АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.Стражеска

МАСИК Олексій Михайлович

УДК: 616.71/.721-002.77-039.38:616.71-007.234-008.9]-07/-08

ДІАГНОСТИКА, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ СИСТЕМНИХ ПОРУШЕНЬ КІСТКОВОЇ МАСИ

У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ ТА АНКІЛОЗУЮЧИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ

14.01.12 – ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Білозецька-Сміян Світлана Іванівна, Тернопільська дер-жавна медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідуюча кафедри шпитальної терапії № 2

Офіційні опоненти:

Свінціцький Анатолій Станіславович, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, м. Київ.Свінціцький Анатолій Станіславович, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, м. Київ.

Бабиніна Лідія Яківна, доктор медичних наук, професор, професор кафедри сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Пішак Ольга Василівна, доктор медичних наук, доцент, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинської державної медичної академії МОЗ України, м. Чернівці

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м. Дніпро-петровськ

Захист відбудеться 30 березня 2004 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (вул. Народного ополчення, 5, м. Київ-151, 03680)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (вул. Народного ополчення, 5, м. Київ-151, 03680)

Автореферат розісланий 23 лютого 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Висока поширеність ревматичних недуг (третє місце після захворювань серцево-судинної системи та органів трав-лення) зумовлює медико-соціальну проблему цієї патології (Кова-ленко В.М. і співавт., 2002). Структурно-функціональні зміни кісткової тканини виступають важливим патогенетичним компонентом, що супроводжують та ускладнюють перебіг ревматичних захворювань, зокрема ревматоїд-ного артриту (На-со-нов Е.Л. і співавт, 1997; Sinigaglia L. et al., 2000) та анкі-лозуючого спондило-артриту (El Maghraoui А. et al., 1999; Mitra D., 2000). Розвиток змін кіст-кової маси накладає вагомий відбиток на перебіг недуг, сприяє швидкому прогресуванню функціональної недостатності та інвалі-дизації хворих, як правило у віці найвищої соціальної активності. З появою нових можли-востей до прецизійної діагностики стану кісткової маси за допо-могою двофотонної рентгенівської денситометрії, з'явилися можли-вості для проведення комплексних досліджень з визначення закономір-ностей змін мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у пацієнтів з ревма-тоїдним артритом (РА) та центральною формою анкіло-зуючого спондило-артриту (ЦфАС) з метою покращання діагностики та розробки оптималь-них схем профілактики та лікування. Незважаючи на велику кількість публікацій переважно у зарубіжній літе-ратурі, присвя-чених стану МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС, досі не з'ясовані механізми формування остео-дефіциту при цих захворю-ваннях [Борткевич О.П., 1995; Rosen C.J., 2000]. Одна з причин цього полягає у розгляді РА та ЦфАС відокремлено, незважаючи на їх спільні патогенетичні характерис-тики і наявність системного впливу на кісткову тканину. Наступний, не менше важливий недолік полягає у відсутності єдиного методичного під-ходу до формування груп хворих, хоча відомо, що найбільшою однорід-ністю харак-теризуються пацієнти, згруповані за морфологічним критерієм, принаймні одним з яких є вели-чина кісткової маси. Видається, що викла-дене вище є головною причиною неоднозначності, а, часом, і суперечли-вості у харак-теристиках та тлумаченнях феномену змін МЩКТ, що супроводжують РА та ЦфАС. Недостатньо уваги надається впливу порушень метаболізму кісткової тка-нини на пере-біг захворювання, що пояснює відсутність клінічної класифі-кації змін МЩКТ [ВООЗ, 1994], яка, за визначенням, потребує висвітлення індивіду-альних особливостей впливу стану МЩКТ на перебіг та наслідки захво-рювання [Kerr H.E., Sturrock R.D., 1999]. Оптимізація діагностики змін МЩКТ у провідних з цього аспекту країнах полягає в удосконаленні апаратів "золотого стандарту" [Рожинская Л.Я., 2000] – рентгенівських денсито-метрів. Не заперечуючи їх високі якісні характеристики, для наших умов, у першу чергу – з економічних міркувань, бажаною є розробка альтерна-тивних методик: дешевших, проте достатньо точних для відобра-ження стану та динамічних зрушень кісткової маси. Незважаю-чи на, зда-валося б, достатню увагу дослідників, питання профілактики та лікування обме-жені висвітленням результатів окремо взятих спостережень [По-лулях М.В., 2000; Towheed T.E. et al., 1995], за винятком розробки схем діагностики, спостереження та лікування хворих із вторинним остеопорозом (ОП) взагалі. Разом з тим природно, що різні захворювання накладають суттє-вий відбиток на особливості розвитку та перебігу вторинних порушень мета-болізму кісткової тканини. Звідси випливає необхідність створення специ-фічного алгоритму моніторингу та профілак-тично-лікувальних заходів таким хворим.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер--таційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи Терно-пільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського "Вдоско-налення методів діагностики, лікування і профілактики остеопо-розу" (шифр 2К-03, № 0101U001318). Автор є виконавцем згаданої теми, їм особисто проведені дослідження стосовно удосконалення мето-дик діагнос-тики, профілактики та лікування порушень кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС. Тема дисертації затверджена вченою радою Тернопільської державної ме-дич-ної академії ім. І.Я. Гор-бачевського (протокол № 11 від 12.05.1998 р.).

Мета дослідження. Оптимізувати діагностику, ліку-вання та профі-лактику системних порушень МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС на основі комплексного вивчення зв’язків між клініч-ними, клініко-лабораторними, імунологічними й біохімічними особливос-тями перебігу захворювань та станом кісткової маси осьового скелету.

Задачі дослідження:

1. Визначити частоту змін кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС за умов стандартного лікування.1. Визначити частоту змін кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС за умов стандартного лікування.

2. Дослідити структурно-функціональний стан кісткової тканини, темп, напрямок та ступінь її змін у хворих на РА та ЦфАС за умов стандартного лікування. 2. Дослідити структурно-функціональний стан кісткової тканини, темп, напрямок та ступінь її змін у хворих на РА та ЦфАС за умов стандартного лікування.

3. Визначити вагомість клінічних параметрів захворювання у пацієнтів з РА та ЦфАС, антропометричних, біохімічних та імунологічних чинників у формуванні змін МЩКТ за умов стандартного лікування.3. Визначити вагомість клінічних параметрів захворювання у пацієнтів з РА та ЦфАС, антропометричних, біохімічних та імунологічних чинників у формуванні змін МЩКТ за умов стандартного лікування.

4. Розробити клінічну класифікацію змін кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. 4. Розробити клінічну класифікацію змін кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС.

5. Розробити методику об’єктивізації оцінки стану МЩКТ попереко-вого відділу хребта у хворих на ЦфАС. 5. Розробити методику об’єктивізації оцінки стану МЩКТ попереко-вого відділу хребта у хворих на ЦфАС.

6. Визначити інформативність діагностики системного стану МЩКТ із застосуванням розробленої нами методики визначення індексу дистро-фії (Ід). 6. Визначити інформативність діагностики системного стану МЩКТ із застосуванням розробленої нами методики визначення індексу дистро-фії (Ід).

7. В умовах експерименту на білих щурах із застосуванням різних моделей ОП, що відтворюють деякі фактори патогенезу остеопе-нічного синдрому у хворих на РА та ЦфАС, визначити основні напрямки структурно-функціональних порушень кісткової тканини з метою вибору групи препаратів для лікування та профілактики остеодефіциту у цієї категорії хворих. 7. В умовах експерименту на білих щурах із застосуванням різних моделей ОП, що відтворюють деякі фактори патогенезу остеопе-нічного синдрому у хворих на РА та ЦфАС, визначити основні напрямки структурно-функціональних порушень кісткової тканини з метою вибору групи препаратів для лікування та профілактики остеодефіциту у цієї категорії хворих.

8. Розробити диференційовані схеми лікування, профілактики та моніторингу порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС.8. Розробити диференційовані схеми лікування, профілактики та моніторингу порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС.

Об'єкт дослідження: ревматоїдний артрит та центральна форма анкілозуючого спондилоартриту.

Предмет дослідження: діагностика, профілактика та лікування змін МЩКТ. Особливості структурно-функціонального стану кісткової ткани-ни, клінічних та біохімічних параметрів, клініко-патогенетичних особли-востей перебігу на тлі стандартного та модифікованого лікування.

Методи дослідження: клінічні та антропометричні методики; визна-чення структурно-функціонального стану кісткової тканини проводилося із застосуванням двофотонного рентгенівського денситометра DPX-A фірми "Lunar Corp." (США), Ід – за допомо-гою вимірювання активного електричного опору тканин універсальним вимірювачем СLC з підключе-ним зовнішнім генератором електричних коливань. Для встановлення патогенетичних факторів розвитку остео-дефіциту проведене дослідження стану імунної системи, а саме визна-чення кількості Т-лімфо-цитів, Т-хел-перів, Т-супресорів, В-лімфо-цитів, природних клітин-кілерів периферійної крові з антигенними детерміна-торами (методом непрямої імунофлюорес-ценції), параметрів гуморального імунітету - вмісту імуноглобулінів клісів А (IgA), G (IgG) та М (IgM), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), руматончутливих анти-тіл (РЧА), перекисного окислення ліпідів, метаболізму сполучної тканини, показників синдрому ендогенної інток-сикації (біохімічними методами). В дослі-дженнях на щурах використані експе-ри-ментальні моделі ОП (гіпокінетична, глюкокортикостероїдна та глюкокортико-стероїдно-гіпоксична), гістологічні, морфологічні та морфометричні методики.

Наукова новизна одержаних результатів. Узагальнення результатів проведеного дослідження дозволило запропонувати нове бачення місця змін кісткової маси осьового скелету у перебігу РА та ЦфАС, що аргумен-тує необхідність доповнення стандартних схем лікування антирезорбтив-ними середниками з метою оптимізації медико-соціальних наслідків захворювань. Новим є застосування групування хворих за величиною МЩКТ, що дозволило суттєво об’єктивізувати взаємозв’язки із динаміч-ними зрушеннями досліджених клініко-лабораторних феноменів та їх послідовність у процесі клінічного спостереження, а також виявити спільні патогенетичні фактори, що асоціюються із втратою МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС.

Вперше на Україні отримані данні про частоту, швидкість та напрямки змін кісткової маси осьового скелету цієї категорії хворих з використанням двофотонної рентгенівської денситометрії, причому пріоритетним є те, що часові темпи цих змін різні та односпрямовані (у хворих на РА), різні та різноспря-мовані (у хворих на ЦфАС) у поперековому відділі хребта (ПВХ) та проксимальному – стегна (ПВС). Вперше на Україні отримані данні про частоту, швидкість та напрямки змін кісткової маси осьового скелету цієї категорії хворих з використанням двофотонної рентгенівської денситометрії, причому пріоритетним є те, що часові темпи цих змін різні та односпрямовані (у хворих на РА), різні та різноспря-мовані (у хворих на ЦфАС) у поперековому відділі хребта (ПВХ) та проксимальному – стегна (ПВС).

Пріоритетною є запропонована концепція послідовності змін МЩКТ ПВХ у хворих на ЦфАС, що у запропонованому алгоритмі аналізу дозволяє уникати артефакторіальних впливів синдесмофітозу на висновок денситометрії.Пріоритетною є запропонована концепція послідовності змін МЩКТ ПВХ у хворих на ЦфАС, що у запропонованому алгоритмі аналізу дозволяє уникати артефакторіальних впливів синдесмофітозу на висновок денситометрії.

Доведений негативний вплив змін МЩКТ на перебіг та функціональ-ний стан хворих на РА та ЦфАС. Виявлено, що визначальними клінічними факторами для ступеня та темпів змін кісткової маси у цих хворих є вік, стать, рентгенологічна стадія захворювання, ступінь функціональних порушень та збереженість менструальної функції. Дове-дена роль авто-агресії, мембранодеструкції та деградації сполучної тканини у формуванні порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. Доведений негативний вплив змін МЩКТ на перебіг та функціональ-ний стан хворих на РА та ЦфАС. Виявлено, що визначальними клінічними факторами для ступеня та темпів змін кісткової маси у цих хворих є вік, стать, рентгенологічна стадія захворювання, ступінь функціональних порушень та збереженість менструальної функції. Дове-дена роль авто-агресії, мембранодеструкції та деградації сполучної тканини у формуванні порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС.

Пріоритетним є обгрунтування розробленої та захищеної деклараційним патентом на винахід визначення Ід для орієнтовного визначення напрямку та темпів змін кісткової маси.Пріоритетним є обгрунтування розробленої та захищеної деклара-ційним патентом на винахід визначення Ід для орієнтовного визначення напрямку та темпів змін кісткової маси.

Доведено, що стандартні методики лікування хворих на РА та ЦфАС не запобігають втраті кісткової маси і потребують доповнення антирезорб-тивними препаратами. Вперше представлений диференційований (в залеж-ності від наявності та ступеня змін кісткової маси) алгоритм моніторингу, лікування та профілактики остеодефіциту й доведена його ефективність.Доведено, що стандартні методики лікування хворих на РА та ЦфАС не запобігають втраті кісткової маси і потребують доповнення антирезорб-тивними препаратами. Вперше представлений диференційований (в залеж-ності від наявності та ступеня змін кісткової маси) алгоритм моніторингу, лікування та профілактики остеодефіциту й доведена його ефективність.

Запропоновані математичні моделі визначення стану МЩКТ на основі клінічних характеристик захворювань, що значно спрощує їх використання та додатково підтверджує високу спорідненість клінічних параметрів захворювання із станом кісткової маси хворих на РА та ЦфАС.Запропоновані математичні моделі визначення стану МЩКТ на основі клінічних характеристик захворювань, що значно спрощує їх використання та додатково підтверджує високу спорідненість клінічних параметрів захворювання із станом кісткової маси хворих на РА та ЦфАС.

У дослідженні на білих щурах з використанням різних моделей експериментального ОП виявлене визначальне значення посиленої резорбції кісткової тканини у відношенні до процесів кістко-утворення, що зумовлює пріоритетність призначення антирезорбентів, порівняно із остеопротективними препаратами інших груп, для лікування і профілакти-ки зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. Показана ефектив-ність антирезорбенту кальцитоніну у попередженні цих змін. Обгрунтоване вико-ристання захищеної патентом глюкокортикостероїдно-гіпоксичної моделі ОП для доклінічного дослідження остеопротективних засобів. У дослідженні на білих щурах з використанням різних моделей експериментального ОП виявлене визначальне значення посиленої резорбції кісткової тканини у відношенні до процесів кістко-утворення, що зумовлює пріоритетність призначення антирезорбентів, порівняно із остеопротективними препаратами інших груп, для лікування і профілакти-ки зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС. Показана ефектив-ність антирезорбенту кальцитоніну у попередженні цих змін. Обгрунтоване вико-ристання захищеної патентом глюкокортикостероїдно-гіпоксичної моделі ОП для доклінічного дослідження остеопротективних засобів.

Практичне значення одержаних результатів. Уточнені механізми та визначені клінічні фактори, що впливають на напрямок та темпи змін кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС. Доведена відповідність референтної бази (у розділі білої євро-пейської раси) даних рентгенівських денситометрів "Lunar Corp." (США) популяції жителів України. Обгрунтована клінічна вагомість визначення стану МЩКТ та її моніторингу у хворих на РА та ЦфАС. Виявлена неефективність стандартних схем лікування хворих на РА та ЦфАС у запобіганні втрати кісткової маси. Запропоновано вклю-чення антирезорбентів у стандартні схеми профілактики та лікування цієї категорії пацієнтів. Встановлена ефективність препарату кальцію з вітаміном D3 у профі-лактиці зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС з нормальною кістковою масою (НКМ) та алендронату натрію й кальцитоніну, відповідно, при остеопенії (ОПе) та ОП. Запропонований алгоритм аналізу денситограм хворих на ЦфАС з метою уникнення артефакторіальних впливів супутнього синдес-мофітозу. Розроблені математичні моделі прогнозування стану МЩКТ на основі клінічних показників та розраховані ймовірності виду та ступеня остеодефіциту у пацієнтів з РА та ЦфАС. На основі експериментальних досліджень показана перспективність використання глюкокортикосте-роїдно-гіпоксичної моделі ОП.Практичне значення одержаних результатів. Уточнені механізми та визначені клінічні фактори, що впливають на напрямок та темпи змін кісткової маси осьового скелету у хворих на РА та ЦфАС. Доведена відповідність референтної бази (у розділі білої євро-пейської раси) даних рентгенівських денситометрів "Lunar Corp." (США) популяції жителів України. Обгрунтована клінічна вагомість визначення стану МЩКТ та її моніторингу у хворих на РА та ЦфАС. Виявлена неефективність стандартних схем лікування хворих на РА та ЦфАС у запобіганні втрати кісткової маси. Запропоновано вклю-чення антирезорбентів у стандартні схеми профілактики та лікування цієї категорії пацієнтів. Встановлена ефективність препарату кальцію з вітаміном D3 у профі-лактиці зменшення кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС з нормальною кістковою масою (НКМ) та алендронату натрію й кальцитоніну, відповідно, при остеопенії (ОПе) та ОП. Запропонований алгоритм аналізу денситограм хворих на ЦфАС з метою уникнення артефакторіальних впливів супутнього синдес-мофітозу. Розроблені математичні моделі прогнозування стану МЩКТ на основі клінічних показників та розраховані ймовірності виду та ступеня остеодефіциту у пацієнтів з РА та ЦфАС. На основі експериментальних досліджень показана перспективність використання глюкокортикосте-роїдно-гіпоксичної моделі ОП.

Впровадження результатів дослідження у практику. Результати дисертаційного дослідження впроваджено у лікувально-діагностичну діяльність Тернопільської обласної клінічної комунальної лікарні, Жито-мирської обласної лікарні та Житомирського територіального медичного об’єднання №2, Київської обласної клінічної лікарні, що підтверджене відповідними актами впроваджень. Випущені методичні рекомендації Центру наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи Міністерства охорони здоров'я України "Діагностика змін МЩКТ методом двофотонної рентгенівської денсито-метрії: інтерпретація резуль-татів та лікарська тактика у хворих на ревма-тичні захворювання суглобів" (2001). Матеріали дисертаційної роботи вико-рис-товуються у навчальному процесі у КМАПО ім. П.Л.Шупика, Буковинській, Івано-Франківській та Тернопільській дер-жавних медичних академіях.

Особистий внесок здобувача. Рукопис дисертації є особистою науковою роботою дисертанта. Внесок автора у її виконання полягає у виборі напрямку, об'єму та методів дослідження, формулюванні мети та завдань роботи, визначенні об'ємів досліджених груп хворих та експери-ментальних тварин, проведенні клініч-них, параклінічних та експеримен-тальних досліджень. Особистий внесок автора полягає в самостійному наборі фактичного матеріалу, розробці концепцій патогенезу змін МЩКТ, алгоритму аналізу показників денситограми, створенні схем динамічного спостереження, профілактики та лікування порушень кісткової маси у хворих на РА та ЦфАС, проведенні статистичної обробки та узагальненні отриманих результатів. Денситометричні, експериментальні, морфо-метричні, біохімічні та імунологічні дослідження проводилися за технічної та консультативної допомоги співробітників лікувально-консультативного центру та Центральної науково-дослідної лабораторії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського. У статтях та патентах, опублікованих у співавторстві, наукові ідеї і основана частина клінічних та експериментальних досліджень, аналіз отриманих результатів належить здобувачу.Автор висловлює щиру подяку завідувачу кафедри оперативної хірургії та топографічної анатомії проф. М.С.Гнатюку за сприяння в проведенні експериментальних та морфометричних досліджень, працівникам лікувально-консультативного центру - старшому лаборантові лабораторного відділення Н.В.Курилюк та лікарю кабінету денситометрії О.Р.Берладин за допомогу в здійсненні біохімічних, імунологічних та денситометричних досліджень.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертацій-ного дослідження оприлюднені на ІІ та ІІІ науково-практичних конферен-ціях "Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування" (Львів, 1997; Київ, 1999); науково-практичній конференції "Проблеми підготовки медичних та фармацевтичних кадрів в Україні" (Полтава, 1998); науково-практичній конференції "Сучасні проблеми кардіології та ревматології" (Київ, 1998); на І Міжнародній науково-практичній конференції "Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика та лікування" (Івано-Франківськ, 2000); науково-практичній конференції "Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів" (Київ, 2001), Республіканській науково-практичній конференції "Актуальні проблеми РА" (Черкаси, 2001), Регіональній науково-практичній конференції "Актуальні проблеми травматології та ортопедії в умовах про-мислового регіону" (Луганськ, 2001), Міжнародній науково-практичній конференції "Актуальні питання геріатричної ортопедії" (Тернопіль, 2002), науково-практичній конференції "Менопауза і репродук-тивне здоров'я жінки" (Тернопіль, 2002); Всеукраїнській науково-практич-ній конференції "Актуальні питання теоретичної та практичної медицини" (Суми, 2002); наукових конференціях Тернопільської держав-ної медичної академії 1998-2002 рр., переривчастих курсах терапевтів Тернопільської області 1999, 2000 рр. Апробація за місцем виконання роботи відбулася 24 грудня 2002 р. на спільному засіданні кафедр шпиталь-ної терапії № 1, шпитальної терапії № 2, пропедевтичної терапії, факуль-тетської терапії, поліклінічної справи, патологічної фізіології, курсу клінічної фармакології та працівників лікувально-консультативного центру і Тернопільської обласної комунальної клінічної лікарні.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 50 наукових праць, з них 22 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (10 статей – одно-осіб-но), отримано 2 деклара-ційних патенти на винахід, дисертант є співавтором 3-х розділів монографії. 17 робіт містяться у матеріалах і тезах конференцій та 6, переважно оглядових, статей - у фахових медичних часописах.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 339 дру-кованих сторінках і складається із вступу, огляду літера-тури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій і займає 264 сторінки основного тексту, ілюстрована 172 таблицями та 35 рисунками, що займають 28 повних сторінок. Список використаних джерел містить 351 посилання, з них 83 – кирилицею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Основу дисертаційної роботи склали дослідження, проведені у клініці кафедри шпитальної терапії № 2 та лікувально-консультативному центрі Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського в 1997-2002 роках.

Клінічна характеристика і методи дослідження. В роботі пред-ставлені результати п'ятирічного спостереження 220 хворих, у тому числі 139 на РА та 81 – на ЦфАС. У проведеному дослідженні 450 здорових осіб віком 14-79 років (169 жінок та 281 чоловіків), жителів Тернопільсь-кої області доведена відповідність референтної бази даних (у розділі білої євро-пейської раси) рентгенівських денситометрів "Lunar Corp." (США) популяції жителів України.

Переважним контингентом хворих на РА були жінки, проте усю групу пацієнтів з ЦфАС склали чоловіки. Більша частина обстежених жінок (66) знаходилися у фертиль-ному віці, 45 – були у періоді природної постменопаузи. Тривалість захворювання пацієнтів коливалася від 6 до 360 місяців і у середньому складала для хворих на РА та ЦфАС 96 місяців; у дослідження були включені особи переважно у початковій або розгор-нутій стадії захворю-вання (84,9 та 71,6 %) із домінуючим показником функціональної недостатності суглобів І-ІІ ступеня (93,5 та 91,4 % від-повідно).

Усім хворим проводили загальноклінічні, з визначенням функціо-нальної здатності суглобового апарату, та антропометричні дослідження. Визначення величин кісткової маси та морфометричних показників ПВХ (L1-L4) та ПВС (шийка, трохантер, трикутник Варда, стовбур) проводилося двофотонним рентгенівським денситометром DPX-A фірми "Lunar Corp." (США). Повторні визначення МЩКТ проводили не раніше, ніж через 6 міс. за умов стандартного та 3 міс. – модифікованого лікування. З метою апро-бації спрощеної методики орієнтовного визначення системного стану кісткової маси застосовували визначення Ід (патент України № А) за допомогою вимірювання активного електричного опору тканин універсальним вимірювачем СLC з підключеним зовнішнім генератором електричних коливань на частотах електричного струму в діапазоні 5-25 кГц ступенями із кроком 1 кГц. Стан клітинної ланки імунної системи оцінювали за допомогою моноклональних антитіл фірми “Сорбент Лтд” Інституту імунології Міністерства охорони здоров’я Росії; показники гуморального імунітету за методом G.Mancini та співавт., ЦІК - за Ю.А. Гриневич i А.Н.Алферовим, малонового диаль-дегіду (МДА) - за І.Д. Стальною та Т.Г. Гаріашвілі, окси-проліну - за модифікованим методом Стегеманна, РЧА за Е.В.Бененсоном та співавт. і синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ) за А.А.Тогайбаєвим та співавт.

Усі хворі отримували загальноприйняте лікування І-ІІб класів дока-зовості із включенням метoтрексату, делагілу, глюкокортикостероїдів (не більше 7,5 мг/день пересічно на рік у перерахунку на преднізолон) та нестероїдних протизапальних препаратів. Для реалізації мети дослідження щодо профілактики та лікування остеодефіциту, хворі отримували препарат кальцію з вітаміном D3 (“Sandocal-D forte”, Novartis Pharma, Німеччина. Препарат містить 1 г елементарного кальцію та 880 МО вітаміну D3) по одній дозі раз на добу, препарат людського кальцито-ніну (“Kalcitar”, Specia Rhone-Poulenc Rorer, Франція) по 50 МО через день протягом не менше 3-х місяців, алендронат натрію (“Fosamax”, Merck & Co., Inc., США) по 5 або 10 мг/д протягом не менше 3-х місяців. На використання в медичній практиці сандокалу-D форте, фосамаксу та калцитару є дозвіл фармакологічного комітету МОЗ України № 78 від 24 грудня 1996 року.

У експериментальній частині роботи використано 84 безпородних білих статевозрілих щурів-самців масою тіла 212-220 г, в яких були засто-совані глюкокортикостероїдна, гіпокінетична та розроблена нами (патент України 38479 А) глюкокортикостероїдно-гіпоксична моделі остеопорозу. Суть останньої полягає в тому, що введення щурам нітрату натрію супро-воджується пригніченням фосфорилюючого компоненту тканинного дихання та зниженням його інтенсивності за рахунок розвитку метгемо-глобінемії. У результаті розвивається тканинна та гемічна гіпоксія, яка, на фоні введення преднізолону, створює додаткові умови для розвитку ОП. В окремій групі з 12 тварин з початком індукції глюкокортико-стероїдно-гіпоксичної моделі з першого дня експерименту застосовували препарат людського кальцитоніну по 4 дні на тиждень у дозі 5 мкг /кг (6 МО/кг) маси тіла. Для гістологічних та морфометричних (за методиками Г.Г.Автанділова) дослі-джень забирали великогомілкові та плечові кістки. При морфометрії визначали середні площі гаверсового каналу (мкм2), остеоцитарної лакуни (мкм2), корти-кальної пластинки (мм2) та кістковомозкової порожнини (мм2), відносний об'єм гаверсових каналів (%), об'ємну щільність первинної та вторинної спонгіоз (%), від-носний об'єм остеокластів та остеобластівдовжину трабекул первин-ної спонгіози (мкм) та товщину пластинки ростумкм).

Отриманий цифровий матеріал обробляли методом варіаційної ста-тистики. Достовірність різниці між порівнювальними величинами при нор-мальній виборці встановлювали за критерієм Стьюдента, при ненормаль-ній – за модифікованим критерієм Стьюдента та Левена-Брауна-Форсайта. Використовували математичне сподівання, дисперсію та множинну кореляцію параметрів, реалізовані за допомогою спеціально створеної програми, написаної на алгоритмічній мові Pascal 7.0, за що автор висловлює щиру подяку старшому викладачу кафедри інтелектуальної власності та систем прийняття рішень Тернопільської академії народного господарства І.П. Ковалю.

Результати дослідження та їх обговорення. Надзавданням роботи було створення адаптованих до сучасних економічних умов функціо-нування системи практичної охорони здоров'я України алгоритмів діаг-ностичних, профілактичних, лікувальних та моніторингових заходів хворим на РА та ЦфАС для мінімізації негативних впливів остеодефіциту на медико-со-ціальні наслідки захворювання. Головним принципом внутрішньогрупового розподілу пацієнтів із РА та ЦфАС була величина кісткової маси – морофологічний параметр, який ми схильні розглядати як інтегративний наслідок взаємодії індивідуальних особливостей ремоде-лювання кісткової тканини та хвороботворних факторів.

При проведенні рентгенівської денситометрії встановлена суттєва частота остеодефіциту у хворих на РА та ЦфАС. Так, серед пацієнтів з РА вона сягала 81,3Структура дефіциту кісткової маси різнилася залежно від статі хворих, збереженості менструальної функції, тривалості та клініч-них характеристик захворювання. У нашому дослі-дженні частота НКМ серед жінок у фертильному віці склала 30,3у періоді постменопаузи – 6,7в чоловіків – 10,7; ОПе – 51,5, 51,1 та 57,2ОП – 18,2, 42,2 та 32,1відповідно. За абсолютними показниками основних характе-ристик кісткової маси (МЩКТ, показники порівняння з молодими дорос-лими та вмісту мінералів у кістці) фертильні та жінки в постмено-паузі до 5 років не відрізнялися, проте при тривалості менопаузи більше 5 років відмічалися суттєво менші величини вивчених характеристик як у ПВХ, так і ПВС (р<0,001 для показників Т і Z, р<0,05 за вмістом мінералів у кістці).

У хворих на ЦфАС час-тоти різних станів МЩКТ були подібними до хворих на РА чоловіків: при однаковій – ОП (32,1та НКМ (9,9 та 10,7відповідно) у пацієнтів з ЦфАС спостерігався стан підвищеної МЩКТ (16,0чого не відмічалося у хворих на РА. Отримані данні дозволили розрахувати ймовірності видів порушення МЩКТ у хворих на РА та ЦфАС залежно від віку, статі, тривалості та клінічних параметрів захворювання.

Стан кісткової маси накладав суттєвий відбиток на клінічні параметри обстежених хворих. Спостерігалося поглиблення дефіциту кісткової тка-нини із зростанням показників стадії, ступеня функціональної недостат-ності суглобів, а також тривалості захворювання за винятком пацієнтів, в яких хвороба розпочалася в період становлення піку кісткової маси: вони характеризувалися найменшими показниками МЩКТ порівняно з одноліт-ками, що захворіли в зрілому віці при тій же тривалості недуги. Стосовно ступеня активності захворювання, то ми не виявили взаємозв’язків між цим параметром та станом МЩКТ, за винятком тенденції до його зменшення у хворих з ОП порівняно з іншими станами кісткової маси. Взагалі очевидно, що використання ступеня активності найменше при-датне для пошуку взаємозв’язків із змінами кістко-вої маси через більшу, порів-няно з іншими клінічними характе-ристиками, мінливість. З іншого боку, при проведенні вираження цього показника не за одномоментним визна-ченням, а в якості пересічного за результатами повторних звернень упро-довж часу динамічного спостереження ми отри-мали більш тісний (проте несуттєвий) зв'язок із станом кісткової маси.

Дослідження хворих на РА та ЦфАС встановило зміни з боку клініко-лабораторних характеристик запального процесу, активізації мембрано-деструкції та катаболізму сполучної тканини залежно від стану кіст-кової маси. Зміни з боку неспецифічних показників запального про-цесу полягали у тенденції до підвищення величин ШОЕ (мм/год) та СРБ (ум. од.) у хворих на РА із поглибленням остеодефіциту, а у хворих на ЦфАС із ОП спо-стерігався вищий показник ШОЕ (28,6±1,4) порівняно із пацієн-тами з нормальною (23,3±2,0) та підвищеною (21,1±1,0) кістко-вою масою (р<0,05 та р<0,001 відповідно). В останніх хворих спостерігав-ся найменший показник ШОЕ, який відрізнявся і від пацієнтів з ОПе (27,4±2,0, р<0,01), проте за показником СРБ виділені групи хворих на ЦфАС не відрізнялися. У пацієнтів з РА відбувалося послідовне, порів-няно з контролем, зростання вмісту МДА (мкмоль/л) з поглибленням дефіциту кіст-кової тканини (p<0,05-0,001). Крім того, відмічений вищий його вміст у чоловіків (p<0,01) та фертильних жінок (p<0,05) при ОП порів-няно з НКМ. У хворих на ЦфАС вміст МДА був більшим, ніж у донорів, за умов НКМ (p<0,05), ОПе та ОП (p<0,01), проте при підвищеній кістковій масі він не відрізнявся від нормативного.

Метабо-лізм сполучної тканини характеризувався переважанням ката-болічних процесів, про що свідчив підвищений вміст оксипроліну (мкмоль/л). У чоловіків рівень статистичної достовірності, порівняно з контролем, досягався за умов ОПе (38,4±2,9, p<0,01) та ОП (45,1±3,5, p<0,001), проте не НКМ (34,8±2,8), при якій він був нижчим (p<0,05), ніж у пацієнтів з ОП. У жінок із збереженою менструальною функцією за будь-якого стану кісткової маси спостерігалося послідовне (за градаціями НКМ - ОПе - ОП) суттєве (p<0,01-0,001) підвищення цього показника (36,7±3,3, 40,5±3,4 та 46,4±3,2 відповідно), у тому числі при порівнянні груп хворих з ОП та НКМ (p<0,05). У жінок постменопау-зального віку відбувалося відповідне зменшенню кісткової маси зростання вмісту оксипроліну (p<0,05-0,001). У хворих на ЦфАС цей параметр перевищував нормативний у пацієнтів з підвищеною МЩКТ (39,9±1,7, р<0,001), ОПе (38,4±4,4, р<0,05) та ОП (42,3±3,2, р<0,001); за умов НКМ спостерігалася лише тенденція до його підви-щення (39,9±1,7). Разом з тим, порівняння цього показника у хворих з різним станом кісткової маси суттєвих від-мінностей в його вмісті не виявило.

Нами встановлені зміни з боку як клітинної, так і гуморальної ланок імунітету, в цілому однотипні, проте різної виразності. Так, хворі на РА характе-ризувалися, порівняно з контролем, збільшенням кількості В-лімфо-цитів (р<0,05), зменшенням вмісту природних кілерів (p<0,01-0,001) та Т-супресорів (p<0,05 за умов остеопенії), що призводило до суттєвого зростан-ня імунорегуляторного індексу (p<0,05-0,001). Найбільш яскраві зміни клітинної та гумораль-ної ланок відбувалися у фертильних жінок, причому спосте-рігалося про-гресування окреслених вище закономір-ностей відповідно поглибленню остеодефіциту. У них же відбувалися зміни і гуморальної ланки, що поля-гали в зростанні вмісту IgA (p<0,01-0,001), циркулюючих імунних комп-лексів (p<0,001) та РЧА (p<0,05-0,001) обернено величині кісткової маси. У жінок в постменопаузі зміни імунограми відбувалися переважно за гуморальним типом при НКМ, а при ОПе та ОП – за клітинним та гуморальним типом, причому напруже-ність змін суттєво поступалася фертильним жінкам. Крім того, у жінок в постмено-паузі спостерігалося Т-лімфоцитопенія І ступеня. Зміни клітинної та гуморальної ланок імунітету чоловіків, хворих на РА та ЦфАС відбувалися за тими ж якісними характеристиками, що і у фертильних жінок, проте були менш виразними. Крім того, у пацієнтів з ЦфАС додат-ково спостерігалося суттєве підвищення IgG (p<0,05-0,001) із розвитком остеодефіциту, що не спостеріга-лося у хворих на РА.

Відображенням неспецифічних клініко-лабораторних проявів запа-лення, порушень клітинної та гуморальної ланок імунітету з автоімунними проявами, а також катаболічних процесів у сполучній тканині є ендоток-сикоз, зумовлений накопиченням напівдеградованих залишків білкового походження, що самі по собі здійснюють токсичний вплив на тканини організму, посилюючи дію факторів патогенезу. Загалом, усі хворі харак-теризувалися вираженим підвищенням показників ендотоксикозу. Так, у чоловіків та жінок фертильного віку, хворих на РА, спостерігалося суттєве зростання, порівняно з контролем, показників синдрому ендогенної інтоксикації зі збіль-шенням остеодефіциту, в першу чергу, за рахунок СМ/280 (p<0,01-0,001), що є маркером надмірного вивільнення та накопичення ефекторів регуляторних систем організму. У жінок в постменопаузі превалювало підвищення СМ/254 (p<0,001) за тими ж закономірностями, що є свідченням суттєвої ролі дистрофічних процесів та меншу – запальних. У хворих на ЦфАС спостерігалися макси-мальні показники СЕІ за умов ОП, найменші -– при підвищеній кістковій масі; хворі з ОПе та НКМ демонстрували проміжні величини вивчених параметрів. В загальному, у хворих на ЦфАС усі вивчені параметри СЕІ характеризувалися найменшими, порівняно з іншими обстеженими пацієнтами, величинами.

Таким чином, приведені дані дозволяють стверджувати, що розвиток дефіциту кісткової маси відбува-ється на тлі погіршання клініко-функціональних харак-теристик захворювання і супроводжується змінами клітинної та гуморальної ланок імунітету з проявами автоагресії, мембранодеструкцією, катаболічними процесами сполучної тканини, високими рівнями СЕІ, прояви яких зростають відповідно розвиткові та поглибленню остеодефіциту.

Нами були застосовані наступні антропометричні показники: зріст (см), біомас-індекс (од.), істинний об’єм (л), відносна (кг/м2) та знежи-рена (кг) маса тіла, абсолютна (см2) та відносна (см2/кг) поверхня тіла. Порівняння з групою здорових чоловіків (n=297) з однаковими віковими та зростовими характеристиками виявило, що хворі на РА та ЦфАС, із остеодефіцитом характеризувалися достовірно меншою масою тіла (р<0,001), біомас-індексом (р<0,001), істинним об’ємом тіла (р<0,01-0,001), відносною (р<0,001) та знежиреною (р<0,01-0,001) масою тіла (за винятком пацієнтів з ЦфАС), а також більшою (р<0,01-0,001) відносною площею тіла. Хворі на ЦфАС із підвищеною МЩКТ характе-ризувалися суттєво більшими величинами біомас-індексу (р<0,01-0,001) та відносної площі тіла (р<0,05-0,001), ніж будь-яка група хворих та здорових чоловіків. Знаменно, що всі вивчені антропометричні показники хворих на РА та ЦфАС із НКМ також виявилися, на відміну від хворих із зміненою кістковою масою, відповідними здоровим чоловікам. При співставленні антропометричних індексів з регресійним рядом МЩКТ (підвищена - нормальна - остеопенія - остеопороз), то їх величини у всіх групах обстежених нами хворих також послідовно зменшувалися. Найбільш чітко це простежувалося при застосуванні показників істинного об’єму тіла, біомас-індексу, відносної площі та маси тіла, причому ці параметри виявляли більш чіткий зв’язок із градаціями змін МЩКТ, ніж показник маси тіла. Маса тіла жінок, хворих на РА, з ОП була достовірно (р<0,05-0,001) меншою від контрольної групи здорових жінок (n=167, в тому числі 123 постменопаузального віку та 44 – із збереженою менструальною функцією), причому поза за-леж-ності від збереження менструальної функції. За будь-якого стану МЩКТ маса тіла жінок у постменопаузі була вищою, ніж у фертильних, проте рівень достовірності був досягнутий тільки в порівнянні з конт-роль-ною групою (р<0,05-0,001) за умов ОП та Опе (тільки для жінок у постменопаузі). Біомас-індекс та істинний об’єм тіла були показниками, що найбільш суттєво відображали відмінність між групами жінок із дефіцитом МЩКТ та здоровими. Знамен-ним є те, що в основних групах жінки із збереженою менст-руальною функцією і в постменопаузі відрізнялися тільки за біомас-індексом та відносною площею тіла. Разом з тим, жінки контрольної групи відрізня-лися між собою за кожним вивченим антропометричним показником (p<0,001). Це свідчить про те, що урегулювання порівняння за показником кісткової маси зрівнює жінок за антропо-метричними параметрами, що посилює клінічну цінність антропометрії в передбаченні кісткової маси хворих на РА, у першу чергу серед жінок у постменопаузальному періоді. З цієї позиції найбільш оптимальним слід вважати біомас-індекс. Слід заува-жити, що існували чіткі паралелі в динамічних зрушеннях антропо-метричних показників в залежності від стану МЩКТ як між чоловіками, хворими на ЦфАС та РА, так і між жінками із збереженою та втраченою менструаль-ною функцією, що є свідченням негативного впливу захворю-вань як на стан МЩКТ, так і на масу тіла пацієнтів. Нами були застосовані наступні антропометричні показники: зріст (см), біомас-індекс (од.), істинний об’єм (л), відносна (кг/м2) та знежи-рена (кг) маса тіла, абсолютна (см2) та відносна (см2/кг) поверхня тіла. Порівняння з групою здорових чоловіків (n=297) з однаковими віковими та зростовими характеристиками виявило, що хворі на РА та ЦфАС, із остеодефіцитом характеризувалися достовірно меншою масою тіла (р<0,001), біомас-індексом (р<0,001), істинним об’ємом тіла (р<0,01-0,001), відносною (р<0,001) та знежиреною (р<0,01-0,001) масою тіла (за винятком пацієнтів з ЦфАС), а також більшою (р<0,01-0,001) відносною площею тіла. Хворі на ЦфАС із підвищеною МЩКТ характе-ризувалися суттєво більшими величинами біомас-індексу (р<0,01-0,001) та відносної площі тіла (р<0,05-0,001), ніж будь-яка група хворих та здорових чоловіків. Знаменно, що всі вивчені антропометричні показники хворих на РА та ЦфАС із НКМ також виявилися, на відміну від хворих із зміненою кістковою масою, відповідними здоровим чоловікам. При співставленні антропометричних індексів з регресійним рядом МЩКТ (підвищена - нормальна - остеопенія - остеопороз), то їх величини у всіх групах обстежених нами хворих також послідовно зменшувалися. Найбільш чітко це простежувалося при застосуванні показників істинного об’єму тіла, біомас-індексу, відносної площі та маси тіла, причому ці параметри виявляли більш чіткий зв’язок із градаціями змін МЩКТ, ніж показник маси тіла. Маса