Харківська медична академія післядипломної освіти

ЄЩЕНКО АЛЛА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК 616.36:616.361/.369-008.6]-053.2

ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ У ДІТЕЙ

З ДИСФУНКЦІОНАЛЬНИМИ РОЗЛАДАМИ

БІЛІАРНОГО ТРАКТУ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

Пархоменко Людмила Костянтинівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, завідувач кафедри підліткової медицини

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Коренєв Микола Михайлович,

Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН

України, завідувач відділом педіатрії, директор інституту

доктор медичних наук, професор

Крючко Тетяна Олександрівна, Українська медична

стоматологічна академія (м. Полтава),

завідувач кафедри госпітальної педіатрії

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України,

м. Київ.

Захист відбудеться “ 27 ” квітня 2005 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків,

вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий “ 25 ” березня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В.М.Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Аналіз показників здоров’я населення за даними Центра медичної статистики МОЗ України показав підвищення рівня поширеності захворювань органів травлення серед дорослих та підлітків за останні 5 (1997-2002) років на 24,7% (Філіппов Ю.О., Шмігель З.Н., 2003). Згідно даним наукового прогнозування, захворюваність органів травлення в найближчі 15-20 років зросте в світі на 30-50% за рахунок збільшення хвороб, в основі яких лежать стресорні, дискінетичні, метаболічні механізми (Маєв І.В., Самсонов А.А., Салова М.Н. і співавт., 2003; Фадєєнко Г.Д., 2005). Виникаючи в дитячому віці, захворювання травної системи приводить до розвитку тяжкої патології в дорослих. Ця проблема має велике медико-соціальне значення і потребує цілеспрямованого розвитку наукових досліджень, присвячених профілактиці, ранньому виявленню та лікуванню дітей (Лукьянова Е.М., Белоусов Ю.В., Денисова М.Ф., 2002).

Патологія жовчовивідних шляхів серед усіх захворювань шлунково-кишкового тракту у дітей та підлітків складає 80% (Пархоменко Л.К., і співавт., 2004), найпоширенішими є дисфункціональні розлади жовчовивідних шляхів, що складають 70-75% захворювань біліарного тракту (Майданник В.Г., 1999). Нез’ясованість деяких патогенетичних ланок, недостатня ефективність сучасної терапії і профілактики ставлять патологію біліарної системи в ряд актуальних проблем медицини.

При захворюваннях жовчовивідної системи до патологічного процесу залучаються нерідко інші органи травного тракту, зокрема печінка, що приводить до прогресування захворювання, хронізації процесу, утруднює діагностику і вибір своєчасної терапії (Макаренко О.Б., 2001; Галкін В.А., 2003; Махмудова Д.І., Ахмедов М.Н. і співавт., 2004).

Неоднозначно розглядається питання про взаємовідносини між патологією печінки і ЖВШ. Одні наукові повідомлення (Галкін В.А., 1996; Тітов В.Н., 1996) свідчать про те, що структурно-функціональні зміни печінкових клітин приводять до розвитку дисхолії, запальних процесів, каменеутворення, а інші (Маєв І.В., Воробйов Л.П., Салова Н.М. і співавт, 1991; Урсова І.Н., 2002) відмічають вплив дисфункції біліарної системи на функціональну активність печінки.

Дотепер немає чіткої концепції механізмів залучення в патологічний процес печінки при дисфункціональних розладах біліарного тракту. Останнім часом активно обговорюються питання вільнорадикального окислення ліпідів і антиоксидантного захисту при захворюваннях печінки, жовчовивідних шляхів, включаючи функціональні порушення (Страшок Л.А., 1992; Лузіна Є.В., Іванов В.І., Пархоменко Ю.В., 2000; Стародуб Є.Н., Самогальська О.Є., 2003). Виявлено посилення пероксидації ліпідів у сироватці крові, еритроцитах при дискінезії жовчовивідних шляхів. Відомо, що більш специфічними критеріями ураження гепатобіліарної системи є зміни показників процесів пероксидації в жовчі і з’являються вони в більш ранній період, ніж у сироватці крові (Булатов В.П., Мороз Т.В., 1991; Швєцова М.Н., Барботько А.А., Лук’янченков Г.Ф. і співавт., 1998). Таким дослідженням присвячені нечисленні роботи. Недостатньо вивчені механізми впливу дискінезії жовчовивідних шляхів на функціональний стан печінки в залежності від особливостей моторно-евакуаторної функції жовчовивідних шляхів, тонусу сфінктерів, тривалості захворювання, а також – роль процесів вільнорадикального окислення та антиоксидантної системи, внутрішньопечінкової гемодинаміки в патогенезі гепатобіліарної патології. Не розроблені критерії діагностики початкових змін функції печінки у дітей з функціональними порушеннями біліарного тракту.

Вищевикладене обґрунтовує актуальність досліджуваної проблеми і визначає напрямок наших досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри підліткової медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти: “Розробка методів діагностики виразкової хвороби у підлітків з урахуванням порушень агресивних та протективних властивостей слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки, гормонального фону, стану печінки, підшлункової залози, товстого кишечнику з метою удосконалення методів лікування та диспансерного спостереження” (№ державної реєстрації 0198U002297). Автор є співвиконавцем зазначеної теми. У рамках наукового дослідження автором проводилось вивчення функціонального стану печінки шляхом клініко-інструментального та біохімічного обстеження хворих.

Мета роботи. Удосконалити діагностику ранніх порушень функціонального стану печінки у дітей підліткового віку з дисфункціональними розладами біліарного тракту шляхом вивчення функцій жовчоутворення, жовчовиділення, внутрішньопечінкової гемодинаміки, участі печінки в процесах обміну.

Задачі дослідження

1. Вивчити функціональний стан печінки у дітей підліткового віку з дисфункціональними розладами біліарного тракту за показниками клініко-лабораторних та інструментальних досліджень, включаючи біохімічні дослідження крові та жовчі, багатомоментне дуоденальне зондування, ультразвукове дослідження, динамічну гепатобілісцинтиграфію, реогепатографію.

2. Дослідити показники вільнорадикального окислення ліпідів і антиоксидантного захисту в жовчі обстежених хворих.

3. Визначити патогенетичні механізми розвитку порушень функціонального стану печінки при дисфункціональних розладах біліарного тракту.

4. Оцінити діагностичну значущість і інформативність показників, що характеризують ранні порушення функції печінки у обстежених хворих, і розробити схему диференціальної діагностики порушеного чи збереженого функціонального стану печінки.

Об’єкт дослідження: дисфункціональні розлади біліарного тракту.

Предмет дослідження: функціональний стан печінки і фактори, що викликають його порушення у дітей з дисфункціональними розладами біліарного тракту.

Методи дослідження: клініко-анамнестичний, лабораторний, що включає біохімічний аналіз крові, жовчі, дослідження пероксидації ліпідів і антиоксидантної системи за рівнем у жовчі малонового діальдегіду, дієнових кон’югатів, каталази, супероксиддисмутази, а також інструментальні методи, що включають ультразвукове дослідження, багатомоментне дуоденальне зондування, динамічну гепатобілісцинтиграфію, дослідження внутрішньопечінкової гемодинаміки. При поєднанні дисфункціональних розладів біліарного тракту з хронічним гастродуоденітом використовувалися фіброезофагогастродуоденоскопія, внутрішньошлункова рН-метрія.

Наукова новизна одержаних результатів. Отримані результати розширюють наукові уявлення про особливості перебігу дисфункціональних розладів біліарного тракту у дітей підліткового віку. Встановлено раннє залучення печінки до патологічного процесу при гіпокінетичній дисфункції жовчовивідних шляхів. При комплексному вивченні клініко-лабораторно-інструментальних показників вперше визначені критерії діагностики початкових порушень функціонального стану печінки, які характеризуються порушенням внутрішньопечінкової гемодинаміки, функцій жовчоутворення і жовчовиділення, формуванням синдрому холестазу. Показана провідна роль гіпокінетичної форми дисфункції біліарного тракту, а також роль порушення внутрішньопечінкової гемодинаміки та інтенсифікації пероксидації ліпідів у розвитку ранніх порушень функціонального стану печінки у обстежених хворих. Тим самим розширені уявлення про патогенетичні механізми включення до патологічного процесу печінки. Доведено взаємозв’язок між жовчовидільною, жовчоутворюючою функціями печінки і інтенсивністю вільнорадикального окислення ліпідів та внутрішньопечінковою гемодинамікою.

Вперше в підлітковому віці розроблена схема діагностики ранніх порушень функціонального стану печінки при дисфункціональних розладах біліарного тракту по гіпокінетичному типу, встановлена діагностична значущість окремих методів дослідження для визначення змін функції печінки.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтована необхідність використання комплексної оцінки найбільш інформативних клініко-лабораторно-інструментальних критеріїв для раннього виявлення порушень функціонального стану печінки при дисфункціональних розладах біліарного тракту у дітей підліткового віку. Аналіз вивчених критеріїв порушення функціонального стану печінки дозволив науково обґрунтувати і запропонувати “Спосіб діагностики порушень функціонального стану печінки у дітей і підлітків з дисфункціональними розладами біліарного тракту” (Деклараційний патент на винахід №3711, А61В5/026. Опубл. бюл. №12 від 15.12.2004), який дозволяє виявити ранні порушення жовчовидільної функції печінки. Використовуючи найбільш інформативні показники клініко-параклінічних методів дослідження, запропоновано доступний для практичної охорони здоров’я “Спосіб диференціальної діагностики нормального та порушеного функціонального стану печінки при гіпокінетичній дисфункції біліарного тракту у дітей підліткового віку” (Деклараційний патент на винахід №4587, А61В5/00. Опубл. бюл. №1 від 17.01.2005), який дозволяє визначити порушену чи збережену функцію печінки у цих хворих.

Впровадження результатів роботи в практику охорони здоров’я дозволить підвищити рівень діагностики ранніх порушень функціонального стану печінки у дітей з функціональними розладами жовчовивідних шляхів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі підліткової медицини ХМАПО при викладанні розділу, присвяченого захворюванням гепатобіліарної системи, а також на кафедрі патологічної фізіології ХДМУ при викладанні розділів “Патофізіологія травлення” та “Патофізіологія печінки”. Результати дослідження впроваджені у вигляді актів впровадження в практику роботи дитячих поліклінік та лікарень міст Харкова, Люботина, Луганська, Полтави. За матеріалами дисертації одержано 2 Деклараційні патенти України на винаходи.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в одержання наукових результатів є основним і полягає в проведенні патентно-інформаційного пошуку, аналізу наукової літератури, визначенні мети і задач дослідження. Автор самостійно здійснив підбір і клінічне обстеження тематичних хворих, організував комплексне лабораторно-інструментальне обстеження, приймав участь у проведенні лабораторних досліджень, самостійно проводив багатомоментне фракційне дуоденальне зондування, брав участь у проведенні динамічної гепатобілісцинтиграфії, розшифровці реогепатограм та інших інструментальних методах дослідження. Особисто проведено аналіз, статистичну обробку й узагальнення результатів дослідження, сформульовано всі положення, висновки роботи, практичні рекомендації, підготовлені наукові матеріали до публікацій, оформлено матеріали на винаходи.

Апробація результатів дисертації. Апробація і впровадження в практику основних положень дисертації проведено і обговорено на науково-практичних конференціях: Четвертий Російський гастроентерологічний тиждень, Москва, 1998; республіканська науково-практична конференція “Досягнення та невирішені питання гастроентерології”, Харків, 1998; науково-практичні конференції молодих вчених “Медицина на межі століть: відкриття та перспективи”, Харків, 1999; “Нові технології в медицині”, Харків, 2000; “Внесок молодих вчених у медичну науку”, Харків, 2003; англомовна конференція “The World level of knowledge – to the Ukrainian medicine of future”, Харків, 2000; Респуб. науково-практична конф. “Гастроентерологія ХХІ століття: Сучасне і майбутнє”, Харків, 2002; наук.-практ. конф., “Сучасні проблеми гастроентерології”, Дніпропетровськ, 2003; “Сучасні аспекти гастроентерології та лікувально-оздоровчого харчування”, Дніпропетровськ, 2004; ХІІІ міська науково-практична конференція педіатрів “Сучасні методи діагностики та лікування – у практику охорони здоров’я дітей”, Харків, 2004; на спільному засіданні співробітників кафедр підліткової медицини, педіатрії, поліклінічної педіатрії, дитячих інфекційних хвороб, кафедри фтизіатрії та пульмонології Харківської медичної академії післядипломної освіти, співробітників кафедр факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Харківського державного медичного університету та співробітників відділів педіатрії і кардіоревматології Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України (протокол №12 від 17.11.2004р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 5 статей у фахових виданнях, зареєстрованих ВАК України, 5 – у матеріалах республіканських та регіонарних науково-практичних конференцій. За результатами проведених досліджень одержано 2 Деклараційні патенти України на винаходи.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається з вступу і 6 розділів (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, результати власних досліджень викладені в 4 розділах) обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел. Дисертація викладена на 187 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 32 таблицями, 8 рисунками. Список літератури включає 373 джерела, у тому числі 281 кирилицею та 92 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для виконання поставлених задач обстежено 112 дітей в умовах клінічної бази кафедри підліткової медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти у віці від 10 до 18 років з дисфункціональними розладами біліарного тракту, серед них хлопчиків було 62, дівчаток – 50 та 15 дітей контрольної групи без гепатобіліарної патології, репрезентативної по статі та віку. Хворі були розподілені на 3 групи. У І групу ввійшли 20 дітей підліткового віку з ДЖВШ. ІІ групу склали 45 хворих з ДЖВШ в поєднанні з ХГД. ІІІ група в кількості 47 чоловік – хворі з ДЖВШ, ХГД, у яких була збільшена печінка. Останню групу ми виділили окремо для зіставлення всіх параметрів дослідження з І й ІІ групами, тому що збільшення печінки завжди привертає увагу клініцистів, як об’єктивний показник можливого залучення її до патологічного процесу.

Для верифікації діагнозу в обстежених хворих використовувалися поряд із клініко-анамнестичними даними методи лабораторного та інструментального досліджень, що включали дослідження біохімічного складу крові та жовчі, БФДЗ, УЗД гепатобіліарної системи, РГГ, ДГБС, дослідження процесів ВРОЛ і АОЗ в жовчі. Функціональний стан печінки, оцінку синдромів цитолізу, холестазу, мезенхімального запалення, клітинно-печінкової недостатності вивчали за результатами дослідження білкового обміну: загальний білок визначали за біуретовим методом, білкові фракції – за турбідиметричним методом, тимолову пробу – за методом Пуерго і Поппера; пігментного обміну: загальний білірубін та його фракції в сироватці крові досліджували колориметричним методом Йєндрашика; ліпідного обміну: загальний холестерин визначали за методом Ілько, бета-ліпопротеїди – за методом Бурштейна і Самая. Вивчали показники ферментного стану: АСТ, АЛТ – колориметричним дінітрофенілгідразиновим методом Райтмана і Френкеля (Колб В.Г., Камишников В.С., 1982), ГГТП – при розщепленні ферментом субстрату L-г-глутаміл-4-нітроаніліда, ЛФ – колориметричним методом по гідролізу фенілфосфату з утворенням фенолу і фосфату, ПХЕ – колориметричним методом по ферментативному розщепленню ацетілхолину з утворенням оцтової кислоти (Горячковський А.М., 1998).

Стан жовчовидільної і жовчоутворюючої функцій печінки оцінювали за результатами БФДЗ за методикою Максимова В.А., Чернишова А.Л., Тарасова К.М. (1998) з наступним клініко-лабораторним та біохімічним дослідженням жовчі з визначенням ЖК, ХС за методом Мірошниченко В.П., Громашевської Л.Л. і співавт. (1978), ЗБ за методом Йєндрашика та ХХК Ендрюса.

Стан вільнорадикального окислення ліпідів у жовчі вивчали за дослідженням МДА та ДК за методом Стальної І.Д. та співавт. (1977). АОЗ досліджували за визначенням у жовчі каталази за методом Королюка М.А., Іванова Л.І. і співавт. (1988) та СОД за методом Чеварі С., Андял Т. і співавт. (1991). Застосовані методики являються сучасними (Стефанов А.В., 2002).

УЗД гепатобіліарної системи проводили на апараті “Лоджик-400”. Окрему групу склали хворі, яким проведена ДГБС на сцинтиляційній гама-камері ГКС-301Т з використанням препарату “Мезіда” за стандартизованою методикою радіоізотопної діагностики (Циб А.Ф. і співавт., 1987). Внутрішньопечінкову гемодинаміку вивчали за загальноприйнятою методикою Логінова А.С., Пушкаря Ю.Т. РГГ реєстрували за допомогою реографічної приставки РГ4-02 на 3 канальному електрокардіографі ЭК34-01. Проводили якісний і кількісний аналіз реогепатограм (Осколкова М.К., Красіна Г.А., 1980). Для кількісної характеристики РГГ були відібрані показники, які характеризують пульсове кровонаповнення печінки – РСІ, венозний відтік крові – РДІ, відношення Ад/Ас, період ав та швидкість Vш, які характеризують кровоплин печінки по судинах крупного калібру, період вс і Vп, які характеризують кровоплин печінки по судинах дрібного та середнього діаметрів, ІТ, що відбиває тонус судин, та АЧП, що свідчить про стан об’ємного кровотоку в судинах печінки в залежності від серцевого ритму.

Обробка й аналіз отриманих результатів здійснювалися методами параметричної і непараметричної статистики. Використовувався метод варіаційної статистики з оцінкою вірогідності розходжень у двох групах – критерій Ст’юдента при Р < 0,05. Аналізувалися частота, з якою зустрічалися окремі ознаки, у відсотках і помилка відсотка, обчислювалися коефіцієнти кореляції. Застосовувався метод кутового перетворення Фішера, використовували послідовний аналіз Вальда, визначали показник інформативності за допомогою діагностичного коефіцієнта й інформаційного критерію Кульбака (Гублер Е.В., 1990; Лапач С.Н., 2000). Математична обробка, статистичні підрахунки, підготовка тексту і діаграм виконувалися на персональному комп’ютері “Celeron 333”, операційна система Windows 98, додатки – Microsoft Excel 2000 і Microsoft Word 2000.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналізуючи клінічні спостереження, встановлено, що серед обстежених переважали діти у віці від 10 до 15 років, що ймовірно пов’язано з дезадаптацією вегетативної нервової системи, впливом гормонів, незрілістю фізіологічних функцій організму в період інтенсивного росту і розвитку. Значної переваги хворих по статі не відмічено.

При вивченні тривалості захворювання відзначено, що в структурі досліджуваних груп половина дітей мали тривалість захворювання від 1 року до 3 років. У ІІІ групі пацієнтів із тривалістю захворювання більше 3 років було достовірно більше (р<0,05) при порівнянні з І групою, що, очевидно, свідчить про роль тривалості дискінетичних порушень у збільшенні розмірів печінки. 49±5% обстежених мали обтяжену спадковість як по біліарній патології, так і по захворюванням ШКТ, що свідчить про високе значення спадковості у формуванні патології гастродуоденальної та біліарної систем. Патологія біліарного тракту поєднувалася у 82±4% пацієнтів з хронічним гастродуоденітом, у 20±4% – диспанкреатизмом, у 13±3% – хронічним колітом, у 13±3% – ознаками системної дисплазії сполучної тканини, у 9±3% – фукціональними кардіопатіями, у 49 ± 5% – вегето-судинною дистонією, у 9 пацієнтів (з них 8 дівчаток) виявлене ожиріння.

Провідними скаргами в обстежених хворих були скарги больового, диспептичного й астено-вегетативного характеру. Домінуючим був больовий синдром. Болі частіше локалізувалися в правому підребер’ї (60±5%) і носили ниючий неінтенсивний характер, що, імовірно, пов’язано з відсутністю високого тиску в жовчному міхурі і жовчних протоках. У 39±5% пацієнтів болі носили змішаний характер, на тлі постійних ниючих відзначалися епізоди нападоподібного болю. У 39±5% хворих відзначався чіткий зв’язок виникнення болю з фізичним навантаженням, у 31±4% – з психоемоційним перевантаженням, у 42±5% – з аліментарним фактором. Локалізація болю у правому підребер’ї та епігастрії вірогідно частіше (p<0,05) спостерігалася у хворих ІІ й ІІІ груп у порівнянні з пацієнтами І групи, що можна пояснити наявністю ХГД. Диспептичні прояви в більшій чи в меншій мірі були виражені у всіх хворих. Характерним було домінування таких диспептических явищ: нудота (57±5%), зниження апетиту (40±5%), гіркий присмак у роті (23±4%), порушення випорожнення (41±5%), частіше у вигляді закрепу. Перераховані показники могли бути пов’язані з жовчозастійним синдромом. Зниження апетиту і порушення випорожнення вірогідно частіше (p<0,05) зустрічалося в ІІІ групі хворих при порівнянні з І, інші скарги майже з однаковою частотою зустрічалися в обстежених хворих. Хворі мали виражені скарги астено-вегетативного характеру в основному у вигляді: головного болю (36±5%), підвищеної стомлюваності (36±5%), емоційної лабільності (42±5%), які частіше зустрічалися в хворих ІІІ групи. При об’єктивному дослідженні майже у половини дітей відзначалася блідість шкірних покривів, яка частіше виявлялася в пацієнтів ІІІ групи. Характерною також була обкладеність язика, що виявлялася в 44±5%. При пальпації живота ізольована болісність у правому підребер’ї вірогідно частіше (p<0,05) зустрічалася у дітей І групи. У хворих з поєднанням дисфункції біліарного тракту і ХГД частіше відзначалася болісність у правому підребер’ї та епігастрії і складала 51±7% – у ІІ і 43±7% – у ІІІ групі, різниця достовірна при порівнянні з пацієнтами І групи (p<0,05).

Таким чином, аналіз клінічних проявів досліджуваних груп дозволяє відзначити їхню різноманітність. Чітких типових клінічних критеріїв, що могли б служити показниками залучення до патологічного процесу печінки, виявити не вдалося. Зазначені клінічні прояви захворювання зустрічалися як у групі хворих, у яких була збільшена печінка, так і в групах хворих без її збільшення. Не виявлено достовірних розходжень клінічних ознак і за статтю хворих. Для уточнення функціонального стану печінки у дітей з функціональними розладами біліарного тракту провели комплекс параклінічних обстежень. Проведено вивчення біохімічних показників у сироватці крові, що дозволяє судити про білковий, пігментний, ліпідний, ферментний обміни, а також про синдроми цитолізу, холестазу, мезенхімального запалення, печінково-клітинної недостатності.

Результати дослідження показали, що білковий спектр крові у обстежених хворих знаходився в межах норми і достовірної різниці між групами не було. Відсутність змін білкових фракцій, нормальні показники осадової проби (тимолової), з урахуван ням результатів клінічних аналізів крові, які також знаходилися в межах норми, давали підставу зробити висновок про відсутність мезенхімального запалення печінки у обстежених дітей. Виявлено зміни ліпідного, пігментного обмінів з різною частотою у всіх групах. Однак, достовірні розходження середніх показників відносно контролю відзначені тільки в ІІІ групі хворих. Підвищення рівню ЗБ і ХС спостерігалися в ІІІ групі хворих в 57±7% і 49±7%, у пацієнтів І групи – в 30±11% і 25±10% відповідно (p<0,05). Дослідження екскреторних мембрано-зв’язаних ферментів ГГТП і ЛФ, що розташовані переважно в мембранах гепатоцитів і в клітинах жовчних протоків, виявило збільшення їхніх середніх показників відносно контролю у хворих ІІІ групи(p<0,05). Вірогідно частіше визначалося підвищення активності ЛФ і ГГТП у пацієнтів ІІІ групи в порівнянні з І і склало 51±7% і 61±5% проти 25±10% і 33±11% відповідно (р<0,05). Порушення пігментного, ліпідного обмінів, підвищення рівня ГГТП і ЛФ, що можуть служити показниками порушення функції гепатоцитів, індикаторами холестатичного синдрому, виявлялися як у групі хворих з ДЖВШ у поєднанні з ХГД і збільшеною печінкою, так і без поєднання з гастродуоденітом, що свідчить про первинну роль дисфункціональних розладів біліарного тракту у формуванні холестатичного синдрому. Наші дані узгоджуються з результатами Урсової Н.І. (2002). У обстежених хворих не виявлено змін активності індикаторних ферментів АСТ і АЛТ, підвищення яких в основному пов’язано з ушкодженням гепатоцитів, секреторного ферменту ПХЕ, зниження якої теж свідчить про ушкодження гепатоцитів. Ці дані з огляду на те, що не було змін і в протеїнограмі, свідчать про відсутність вираженого ураження гепатоцитів (синдрому цитолізу, печінково-клітинної недостатності).

Для оцінки процесів жовчовиділення використано БФДЗ. Для більшості обстежених характерним було зниження моторики ЖМ, уповільнений дренаж жовчі в дванадцятипалу кишку. У І-й холедоховій фазі ці ознаки виявлялися зменшенням об’єму дуоденального вмісту і зниженням швидкості його надходження, що більш виражено в ІІІ групі хворих. У ІІ фазі виявлена неоднозначність змін, у більшості пацієнтів (52±5%) відзначено скорочення часу закритого сфінктера Одді, що свідчило про його гіпотонус, у 13±3% – його подовження, що характеризувало підвищення тонусу сфінктера Одді. Час ІІ фази відносно контролю вірогідно подовжений (p<0,01) у пацієнтів ІІІ групи. Показники фази відкритого сфінктера Одді у І і ІІ групах обстежених вірогідно не відрізнялися від показників контрольної групи. У третій групі час ІІІ фази вірогідно (p<0,05) нижче контрольного значення, що свідчить про більш часту гіпотонію сфінктера Люткенса. Виразні зміни були виявлені в показниках ІV фази, що дають підставу говорити про гіпокінетичну дисфункцію ЖМ. У всіх групах хворих вірогідно (р<0,001) подовжений період ІV фази і збільшений об’єм жовчі, виділеної за цей час, у порівнянні з контрольними значеннями, вірогідно (р<0,01) була знижена і швидкість виділення жовчі під час ІV фази, вона складала 1,36±0,09; 1,28±0,15; 1,37±0,11 мл/хв. відповідно по групах при контрольному показнику – 1,86±0,14 мл/хв. Для визначення функціонального стану печінки в обстежених дітей особливе значення має аналіз V фази (печінкової порції жовчі “С”). Привертало увагу подовження тривалості V фази, зниження швидкості надходження печінкової жовчі відносно контролю. При порівнянні частоти уповільнення швидкості виділення печінкової жовчі у хворих ІІ і ІІІ груп відносно І відмінність була статистично значуща (р0,01 і р<0,001). Об’єм жовчі порції “С” вірогідно (р<0,001) перевищував контрольні показники, що обумовлено, найбільш ймовірно, жовчозастійним синдромом і характеризує гіпомоторну дисфункцію жовчовивідних шляхів та порушення жовчовидільної функції печінки.

УЗД гепатобіліарної системи виявило у 28±4% хворих деформацію ЖМ у вигляді перетяжок, перегинів; у 38±5% хворих у порожнині ЖМ – неоднорідність жовчі, так званий “біліарний сладж”, у вигляді згустків жовчі, пристінного осаду. У 36±5% обстежених дітей виявлено збільшення печінки, у 40±5% – заокруглення лівого краю, у 33% – ущільнення внутрішньопечінкових судин. При аналізі змін печінки по групах відзначена більша частота їх у пацієнтів ІІІ групи при порівнянні з І, розходження достовірні (p<0,05). Вивчалася динаміка змін об’єму ЖМ вихідного і після прийому жовчогінного сніданку, що дозволило визначити моторно-евакуаторну функцію ЖВШ. За результатами УЗД та БФДЗ у 88 ± 3% хворих виявлена гіпокінетична форма ДЖВШ, у 53±5% – зміни тонусу сфінктера Одді і у 43±5% – сфінктера Люткенса, в основному у вигляді їх гіпотонусу. Аналіз отриманих даних показав, що гіпомоторна форма дисфункції біліарного тракту являється найбільш типовим варіантом у всіх групах хворих, вірогідно (p<0,01) частіше зустрічається в дітей з ДЖВШ у поєднанні з ХГД, у яких визначалася збільшена печінка і тривалість захворювання більше 1 року.

При дослідженні жовчоутворюючої функції печінки у дітей з ДРБТ встановлено порушення біохімічних властивостей жовчі, що проявляється змінами вмісту ЗБ, суми ЖК, ХС, ХХК у міхуровій та печінковій порціях жовчі. Зниження ЖК в печінковій порції жовчі з найбільшою ймовірністю свідчить про зниження їх синтезу гепатоцитами, розлади ентерогепатичної циркуляції в зв’язку з порушенням відтоку жовчі в біліарному тракті. Проведені дослідження свідчать про дисхолію у пацієнтів усіх груп, але найбільше вона була виражена у осіб ІІІ групи. Так, у жовчі порції “С” у хворих ІІІ групи спостерігалось підвищення рівня ХС у 53,2% хворих, рівня ЗБ – у 48,9% і зниження ХХК – у 66,0%, ЖК – у 63,8% в той час, як у пацієнтів І групи ці показники відповідно становили – 15,0% (р<0,01); 20,0% (р<0,05); 30,0% (р<0,01); 35,0% (р<0,05). У літературі немає сталої думки про біохімічний склад жовчі при дисфункції жовчовивідних шляхів. Наші дані суперечать даним Черкасової І.А.і співавт. (1982), Коцюбняк Л.А. (2001) та узгоджуються з дослідженнями Баранової І.П. (1987), Деміди Є.П. (2003), Плотнікової Є.Ю. та співавт. (2003) і свідчать про порушення синтетичної функції печінки, колоїдної стабільності жовчі.

Таким чином, наведені результати обстеження дозволяють відзначити порушення не тільки процесів жовчовиділення, але і жовчоутворення.

Для визначення функціонального стану печінки у дітей з ДРБТ проведені дослідження внутрішньопечінкової гемодинаміки методом реогепатографії. При якісному аналізі реограм у 35±5% хворих спостерігалися нерізко виражені зміни у вигляді більш пологого підйому анакроти, у 21±4% хворих - зміни вершини (сплощена, згладжена, сідлоподібна, розтягнута), у 10±3% хворих невиразно визначалася діастолічна хвиля. У 54±5% пацієнтів реографічна крива практично не відрізнялася від нормальної, мала помірно крутий підйом, закруглену вершину, добре виражену інцизуру, діастолічну хвилю.

У обстежених хворих виявлені зміни показників кількісного аналізу РГГ: подовження вс і зниження Vп повільного кровонаповнення, збільшення відношення Ад/Ас і ІТ, що свідчить про уповільнення внутрішньопечінкового кровотоку по судинах середнього і дрібного калібрів, утруднення венозного відтоку, зміні судинного тонусу. Аналіз отриманих даних по групах показав достовірну відмінність (p<0,05) показників вс, Vп і Ад/Ас пацієнтів ІІІ групи в порівнянні з контрольною і І групами. Показник ІТ мав достовірну відмінність тільки у хворих ІІІ групи відносно контролю. Частота змін основних параметрів кількісного аналізу внутрішньопечінкової гемодинаміки свідчить про те, що вірогідно частіше (p<0,001) відмічено збільшення відношення Ад/Ас, ІТ (р<0,05), та вс (р<0,001) і зменшення Vп (р<0,001) у хворих ІІІ групи у порівнянні з І. Пульсове кровонаповнення у всіх групах обстежених дітей залишалося задовільним і вірогідно не відрізнялося від контрольних показників, про це свідчили РСІ, АЧП. Це говорить про відсутність виражених розладів гемодинаміки печінки по судинах крупного калібру, кровоток страждає в основному на мікроциркуляторному рівні. Подовження вс і зменшення Vп повільного кровонаповнення розглядається як наслідок порушення мікроциркуляції в печінці на рівні синусоїдів і може бути обумовлено несприятливою дією застою жовчі в жовчних протоках, що змінює пульсаторні коливання дрібних судин печінки, які розташовані в одному пучку. Той факт, що ці зміни виявлені у 35±11% хворих І групи з гіпомоторною дисфункцією біліарного тракту, дає підставу припустити, що провідну роль в гемодинамічних порушеннях печінки відіграють дисфункціональні розлади біліарного тракту, формування жовчозастійного синдрому. Наші дані узгоджуються з дослідженнями Маєва І.В. і співавт. (1991), які відмічали, що при ДЖВШ виявляється порушення функціональної активності печінки у вигляді холестазу і при гістологічному дослідженні біоптатів у цих хворих відмічалося помірне розширення просвіту внутрішньопечінкових жовчних протоків при відсутності змін стінок і навколишніх тканин. Розширені жовчні капіляри викликали здавлювання прилеглих портальних артеріол і венул.

Аналіз даних, отриманих при інструментальному дослідженні печінки і жовчовивідних шляхів, дозволив виявити взаємозв’язок між внутрішньопечінковим кровотоком і швидкістю виділення печінкової жовчі порції “С”. Швидкість виділення печінкової жовчі має прямий функціональний зв’язок з Vп і зворотній з Ад/Ас, коефіцієнти кореляції – 0,66 (p<0,001) і 0,63 (p<0,001). Уповільнення кровотоку в печінці по судинах дрібного і середнього калібрів, утруднення венозного відтоку сприяють уповільненню виділення печінкової порції жовчі у дітей з гіпомоторною дисфункцією біліарного тракту.

Враховуючи те, що за допомогою ДГБС можна виявити розлади гепатобіліарної системи на ранніх стадіях захворювання (Денисова М.Ф., Мілько В.І., і співавт., 1993; Крашутський В.В., Пікурін С.М., 2003), ми застосували цей метод у 36 дітей з ДРБТ, репрезентативних по статі і віку з основними групами. Отримані дані показали відсутність виражених змін поглинальної функції печінки. На це вказують такі часові показники, як Т1/2 кліренсу крові, період максимального накопичення РФП у печінці (Тмакс. печінки), що виявилися статистично недостовірними при порівнянні з нормою у всіх групах хворих. Поява в деяких випадках уповільнення Т1/2 кліренсу крові і Тмакс. печінки в порівнянні із середніми показниками норми, очевидно, можна розглядати як ознаки початкових порушень поглинальної функції печінки, у походженні яких провідна роль належить дисфункціональним розладам. В усіх групах хворих відзначені достовірні ознаки порушення жовчовидільної функції печінки, на що вказує подовження напіввиведення РФП з печінки (Т1/2 печінки), часу початку візуалізації жовчного міхура (Тж.м.), уповільнена реакція його на жовчогінний сніданок (Тлат.). Подовження Т1/2 печінки вірогідно частіше (p<0,001) визначалося в дітей ІІІ групи при порівнянні з хворими І групи і було більш виражене у хворих з тривалістю захворювання більше 1 року. При оцінці моторної функції ЖМ встановлено уповільнення швидкості його випорожнення у 86±6% дітей, що відповідає гіпокінетичній дисфункції ЖМ. Виявлено позитивну кореляцію між видільною функцією печінки і гіпокінетичною формою дискінезії жовчного міхура (r=0,68, p<0,001). Очевидно, гіпокінетична дисфункція біліарного тракту і зв’язаний з нею застій жовчі сприяють порушенню видільної функції печінки. У 13±6% хворих з гіпокінетичною дисфункцією жовчовивідних шляхів визначено розширення внутрішньопечінкових жовчних протоків, що вказує на прояви синдрому холестазу. Виявлено залежність між подовженням Т1/2 печінки і підвищенням рівня ЛФ у сироватці (r=0,55, p<0,001), що свідчить про вплив розвитку внутрішньопечінкового холестазу на порушення видільної функції печінки.

Відзначено також взаємозв’язок між порушенням жовчовидільної функції печінки (подовження Т1/2 печінки) і показниками порушення внутрішньопечінкової гемодинаміки – уповільненням Vп (r=0,72, p<0,001) і збільшенням відношення Ад/Ас (r=0,66, p<0,001). Отримані дані дозволяють припустити, що гіпокінетична форма дисфункції біліарного тракту у дітей підліткового віку, жовчозастійний синдром, порушення внутрішньопечінкової гемодинаміки на рівні судин дрібного і середнього калібрів можуть розглядатися як патогенетичні ланки формування початкових ознак порушення функціонального стану печінки у цих хворих.

Враховуючи наукові повідомлення про істотну роль у порушенні функціонального стану печінки ВРОЛ і АОЗ, проведено дослідження продуктів ВРОЛ (МДА і ДК) та антиоксидантного захисту (СОД і каталази) у жовчі дітей з ДРБТ. При аналізі показників ВРОЛ у жовчі виявлені зміни, що характеризуються достовірним (р<0,001) підвищенням середніх показників МДА і ДК як у міхуровій так і в печінковій порціях жовчі хворих ІІІ групи та в печінковій порції жовчі пацієнтів ІІ групи відносно контролю. Більш часто активація пероксидації ліпідів відзначалася в хворих ІІІ групи як у міхуровій, так і в печінковій порціях жовчі. Так у порції “С” підвищення МДА і ДК у пацієнтів І групи виявлено в 20,0% і в 20,0%, а у хворих ІІІ групи відповідно – у 64,4% і 57,8% (p<0,01), що дозволяє припустити у дітей з дисфункціями біліарного тракту по гіпокінетичному типу, у яких визначалася збільшена печінка, наявність патологічного процесу в гепатоцитах, внутрішньопечінкових жовчних ходах, що супроводжується інтенсифікацією перекисного окислення ліпідів. Наявність подібних змін показників ВРОЛ у частини хворих з дисфункцією біліарного тракту без збільшення печінки дають підставу відзначити провідну роль гіпокінетичної дисфункції, застою жовчі з формуванням холестатичного синдрому в розвитку розладів у печінці, які приводять до підвищення активації ВРОЛ. У свою чергу інтенсифікація пероксидації ліпідів істотно впливає на властивості клітинних мембран, порушує їхні найважливіші функції (проникність, активний транспорт іонів і метаболітів, ферментативну, захисну функції й ін.). У обстежених хворих з функціональними розладами біліарного тракту при виявленій інтенсифікації ВРОЛ у жовчі не було підвищення активності індикаторних (АЛТ, АСТ) і секреторного (ПХЕ) ферментів, змін протеїнограми, що свідчить про відсутність виражених патологічних змін у печінці. Можна вважати, що у цих дітей з функціональними розладами біліарного тракту по гіпокінетичному типу показники активації ВРОЛ можуть бути більш ранніми критеріями залучення до патологічного процесу печінки. У проведених дослідженнях виявлено взаємозв’язок між МДА і ХХК печінкової порції жовчі – зворотна кореляція (r=0,74, p<0,001) та між МДА і Т1/2 печінки – прямий кореляційний зв’язок (r=0,60, p<0,001), що вказує на участь продуктів активації ВРОЛ у порушенні жовчоутворюючої і жовчовидільної функцій печінки при гіпокінетичній формі дисфункції біліарного тракту.

Про безпосередній зв’язок між процесами пероксидного окислення ліпідів і станом внутрішньопечінкового кровотоку свідчить кореляційний зв’язок між підвищенням вмісту МДА в печінковій порції жовчі й уповільненням Vп (r=0,61, p<0,001). Очевидна роль порушення внутрішньопечінкової гемодинаміки в активації ВРОЛ. Одержані дані узгоджуються з дослідженнями Шорікова Є.І. (2000). Порушення внутрішньопечінкового кровотоку приводить до гіпоксії і є однією з причин ініціації ВРОЛ.

Аналіз отриманих результатів виявив підвищення активності ферментів АОЗ (СОД і каталази), показники яких у міхуровій та печінковій порціях жовчі хворих ІІ та ІІІ груп вірогідно відрізнялися від контрольних значень (p<0,05). Відомо, що при активному радикалоутворенні, накопиченні продуктів ВРОЛ, активність ферментів АОЗ подавляється, особливо на пізніх етапах розвитку патологічного процесу. У наших хворих з початковими порушеннями функціонального стану печінки на тлі дисфункціональных розладів біліарного тракту при надлишковій ліпопероксидації, надлишковій генерації вільних радикалів активація каталази і СОД може розглядатися як адаптивний процес, спрямований на нормалізацію ВРОЛ, як компенсаторна напруга антиоксидантної системи, що має достатній резерв у підлітковому організмі. Порівняння показників ВРОЛ і АОЗ з тривалістю хвороби чітко показало інтенсифікацію пероксидації ліпідів і підвищення активності АОЗ при більш тривалому перебігу хвороби.

Вивчення функціонального стану печінки у дітей підліткового віку з ДРБТ за показниками комплексного дослідження виявило у 66 пацієнтів (59±5%) ознаки його порушення. Частота порушення функціонального стану печінки у обстежених хворих представлена на рис.1.

Прояви залучення до патологічного процесу печінки характеризуються порушенням жовчоутворюючої, жовчовидільної функцій, формуванням холестатичного синдрому, порушенням внутрішньопечінкового кровотоку на рівні судин дрібного і середнього калібрів. Ці зміни відзначаються при відсутності маркерів вираженої патології гепатоцитів (синдромів цитолізу, мезенхімального запалення, печінково-клітинної недостатності). Можна вважати, що у обстежених хворих виявлені початкові прояви порушення функціонального стану печінки. У хворих з виявленими змінами функціональної активності печінки відмічено інтенсифікацію процесів пероксидації ліпідів у печінковій порції жовчі (МДА – 71±6%, ДК – 68±6%), що, безсумнівно, підкреслює роль ВРОЛ у порушенні функції печінки. Зіставлення виявлених змін по групах обстежених із тривалістю захворювання, як показано на рис.2, чітко визначило більш часте залучення печінки до патологічного процесу при гіпомоторній дисфункції біліарного тракту у дітей, в яких визначалась збільшена печінка та тривалість захворювання більше 1 року і, особливо, більше 3 років.

Заслуговує на увагу те, що у 11 дітей, у яких визначалося збільшення печінки, порушення її функціонального стану не виявлено. Отже, ця ознака не може служити абсолютним клінічним маркером патології печінки у цих хворих. Правильний діагностичний висновок можливий тільки при комплексному обстеженні з використанням інформативних критеріїв. Для оцінки діагностичної значущості і інформативності показників, що характеризують функціональний стан печінки, був застосований математичний метод –послідовний аналіз Вальда. Після визначення інформаційного коефіцієнту Кульбака (Іk) відібрано 19 інформативних показників 8 застосованих методів дослідження. Підсумовуючи інформативні показники кожного методу і використовуючи кількість показників у ньому, ми визначили середню інформативність і показали діагностичну цінність застосованих клініко-лабораторних і інструментальних методів дослідження. У порядку зменшення інформативності розподіл методів був таким: ДГБС (Іk-1,85), УЗД (Іk-1,33), РГГ (Іk-1,22), БФДЗ (Іk-1,06),