МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ
ІГНАТКІНА ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА
УДК: 616.12-008.46-036.12 – 073 - 085
ВЕГЕТАТИВНА РЕГУЛЯЦІЯ СЕРЦЯ ТА
ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ
НА ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ
ЕНАЛАПРИЛА МАЛЕАТОМ І МЕТОПРОЛОЛОМ
У АМБУЛАТОРНИХ УМОВАХ
14. 01. 11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дніпропетровськ – 2005
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Харківському державному університеті ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти та науки України, м. Харків
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, Харківський державний університет ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти та науки України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідувач відділом серцевої недостатності
доктор медичних наук, професор Коваль Олена Акіндинівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії №2
Провідна установа: Інститут терапії ім. акад. Л.Т. Малої АМН України, відділ атеросклерозу, м. Харків
Захист відбудеться “25” жовтня 2005 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (49074, м. Дніпропетровськ, пр. Правди, 96)
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (49044, місто Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9)
Автореферат розісланий “23” вересня 2005 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук М.Б. Щербиніна
Загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) з кожним роком приковує до себе все більш помітну увагу у зв’язку з тенденцією зростання випадків її виникнення і декомпенсації. Поширеність ХСН із клінічними проявами складає не менш 1,8%, зростаючи в популяції пацієнтів понад 75 років до 10%Bleumink, 2004; Ю.Н. Беленков, 2002). Незважаючи на високі досягнення в області фармакотерапії ХСН, п’ятирічне виживання все ще залишається нижчим за 50%Л.Г. Воронков, 2004; H.M. Blackledge, 2003), а ризик раптової смерті у 5 разів вищий, ніж у загальній популяціїClealand, 2003).
Іншими чинниками, що обумовлюють цікавість вивчення проблеми ефективної терапії ХСН, є встановлення важливої ролі в теорії її патогенезу і процесі прогресування порушень нейрогуморальної регуляції (НГР) серцевої діяльності (В.А. Визир, 2002). Нейрогуморальна модель патогенезу ХСН дозволила більш обґрунтовано і широко використовувати для її терапії лікарські препарати, що мають нейромоделюючу дію (Л.Т. Малая, 2001; О.Й. Жарінов, 2004). Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та блокатори в-адренорецепторів (БАБ) давно зарекомендували себе як препарати, здатні підвищувати тривалість та якість життя (ЯЖ) пацієнтів, знижувати число госпіталізацій, ризик розвитку фатальних ускладнень і запобігати посиленню декомпенсації ХСН, що підтверджено багатоцентровими клінічними дослідженнями (В.Й. Целуйко, 2004; М.2003). Це дало підставу до внесення препаратів цих фармакологічних груп у світові стандарти терапії ХСН. Терапевтичні властивості іАПФ та БАБ тісно пов’язують з можливістю змінювати вегетативну регуляцію (ВР) діяльності серцево-судинної системи (В.А. Бобров, 2001).
У той же час, не в усіх пацієнтів вдається досягти позитивного результату лікування ХСН (Е.Н. Амосова, 2000; P.2003). Пояснення цього може полягати в різному початко-вому стані ВР та, також, в різноманітті реакцій регуляторних систем у відповідь на терапію, що вимагає більшої індивідуалізації підходу до лікуван-ня пацієнтів з ХСН. Істотний прог-рес у вивченні впливу стану ВР на розвиток і прогре-сування ХСН був досягнутий з появою такої неінвазивної методики, як спектральний аналіз варіабельності серцевого ритму (ВСР) (О.В.Коркушко, 2002, Н.И.Яблучанський, 1999). Популярність її використання полягає не тільки у високій інформативності, але й обумовлена можливістю використання в амбулаторних умовах.
Взаємозв’язок між показниками ВСР і зміною стану ВР показаний у багатьох роботах (Г.В.Дзяк, 2004; А.Malliani, 2002; S.Guzzetti, 2005). Доведеною є можливість передбачати ризик розвитку фатальних ускладнень та оцінювати виживання при різних захворювання серцево-судинної системи за допомогою використання цієї методики (A.F.Folino, 2005; R.Steeds, 2004). Результати вже проведених досліджень показали, що при ХСН загальна потуж-ність (ТР) спектру ВСР та більшість її часових доменів знижуються, що знаходиться у прямій кореляції зі ступенем важкості синдрому (Т.И. Чабан, 2000; S.Boveda, 2001). Також виявлено (C.Kruger, 1999; M.Hadaze, 2004), що здатність показників ВСР прогнозувати виживання при ХСН більш істотна, ніж у клініко-гемодинамічних показників. Дослідниками продовжують вивчатися зміни параметрів ВСР на тлі терапії препаратами різних фармакологічних груп, у тому числі і АПФ і БАБ (Н.В.Богачова, 2005; А.А.Скворцов, 2002; A.Mortara, 2000).
Незважаючи на факт, що вивченню впливу терапії ХСН на стан ВР присвячено багато досліджень, відкритим на теперішній час залишається питання визначення зв’язку між її первинним станом і динамікою під впливом терапії ХСН та поліпшенням клініко-гемодинамічних параметрів і якості життя (ЯЖ) пацієнтів. При цьому видається перспективним урахування реакції показників ВСР як під впливом гост-рих фармакологічних тестів (ГФТ) так і на різних етапах терапії ХСН з метою підвищення її ефективності.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно теми науково-дослідної роботи факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна „Функціональ-ні тести та інтеграція дослідження варіабельності серцевого ритму” (номер державної реєстрації 0100U003327), що входить в координаційний план пріоритетних напрямків наукових досліджень, затверджений Міністерством освіти і науки України.
Мета дослідження. Удосконалення підходів до діагностики, прогнозування перебігу та підвищення ефективності терапії ХСН еналаприла малеатом та метопрололом у амбулаторних умовах на підставі дослідження вегетативної регуляції методом варіабельності серцевого ритму та встановлення її взаємозв’язків з якістю життя, демографічними, клінічними та гемодинамічними показниками.
Завдання дослідження:
1. Виділення у хворих з ХСН типів реакцій показників ВСР, що відображають стан вегетативної регуляції серця, на одноразовий та довгостроковий прийом еналаприла малеату та метопрололу.
2. Встановлення статевих особливостей зв’язків між показниками ВСР та змінами якості життя, клініки і гемодинаміки у пацієнтів з ХСН під впливом терапії еналаприла малеатом та метопрололом.
3. Встановлення вікових особливостей зв’язків між показниками ВСР та змінами якості життя, клініки і гемодинаміки у пацієнтів з ХСН під впливом терапії еналаприла малеатом та метопрололом.
4. Встановлення зв’язків між показниками ВСР та змінами якості життя, клініки і гемодинаміки з урахуванням функціонального класу ХСН пацієнтів на етапах терапії еналаприла малеатом і метопрололом залежно від початкового стану ТР ВСР та її реакцій в гострих фармакологічних тестах з цими препаратами.
5. Встановлення зв’язків між показниками ВСР та змінами якості життя, клініки, гемодинаміки у пацієнтів з ХСН під впливом терапії еналаприла малеатом та метопрололом залежно від реакції співвідношення LF/HF ВСР в гострих фармакологічних тестах з цими препаратами.
6. Визначення клініко-інструментальних предикторів та методів індивідуального прогнозування покращення якості життя пацієнтів з ХСН на тлі терапії еналаприла малеатом та метопрололом.
7. Встановлення взаємозв’язків між станом і реакціями ВСР на проведене лікування та виживанням пацієнтів з ХСН.
Об’єкт дослідження: хворі на хронічну ішемічну хворобу серця та/чи арте-ріальну гіпертензію, що мають клінічні ознаки хронічної серцевої недостатності.
Предмет дослідження: загальне клінічне обстеження, електрокардіографія, ехокардіографія, показники якості життя, клініки, гемодинаміки та варіабельності серцевого ритму та їх зміни під час гострих фармакологічних тестів та тривалої терапії еналаприла малеатом та метопрололом.
Методи дослідження. Загально-клінічний, тест з 6-хвилинною ходою, електрокардіогра-фія, ультразвукове дослідження серця та нирок, варіабельність серцевого ритму, клінічний аналізи крові та сечі, визначення загального рівня холестерину, креатинину, сечовини крові. Якість життя пацієнтів оцінювали за допомогою Міннесотського запитальника для хворих на ХСН. Результати оцінювались за допомогою параметричних та непараметричних методів статистики.
Наукова новизна отриманих результатів. Обґрунтована доцільність використання гострих фармакологічних тестів з ЕМ та МТ з метою прогнозування змін ВР під впливом терапії цими препаратами. Встановлені під час ГФТ реакції показників ВСР на терапію ЕМ та МТ, що проявляються у їхньому підвищенні чи зниженні, зберігаються під час тривалої терапії цими препаратами.
Виявлено, що більш ранній та виражений позитивний клінічний ефект терапії ХСН за допомогою ЕМ та МТ спостерігається серед більш молодих пацієнтів, в першу чергу жіночої статі, що супроводжується швидшим покращенням серед них стану ВР.
Вперше показано, що результати терапії ХСН з використанням ЕМ та МТ кращі серед пацієнтів з більш високою початковою ТР ВСР та позитивними змінами потуж-ності показників ВСР в реакції на гострі фармакологічні тести з цими препаратами і можуть бути прогнозованими за їх результатами, причому реакція ТР ВСР більш значуща для прогнозування ефективності лікування ХСН ІІ-ІІІ ФК, ніж початковий ФК ХСН.
Вперше встановлено критерії, які до початку лікування дозволяють прогнозува-ти напрямок змін якості життя пацієнтів під впливом ЕМ та МТ у амбулаторних умовах.
Доведено існування взаємозв’язків між показниками ВСР та виживанням хворих з ХСН. Досліджено та встановлено, що статистично достовірно кращий прог-ноз виживання протягом 3 років спостереження виявляється серед пацієнтів з підвищенням ТР ВСР в гострих фармакологічних тестах з еналаприла малеатом та/або з метопрололом чи протягом терапії цими препаратами.
Практичне значення отриманих результатів. Встановлені взаємозв’язки між показниками ВСР, клініко-гемодинамічним станом, якістю життя пацієнтів з ефективністю терапії ХСН з використанням ЕМ та МТ. Доведено доцільність використання в амбулаторних умовах методу ВСР та гострих фармакологічних тестів з ЕМ та МТ з метою прогнозування ефективності терапії ними ХСН.
Впровадження результатів дослідження. Результаті дослідження впроваджені та використовуються в наступних лікувальних закладах: поліклініці № 6 м. Харкова (акт від 20.12.04), Державному лікувально-профілактичному закладі “ЦКЛ Укрзалізниці” (акт від 08.12.04), Київській міській лікарні №1 (акт від 03.12.04), міській клінічній лікарні № 8 м. Харкова (акт від 02.12.04), Запорізькому облкардіодиспансері (акт від 08.12.04), Харківсько-му військовому шпиталі (акт від 22.12.04), Клінічному об’єднанні швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська (акт від 23.05.05), на кафедрах ХНУ ім. В.Н. Каразіна (акт від 15.11.04).
Особистий внесок здобувача. Усі частини дисертаційної роботи виконані дисертантом особисто. Підбір та клінічне обстеження пацієнтів, електрофізіологічне дослідження, що складалося із запису та аналізу електрокардіограм та ВСР, аналіз результатів ультразвукового дослідження серця та нирок, опитування пацієнтів за запитальником якості життя проводилися самостійно. Створення бази даних у прог-рамі Excel for Windows, математичну та статистичну обробку даних та їх аналіз, узагальнення отриманих результатів, підготовку даних до друку та їх публікацію автор проводив особисто. Здобувачем самостійно проведено формулювання висновків та рекомендацій дослідження, написаний та оформлений текст дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на науково-практичних конференціях “Лекарства - человеку” (Харків, 2001, 2003), Першому та другому міжнародних віртуальних конгресах з варіабельності серцевого ритму (Харків, 2001, 2002); Першій міжнародній науковій конференції “Анализ вариабельности сердечного ритма в клинической практике” (Київ, 2002); IX Російському конгресі “Человек и лекарства” (Москва, 2002); конференції “Cardiostim 2002” (Санкт-Петербург, 2002); Об’єднаному Пленумі правлінь українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (Київ, 2002); Пленумі Правління українського наукового товариства кардіологів: “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми; Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень” (Київ, 2003); міжнародному симпозіумі “Варіабельність серцевого ритму” (Харків, 2003); засіданнях наукової асоціації “Нові технології діагностики в медицині та біології” Харківського медичного товариства (Харків, 2004, 2005).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових робот, у тому числі 8 журнальних статей, з яких 7 - у фахових журналах, рекомендованих ВАК України та 4 тез у матеріалах наукових Пленумів та конференцій.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках комп’ю-терного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (79 джерел українських та ро-сійсь-ких та 201 джерел іноземних видань). Дисертація ілюстрована 38 таблицями та 16 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Дослідження проведено на базі поліклініки №6 Московського району м. Харкова з 2000 по 2004 рр. на 112 пацієнтах з ХСН IІ-III ФК за класифікацією NYHA, що була обумовлена хронічною ішемічною хворобою серця, ессенціальною артеріальною гіпертензією чи їх поєднанням. До групи спостереження увійшли 53 чоловіки і 59 жінок у віці 64,9±9,4 (M±s) років з середньою тривалістю перебігу ХСН – 3,1±1,9 роки.
В дослідження не включалися особи, що перенесли інфаркт міокарду менш, ніж рік тому, такі, що мають нестабільну стенокардію або стабільну стенокардію напруги IV ФК, важкі порушення ритму і провідності серця, природжені чи набуті вади серця, страждають цукровим діабетом, ожирінням III-IV ступеня, виразковою хворобою шлунку і дванадцятипалої кишки, гострими чи загостренням хронічних інфекцій-них захворювань, онкологічною патологією, хронічними захворюваннями нирок чи органів дихання.
Діагноз ХСН був встановлений з використанням клінічних, електрокардіографіч-них, ультразвукових та лабораторних критеріїв. Для оцінки ФК та стадії ХСН використовувалися класифікації, рекомендовані на IV Національному конгресі кардіологів, клінічні критерії Нью-Йорськой Асоціації серця (NYHA) і класифікації за Н.Д. Стражеском і В.Х. Василенком. Клініко-анамнестична характеристика пацієнтів групи спостереження представлена в табл. 1.
Таблиця 1
Клініко-анамнестична характеристика пацієнтів з ХСН до початку терапії
Показник | Стать пацієнта | Показник | Стать пацієнта
чоловіки | жінки | чоловіки | жінки
Вік, років, (М±у) | 64,7+7,8 | 65,6+6,8 | ЯЖ, бали, (М±у) | 50,3+6,7 | 47,5+6,3
Тривалість ХСН,
років, (М±у) | 3,4+1,5 | 2,9+1,9 |
ІХС | Інфаркт
міокарда
в анамнезі | 18 (34%) | 14 (24%)*
ФК ХСН | II | 29 (55%) | 33 (56%) | ФК
стенокардії
напруги | I | 14 (26%) | 17 (29%)
III | 24 (45%) | 26 (44%) | IІ | 9 (17%) | 12 (20%)
Стадія ХСН | I | 7 (13%) | 5 (8 %) | IIІ | 9 (17%) | 8 (14 %)
IIа | 14 (26%) | 17 (29%) | Ступінь
артеріальної
гіпертензії | 1 | 5 (9%) | 6 (10%)
IIб | 19 (37%) | 21 (36%) | 2 | 18 (34%) | 19 (33%)
III | 13 (24%) | 16 (27 %) | 3 | 11 (22%) | 17 (29 %)*
*- - розбіжності між підгрупами чоловіків та жінок (p<0,05)
Артеріальний тиск (АТ) вимірювався за методом Короткова в положенні сидячи відповідно до вимог ВООЗ. Внутрішньосерцеву гемодинаміку вивчали методом ехокардіографії за допомогою медичного діагностичного автоматизованого комплексу “Radmir”, модель TU628Л, Харківського НДІ “Радіоприлад”. Серед визначених критеріїв для дослідження використовували товщину задньої стінки (ТЗС) лівого шлуночка (ЛШ) і фракцію викиду (ФВ,%) ЛШ. Всім пацієнтам проводили клінічний аналіз крові і сечі, оцінювали рівень глюкози, сечовини і креатинину крові. До початку спостереження, а також в кінці етапу терапії ЕМ і комбінованої терапії з МТ проводили аналіз ЯЖ пацієнтів за бальною шкалою Міннесотського запитальника для пацієнтів з ХСН .
До групи контролю увійшли 36 осіб без клініко-інструментальних ознак ХСН середнім віком 62,5±6,7 років серед яких було 17 (47%) чоловіків та 19 (53%) жінок. З них 7 (19%) мали в анамнезі перенесений ІМ. Стабільною стенокардією напруги страждали 26 осіб, а саме: І ФК – 15 (42%), ІІ ФК – 7 (19%) та ІІІ ФК – 4 (11%) особи. АГ була наявною серед 20 (56%) пацієнтів групи контролю з таким розподі-лом за ступенем важкості: І – 9 (25%), ІІ – 7 (19%) та ІІ – 4 (11%) хворих. Показники гемодинаміки та ВСР груп спостереження та контролю наведені у табл. 2.
Таблиця 2
Показники гемодинаміки у групах спостереження та контролю до початку терапії
Показники | Група спостереження | Група порівняння
чоловіки | жінки | чоловіки | Жінки
САТ, мм рт.ст. | 152±36 | 159±41* | 147±11# | 149±9#
ДАТ, мм рт.ст. | 95±14 | 98±20 | 92±6 | 96±8
ЧСС, уд/хв. | 88±11 | 94±17* | 81±13# | 83±10#
ТЗС ЛШ, мм | 12,4±0,8 | 13,0±0,8* | 12,2±0,9 | 12,3±1,1#
ФВ ЛШ, % | 42,9±5,3 | 43,7±4,7 | 55,6±4,6# | 57,1±6,2#
*- p<0,05 - розбіжності між підгрупами чоловіків та жінок;
#- p<0,05 - розбіжності між групами
Таблиця 3
Початкові спектральні показники ВСР у групах спостереження та контролю
Стать | Показники ВСР | Група спостереження | Група контролю
25% | 50% | 75% | 25% | 50% | 75%
чоловіки | ТР, мсек2 | 39 | 593^ | 731 | 734 | 1117 | 1911
VLF, мсек2 | 195 | 333^ | 507 | 333 | 517 | 856
LF, мсек2 | 91 | 129^ | 152 | 171 | 222 | 562
HF, мсек2 | 36 | 54^ | 76 | 77 | 203 | 363
LF/HF, безрозмір. | 2,1 | 3,1^ | 3,6 | 1,5 | 2,5 | 3,5
жінки | ТР, мсек2 | 320 | 625^ | 927 | 759 | 1242 | 1996
VLF, мсек2 | 171 | 360^ | 566 | 475 | 710* | 969
LF, мсек2 | 83 | 139^ | 201 | 180 | 209 | 478
HF, мсек2 | 25 | 55^ | 78 | 177 | 246* | 414
LF/HF, безрозмір. | 2,1 | 2,7^* | 3,9 | 0,6 | 1,9* | 3,0
* - p<0,05 - розбіжності між підгрупами пацієнтів однієї групи
^ - p<0,05 - у порівнянні з відповідними підгрупами групи контролю
За допомогою комп’ютерної діагностичної системи “CardioLab 2000”, розробленої в Харківському авіаційному інституті за участю факультету фундаментальної медицини ХНУ ім. В.Н. Каразіна на етапах терапії пацієнтам визначали ВСР. Спектральні показники груп спостереження та контролю до початку терапії наведені у табл.3. Для вивчення спектрального аналізу ВСР використовували середні п’ять хвилин семихвилинного запису електрокардіограми, зареєстрованої у другому стандартному відведенні. Методика аналізу ВСР відповідала стандартам вимірювання, фізіологічної інтерпретації і клінічного використовування, розробленим Робочою групою Європейського кардіологічного товариства і Північноамериканського товариства стимуляції і електрофізіології (1996). Вивчалася загальна ТР ВСР (діапазон частот від 0 до 0,40 Гц в мсек2) - інтегральний показник, який характеризує в цілому стан регуляції та складається з таких доменів: Very Low Frequensy (VLF) - потужність області дуже низькочастотних коливань (діапазон від 0,0033 до 0,05 Гц в мсек2); Low Frequensy (LF) - потужність області низькочастотних коливань (діапазон від 0,05 до 0,15 Гц в мсек2); High Frequensy (HF) - потужність області високочастотних коливань (діапазон від 0,15 до 0,40 Гц в мсек2); та безрозмірне співвідношення LF/HF.
Терапія ХСН проводилася на тлі вживання діуретику (гіпотіазид, Sanofi Synthelabo, 25-50 мг на добу) з використанням представника групи іАПФ – еналаприла малеату (Enap, KRKA, Словенія) і представника групи БАБ – метопрололу тартрату (Корвітол, “Berlin-Chemi”, Німеччина) в середніх добових дозах 16,4±4,3 мг і 65,3±11,1 мг відповідно. До початку обстеження пацієнти протягом 48 годин не приймали кави, алкоголю і медикаментів, уникали стресорних факторів. Обстеження пацієнтів проводилося у ранкові години натще. До початку проведення ГФТ оцінювалися величина АТ та ЧСС, вимірювалися дані ЕхоКГ серця, знімалась ЕКГ та спектрограма ВСР у горизонтальному положенні після десяти хвилинного відпочинку. Після цього пацієнти одноразово приймали ЕМ в дозі 2,5 мг. Через 90 хвилин після прийому препарату показники АТ, ЧСС та ВСР оцінювали повторно. Оцінювалися ступень та напрямок змін цих показників і призначався ЕМ для довгострокового використання в якості базової терапії під щоденним контролем АТ. Доза ЕМ збільшувалася до максимально стерпних пацієнтом, після чого вони ретельно були обстежені вдруге та проводився ГФТ з МТ в дозі 6,25 мг. Після проведення тесту пацієнтам до терапії призначався МТ починаючи з дози 6,25 мг з поступовим подвоєнням дози під контролем показників АТ та ЧСС до максимально стерпних пацієнтами.
Для виявлення гендерних особливостей залежності результатів терапії ХСН за допомогою ЕМ і МТ від ГФТ з ними пацієнти були розділені на 2 групи пацієнтів – 53 чоловічої та 59 жіночого статі. Для виявлення вікової залежності ефективності терапії ХСН з урахуванням стану ВР усі пацієнти були розділені на три групи. До групи 1 увійшло 32 особи другої половини зрілого віку – від 36 до 60 років, в групу 2 – 49 осіб літнього віку: від 61 до 74 років і в групу 3 – 31 особа старечого віку, тобто пацієнти від 75 років і старіші.
Для вивчення ефективності терапії ХСН з використанням ЕМ і МТ залежно від початкової величини ТР ВСР пацієнти були розділені на підгрупи: підгрупа 1 – з ТР меншою, ніж 450 мсек2, до якої увійшло 42 пацієнти, (37,4% від загальної кількості групи спостереження), підгрупа 2 - з ТР від 450 до 750 мсек2 включно, до якої увійшло 37 пацієнтів, (33,2%), підгрупа 3 – з ТР більшою за 750 мсек2, до якої увійшло 33 пацієнти (29,4%).
За результатами реакції ТР ВСР, одержаними в ГФТ з ЕМ, пацієнти були розподілені на дві порівняні за статтю, ФК ХСН і ступенем важкості АГ підгрупи: група ЕМ+ з позитивною реакцією на ГФТ, що виявлялася збільшенням загальної потужності ТР ВСР і складалася з 53 пацієнтів, і підгрупа ЕМ-, що нараховувала 59 пацієнтів, які мали негативну реакцію, тобто відсутність зміни або зменшення ТР ВСР на ГФТ з ЕМ. Після проведення ГФТ з МТ за таким же принципом було сформовано підгрупи МТ+ (60 пацієнтів) та МТ- (52 пацієнти).
Для виявлення впливу реакції співвідношення LF/HF в ГФТ з ЕМ і МТ на ефективність терапії ХСН цими препаратами після проведення тестів пацієнтів розподі-ляли на підгрупи з підвищенням (ЕМ+) і зниженням (ЕМ-) співвідношення LF/HF. До підгрупи ЕМ+ увійшло 49 пацієнтів і до підгрупа ЕМ- - 63 пацієнти. За результатами ГФТ з МТ до підгруп МТ+ та МТ-, увійшло 50 та 62 пацієнта відповідно.
Для встановлення взаємозв’язків параметрів клініки, гемодинаміки і ВСР з позитивним і негативним впливом на зміну ЯЖ пацієнтів з ХСН на тлі її терапії ЕМ і МТ проводили-ся дискримінантний і дисперсійний аналізи за сукупністю клінічних і функціональних показників та параметрів ВСР. Пацієнти були розділені на підгрупи: 1а – 67 пацієнтів з поліп-шенням та 1б – 45 пацієнтів з погіршенням ЯЖ на тлі терапії ЕМ; та підгрупи 2а і 2б -па-цієн-ти з поліпшенням (кількістю 69 осіб) та погіршенням (кількістю 43 особи) ЯЖ на тлі тера-пії з приєднанням МТ. Дисперсій-ний аналіз включав визначення критерію Фішера (F) за кожною з клінічних і функціональних ознак і на його основі виділення з них статистично значущих. Дискримінантний аналіз включав обчислення діапазону значень дискримінантної функції та визначення коефіцієнтів регресії для кожного статистично значущого показни-ка, що входив до дискримінації. На основі одержаних даних були побудовані дискримінант-ні функції для можливості прогнозу ефективного впливу терапії пацієнтів ЕМ і МТ на їх ЯЖ.
Для описання вибіркового нормального розподілу кількісних ознак використовували середнє значення ознаки та помилку середнього, медіану та інтерквартильний розмах. Для статистичної оцінки результатів використовувалися параметричні і непараметрич-ні критерії. Вірогідність відмінностей між групами та підгрупами у параметричній статистиці визначала-ся за допомогою критерію Стьюдента і непараметричної - Т-критерія Вілкоксона. Для дослідження кумулятивного виживання використовували метод Каплана–Мейера. Для виявлення взаємозалежностей між показниками визначали коефіцієнт кореляції.
Результати дослідження. У групі контролю за всіма показниками не було знайдено істотних різниць між особами чоловічої і жіночій статі. При наявності ХСН такі з показників, як САТ, ЧСС достовірно відрізнялися від контрольних, причому за своїми абсолютними значеннями були більшими серед пацієнтів жіночої статі у порівнянні з чоловіками, що обумовлено більшими частотою наявності АГ серед підгрупи жінок проти підгрупи чоловіків (72% проти 65%). Крім того, у жінок групи спостереження ТЗС ЛШ була вищою за такий показник у групі контролю (р=0,048).
На тлі терапії в різних за статтю пацієнтів групи спостереження відбувалося помітне зниження АТ (р<0,05 на обох етапах терапії) і ЧСС (р<0,05 на етапі терапії з приєднанням МТ). При цьому під впливом ЕМ гемодинамічні показники значно в більшому ступені покращилися серед пацієнтів жіночої статі (зниження САТ на 12,6% (р=0,038), ДАТ на 7,1% (р=0,042) та ЧСС на 4,1% проти 6,6%, 2,1% та 2,2% у чоловіків відповідно). Етап лікування з приєднанням МТ призвів до достовірного (р<0,05) в обох групах по усіх показниках, але більш значного (р<0,05 при порівнянні ступені зниження показників поміж групами) позитивного гемодинамічного ефекту у чоловіків, в яких спостерігалося зниження САТ на 16,1%, ДАТ на 15,0% та ЧСС на 18,6% проти 11,1%, 9,0% та 13,2% у жінок відповідно. В цілому комбінована терапія ЕМ та МТ підвищувала ФВ ЛШ та знижувала його ТЗС ЛШ серед обох підгруп. Незважаючи на відсутність різниць між показниками ФВ ЛШ між підгрупами наприкінці спостереження, приріст, хоча й знаходився у рамках відхилення від середнього, виявився більшим (р=0,046) у підгрупі пацієнтів чоловічої статі проти жінок (4,9% та 3,9%).
Усі з показників ВСР, окрім співвідношення LF/HF, незалежно від статі вірогідно були більш високими в групі контролю (р<0,05). Статеві різниці в них в осіб контрольної групи складалися в більш високому внеску HF та VLF у ТР у жінок і в більш високому (р=0,032) рівні співвідношення LF/HF у чоловіків. До початку тера-пії в підгрупах пацієнтів із ХСН ТР та її структурні домени достовірно не розрізнялися. У структурі ТР більша її частка (приблизно 66%), незалежно від статі, приходилась на частотні компоненти VLF, а співвідношення LF/HF було підвищеним, причому у чоловіків це було виражене у достовірно (р=0,038) більшому ступені.
На тлі терапії ЕМ у підгрупі жінок відбулося достовірне (р=0,022) збільшення ТР до середнього показника 849 мсек2 шляхом посилення впливу всіх доменів в однаковій мірі з одночасним наближенням співвідношення LF/HF до контрольного. У підгрупі чоловіків відмічалася незначна (р=0,058) тенденція до зниження ТР до 527 мсек2 за рахунок доменів VLF та НF з одночасним відносним ростом домену LF, а співвідношення LF/HF у них мало тенденцію до зниження (р>0,05).
Результати, отримані на тлі комбінованої терапії ЕМ і МТ, показали, що в підгрупі жінок на ряду з підвищенням загального рівня ТР на 58% від початку терапії (р=0,028) та на 17% з приєднанням МТ (р=0,04) значним чином підвищився показник НF (р=0,046), який на цьому етапі став займати 16% у структурі ТР, тоді як на попередніх не перевищував 9%, що призвело до значного зменшення (р=0,039) співвідношення LF/HF. У чоловіків спостерігалося більш істотне підвищення (р=0,022) ТР у порівнянні з попередніми даними (на 69%) , яке досягло на цьому етапі того ж рівня, що серед жінок на тлі терапії ЕМ. Ці зміни відбувалися, у своїй більшості, за рахунок потужностей доменів VLF та НF, а потужність LF залишалася на попередньому рівні. Завдяки цьому, величина співвідношення LF/HF зменшилася (р<0,05) в обох групах пацієнтів в однаковій мірі.
На основі порівняння показників ВСР груп контролю та спостереження показано, що у пацієнтів з ХСН з віком розлади у ВР виявляються більш значущими, ніж у осіб з тією ж самою патологією, але без ознак ХСН. Що стосується вікових відмінностей в початкових значеннях даних показників між пацієнтами з ХСН, від підгрупи пацієнтів зрілого віку до підгрупи старечого знижувалась ТР (r=0,711) і зростало співвідношення LF/HF (r=0,649). З віком підвищувався парціальний внесок домену VLF в структурі ТР (r=0,789). Так, в підгрупі зрілого віку він складав 47серед літніх пацієнтів – 58%, а у старечому віці – 81%. На етапі терапії ЕМ тільки в підгрупі пацієнтів зрілого віку відбувалося достовірне (р=0,039) зростання ТР. В підгрупах пацієнтів зрілого та літнього віку відмічалось зниження співвідношення LF/НF, тоді як в підгрупі пацієнтів старечого віку воно збільшилося у 1,3 рази (р=0,043). При цьому ступінь виразності гемодинамічного покращення стану пацієнтів був більш вираженим в наймолодшій підгрупі, що супроводжувалося зниженням САТ на 8,1%, ДАТ на 4,3% та ЧСС на 7,7%. На тлі лікування ЕМ та МТ серед пацієнтів усіх підгруп спостерігалося збільшення ТР ВСР, але, якщо серед зрілої вікової категорії збільшення відбулося лише на 12%, то серед літніх пацієнтів це збільшення відбулося на 66%, а серед старечих - на 81%. При цьому, незалежно від вікової категорії пацієнтів, пропорційно зросли потужності всіх доменів ТР і знизилося співвідношення LF/HF. Гемодинамічний ефект від приєднання МТ найвиразнішим виявився серед старечої підгрупи пацієнтів, тоді як за загальними підсумками терапії ФВ ЛШ достовірно (р=0,032) підвищилася тільки серед пацієнтів зрілого віку.
До етапу терапії у підгрупах з різною початковою ТР ВСР відсотковий внесок частотних параметрів в її структуру був приблизно однаковим, а співвідношення LF/HF, було більшим в підгрупі 2 (р<0,05). У відповідь на ГФТ з ЕМ в підгрупі 1 мало місце недостовірне зростання ТР ВСР з помітним збільшенням всіх його складових доменів і зменшенням співвідношення LF/HF, а в підгрупах 2 і 3 рівень ТР значно зменшувався. В підгрупі 2 це проходило при зменшенні LF домену, тоді як в підгрупі 3 він мав тенденцію до збільшення. В кінці етапу терапії ЕМ серед пацієнтів помітною стала спадковість реакції ТР ВСР, виявлена в ГФТ. Значення ТР ВСР у підгрупі 1 по завершенню етапу терапії ЕМ практично не змінилось. В його структу-рі спостерігався перерозподіл у бік збільшення відсоткового внеску VLF і зменшення участі LF і НF. Співвідношення LF/HF залишилося на рівні, відзначеному до початку терапії. В підгрупі 2 спостерігалося достовірне зниження ТР ВСР. Потужність всіх його доменів зменшувалася, як і в ГФТ з ЕМ. При цьому можна відзначити, що співвідношення LF/HF зменшувалося. В підгрупі 3 ТР ВСР порівняно з початковою зменшилася в 2 рази, що проходило за рахунок зниження участі домену LF і, в більшій мірі, домену НF та призвело до збільшення співвідношення LF/HF.
В ГФТ з МТ в підгрупах 1 і 2 помітним було достовірне зростання ТР ВСР за рахунок всіх його складових, тоді як в підгрупі 3 відмічалася тенденція до її збільшення з підвищенням активності домену VLF. При цьому у всіх підгрупах пацієнтів помітним було зниження співвідношення LF/HF. Дані, отримані через 3 місяці спостереження за терапією пацієнтів ЕМ і МТ, довели, що в усіх підгрупах мало місце зростання ТР порівняно з величинами, що були зафіксовані до приєднання МТ до неї (р<0,05). Але, при порівнянні з початковими показниками, можна відзначити, що ТР в підгрупах 1 і 2 зазнала майже двократного збільшення, при цьому потужність її складових доменів в підгрупі 1 також зросла в 2 рази. В підгрупі 2 її зростання відмічалось більшою мірою за рахунок VLF і НF. В підгрупі 3 ТР ВСР, хоча й підросла на 37% у порівнянні із попереднім етапом терапії, але виявилась трохи меншою, ніж початкова за рахунок зниження участі в регуляції доменів VLF і LF. Під впливом МТ співвідношення LF/HF нормалізувалося в усіх підгрупах пацієнтів. Тобто, тісної кореляції між покращен-ням клініко-гемодинимічних показників, параметрів ВСР та початковою ТР виявлено не було.
Подальші отримані нами результати показали більший ступінь зниження ТР ВСР, а, отже, і сильніше порушення стану ВР, спостерігається серед пацієнтів з більш високим ФК ХСН (r=0,705). Незалежно від ФК ХСН серед пацієнтів мали місце різноспрямовані реакції ТР ВСР у відповідь на ГФТ з ЕМ та МТ. На етапах терапії пацієнтів з ХСН було помічено, що її клініко-гемодинамічну ефективність на тлі терапії ЕМ та МТ можна передбачити, виходячи з показників, отриманих у ГФТ з ними і цей зв’язок є більш тісним, ніж з початковим станом ТР ВСР та ФК ХСН. При цьому, моделюючий вплив МТ на стан ВР за даними аналізу показників ВСР виявився вищим, ніж у ЕМ.
До початку терапії пацієнти підгруп з різноспрямованими реакціями ТР ВСР на ГФТ з ЕМ не відрізнялися за середнім ФК ХСН, (у підгрупі ЕМ+ він становив 2,58, а у ЕМ- - 2,44), та мали практично однакову TP ВСР. Серед відмінностей у структурі ТР відмічалось, що в підгрупі ЕМ+ на VLF доводилося 54% TP і в підгрупі ЕМ- - 71%. Співвідношення LF/HF в обох групах були однаковими. В підгрупі ЕМ+ з двократним зростанням ТР під впливом терапії ЕМ відбулося пропорційне збільшення потужностей всіх його складових доменів, а співвідношення LF/HF, не зазнало змін. В підгрупі ЕМ- півтора кратне падіння ТР відбувалося в більшості за рахунок VLF і HF, а LF домен майже не змінювався, внаслідок чого співвідношення LF/HF збільшилося. За підсумками терапії ЕМ в підгрупі ЕМ+ порівняно з підгрупою ЕМ- достовірно покращився ФК ХСН. Гемодинамічні показники покращилися, причому в підгрупі ЕМ+ зниження САТ було достовірно більшим.
Під впливом терапії комбінацією ЕМ і МТ у пацієнтів підгруп МТ+ та МТ- більш достовірно виражений клінічний ефект, що супроводжувався більш істотним достовірним зниженням ФК ХСН та підвищенням ЯЖ, виявився у підгрупі пацієнтів з позитивною реакцією ТР в ГФТ. В підгрупі МТ+ показник ТР подвоївся, що супроводжувалося зниженням VLF та підвищенням HF. Співвідношення LF/HF в підгрупі МТ- тільки знижувалося, тоді як в підгрупі МТ+ воно нормалізувалося. Різний за ступенем вплив МТ на показники ВСР при ХСН в групах пацієнтів з позитивною і негативною реакцією ТР ВСР вимагає, щоб результати ГФТ враховувалися у виборі найбільш відповідного для пацієнта БАБ. Порівняння змін в клінічних даних, показниках гемодинаміки і ВСР під впливом терапії ЕМ та МТ на обох етапах показало, що вони за всіма характеристиками істотно покращилися в підгрупах пацієнтів з підвищенням потужності ТР ВСР у ГФТ. При чому кореляція між клінічною ефективністю лікування, оціненою за динамікою покращення ФК ХСН, та спрямованістю зміни ТР ВСР у ГФТ була на обох етапах досить високою (r=0,771 та r=0,793).
Наступним етапом нашого дослідження була спроба виявити закономірності між змінами показників клініки, гемодинаміки, ЯЖ і ВСР залежно від реакції співвідношення LF/HF ВСР в ГФТ з ЕМ та МТ. До початку терапії пацієнтів підгрупи ЕМ+ (ті пацієнти, в яких на ГФТ з ЕМ співвідношення LF/HF збільшувалося) відрізняли недостовірно більш висока ТР ВСР і більш низьке співвідношення LF/HF. Структура складових доменів ТР в підгрупах істотно не відрізнялася. ГФТ з ЕМ в підгрупі пацієнтів ЕМ+ призвів до збільшення ТР ВСР, при цьому величина потужності домену LF не змінилася, а доменів VLF і НF - достовірно змен-шилися. В підгрупі ЕМ - в ГФТ недостовірно зменшилася ТР, що відбувалося на тлі незначного підвищення НF. Дані, отримані на етапі терапії ЕМ, показали, що в підгрупі ЕМ+, як і в результаті ГФТ, відбулося достовірне зростання ТР із зниженням потужності спектрального домену VLF. При цьому домени LF та НF змінювалися таким чином, що співвідношення LF/HF мало невелику тенденцію до зниження у порівнянні з початковими даними. Зростання ТР супроводжувалося нормалізацією співвідношення LF/HF. В підгрупі ЕМ- ТР залишалася на рівні, що спостерігався до початку терапії, але деяке падіння LF і зростання HF зумовили нормалізацію співвідношення LF/HF. До початку терапії ЕМ за виразністю клінічних проявів і сукупністю гемодинамічних показників пацієнти двох підгруп істотно не відрізнялися. На тлі терапії ЕМ відбулося зниження ФК ХСН в обох підгрупах, більш помітне в підгрупі ЕМ+. Гемодинамічні показники змінилися в обох підгрупах однаковою мірою.
До приєднання до терапії МТ достовірних розбіжностей між показниками ВСР виявлено не було: абсолютні показники ВСР і відсоткове співвідношення його складових в порівнюваних групах практично не відрізнялися. ГФТ з МТ призвів до достовірного підвищення ТР у підгрупі МТ- за рахунок усіх складових, але, в більшій мірі, потужності домену HF, та незначного зменшення TP серед пацієнтів підгрупи МТ+, що супроводжувалося підвищенням домену LF. Під впливом терапії комбінацією ЕМ і МТ у пацієнтів обох груп відбулося збільшення ТР, більш значне та достовірне (р=0,032) в групі МТ-, що відбувалося на тлі зниження VLF і збільшення LF та HF.
