МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДУБОССАРСЬКА ЮЛІАННА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616.71 - 007. 234 - 037 - 073 - 085 - 036.838 : 618.177

ПРОГНОЗУВАННЯ, ДІАГНОСТИКА
ТА ЛІКУВАННЯ ОСТЕОПОРОЗУ
У ЖІНОК З ЕНДОКРИННИМ БЕЗПЛІДДЯМ

14.01.01.- акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: академік НАН України, доктор медичних наук,
професор ГРИЩЕНКО Валентин Іванович,

Харківський державний медичний університет, за-
відувач кафедри акушерства і гінекології

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН та НАН України, доктор медичних наук,

професор СТЕПАНКОВСЬКА Галина Костянтинівна,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця,

професор кафедри акушерства і гінекології; доктор медичних наук, професор ЩЕРБІНА Микола Олександрович,

Харківський державний медичний університет,
професор кафедри акушерства і гінекології

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, акушерсько- гінекологічний відділ, м. Київ

Захист відбудеться " 21" квітня 2000 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради

Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків,
пр. Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

Автореферат розісланий “09” березня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, доцент 0.П. Танько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно до даних літератури ( В.І. Грищенко та співавт., 1998, В.І. Кулаков та співавт., 1997, J. Sciarra, 1994) частота безплідних шлюбів становить 10 – 15%, а у деякіх регіонах України є тенденція до збільшення. На жаль, відомості з епідеміології безплідного шлюбу щодо різних регіонів України практично відсутні. Проте, при середній частоті безпліддя, яка дорівнює 10%, можна припустити, що це – мільони подружніх пар репродуктивного віку ( Л.І. Іванюта, 1998, 1999; І.Б. Вовк, 1997).

Великого значення проблема безплідного шлюбу набуває у зв’язку з демографічною ситуацією, яка склалася в Україні в останні роки. Згідно до даних офіціальної статистики, теперішня ситуація характеризується зниженням народжуваності та від’ємним приростом населення (Г.І. Степанковська, 1995; Я.П. Сольський, 1996). Це пов’язано не тільки з різьким зниженням рівня життя в умовах недостатньо розвинутого соціального захисту населення, збільшенням кількості розірваних шлюбів, але і з тим, що за нашого часу групу активного репродуктивного віку формує контингент жінок, які народилися у 60-70–і роки від малочисельної групи матерів повоєнного часу (В.П. Сметник, Л.Г. Тумілович, 1998).

За даними вітчизняної та закордонної літератури (О.М. Віхляєва і співавт., 1994; В.К. Чайка, 1996; B. Nikolov et al., 1997) в структурі безплідного шлюбу частота ендокринних порушень становить 32–40%.

Безпліддя припускає насамперед наявність у подружньої пари захворювань, які впливають на репродуктивне здоров’я. Це – на рік 200 – 250 млн. випадків в світі захворювань, які передаються статевим шляхом, що визначає збільшення частоти пухлин репродуктивної системи у жінок, які не народжували, у порівнянні з популяцією, віддалені наслідки ендокринної патології, насамперед – системний остеопороз (Л.І. Беневоленська, 1998; В.В. Поворознюк, 1995, 1997).

На думку експертів ВООЗ, проблема системного остеопорозу (СО) третя за значущістю для охорони здоров’я після серцево-судинних захворювань і цукрового діабету (Н.Ф. Сорока, 1997; Л.Б. Лазебнік, С.Б. Маліченко, 1997; R. Lindsay, 1992). В теперішній час недостатньо даних щодо профілактики цього захворювання, залишається суперечною роль дефіциту естрогенів (А.І. Мощиль та співавт., 1991; О.К. Ширалієв та співавт., 1994; M. Notelovitz, 1997; T.C. Spelsberg et al., 1999), не уточнений механізм дії фармакологічних препаратів, які використовуються для лікування остеопорозу у хворих з ендокринними порушеннями, що зумовило наш науковий інтерес до даної проблеми.

Зв’язок роботи з науковими програмами. Робота виконана в плані НДР кафедри акушерства, гінекології та перинатології Дніпропетровської державної медичної академії (№ державної реєстрації 0199U002124), державної науково-технічної програми “Наукове обгрунтування системи заходів по покращенню стану здоров’я, зниженню захворюваності і смертності матерів і дітей України “.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – уточнити прогностичну значущість і патофізіологічну роль ендокринного безпліддя у виникненні системного остеопорозу, розробити та клінічно апробувати діагностичну програму, лікувальну тактику з урахуванням впливу на органи-мішені репродуктивної системи.

Для досягнення мети вважали за необхідне розв’язати такі задачі:

-

-

-

-

-

-

Наукова новизна одержаних результатів. Суттєвою новизною відрізняється запропонований нами новий методологічний підхід у репродуктології по вивченню впливу ендокринного безпліддя на виникнення системного остеопорозу у жінок фертильного віку. Вперше комплексно проаналізовано дані денситометрії у зіставленні з гормональними параметрами жіночого організму, станом молочних залоз у здорових жінок і хворих на ендокринне безпліддя для визначення надійності резервів репродуктивної системи при реалізації репродуктивної функції, а також профілактики остеопорозу, який призводить до інвалідності молодих жінок. Вперше дано клініко-лабораторно-функціональне обгрунтування ефективності лікувальної тактики, яка складається з медикаментозних і немедикаментозних методів впливу, при початкових проявах остеопорозу у жінок з ендокринним безпліддям. Вперше створено математичну модель прогнозу виникнення остеопорозу у хворих на ендокринне безпліддя з урахуванням преморбідного фона, що дозволило визначити клінічну ефективність запропонованої лікувально-реабілітаційної програми.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі клініко-статистичних досліджень:

-

-

-

-

Особистий внесок здобувача. Дисертант особисто проаналізував демографічну ситуацію у Дніпропетровському регіоні, з урахуванням кількості безплідних сімей, які перебувають на обліку центру сім’ї ДДМА за три роки (1997-1999гг.); приймав і особисто обстежував, а також вивчав в динаміці результати обстеження 120 хворих на ендокринне безпліддя та 20 практично здорових жінок з аналізом спадкових, середовищних умов, впливу захворювань, які передаються статевим шляхом, на формування порушень репродуктивної функції. При цьому нею були використані сучасні клінічні, біохімічні, радіоімунні, рентгенологічні та математичні методи дослідження. Дисертантом було розроблено математичну модель основних чинників ризику виникнення системного остеопорозу у хворих на ендокринне безпліддя, розроблена превентивна корекція для профілактики тяжких форм СО та дисгормональних мастопатій, які часто супроводжують ендокринні порушення. Автор роботи розробив, клінічно апробував та внедрив до практики охорони здоров’я (у 5 лікувально-профілактичних закладах Дніпропетровської області), математичну модель прогнозування, діагностики і лікування остеопорозу у хворих на ендокринне безпліддя.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дослідження неодноразово було викладено на науково-практичних засіданнях та преривистих курсах Дніпропетровського обласного відділення асоціації акушерів-гінекологів України (1998,1999), а також на VI межрегіональній науково-практичній конференції андрологів і сексопатологів (Дніпропетровськ, 1996), Українській конференції з міжнародною участю з проблеми безплідного шлюбу (Київ, 1998), наукових сесіях Дніпропетровської державної медичної академії (1998, 1999), виїзній сесії Правління асоціації акушерів-гінекологів України (1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових робіт (із них 4 – у фахових виданнях, затверджених ВАК України).

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 124 сторінках машинопису і складається з вступа, огляду даних літературних джерел, 5 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій і переліка використаних джерел вітчизняних (176) та іноземних (189) авторів. Робота ілюстрована 8 малюнками і 30 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Відповідно до задач дослідження під наглядом було 120 жінок, які знаходились на диспансерному обліку з приводу безплідного шлюбу, та 20 практично здорових жінок зі збереженими менструальною і генеративною функціями. Однорідність кліничного матеріалу визначало те, що до групи тематичних хворих були відповідно до протоколу дослідження відібрані хворі з конкретними клінічними формами ендокринного безпліддя – синдромом полікістозних яєчників та функціональною гіперпролактинемією. Для досягнення поставленої нами мети було розроблено комп’ютерний варіант протоколу обстеження жінок з ендокринним безпліддям. Результативність діагностики та лікування безплідного шлюбу певною мірою визначається організацією медичної допомоги (О.Г. Фролова і співавт., 1997), тому дуже своєчасним виявився наказ Міністерства охорони здоров’я України № 64 від 17.03.1999 р. “Про впровадження менеджмент-інформаційної системи “Репродуктивне здоров’я”. Згідно до протоколів, які додаються до цього наказу, щодо обстеження подружньої пари, яка страждає на безпліддя, була удосконалена та стандартизована наша діагностична система.

Діагноз СПКЯ установлювали на підставі клінічних даних, а також результатів ультразвукового обстеження за допомогою апарату “Aloka-630” для уточнення овуляції та визначення яєчниково-маткового індексу. Діагноз ПКЯ ставився при ультразвуковій реєстрації численних фолікулів діаметром 4-5 мм, розташованих по периферії в яєчниках нормальних або збільшених розмірів, ущільнення капсули (підсилення ехоструктур) у сполученні у 14 (12%) хворих з лапароскопічними ознаками ПКЯ (множинними дрібними кістами в яєчниках нормальних або збільшених розмірів з рівною поверхнею, перлинно-білого кольору і потовщенням білочної оболонки). Діагноз ановуляції встановлювали на підставі монофазної базальної температури та цервікального числа менше 10 балів.

З метою установлення діагностичних критеріїв, які характеризують СПКЯ, проведене комплексне обстеження, до якого входили рентгенографія черепу, РЕГ, ЕЕГ, ехоенцефалографія; при необхідності виключення мікро – або макроаденоми гіпофізу проводилась комп’ютерна томографія, визначення окулістом полів зору. Функцію яєчників визначали за загальноприйнятими тестами функціональної діагностики. Усім хворим з СПКЯ визначали добову екскрецію 17-кетостероїдів (17-КС) та дегідроепіандростерона (ДЕА). З метою вивчення параметрів гормонального гомеостазу проводилось визначення у плазмі крові радіоімунним методом фолітропіну (ФСГ), лютропіну (ЛГ), пролактину (Прл), тестостерону (Т), кортизолу (F), естрадіолу (Е2 ), прогестерону (Р) за допомогою стандартних імунологічних наборів (Білорусь, Чехія). Деякім хворим проводили гістероскопію з використанням гістероскопу фірми “Karl Storz” (Німеччина).

Для уточнення патології молочних залоз використовували такі методики: УЗ-дослідження, інфрачервону термографію в якості скринуючих методик, мамографію апаратом “Siemens”.

Мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) визначали шляхом периферичної денситометрії апаратом Pixi фірми Lunar Corp. (США).

Для створення математичної моделі ми використали метод покрокового дискримінантного та факторного аналізу за допомогою статистики Фішера. Цифрові результати дослідження були піддані варіаційно-статистичній оцінці за допомогою критерію Ст’юдента.

Основні результати дослідження. Після комплексного обстеження нами було виділено три клінічні групи (табл. 1).

Таблиця 1

Розподілення тематичних хворих за клінічними групами

№ | Клінічна група | Кількість хворих | Відсоток

1. | Хвороба ПКЯ – синдром Штейна-Левенталя | 35 | 29,2

2. | Вторинні полікістозні яєчники на фоні надниркової гіперандрогенії | 25 | 20,8

3. | Вторинні полікістозні яєчники центрального генезу, в тому числі:

І підгрупа – з нормопролактинемією

ІІ підгрупа - з функціональною гіперпролактинемією | 60

30

30 | 50

25

25

За віком хворих було розподілено на 2 групи: до 35 років – 97 (80,8%) та старше 35 років – 23 (19,2%) жінки, що за даними P. Gnichaoma et al. (1984) є найбільш доцільним, тим більше, що МЩКТ досягає свого піка к 30-35 рокам (В.В. Поворознюк, 1997).

На первинне безпліддя страждали 74 (61,7%) жінки, на вторинне – 46 (38,3%) жінок. Окрім того, у 23 (19,2%) хворих мало місце поєднання ПКЯ зі спайковим процесом в малому тазу, у 29 (24,2%) – з непрохідністю маткових труб, переважно у ампулярному відділі, що було показанням за для спрямування цієї категорії хворих на мікрохірургічну корекцію анатомо-функціональних взаємовідносин геніталій шляхом лапароскопії.

Сексуальна функція була збережена у 78 (65%) хворих, у 42 (35%) були порушення лібідо, фригідність.

Дані об’єктивного обстеження показали, що ожиріння І ступеня було у 14 (40%) хворих, ІІ ступеня у 2 (5,7%) хворих з СПКЯ яєчникового генезу. В жодної хворої з СПКЯ та наднирниковою гіперандрогенією не було ожиріння. У хворих з СПКЯ на тлі нейроендокринного синдрому ожиріння ІІ ступеня було у 18 (30%), ожиріння ІІІ ступеня – у 24 (40%) пацієнток.

Гірсутне число, яке склало у пацієнток з СПКЯ 27,5 (24,7-30,2), свідчило про значну вираженість у них гірсутизму, особливо у хворих з наднирниковою гіперандрогенією.

При пальпації молочних залоз ознаки дисгормональної мастопатії виявлено у 74 (61,7%) хворих, що потребувало їхнього детального обстеження, після чого додання до лікувальної тактики системної ензимотерапії, тамоксифену, фітотерапії при особливій обережності призначення фізіотерапевтичних засобів та масажу.

Різні прояви нейровегетативних змін визначені нами у 32 (26,7%) пацієнток.

Для аналізу особливостей нейроендокринних співвідношеннь в органах репродуктивної системи та стану кісткової тканини у хворих з СПКЯ нами були проаналізовані дані гормональних параметрів овуляторно-менструального циклу та МЩКТ у практично здорових жінок.

Показники цервікального слизу за цервікальною шкалою мали такі параметри: 11-15 балів – 9 (7,5%) випадків, 6-10 балів 53 (44,2%) випадка, 0-5 балів – 58 (48,3%) випадків.

Аналіз рентгенограм або знімків УЗ-сканування показав, що у 57 (47,5%) хворих є перитубарні спайки та непрохідність маткових труб, частіше в ампулярних відділах, в тому числі і у 4 (3,3%) хворих, які раніше перенесли лапароскопію. Кімографічна пертубація визначила, що у 63 (52,5%) хворих є дискоординація маткових труб при їх анатомічній спроможності.

Дані гістологічного дослідження, отримані при гістероскопії, свідчили про те, що при тривалій ановуляції виявлена залозиста гіперплазія у 11 (9,2%), залозисто-кістозна гіперплазія - у 8 (6,7%), залозистий поліп ендометрію – у 9 (7,5%) пацієнток.

До І клінічної групи були віднесені 35 хворих з синдромом Штейна-Левенталя. На первинне безпліддя страждали 29 (82,9%) хворих 1 групи, на вторинне – 6 (17,1%) хворих. Для хворих І групи, з СПКЯ яєчникового генезу, характерне перевищення базального рівня ЛГ у 25 (71,4%) хворих, зниження рівня ФСГ - у 10 (28,6%) випадках. Індекс ЛГ/ФСГ є найбільш характерною ознакою СПКЯ і його значення більше 2,5 відмічалось практично у всіх хворих, тоді як величина співвідношення ЛГ/ФСГ у здорових жінок становить 1-1,5. Підвищення рівня Прл до 1250 мМЕ/л (при верхній межі норми – 591,3 мМЕ/л) виявлено у 17% хворих з СПКЯ. Нами відмічено вірогідно значуще підвищення концентрації тестостерону, кортизолу при одночасному зниженні концентрації естрадіолу та прогестерону в лютеїнову фазу циклу.

У 60% хворих з СПКЯ зареєстроване деяке підвищення 17-КС при більш значущому підвищенні ДЕА. Загальновідомо, що пролактин може стимулювати секрецію андрогенів в наднирниках або вміст ДЕА може підвищуватися внаслідок недостатності ферменту 3-ол-дегідрогенази в самому яєчнику (Н. Лавіно, 1999). Фукціональний тест з дексаметазоном у хворих І групи виявив яєчниковий генез гіперандрогенії.

Таким чином, порушення стероїдогенезу в яєчниках проявляється гіперандрогенією та гіпоестрогенією. Проте, слід враховувати, що при СПКЯ, в особливості, того який супроводжується ожирінням, підвищене утворення естрогенів із андрогенів у підшкірно-жировій клітковині, яке не контролюється гонадотропінами (більше естрону з андростендіону, рівень Е2 звичайно не перивищує норму або знижений), що призводить, незважаючи на знижене утворення естрогенів в яєчниках, до хронічної відносної гіпоестрогенії на фоні ановуляції або, як наслідок, до розвитку гіперпластичних процесів в ендометрії, що співпадає з думкою ряда авторів (О.П. Кірющенков, М.Г. Совчі, 1994; О.І. Сотникова та співавт., 1998; Я.П. Сольський, 1996; О.М. Щербіна, 1998). Тому у 4 (11,4%) хворих І групи з ожирінням була проведена гістероскопія, яка визначила залозисто-кістозну гіперплазію у 3 (8,6%) пацієнток, залозисті поліпи - у 1 (2,8%).

До другої клінічної групи ввійшли 25 жінок з СПКЯ на фоні надниркової гіперандрогенії. На первинне безпліддя страждали 17 (68%) хворих, звичним невиношуванням та наступним вторинним безпліддям 8 (32%) пацієнток.

Дані об’єктивного обстеження довели, що є особливості клінічної картини захворювання у хворих ІІ групи: морфотип характеризувався нерізко вираженими рисами вірилізації, виявлено незначне звуження тазу, збільшення ширини плеч, перевищення маси тіла не спостерігалося, гирсутне число становило близько 29, був виражений поширений гіпертрихоз. Яєчники були збільшені у 100% хворих, проте, вони не досягали таких розмірів, як у І групі. У хворих даної групи хронічна ановуляція була наслідком аномальної секреції естрогенів, гіперандрогенії (Т=5,130,92 нмоль/л), збільшенням співвідношення ЛГ/ФСГ 3,80,3, на відміну від такого у осіб контрольної групи 1,30,2.

До ІІІ клінічної групи були віднесені 60 хворих з СПКЯ центрального генезу. На первинне безпліддя страждали 28 (46,7%), вторинне – 32 (53,3%) хворі.

Відмітними ознаками клінічної картини були: ожиріння ІІ-ІІІ ступеня специфічного характеру, численні прояви гіпоталамічних (діенцефальних) порушень. Об’єктивне обстеження виявило гіпоплазію матки І-ІІ ступеня у 21 (35%) хворої, ІІІ ступеня – у 9 (15%). Яєчники були збільшені у 100% хворих, до того ж у 13 (21,7%) частіше справа.

У хворих з полікістозними яєчниками та гіперпролактинемією (2 підгрупа ІІІ клінічної групи) концентрація ЛГ, Прл, Т та екскреція ДЕА були значно вищі нормативних показників у здорових жінок контрольної групи в ранню фолікулярну фазу менструального циклу (р< 0,001). Різниця між рівнями ФСГ і естрогенів у хворих та здорових була менш істотною (р< 0,05).

У більшості хворих (80%) цієї підгрупи концентрація Прл варіювала від 600 до 1025 мМЕ/л, лише у 2 пацієнток вона становила 517 та 537 мМЕ/л, у 1 хворої рівень Прл був підвищений до 1498 мМЕ/л, у 17 хворих була виражена галакторея.

Добова екскреція з сечею 17-КС (39,170,59 мкмоль/с ) та рівень кортизолу в плазмі (529,437,21 нмоль/л) у більшості хворих були надмірними, і тільки у 8 пацієнток цієї підгрупи екскреція 17-КС (34,31,05 мкмоль/с) та вміст кортизолу в плазмі (317,429,6 нмоль/л) були в межах нормативних показників.

Порівняльний аналіз результатів, отриманих нами у хворих з СПКЯ та гіперпролактинемією (2 підгрупа ІІІ клінічної групи), і раніше, у хворих з типовою формою СПКЯ, дозволив виявити деяку різницю в клінічному перебігу захворювання та вмісті гормонів у цих хворих. Вторинна олігоменорея, галакторея та нейроендокринно-обмінна патологія, характерні для хворих з СПКЯ та функціональною гіперпролактинемією, більш значущі, ніж у хворих з типовою формою СПКЯ (І група). Для хворих з типовою формою СПКЯ характерні більш висока концентрація в плазмі ЛГ, а також відсутність порушень андрогенної функції наднирників, що дозволяє віднести СПКЯ з гіперпролактинемією до нетипової форми цього захворювання, можливо, обумовленої більш глибокими порушеннями регуляторних механізмів гіпоталамо-гіпофізарної системи.

При визначенні МЩКТ за допомогою денситометра отримано такі результати (табл. 2).

Таблиця 2

Мінеральна щільність кісткової тканини у тематичних хворих до лікування

Показники денситометрії | Групи хворих (n=120)

І група | ІІ група | ІІІ група

МЩКТ п`яточної кістки, г/см2 | 0,4320,051 | 0,4140,076 | 0,3920,084

Відсоток від вікової норми | 86,80,6 | 83,10,5 | 78,70,8

Т-індекс |

Норма

(більше -1) | 27 (77,1%) | 15 (60%) | 37 (61,7%)

Остеопенія

(від –1 до-2,5) | 8 (22,9%) | 7 (28%) | 15 (25%)

Остеопороз (менше –2,5) | - | 3 (12%) | 8 (13,3%)

Порівнюючи показники МЩКТ у тематичних хворих з СПКЯ з показниками здорових жінок контрольної групи (МЩКТ= 0,4890,005 г/см2, відсоток від вікової норми 98,20,5), стає очевидним, що є значна кількість випадків остеопенічного синдрому у хворих СПКЯ надниркового генезу (ІІ групи) – 28%. Це пояснюється не тільки гіпоестрогенією, ступенем гіперандрогенії, але, можливо, і тривалим застосуванням кортикостероїдних препаратів (не менше року) у даного контингенту хворих без проведення профілактики у них остеопорозу. Друге місце займає частота остеопенічного синдрому у хворих з СПКЯ центрального генезу (25%) переважно з гіперпролактинемією. Особливо слід сказати, що хворі з ожирінням ІІІ ступіня мали більш високу МЩКТ, можливо, за рахунок позагонадного синтезу естрогенів. Особливої уваги заслуговує той факт, що остеопенічний синдром частіше зустрічався у хворих з тривалістю захворювання більше 5 років. Тому що достовірності розрізнень у вираженості остеопенії і остеопорозу у жінок до та після 35 років виявлено нами не було, аналіз недостовірних розрізнень особливого значення не має.

Остеопороз визначено нами у 8 (13,3%) хворих з СПКЯ центрального генезу у жінок з функціональною гіперпролактинемією, та у 3 (12%) хворих з СПКЯ надниркового генезу, до того ж вік хворих з остеопорозом був до 27 років, що примушує усвідомлено поставитися до системи прогнозу патологічних переломів у цієї категорії молодих пацієнток. Бесперечно, що для своєчасної діагностики остеопорозу у жінок з гінекологічними ендокринними порушеннями, а також при наявності несприятливих чинників навколишнього середовища, низької фізичної активності, аліментарних та генетичних факторів, необхідно регулярно щорічно оцінювати стан кісткової тканини за допомогою неінвазивних методів, які дозволяють реєструвати зміни МЩКТ в межах 1% від початкового значення. Така рання оцінка ризику виникнення остеопорозу у кожної конкретної жінки з ендокринним безпліддям є приводом для профілактики тяжких форм остеопорозу у постменопаузі.

При ретельному співставленні отриманих даних денситометрії і гормональних досліджень можна зробити висновок, що при різних клініко-патогенетичних формах СПКЯ зареєстроване зменшення МЩКТ поєднується з гормональним дисбалансом. Останній полягає у підвищенні концентрації ЛГ, Прл, співвідношення ЛГ/ФСГ, Т та зменшенні рівня Р і Е2 в сироватці крові. При цьому більш виражені гормональні порушення супроводжуються, можливо, і більш активним кістково-резорбтивним процесом, що особливо контрастно проявляється у хворих з СПКЯ надниркового і центрального генезу. Клінічно значущі ознаки остеопенії та остеопорозу були найбільш маніфестними в цих групах хворих: біль в хребті при постукуванні, біль в кістках, який підсилюється при рухах і піднятті важких предметів. В анамнезі у кожної п’ятої пацієнтки з остеопенічним синдромом та остеопорозом були переломи променевої кістки. Інфрачервона термографія виявила локальну гіпотермію ( t =2-3 оС) переважно в грудному та поперековому відділах хребта, що є патогномонічним не тільки для остеопорозу, а й для розповсюдженого остеохондрозу хребта.

Виходячи з даних літератури (С.Б. Костерін та співавт., 1994; В.Ф. Нагорна та співавт., 1996; П.А. Ревелл, 1993; J.A. Kanis, 1994), які доводять наявність специфічних рецепторів до Р та Е2 на остеокластах і таким чином розкривають природу кістково-протективного ефекту цих гормонів, можна вважати, що саме зі зменшенням їхньої концентрації в крові і пов’язана активація кісткової резорбції, особливо при гіперпролактинемії. Підвищення рівня Прл саме по собі навряд може безпосередньо впливати на кісткову тканину, оскільки не один з типів клітин, які беруть участь у кістковому ремоделюванні не має специфічних рецепторів до Прл (Л.Я. Рожинська, 1996; R. Eastell, 1999). Проте, на думку більшості дослідників, які займаються цією проблемою (О.А. Атаніязова та співавт., 1990; Н.О. Чегринець, 1990), саме гіперпролактинемія та порушення, які вона викликає у стероїдогенезі, а також зміни в репродуктивній системі (хронічна ановуляція, оліго- та аменорея, безпліддя) є пусковим моментом порушення кісткового метаболізму. Це пояснюється тим, що гіпофункція яєчників, яка пов’язана з функціональною гіперпролактинемією, супроводжується зниженням рівня естрогенів, прогестерону, які мають прямий кістково-протективний вплив, а при дисфункції наднирників – підвищенням андрогенів, що співпадає з думкою інших авторів (С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффе, 1998; G. Saggese et al., 1997; L.G. Raisz et al., 1998).

У зв’язку з тим, що орган-мішень – молочна залоза залучається до патологічного процесу при СПКЯ у вигляді гіпо- та гіперпластичних процесів, нами за допомогою розробленої скринуючої програми був уточнений стан молочних залоз у тематичних хворих.

В результаті проведеного ультразвукового дослідження та інфрачервоної термографії молочних залоз патології не виявлено у 37 (30,8%) жінок, у інших були виявлені такі захворювання: фіброаденоз – у 21 (17,5%), дифузна фіброзно-кістозна мастопатія – у 57 (47,5%), кісти – у 5 (4,2%) хворих. Найчастіше серед гіперпластичних процесів в молочних залозах при УЗ-дослідженні та інфрачервоній термографії виявлена дифузна фіброзно-кістозна мастопатія.

Проведені нами дослідження дозволили довести високу діагностичну цінність ультразвукової ехографії як скринуючої програми при патології молочних залоз, особливо у хворих на ендокринне безпліддя. Проте для уточнення визначеної патології або проведення диференціальної діагностики, особливо об’ємних новоутворень, показана мамографія.

Дані мамографії дозволили уточнити стан молочної залози: у 49 (86%) із 57 хворих підтвердилася дифузна фіброзно-кістозна мастопатія, із яких у 9 (7,5%) – аденоз, у 6 (5%) – дифузна кістозно-фіброзна мастопатія, у 25 (20,8%) – дифузна фіброзно-кістозна мастопатія, у 9 (7,5%) – змішана залозисто-фіброзна мастопатія; у 12 (10%) –фіброаденоз, у 5 (4,2%) – кісти молочних залоз.

Лікувально-реабілітаційна програма у хворих І групи складалася із етапної диференційованої гормонотерапії для нормалізації овуляції (кломіфен, достинекс, профазі, метродін), при гіполютеінізмі застосовували утрогестан, дюфастон на фоні дієтотерапії, адаптогенів, вітамінних препаратів з мінеральними добавками або естроген-гестагенові препарати в циклічному режимі, апаратну фізіотерапію, фітотерапію. Для підвищення ефективності терапії використовували медикаментозні засоби, які здійснюють регулюючий вплив на нейромедіаторний обмін (дифенін, гліцин, хлоракон), а при неефективності консервативного лікування проводили лапароскопію з резекцією яєчників з наступною гормонотерапією, що призвело до відновлення репродуктивної функції у 20 (57,1%) хворих І групи.

Лікувальна тактика у хворих з СПКЯ надниркового генезу була спрямована на нормалізацію функції наднирників: дексаметазон, згодом кломіфен або діане-35, системна ензимотерапія, адаптогени, імунокоректори.

Аналіз характеру менструальної функції і гормонального профіля пацієнток після лікування довів, що у більшості хворих - 15 (60%) з вираженими порушеннями менструальної функції по типу оліго- та аменореї було відсутнім відновлення гормональних співвідношень, зберігалися підвищення індексу ЛГ/ФСГ та гіперандрогенія. Незважаючи на відсутність повних гормональних маркерів, характерних для СПКЯ, у цих пацієнток зберігалася дисфункція яєчників, яка проявлялася ановуляцією або неповноцінною лютеїновою фазою, що призводило до абсолютної або відносної гіперестрогенії транзиторного характеру.

Завагітніли 9 (36%) хворих ІІ групи, проте, у 1 (4%) - виникло переривання вагітності у терміні 6 тижнів.

Порівняльний аналіз деякіх параметрів репродуктивної системи до початку лікування безпліддя у пацієнток, у яких зберіглися стійки порушення і відновилися ендокринні взаємовідношення в результаті вагітності, довів, що є позитивна кореляційна залежність (r=+0,69) між віком хворої, меншою тривалістю захворювання (r=+0,87), а також між вираженими вихідними порушеннями рівня гормонів в крові (r=+0,75) та відновленням репродуктивної функції.

Лікування хворих з СПКЯ центрального генезу було більш складним по реабілітації дітородної функції, тому що І етап терапії був присвячений нормалізації жирового обміну та корекції метаболічних порушень. При гіперпролактинемії призначали достінекс (0,5 мг) в дозі 1-2 табл. 2 рази на тиждень, протягом 1,5-2,5 міс. під контролем пролактину. Окрім того, цей препарат був високо ефективним при галактореє та у хворих з дисгормональною мастопатією. Застосування парлоделу або достінексу призводило до зниження рівня ЛГ, Т, зменшення співвідношення ЛГ/ФСГ, нормалізації рівня Прл. Тільки після нормалізації концентрації Прл в сироватці крові, зменшення маси тіла, пацієнткам ІІ підгрупи ІІІ групи призначали стимуляцію овуляції кломіфеном 13 (43,3%) хворим або метродіном 3 (10%) хворим на фоні профазі. Вагітність настала у 26 (43,3%) хворих ІІІ групи. 9 (30%) хворим ІІ підгрупи була призначена лапароскопія для виключення перитонеальної форми безпліддя та малих форм ендометріозу і при необхідності - оперативне лікування - резекція яєчників.

Результати лікування тематичних хворих наведено в табл.3.

Таблиця 3

Результати лікування хворих з ендокринним безпліддям

Групи хворих (n=120) | Клінічне покращання | Кількість

вагітностей | Результат

вагітності

І група

(n=35) | 27 (77,1%) | 20 (57,1%) | 19 (54,3%) - нормальні пологи

1 (2,8%) - спонтанний аборт

ІІ група

(n=25) | 21 (84%) | 9 (36%) | 8 (32%) - нормальні пологи

1 (4%) - спонтанний аборт

ІІІ група

(n=60) | 42 (70%) | 26 (43,3%) | 24 (40%) - нормальні пологи

2 (3,3%) - спонтанний аборт

Проведене комплексне лікування призвело до зменшення відсотка дифузної фіброзно-кістозної мастопатії у тематичних хворих з 49 (40,8%) до 35 (29,2%) випадків. У жодної хворої після лікування не було галактореї, мастодінії.

Цитологічне дослідження аспірату ендометрію після лікування не виявило гіперпластичних процесів ендометрію.

Основною метою лікування остеопенії та остеопорозу було збалансування процесів кісткового метаболізму та збереження або покращення якості життя пацієнток, хворих на ендокринне безпліддя, терапія була тривалою – протягом не менше 4-6 місяців, через 6 місяців повторювали курсове лікування.

Основним критерієм ефективності терапії вважали збільшення МЩКТ більш, ніж на 1%, контролюючи її щорічно.

Усім хворим на остеопороз були призначені солі кальцію в якості добавок (не менше 500 мг на день) у вигляді гліцерофосфату або лактату кальцію при різних схемах лікування, тому що кальцій покращує мінеральний вміст кісткової тканини, гальмує процес резорбції в усіх ділянках скелету (Е.Л. Насонов і співавт., 1997; Л.Я. Рожинська, 1998; Е. Cayon et al., 1997).

Враховуючи, що кломіфен має деяку антіестрогенну дію і може підсилити вихідну гіпоестрогенію, ми призначали естрогенні препарати (мікрофолін-форте, етінілестрадіол, естрофем), які, як доведено, припиняють втрату кісткової тканини, сприяють зростанню МЩКТ та зменшенню частоти переломів.

Враховуючи вищевикладене про патогенетичну значущість гіперпролактинемії у генезі остеопорозу, стає зрозумілою позитивна роль призначених нами препаратів (парлодела або достінекса), нормалізуючих не тільки дофамінергічну регуляцію пролактинсекретуючої функції гіпофізу, а і кістковий обмін.

З 11 пацієнток ІІ та ІІІ груп з початковими проявами остеопорозу у 4 (36,4%) був застосований препарат фосамакс – синтетичний аналог неорганічного пірофосфату, який має властивості ендогенного регулятора кісткового обміну. На фоні терапії спостерігалося зниження більового синдрому в ділянці хребта, особливо в перші 2 місяці прийому препарату. Через 12 місяців після початку прийому препарату за даними денситометрії спостерігався вірогідно значущий (р< 0,05) приріст МЩКТ, як в п`яточній кістці, так і в передпліччі.

Терапія остеопорозу успішно була доповнена рекомендаціями лікаря щодо дієти і режима рухової активності. До реабілітаційних заходів входили: лікувальна фізкультура, курси масажу при відсутності протипоказань, апаратна фізіотерапія.

В результаті проведеного лікування у всіх 11 (9,2%) пацієнток з початковими проявами остеопорозу спостерігалося покращання клінічної симптоматики і підвищення МЩКТ. Серед тематичних хворих з СПКЯ після лікування відсоток остеопеній знизився з 25% до 18,3%, а кількість хворих з остеопорозом - з 11 (9,2%) до 6 (5%).

Таким чином, комплексна лікувально-реабілітаційна програма у хворих на ендокринне безпліддя, яка проводиться під контролем периферичної денситометрії як скринуючого методу, повинна включати і вплив на кістковий обмін.

ВИСНОВКИ

1. На підставі клініко-гормонально-статистичних досліджень 120 хворих з різними клініко-патогенетичними формами синдрома полікістозних яєчників, який супроводжується безпліддям, можна зробити висновок про виникнення остеопенічного синдрому і остеопорозу у 34,2% хворих.

2. Математичне моделювання для створення концептуальної моделі прогнозу виникнення системного остеопорозу у хворих на ендокринне безпліддя (особливо при наднирниковій гіперандрогенії і функціональній гіперпролактинемії), сприяє створенню індивідуальних схем профілактики СО та організації спеціалізованої допомоги для покращення якості життя цього контингенту хворих.

3. Між нейроендокринною регуляцією репродуктивної функції і виникненням дисгормональних мастопатій, гіперпластичних процесів ендометрію визначені патогенетичні взаємовідношення, які впливають не тільки на ступінь їх клінічних проявів, а і на ефективність реабілітації репродуктивної функції.

4. Взаємозв`язок параметрів ендокринного гомеостазу, які регулюють стан молочних залоз і мінеральну щільність кісткової тканини в динаміці овуляторного менструального циклу, характеризується конкретною моделлю корелятивних зв’язків, які визначають реалізацію генеративної функції.

5. При первинних полікістозних яєчниках, які призводять до ендокринного безпліддя, підвищені співвідношення ЛГ/ФСГ більше 2,5, рівень тестостерону, кортизолу, естрадіолу, що супроводжується остеопенією ( у 22,9% випадків) та наявністю гіперпластичних процесів молочних залоз.

6. При СПКЯ з наднирниковою гіперандрогенією у 40% хворих встановлений взаємозв’язок між перебігом періоду статевого дозрівання та порушенням репродуктивної функції, що проявляється у збільшенні співвідношення ЛГ/ФСГ більше 3,5, абсолютному підвищенні рівня тестостерону, кортизолу та метаболітів андрогенів (17-КС, ДЕА), які призводять до виникнення гіперпластичних процесів в молочних залозах та зниженню МЩКТ у 40% хворих.

7. Гормональний статус хворих при СПКЯ центрального генезу характеризується підвищенням концентрації ЛГ, Т, Прл, екскреції ДЕА, що визначало не тільки ступінь вираженості нейроендокринно-обмінної патології, недостатню ефективність лікувальної тактики при відновленні репродуктивної функції, а і залучення до патологічного процесу молочних залоз і розвиток остеопенії та остеопорозу у 38,3% хворих.

8. Рання поява остеопенічного синдрому і остеопорозу у хворих з СПКЯ наднирникового генезу, лікованих глюкокортикоїдними препаратами, та у хворих з функціональною гіперпролактинемією визначає доцільність своєчасної індивідуальної профілактики СО і корекції його початкових форм за допомогою препаратів кальція та вітаміна Д, дієтотерапії, полівітамінних препаратів, лікувальної фізкультури, системної ензимотерапії та фітоестрогенів.

9. Своєчасна патогенетично обумовлена лікувально-реабілітаційна програма у хворих на ендокринне безпліддя дозволяє не тільки досягти відновлення репродуктивної функції у 42,5% хворих, а і профілактувати обмінно-гормональні порушення, які призводять до проліферативних змін в молочних залозах та остеопорозу.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Анотація

Дубоссарська Ю.О. Прогнозування, діагностика та лікування остеопорозу у жінок з ендокринним безпліддям. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія.- Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2000.

В дисертації визначена прогностична значущість нейроендокринних порушень при синдромі полікістозних яєчників, який супроводжується безпліддям, в виникненні остеопенії та остеопорозу, а також важливість діагностичних технологій, насамперед периферичної денситометрії для доклінічного виявлення системного остеопорозу і мамографії для профілактики патології молочних залоз.

На основі математичної моделі визначені клінічні предиктори ефективності гормонального та інших видів лікування при початкових проявах остеопорозу у хворих на ендокринне безпліддя, особливо з урахуванням преморбідного фона та раніше проведеної терапії.

В роботі розроблені диференційовані показання до своєчасної профілактики та фармакологічної корекції остеопорозу у хворих з СПКЯ наднирникового генезу і з функціональною гіперпролактинемією з використанням препаратів кальція та вітаміна Д, системної ензимотерапії, фітоестрогенів, сбалансованої дієти, режиму рухової активності.

Ключові слова: ендокринне безпліддя, синдром полікістозних яєчників, молочна залоза, мінеральна щільність кісткової тканини.

Аннотация

Дубоссарская Ю.А. Прогнозирование, диагностика и лечение остеопороза у женщин с эндокринным бесплодием. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 –акушерство и гинекология. - Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2000.

Цель данного исследования – уточнить прогностическую значимость и патофизиологическую роль эндокринного бесплодия в возникновении системного остеопороза, разработать и клинически апробировать диагностическую программу, лечебную тактику с учетом воздействия на органы-мишени репродуктивной системы.

Для решения поставленной цели и определения факторов риска развития остеопении и остеопороза у больных с эндокринным бесплодием обследованы 120 женщин с различными патогенетическими вариантами СПКЯ и 20 практически здоровых женщин с сохраненной репродуктивной функцией в возрасте 23-38 лет, так как именно в этом