ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

БОЙКО ВІКТОР ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК: 616.24-06 : 615.849.1-006

ПРОМЕНЕВІ МЕТОДИ МОНІТОРИНГУ РАДІАЦІЙНИХ ЗМІН У ЛЕГЕНЯХ ПРИ ЛІКУВАННІ РАКУ ЛЕГЕНЬ І ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.23 - променева діагностика, променева терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ України, м. Полтава

Науковий керівник : | доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Мороз Володимир Анатолійович, Національний фармацевтичний університет, доцент кафедри клінічної фармації.

Офіційні опоненти : | доктор медичних наук, професор Первак Марина Борисівна, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, кафедра радіології та променевої анатомії

доктор медичних наук, професор Хворостенко Михайло Іванович, Дніпропетровська медична академія МОЗ України, завідувач кафедри медичної радіології

Провідна організація : | Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра
медичної радіології

Захист дисертації відбудеться 21 вересня 2005 р. о 1300 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 6.560.01 НДІ онкології АМН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33 / 43.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці НДІ онкології АМН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33 / 43.

Автореферат розісланий “_21_” серпня_ 2005 року

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
к.мед.н. С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Застосування променевої терапії (ПТ) в комплексному лікуванні раку грудної залози (РГЗ) і недрібноклітинному раку легень (РЛ) в наш час досить повно методично обґрунтоване. За різними схемами використання вона дає підвищення показників трьох-, п’яти - і десятирічного виживання на 6,2 і 24% або суттєве збільшення термінів безрецидивного періоду на 20-36% (Vansteenkiste J. et al., 1998; American Cancer Society, 2002; Шалімов С.О., 2003; Price A., 2003). В той же час сучасна ефективна ПТ передбачає застосування достатньо великих доз опромінення, які в переважній більшості дорівнюють толерантним щодо окремих органів і тканин. Легені мають відносно низький рівень толерантності, і це має особливо важливе значення (Hurkmans C.W. et al., 2000; Мороз В.А., 2001; Silvestri G.A. et al., 2002).

Променеві ушкодження легень у вигляді променевого пульмоніту (ПП) та фіброзу (ПФ) є досить поширеною проблемою у практиці застосування ПТ. Відомо, що саме вони є одними з головних перешкод ефективної радіотерапії новоутворень органів грудної клітини. Крім широкого використання ПТ у практиці онкології і високого рівня захворюваності злоякісними новоутвореннями, поширеність даних ускладнень обумовлена деякими специфічними причинами, серед яких варто зазначити: 1) широке використання комплексних методів лікування із послідовним або одночасним застосуванням ПТ та хіміотерапії (ХТ), зокрема задля модифікації радіоуразливості пухлини, а також інших способів, здатних змінювати толерантність тканини легень, 2) загальне збільшення термінів виживання пацієнтів, що сприяє прояву променевої патології пізнього типу, у тому числі ПФ, 3) впровадження останнім часом інтенсифікованих способів підведення дози і розширення показань до ПТ при місцево-дисемінованих та генералізованих онкопроцесах, тощо (Старенький В.П. та співавт., 2002; Silvestri G.A. et al., 2002; Price A., 2003).

Незважаючи на значну поширеність ПП та ПФ в практиці протипухлинного лікування, до цього часу існує цілий ряд не повністю вирішених науково-практичних питань. Так, дискусійною є думка деяких дослідників про загальну непередбачуваність виникнення ПФ і відсутність зв'язку між його розвитком та так званими “ранніми променевими реакціями” легень. Треба також відмітити достатню непевність самого поняття “променевий пульмоніт”, під яким різні дослідники розуміють дещо (а іноді і значно) різні за клінічними і діагностичними проявами процеси – від клінічно незначної променевої реакції до розповсюджених пневмонічних процесів з дихальною недостатністю. Можливо, саме через це до цього часу не існує достатньо обґрунтованої єдиної клінічної класифікації, яка б мала практичну цінність для повсякденної роботи променевого терапевта (Burger A., 1998; Gandara D.R. et al., 1999; Taghian A.G. et al., 2001).

При вивченні різноманітних джерел медичної інформації з проблемами променевих уражень, можна також зробити висновок про значну увагу дослідників до променевої патології легень пізнього типу, морфології ПФ. Саме променевому фіброзу, як найскладнішому щодо прогнозу свого лікування типу ураження, присвячена переважна кількість експериментальних робіт (Shankar G. et al., 1999; Takahsishi H. et al., 2001). Але ушкодженням раннього типу, питанням розрізнення променевих реакцій і ушкоджень, питанням клінічного застосування променевих методів їх діагностики, вивченню діагностичних критеріїв, моніторингу променевих змін, факторів ризику їх розвитку і шляхів запобігання ускладнень ПТ присвячені лише поодинокі праці. Втім зазначені зміни можуть суттєво впливати на тривалість і якість життя онкохворих (Mack P.C. et al., 1998; Taghian A.G. et al., 2001). До цього також можна додати, що до цього часу зостаються дискусійними погляди на клінічне значення ПТ і, окремо, ХТ у якості факторів, які сприяють появі променевих ушкоджень легень. За даними переважного числа дослідників, запобiгання цим типам уражень шляхом своєчасної діагностики та наступне усунення їх клінічних проявів дозволить підвищити ефективність ПТ, зокрема при лікуванні РЛ та РГЗ. Крім того, це значно покращить якiсть життя хворих у віддаленому періоді пiсля ПТ (Wоzniak A.J. et al., 1998; Perry M.C., 1999; Hoffman P.C. et al., 2000; Старенький В.П. та співавт., 2002; Silvestri G.A. et al., 2002).

Все вищевикладене стало підставою до детального вивчення можливостей променевих методів діагностики для оцінки радіаційних змін у легеневій тканині при ПТ найрозповсюдженіших типів онкозахворювань – раку грудної залози і раку легень – з метою профілактики виникаючих побічних ефектів і ускладнень лікування. Своєчасна діагностика ПП і ПФ дасть змогу здійснити своєчасну корекцію цієї патології, а отже й покращити результати лікування та прогноз самого онкологічного захворювання. А застосування з цією метою розроблених схем клiніко-лабораторних та інструментальних досліджень, зокрема схем застосування методів променевої діагностики – як найбільш інформативних – сприятиме розв'язанню проблеми своєчасного виявлення променевої патології легень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота являє собою плід науково-практичної діяльності пошукувача на клінічних базах Української медичної стоматологічної академії (обласний онкодиспансер, обласна клінічна лікарня м.Полтави) під час проходження навчання у аспірантурі за спеціальністю “променева діагностика, променева терапія” на кафедрі онкології з курсом променевої діагностики, променевої терапії та радіаційної медицини. Тема дисертації затверджена на засіданнях Вченої ради Української медичної стоматологічної академії (протокол № 7 від 15 травня 2002 р.) і Проблемній комісії “Медична радіологія” Міністерства охорони здоров’я та Академії медичних наук України (протокол № 1 від 19 квітня 2002 р.). В роботі використано результати планових галузевих НДР: “Розробка методів реабілітації променевих ускладнень у онкологічних хворих у віддалений період після променевого і комплексного лікування” (шифр АМН.01.02, яка виконувалась у співдружності з НДІ медичної радіології ім. С.П.Григор’єва у 2002–2003 рр.); “Фармакологічні дослідження біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження і їх застосування у медичній практиці” (№ держ.реєстрацiї та шифр ДНТП 0103U000478, виконаній у 2004 році за договором про сумісну діяльність з Українським фармацевтичним університетом та затвердженій 1 березня 2004 р.). Дисертант виконував відповідні розділи досліджень в обох НДР, а в останній, крім цього, був відповідальним виконавцем НДР від Української медичної стоматологічної академії.

Мета дослідження: підвищення ефективності променевих методів діагностики радіаційних змін легеневої тканини при проведенні променевої терапії раку легень та грудної залози для своєчасного врахування виникаючих побічних ефектів та ускладнень лікування.

Задачі дослідження:

1. Визначити критерії оцінки радіаційних змін легеневої тканини за допомогою променевих методів діагностики, характерних для променевої реакції та ушкодження, які виникають при лікуванні раку легені та грудної залози;

2. Визначити можливості методів променевої діагностики для диференціювання ранніх променевих реакцій, променевого пульмоніту і фіброзу;

3. Розробити алгоритм застосовування методів променевої діагностики для виявлення радіаційних змін легеневої тканини.

Для розв’язання поставлених задач виконувався моніторинг легеневих змін у130 хворих, які отримували комбіноване і комплексне лікування раку легені та раку грудної залози, за допомогою комплексу інструментальних методів діагностики. Оцінювали частоту виникнення променевого пульмоніту і фіброзу, а також встановлювали діагностичні можливості та найбільш доцільні терміни застосування окремих методів променевої діагностики для своєчасного виявлення радіаційних легеневих змін в процесі диспансерного нагляду цих груп хворих.

Об’єкт дослідження: 130 хворих, які отримували комбіноване і комплексне лікування раку легень та раку грудної залози із застосуванням ПТ.

Предмет дослідження: променеві реакції легень, променевий пульмоніт і фіброз під час динамічного спостереження у різні строки після проведення ПТ.

Методи дослідження: рентгенологічні (рентгеноскопія та рентгенографія, КТ), вивчення ФЗД, пульмосцинтіграфія та клінічне спостереження хворих у динаміці під час, та у різні строки після проведення ПТ.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше на репрезентативному за кількістю клінічному матеріалі дана характеристика основних ознак променевих змін легеневої тканини, порівняльна семіотика променевих реакцій раннього і пізнього типів (різних ступенів пульмоніту та фіброзу), з'ясована діагностична можливість окремих методів діагностики (рентгенографії, КТ, ФЗД) в своєчасному їх виявленні. Визначені найбільш значні фактори ризику виникнення променевих ушкоджень. Вивчена частота поширеності та розвиток у часі даних типів променевої патології за умов використання сучасної комбінації способів лікування (в тому числі із застосуванням нових хіміопрепаратів). Визначені найбільш доцільні терміни щодо контролю стану легень у пацієнтів з раком легені та раком грудної залози з метою своєчасної діагностики виникаючих радіаційних змін (променевого пульмоніту та фіброзу). Вперше встановлені клініко-діагностичні паралелі для оцінки клінічної симптоматики променевих реакцій та ушкоджень легень і запропоновано їх класифікацію.

Вперше застосовано комплексний підхід в послідовності використання променевих методів обстеження при моніторингу в процесі проведення ПТ раку легень та грудної залози. За результатами роботи вперше обґрунтовано алгоритм використання методів променевої діагностики при променевих реакціях та ушкодженнях легеневої тканини, які виникають в процесі лікування раку легень та грудної залози.

Практичне значення одержаних результатів роботи. Практичне значення даної роботи полягає в тому, що для лікувальних закладів рентгено-радіологічного і онкологічного профілю України розроблено оптимальний комплекс діагностичних методів для своєчасного виявлення променевих реакцій та ушкоджень легень. Запропоновано оптимальну схему застосування методів променевої діагностики при променевих реакціях та ушкодженнях легень, яка дозволяє максимально ефективно оцінити наявність, поширеність та ступінь променевих змін легень. Встановлені клініко-діагностичні паралелі дозволили запропонувати класифікацію цього типу реакцій та ушкоджень, придатну для практичної роботи променевого терапевта. Реалізація розробленого алгоритму дасть можливість покращити результати терапії цих злоякісних захворювань шляхом своєчасної профілактики виникаючих побічних ефектів і ускладнень лікування, що, безперечно, підвищить якість життя цього контингенту онкологічних хворих.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто виконано патентний пошук, проводилося самостійне спостереження хворих з пухлинами легень та грудної залози у процесі первинної діагностики, при підготовці і проведенні протипухлинного лікування (ПТ, ХТ), а також обстеження хворих у віддаленому періоді спостереження. Автор виконував рентгенодіагностичні процедури, приймав участь у топометричній підготовці хворих для ПТ, призначав при потребі додаткові методи обстеження та робив остаточний аналіз їх результатів. При цьому всі рентгенологічні дослідження, здійснювались автором особисто. Результати КТ, а також ФЗД-дослідження були проаналізовані спільно з лікарями відповідних кабінетів. Морфологічні дослідження виконувалися разом із лікарями-морфологами виключно на препаратах, матеріал для яких було взято у досліджуваних автором пацієнтів. Автором самостійно проводилася статистична обробка отриманих результатів та написання всіх публікацій за темою роботи зі співавторами.

Методики дослідження радіаційних змін легень впроваджені в роботу Полтавського ОКОД, а результати досліджень використовуються при проведенні практичних занять зі студентами і лекціях на кафедрах УМСА.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації оприлюднені на VIII міжнародному медичному конгресі молодих учених (Тернопіль, 10-12 травня 2004 р.), III з’їзді онкологів і радіологів СНД (Мінськ, 25-28 травня 2004 р.), Науково-практичній конференції “Актуальні питання променевої діагностики та лікування онкологічних захворювань” (Чернівці, 15-16 квітня 2004 р.), IV міжнародній науково-практичній конференції “Студенческая медицинская наука XXI века” (Вітебськ, 23-24 вересня 2004), на засiданнях обласних товариств рентгенологiв і онкологів Полтавської області (2003-2005 рр.).

Публікації. За матерiалами дисертації опублiковано 7 робіт, а саме: 3 статті в фахових виданнях, ліцензованих ВАК України, та 4 тези доповідей на конференціях різного рівня (на VIII міжнародному медичному конгресі молодих учених, науково-практичній конференції України, міждержавній науково-практичній конференції у Білорусі та III з’їзді онкологів країн СНД) .

Об’єм і структура роботи. Дисертація викладена на 123 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, власних досліджень, аналізу та узагальнення їх результатів, висновків, списку літератури та практичних рекомендацій. Містить 10 таблиць і 27 рисунків. Бібліографія включає 129 літературних джерел, із них 35 – із України та країн СНД та 94 праці із дальнього зарубіжжя.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Загальна характеристика клінічного матеріалу. Для вирішення задач, поставлених у роботі, обстежено 130 хворих, що проходили променеве, комбіноване і комплексне лікування (78 чоловіків і 52 жінки у віці від 36 до 68 років. Середній вік складав 52,1 ± 0,1 роки) з приводу РЛ та РГЗ. Всі обстежені хворі, згідно з нозологічними критеріями відповідного онкозахворювання, були розділені на дві групи дослідження. Першу склали 78 пацієнтів у віці від 41 до 62 років (у середньому 52 ± 0,3 роки), що лікувалися з приводу РЛ. Другу групу дослідження складали 52 пацієнтки з РГЗ у віці від 36 до 68 років. Середній вік їх становив 54±0,2 роки.

Пацiєнти обох груп подiлялись на двi пiдгрупи вiдповiдно до способу проведения ПТ. Так, в першiй вони складали, відповідно класичного або інтенсифікованого плана її виконання, на кількість у 60 і 18 пацієнтів. Друга група поділялась в залежності до залучення додаткового парастернального поля опромінення, яке давало додаткове опромiнення легеневої тканини і було використане у 20 з 52 пацієнток з РГЗ.

За класичним способом фракціонування дози ПТ у першій підгрупі починали з РОД у 1,8-2 Гр с частотою 5 фракцій на тиждень до СОД=55-65 Гр. У 16 пацієнтів за показаннями (низький ступінь диференціації пухлини) в обсяг променевої обробки включали над- та підключичні лімфовузли з навколишньою клітковиною зправа та зліва. На них підводили СОД=42-54 Гр. Тривалість лікування в середньому становила 40-45 діб. У 18 пацієнтів з РЛ (23,1%), які складали другу підгрупу, використовували прискорений режим опромінення з підведенням по 1,8 Гр за фракцію 2 рази на добу з інтервалом у 6 годин три рази на тиждень (понеділок, середа, п'ятниця) (6 фракцій на тиждень) до СОД=50,4-72 Гр з однотижневою перервою після досягнення СОД у 36 Гр. Поля опромінення, що використовувалися та розрахунки їх обсягів були аналогічними першій підгрупі – з двох протилежних фігурних полів. Тривалість лікування в середньому складала 35 діб. ПТ обома способами проводили тільки в режимі розщепленого курсу.

В другій групі дослідження, яку складали пацієнти з РГЗ, у 32-х пацієнток опромінення проводили за методикою звичайного фракціонування дози: РОД в осередку становила 2 Гр, а СОД дорівнювала 45-50 Гр. При цьому на тканину залози підводили СОД=45 Гр на початкових стадіях лікування, а регіонарні зони підключали в обробку, починаючи з 2-го і 3-го тижня (після досягнення дози безпосередньо на пухлину в 12-16 Гр). За локалізації пухлини в медіальних відділах грудної залози (20 хворих) до плану опромінення включали парастернальні групи лімфовузлів. Опромінення їх виконували з одного переднього поля, охоплюючого перші шість міжреберних проміжків на боці ураження.

Близько половини пацієнтів із РЛ одержували ХТ – як під час проведення ПТ, за планом лікування з індукцією радіочутливості пухлини (паралельно), так і після її проведення, тобто послідовно. Більшість пацієнток у другій групі дослідження (34 з 52 або 65,4% хворих) також одержували курси поліхіміотерапії з включенням у схеми циклофосфана, метатрексата, адриаміцина, таксотера та деяких інших протипухлинних препаратів.

Ступінь важкості променевого пульмоніту враховували за міжнародною класифікацією SOMA, з використанням повного набору методів необхідного для цього інструментального обстеження й урахуванням відповідних клінічних даних (наявність задишки, відчуття болю та дискомфорту в грудній клітці та ступеню цих клінічних проявів, рентгенологічних і сцинтіграфічних даних, а також ефективності проведених лікувальних заходів).

Комплексне обстеження із застосуванням методів променевої діагностики проводилося безпосередньо при надходженні пацієнта до клініки або перед самим початком курсу ПТ, перед виписуванням зі стаціонару і, згодом, через 3-4, 6-8 і 12 місяців після курсу ПТ. У 24 пацієнтів першої (30,8%) і 34 пацієнток другої групи (65,4%) виконано контроль через 1,5-3 роки. А у 18 хворих глибина моніторингу променевих змін легень складала 5 років. Зміни легеневої тканини оцінювали клініко-рентгенологічно безпосередньо і в зазначені вище терміни після закінчення ПТ у порівнянні з вхідними даними.

Дослідження системи зовнішнього дихання та його функцій (ФЗД) виконували за допомогою спірографа СПИРО 2025 та поліаналізатора ПА5-02. Крім звичайних термінів моніторинга, у 17 пацієнтів першої (21,8%) і у 16 хворих другої груп дослідження (30,8%) простежена динаміка показників до 2-х років спостереження. Використана апаратура давала змогу здійснювати обробку швидкісних та об’ємних параметрів дихального потоку повітря програмними засобами. При розрахунку належних величин цих додаткових показників використовували рекомендації Н. Н. Канаєва (1996). Отримані дані вважалися нормальними при відхиленні від належних величин не більш, ніж на 20%. Зниження показника на 20-30% вважалося помірним, а до 50% і більше – різким.

Загальна кількість виконаних інструментальних методів дослідження дана в табл. 1.

Таблиця 1.

Обсяг використання променевих та інших інструментальних методів діагностики при обстеженні пацієнтів

Найменування методу | Кількість обстежень

Одноразово | У динаміці

кільк. | залучення% | кільк. | залучення

%

Рентгеноскопія поліпозиційна | 130 | 100 | 404 | 100

Рентгенографія поліпозиційна | 130 | 100 | 344 | 100

Рентгенівська комп'ютерна

томографія (КТ) | 100 | 76,9 | 121–

Радіонуклідне дослідження

(пульмосцинтіграфія) |

24 |

18,5 |

16–

Вивчення функції зовнішнього

дихання (ФЗД) |

130 |

100 |

106–

Поглиблений аналіз гістопрепаратів опроміненої тканини легені | - | - | 4 | 3,1

Морфологічне дослідження тканин пухлини (цитологічне та морфоло-гічне) | 130 | 100 | 56 | 43,1

Радіонуклідні дослідження (пульмосцинтіграфія) проводили на сцинтиляційній томографічній гама-камері ГКС-301Т (Україна) з використанням генераторних РФП за відповідними методиками. Для врахування порушень мікроциркуляції відповідних ділянок легень кожне легеневе поле (з боку дослідження і порівняльну неопромінену ділянку) умовно поділяли на три зони (верхню, середню та нижню). За зміни вважали зменшення або збільшення накопичення нукліду не менш ніж на 30% відносно контрольної зони.

Рентгенологічні дослідження виконували на апараті РУМ–20М-СГ312-5ПФ (Росія), обладнаним ПРЗ з можливістю документації зображення з його екрану. Дослідження починали з рентгеноскопії, що дозволяла оцінити стан легеневої тканини поліпозиційно, провести необхідні функціональні проби. Ортоскопію проводили обов'язково в прямій, бокових та косих (передньо-задних і задньо-передних) проекціях. Для прицільного дослідження міждольових щілин і стану середньої частини легені використовували положення Флейшнера (гіперлордоз). Окрім локалізованої в грудній клітині зони інтересу, рентгеноскопією оцінювали загальну рухомість її при поворотах пацієнта та диханні. В переважній більшості випадків рентгеноскопію виконували у поєднанні з рентгенографією, що дозволяла фіксувати зміни в грудній клітині та її органах, краще виявляти дрібні деталі і незначні за площею та інтенсивністю затемнення. Для оцінки деталей легеневого малюнка оглядові рентгенограми виконували за таких технічних умов: пряма, передня проекція — напруга на трубці 80-100 кВ, експозиція - 0,02-0,06 с, бокові і косі проекції - відповідно 95-110 кВ та 0,2-0,8 с.

Комп’ютерна рентгенівська томографія (КТ) виконувалася на апараті CR “Somatom” фірми “Siemens” (Німеччина), обладнаним трубкою OPTI-155 з високовольтним генератором “MICRIMATIC CT” у звичайному режимі за стандартними методиками. Середня напруга на рентгенівській трубці при виконанні досліджень становила близько 125 кВ, і була керована в автоматичному режимі апаратним процесором. Середня тривалість виконання одного скану становила близько 5 с. Звичайно використовували товщину скана у 4 мм. При проведенні КТ оцінювали характер та розповсюдженість патологічних змін легеневої тканини. Дані методу дозволяли більш точно, у порівнянні з рентгенографією, визначити просторову орієнтацію зон змін в легенях, співвідносячи їх з конкретними сегментами, долями та іншими анатомічними утвореннями. Що у свою чергу, давало можливість співставляти дані відносно інших застосованих методів діагностики (ФЗД, пульмосцинтіграфії). Особливе значення мала підвищена чутливість цього методу у розрізненні пухлинної та запальної тканини. Це дозволяло вибраковувати спостереження з прогресією онкопроцесу.

Гістологічні дослідження препаратів опромінених легень при ПП та ПФ були виконані нами у чотирьох пацієнтів, які померли під час спостереження у строки від 6 до 14 місяців після ПТ. Двоє через прогресування пухлинного процесу. А ще двоє – від ускладнень з боку серцево-судинної системи. Курс ПТ у них проводився виключно за класичним способом фракціонування осередкової дози.

Рентгенограми оцифровували за допомогою цифрового апарата “Cybershot” фірми Sony (Японія), який мав фокусну відстань у 5,6 F і забезпечував отримання зображення 150 точок/дюйм при глибині кольору у 24 біта. Отримане зображення підлягало програмній обробці (“нормалізації”) при якій кореспондувалось у 256 градацій сірого кольору, що спрощувало якісне порівняння з даними інших методів променевої діагностики.

Окрім якісного виявлення змін в легеневій тканині, характерних для променевих змін, проводили оцінку варіацій затемнень окремих ділянок зображення в умовних одиницях, які співвідносили зі шкалою одиниць Хаунсфілда (HU). Результати досліджень підтверджувались контролем клінічного перебігу променевих реакцій та гістологічними дослідженнями.

Результати досліджень та їх обговорення. Повна резорбція пухлини в терміни до 6 місяців спостереження діагностована у 21 пацієнта (26,9%) першої групи. Причому в підгрупі класичного способу ПТ вона була досягнута у 11 (18,3%), а при використанні інтенсифікованого способу – у 10 (45,3% відповідної підгрупи). Крім того встановлено, що на протязі 1 року в першій підгрупі живими були 20 (33,7%), а в другій – достовірно більша частина пацієнтів – 10 (55,3% підгрупи; р < 0,05). В наступні етапи спостереження (від 6 до 12-18 місяців) продовження росту пухлини відзначено у 21-го хворого з залишковими пухлинами (26,9% першої групи). Рецидиви пухлини виявлені у 13 (21,7%), віддалені метастази в різні органи і тканини – у 19, (31,7%), причому у 8 з них – в головний мозок, у 5 – в лімфатичні вузли заочеревинного простору, у 2 – множинні метастази в іншу легеню, а у 4 – солітарні метастази в кісткові структури. Шестеро хворих (10,0% групи) з повним клінічним ефектом живі і знаходяться під спостереженням поліклініки без ознак захворювання в терміни більше 24 місяців.

Місцеві променеві реакції спостерігалися нами у досліджуваних пацієнтів на шкірі, а також – в групі хворих з РЛ – з боку стравоходу. Променева реакція шкіри у вигляді різних варіантів еритеми полів опромінення визначалася у пацієнтів обох підгруп, без будь-яких статистичних відмінностей. Так, у групі пацієнтів з класичним курсом ПТ різні ступені ерітеми з’являлися вже після 10-го сеансу опромінення. У 12 хворих (20,0%) вона мала характер вираженого почервоніння з набряком підшкірної клітковини. У інших 48 пацієнтів цієї підгрупи (80,0%) симптоматика ерітеми була мінімальною. Саме вони потребували призначення відповідних профілактичних заходів місцево (метилурацилова мазь, троксевазін). А після прискореного способу фракціонування така симптоматика спостерігалась, відповідно, у 8 (44,4%) і 10 (55,6%). Слід зазначити, що аналогічна тенденція за строками появи шкірної еритеми була і у хворих на РГЗ (другої групи дослідження). Через використання аксилярного поля опромінення лікувальні заходи доповнювалися призначенням антисептичних присипок. Через 3 місяці у пацієнтів з РЛ на еритемних зонах виявлялася різний ступінь диспігментації – у 24 (40,3%) хворих після класичного способу ПТ та у 9 з 18 (50,0%) – після прискореного способу фракціонування дози (p>0, 05).

Клінічні прояви ПП у вигляді болісності різної інтенсивності в грудній клітині, сухого кашлю, субфебрильної температури (до 38,0°С) відзначалися у всіх хворих. Пацієнти скаржились на значний кашель зі значно затрудненим відходженням мокротиння, загальну слабкість, головний біль, відсутність апетиту. Такі симптоми потребували призначення відповідних симптоматичних ліків – відхаркуючих, стимулюючих виділення мокротиння або протикашльових засобів центральної дії, нестероїдних протизапальних ліків тощо. При цьому не виявлено якихось достовірних відмінностей між підгрупами пацієнтів з РЛ але вони були більш значними у порівнянні з другою групою дослідження. В тому числі і за характером реагування на медикаментозне лікування.

Клініко-радіологічний аналіз безпосередніх променевих легеневих змін, згідно радіобіологічних критеріїв (до трьох місяців після закінчення ПТ) дозволив віднести їх до “променевих реакцій”. Такі при подальшому спостереженні мали зворотній розвиток. І лише в одному випадку (5,5%) першої групи дослідження, з використанням прискореного режиму опромінення, спостерігався ПП. Дані наведені в таблиці 2.

Таблиця 2.

Клiнiко-рентгенологiчна характеристика безпосереднiх променевих реакцiй i ускладнень в легенях у обстежених груп пацієнтів (до 3 місяців)

Групи
пацiєнтiв | Спосіб
опромiнення | Променевi реакцiї | Променевi
пульмонiти

Абс. | % | Абс. | %

Перша
група (РЛ) | Класичн. ПТ | 18 | 30––

Прискор. ПТ | 6 | 33,3 | 1 | 5,5

Друга група
(РГЗ) | Без парастерн.
поля опромiн. | 1 | 3,1––

З парастерн.
полем опром. | 3 | 15––

При подальшому спостереженні, у терміни 3-6 місяців після закінчення ПТ, нами в ряді випадків спостерігались вже променеві ушкодження легень пізнього типу. Загальні дані наведені в табл. 3.

Таблиця 3.

Клiнiко-рентгенологiчна характеристика радіаційних змін в легенях у обстежених груп пацієнтів через 3-6 місяців після закінчення ПТ

Групи
пацiєнтiв | Спосіб
опромiнення | Променевi реакцiї | Променевi
пульмонiти

Абс. | % | Абс. | %

Перша
група (РЛ) | Класичн. ПТ | 1 | 1,7 | 4 | 6,7

Прискор. ПТ | 1 | 5,5 | 3 | 16,7

Друга група
(РГЗ) | Без парастерн.
поля опромiн. | - | - | - | -

З парастерн.
полем опром. | - | - | 3 | 15

Осередки затемнень з рентгенологічно рівними та чіткими краями відповідно полів опромінення спостерігались нами у ці строки за класичним способом у 4 (6,7%) і у трьох пацієнтів за інтенсифікованим способом проведення лікування РЛ (16,7%). Що було кваліфіковано як I ступінь ПП у 4 хворих і як II ступінь – у 3. Досить виразним критерієм розподілу в той або інший ступінь за цих умов, відповідно критеріїв SOMA, були спірографічні дані. Так, у вказаних трьох пацієнтів з II ступенем спостерігали зниження ФЖЄЛ менше 70% від належної. Інтенсивність кашлю, як суто клінічна ознака, як виявилось, досить добре відображала ступінь зниження спірографічних показників у згаданих градаціях. Тобто хворі з II ступенем ПП мали його приступи, які погіршували загальний стан, а наявність його при I ступені, що було видно при подальшому спостереженні груп дослідження, носила лише ситуаційний характер.

У пацієнтів з II ступенем ПП рентгенологічно спостерігали дещо більшу тенденцію тіньоутворюючих елементів до злиття (консолідації). При цьому такі зміни спостерігали лише в зоні дії ПТ. У трьох випадках нам вдалося спостерігати відомий з літератури симптом “матового скла”, що представляв собою досить окреслене затемнення легеневого поля з поступовим підвищенням його інтенсивності від країв до центру. У двох пацієнтів затемнення на своєму тлі містили так звані “повітряні бронхограми”, що відповідало бронхам крупного та середнього калібру на тлі інтенсифікації зображення паренхіми легень.

Аналогічні явища за симптоматикою (але не за частотою) спостерігались і в другій групи дослідження – пацієнток з РГЗ. Однак тут ПП через 3–6 місяців після закінчення ПТ виявили лише у 3 з них. Всі ці хворі отримували опромінення парастернальної зони. В усіх випадках діагностовано ПП I ступеню.

В терміни через 6–8 місяців після закінчення ПТ у хворих обстежених груп в ряді випадків виявлялися ознаки фіброзу легень (табл. 4).

В ці строки спостереження локальний фіброз, який співпадав за розповсюдженням з полем опромінення і мав І ступінь тяжкості, в підгрупі хворих на РЛ з класичним способом ПТ спостерігався у 5 (8,3%); прискорений же спосіб опромінення дав 1 такий випадок (5,5%). В той же час ми мали достовірне зростання кількості ПП у другій групі дослідження порівняно зі строками у 3-6 місяців після закінчення ПТ. Тобто у цей час (після 6 місяців) їх було найбільше. А у групі пацієнтів з РЛ кількість ПП зоставалася на тому ж рівні, що і до 6 місяців. Слід зазначити, що поява нових поодиноких випадків співпадала з процесом видужання вже існуючих ПП. Розвиток ознак ПФ мав місце виключно у тих пацієнтів, які перенесли ПП або виразну променеву реакцію. Мала місце тенденція розвитку ПФ (для групи пацієнтів з РЛ) переважно у тих, які мали II ступінь ПП. Так, з трьох таких хворих двоє мали через 8 місяців клінічно виражений ПФ. Рентгенологічно ПФ проявлявся здебільшого у вигляді лінійних тяжів переважно у прикореневих ділянках легені (4 хворих) або у вигляді інтенсивних ділянок затемнення відповідно зон опромінення (3 хворих). Останній тип спостерігали при вимушеному опроміненні досить великого об’єму здорових тканин (хворі з РЛ із залученням під- і надключичних полів). Через 7–12 місяців у визначених місцях у більшості хворих, які зостались під спостереженням і у яких на час спостереження у 4–6 місяців після закінчення ПТ виявлялись ознаки ПФ, виявляли симптоми пневмосклерозу. Ми мали лише два таких спостереження і лише після лікування РЛ. Констатована відсутність достовірних відмінностей по частоті спостережень ПФ при застосуванні прискореного режиму проведення ПТ. Так, у першій підгрупі вінпацієнтів з РЛ через півроку після закінчення ПТ він спостерігався у 5 хворих (8,3%), а в другій – у одного хворого (5,5%; р = 0,05).

Таблиця 4.

Клiнiко-рентгенологiчна характеристика радіаційних змін в легенях у обстежених груп пацієнтів через 6-8 місяців після закінчення ПТ

Групи
пацiєнтiв | Спосіб
опромiнення | Променеві

пульмонiти | Променевi
фiбрози

Абс. | % | Абс. | %

Перша
група (РЛ) | Класичн. ПТ | 1 | 1,7 | 5 | 8,3

Прискор. ПТ | 1 | 5,5 | 1 | 5,5

Друга група
(РГЗ) | Без парастерн.
поля опромiн. | 2 | 6,2––

З парастерн.
полем опром. | 4 | 20,0 | 1 | 10

Аналіз даних, отриманих на протязі періоду спостереження показав, що максимальна частота виявляємості ПФ серед пацієнтів першої групи приходилася на період від 4 до 6 місяців, а для другої зміщувалась на більш пізній строк – близько 6 місяців після закінчення курсу ПТ (рис. 1 та рис. 2). В ці строки щодо пацієнтів з РЛ вже спостерігали випадки ПФ. В цьому зв'язку, на наш погляд, оптимальними термінами для оцінки ефективності ПТ з одночасною діагностикою ПП у хворих на РЛ є термін у 4–6 місяців після опромінення. А для пацієнтів з РГЗ період такого спостереження слід подовжити на період у 6–8 місяців.

Аналіз даних КТ у пацієнтів з I ступенем ПП (8 спостережень) складав враження, що ПП вже на ранніх стадіях або при I ступені своєї вираженості носить більш поширений характер, чим просто місцевий процес. Цей метод діагностики взагалі давав більш різноманітну візуальну

Рис. 1. Частота спостережень променевої патологiї легень у пацiєнтiв з РЛ в абсолютних значеннях щомiсячно. 1 - променевi реакцiї, 2 - променевi пульмонiти i 3 – променевi фiбрози.

Рис. 2. Частота спостережень променевої патологiї легень у пацiєнток з РГЗ в абсолютних значеннях щомiсячно. 1 – променевi реакцiї, 2 – променевi пульмонiти i 3 – променевi фiбрози.

інформацію і був більш інформативним щодо виявлення ПП. Дані наявності променевих реакцій легень, що були виявлені спочатку звичайною рентгенографією, підтверджувались за допомогою цього метода в усіх випадках. Крім того, за допомогою КТ вдалося виявити субклінічні прояви ще у двох пацієнтів, які мали клініку загострення запальних явищ в легені. Це дозволяє рекомендувати КТ переважно у сумнівних з діагностичної точки зору випадках наявності ПП. За умов наявності ПФ КТ дає змогу встановити вираженість фіброзу.

Перфузійна пульмосцинтіграфія виконана нами у 24 пацієнтів. Їх складали 18 хворих першої і 6 – другої групи дослідження. Шістнадцятьом з них (12 з РЛ та 4 з РГЗ) дослідження виконано в динаміці. Зважаючи на особливості застосування методу, високочутливого до запальних процесів в легеневій тканині, перше дослідження виконували: в першій групі – у період планованої перерви у проведенні ПТ, а в другій – лише у пацієнток зі стернальним полем опромінення. Найбільш виразні зміни накопичення РФП, які свідчили про підвищення легеневого кровотоку у опромінених зонах легень, спостерігали безпосередньо після закінчення ПТ. Втім нам вдалося виявити лише тенденції бо отримані дані не різнились між собою вірогідно.

Вплив ХТ на виникнення ПП та ПФ оцінювався порівнянням ситуаційних груп пацієнтів, які формувалися відповідно з використовуваними ними препаратами. Порівняння їх за допомогою корелятивного аналізу не дало достовірних відмінностей для режимів паралельного або індукційного використання, а також для послідовного або одночасного застосування ПТ та ХТ. Присвоюванням відповідних “коефіцієнтів значення” вдалося розташувати використані препарати по шкалі їх можливих значень щодо промоції виникнення ПП для групи пацієнток з РГЗ: метотрексат, таксотер, циклофосфан, вінкрістин, доксарубіцин, 5-фторурацил, цисплатин.

Проведені паралелі клініко-рентгенологічних данних з гістологічними даними препаратів легень, отриманих з тканин чотирьох пацієнтів досліджуваних груп дозволили констатувати, що з точки зору тканинних процесів ПФ уявляє собою більш неспецифічну реакцію тканинних компонентів, клітин та мембран, ніж власне ПП. Тому нема підстав вважати, що ці процеси досить тісно пов’язані, і що ПФ можна було б вважати єдиним природним наслідком ПП. Цілком можливо, що ПП носить не тільки самостійний в патогенетичному сенсі процес, але і має повністю зворотний перебіг.

З метою практичного застосування, таким чином, доцільно виділяти:

1) Променеву реакцію, як неспецифічну реакцію біологічних тканини (зокрема легень) на радіаційний вплив (розвивається у строки до 3 місяців).

2) Променевий пульмоніт, як гіперергічну реакцію на неспецифічний чинник (розвивається у строки після 3 місяців).

3) Променевий фіброз, який є наслідком дії радіаційного чинника, що перевищує можливості репарації (СОД близько 40 Гр).

З метою оптимізації променевої діагностики ПП і ПФ у хворих на РЛ та РГЗ виправдано застосування таких схем використання її методів, які в загальному вигляді представлені на Рис 3. Їх використання слід співставляти з означеними вище термінами появи легеневої патології, що і складає основну відмінність серед означених груп пацієнтів.

В плані підтвердження діагнозу ПП, крім суто променевих методів діагностики, непогано зарекомендувало себе використання ФЗД на тлі затемнення в легенях, вже встановленого рентгенологічно. Зниження швидкісних показників більш ніж на 20% дозволяє диференціювати ПП від інших запальних легеневих процесів. Запропонована алгоритм-схема діагностичних заходів дає можливість відрізнити ПП та ПФ від інших захворювань, на тлі яких вони можуть мати місце на практиці. Основними методами є рентгенографія та КТ, які передують за інформативністю всім іншим, уточнюючим слід вважати ФЗД.

Реалізація розробленого алгоритму променевих методів діагностики для оцінки радіаційних ефектів легеневої тканини при проведенні ПТ хворих на РЛ і РГЗ дасть можливість покращити безпосередні та віддалені результати протипухлинної терапії цих злоякісних захворювань шляхом своєчасного урахування, відповідної профілактики та терапії виникаючих побічних ефектів та ускладнень такого лікування.

ВИСНОВКИ

1. При дiагностицi променевих реакцiй, променевого пневмоніту та фiброзу легень основними методам їх визначення слiд вважати рентгенографiю i КТ, якi дозволяють в усiх випадках дiагностувати розвиток радiацiйних змiн в легенях. Уточнюючим слiд вважати ФЗД, яка дозволяє уточнити стадiю виявленого ПП чи ПФ.

2. Оптимальними термiнами для оцiнки ефективностi курсу променевого лікування з одночасною дiагностикою ПП у хворих на РЛ є термiн у 4-6 мiсяцiв пiсля закiнченення ПТ. Для пацiєнтiв з РГЗ перiод спостереження для своєчасної дiагностики слiд подовжити до термiнiв у 6-8 мiсяцiв.

3. Використання прискорених режимiв фракцiювання дози iонiзуючого випромiнення при проведеннi