МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Москаленко Тетяна Яківна

УДК 618.36-008.64-08

ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІКИ ТА ЛІКУВАННЯ МЕТАБОЛІЧНОЇ ФОРМИ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Одеса - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий консультант: Академік АМН України, доктор медичних наук, професор

Запорожан Валерій Миколайович,

Одеський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти: Член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Чайка Володимир Кирилович,

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології,

м. Донецьк.

Доктор медичних наук, професор

Сенчук Анатолій Якович,

медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ

України, завідувач кафедри акушерства та гінекології, м.Київ.

Доктор медичних наук, професор

Паращук Юрій Степанович

Харківський державний медичний університет МОЗ України

завідувач кафедри акушерства та гінекології №2, м.Харків.

Провідна установа – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення патології вагітності та пологів, м.Київ

Захист відбудеться “23” лютого 2005 р. о 11 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026. м. Одеса, пров. Валіховський,2)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026. м. Одеса, пров. Валіховський,2)

Автореферат розісланий “18”січня 2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Старець О.О.

к.мед.н.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Антенатальна охорона плода є одним з найбільш актуальних завдань перинатології, яке тісно пов'язане зі зниженням перинатальної захворюванності та смертності. У структурі останніх фетоплацентарна недостатність (ФПН) посідає одне з провідних місць і спостерігається у 35-38% (Савельева Г.М. и соавт., 1991; Коломійцева А.Г., 1992; Сенчук А.Я. та співав., 1994; Венцківський Б.М., 1997; Лукьянова О.М., 1999, Запорожан В.М., 2000; Нагорна В.Ф., 2000; Паращук Ю.С., 2000; Чайка В.К., 2004).

Відомо, що суттєвий вплив на зниження рівня здоров’я людини спричиняють несприятливі умови зовнішнього середовища, серед яких певну роль відіграє паління. Вагітні жінки, плід, новонароджені належать до тих популяцій, які найбільш вразливі до несприятливої діі ксенобіотиків (Венцківський Б.М., 1992; Стрижова Н.В., Машаева Л.Л.,1996; Чайка В.К., 2001).

У зв’язку з цим, в останні роки значно збільшилась кількість досліджень, в яких виявлено, що погіршення стану вагітної, порушення перебігу вагітності та відхилення у стані плода корелють з деякими санітарно-гігієнічними показниками зовнішнього середовища та накопиченням у біосередовищі ксенобіотиків (Запорожан В.Н., 2001; Зелінський О.О. та співав., 2003). Під час широких популяційно-територіальних досліджень виділені пріоритетні фактори забруднення, які спричинюють суттєві порушення у організмі (Новиков В.Д., Горбачев Е.М., 1986; Радзинский В.Е. и соавт., 1999). При цьому токсична дія зумовлена не однією речовиною, а є результатом сумарної (комбінованої) дії різних хімічних речовин, концентрація кожної з яких може не виходити за межу допустимої концентрації.

Особливо перспективним підходом до оцінки сумарної дії токсикантів у цьому разі є оцінка їх біохімічних і морфофункціональних маркерів. Одним з найбільш значущих ефектів ксенобіотиків органічної природи є індукція реакцій знешкодження, яку спричинює монооксигеназне окислення. У цілому, простеживши у період вагітності та постембріонального розвитку плода за активністю ферментів мікросомального окислення на шляхах проникнення токсичних речовин через печінку, кров, плаценту, можна отримати уявлення про ступінь сукупного ксенобіотичного навантаження, якого зазнає система мати-плацента-плід. Зіставивши ці ефекти з показниками, які характеризують перебіг вагітності, а також стан плода, можемо виявити залежність між сумарним ксенобіотичним навантаженням, станом здоров’я матері та дитини. Подібний підхід раніше вже був використаний в експерименті (Антипенко Е.Н., 1993; Котеров А.Н., 1995; Динерман А.А., 1980; Symons N. et al., 1982).

Сучасні уявлення про мікросомальну детоксикуючу систему печінки викладені у низці оглядів і монографій вітчизняних та зарубіжних авторів (Головенко Н.Я., 1981, Orrtnius I., 1971). Чужорідні речовини, які потрапляють до організму людини, зазнають ферментативнх перетворень. Біологічне окислення, що каталізується мікросомальними ферментами, включає широкий спектр реакцій, але всі вони можуть бути зведені до загального механізму гідроокислення (Головенко Н.Я., 1983, Jerina N., Daly S., 1976). У результаті таких перетворень токсичність і фармакологічна активність чужорідних сполук може як знижуватися, так і зростати. Мікросомальні ферменти каталізують реакції гідрооксилювання чужорідних для організму сполук, а також деякі важливі ендогенні субстрати, такі як ненасичені жирні кислоти, фосфоліпіди, стероїдні гормони, холестерин, тиреоідні гормони, катехоламіни, простогландіни та деякі вітаміни (Liley A. W., 1970; Rusing R.I., 1979).

За даними авторів (Dean Y., Stok M., 1975; Mukhtar S., 1978) зміни в активності мікросомних оксигеназ печінки, які відповідають за знешкодження токсикантів, спостерігаються під час фізіологічної вагітності. Проте досліджень змін активності мікросомального окислення організму у разі ускладнень вагітності в доступній літературі немає.

Таким чином, не викликає сумніву роль екологічних факторів у формуванні здоров'я матері та плода, що приводить до необхідності (з огляду на зворотний кореляційний взаємозв'язок) виявити сумарний ефект ксенобіотиків, з'ясувати механізм виникнення порушень протягом вагітності у системі мати-плацента-плід.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами,темами.

Обраний напрямок дослідження тісно пов’язаний із плановою науково-дослідною темою ОДМУ “Проблеми материнства, дитинства та сiм’i в сучасних соцiально-економiчних умовах України” (№ держреєстрації 0196U018907) та “Патогенетичні механізми розвитку захворювань репродуктивної системи за умов дії агресивних факторів середовища та шляхи їх корекції” (№ держреєстрації 0199 U 004346 ).

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було зниження перинатальних ускладнень у вагітних із ріними формами ФПН шляхом визначення нових елементів патогенезу, оцінки стану монооксигеназних систем організму в умовах патологічного перебігу вагітності, впливу тютюнопаління та розробки ефективних діагностичних та лікувально-профілактичних заходів.

У відповідності до обраної мети, були визначені задачі дослідження:

1. Провести епідеміологічний аналіз карт вагітних із ФПН, які мешкають у рекреаційних зонах міста Одеси.

2. Здійснити комплексну оцінку стану здоров’я вагітних із ФПН та новонароджених.

3. Оцінити стан системи монооксигеназного окислення ксенобіотиків за допомогою проби з антипірином та сольовим навантаженням.

4. Вивчити функціональний стан нирок здорових не вагітних жінок, здорових вагітних та вагітних із ФПН, які палили та не палили до вагітності.

5. Вивчити вміст гормонів фетоплацентарного комплексу у сироватці крові вагітних жінок із ФПН, які палили та не палили до вагітності.

6. Розробити алгоритм комплексного лікування та розродження вагітних з метаболічною формою ФПН, впровадити його в практику та оцінити клінічну ефективність.

Об’єкт дослідження – здорові невагітні жінки, вагітні з фізіологічним перебігом вагітності та вагітні з ФПН, які палили та не палили до вагітності, новонароджені, кров, сеча, слина.

Предмет дослідження - вагітні жінки з ФПН, функція плаценти, ксенобіотичне навантаження.

Методи дослідження - загальноклінічні, параклінічні, спеціальні акушерські, імуноферментні (визначення рівня гормонів), фотометричні, фізичні (ультразвукові, кардіотокографія), цитологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уточнено особливості клінічної семіотики та перебігу ФПН у вагітних, які мешкали у Київському районі м. Одеси за період з 1999 по 2001рр. Уперше показано, що однією з клінічних форм ФПН у вагітних, які палили до вагітності не менше 10 цигарок на день, є метаболічна форма ФПН, у разі котрої дефіцит статевих гормонів є наслідком їх надмірного розпаду у системах мікросомального окислення. Вперше на підставі результатів дослідження змін активності процесів мікросомального окислення визначено діагностичний критерій розвитку метаболічної форми ФПН. Розроблено та впроваджено в практику метод визначення антипірину в слині та сечі вагітних як спосіб ранньої діагностики ФПН. Розроблена власна методика визначення вмісту тестостерону в еритроцитах, яка може бути рекомендована як один із тестів ранньої діагностики метаболічної форми ФПН. (Деклараційний патент на винахід 43723 А). Запропоновано патогенетично обґрунтований метод профілактики та лікування ФПН у вагітних із застосуванням біологічно активної добавки янтарин та методику моніторингу внутрішньоутробного стану плода у вагітних, які палили, за допомогою кардіотокографії, починаючи з 24-26 тиж. вагітності та уточнено тактику розродження даного контингенту вагітних.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження показали, що діагностика ФПН повинна обов’язково враховувати визначення токсичного впливу тютюнопаління та оцінки стану монооксигеназних систем організму в умовах патологічного перебігу вагітності. Для практичної медицини запропоновано метод ранньої діагностики фетоплацентарної недостатності на основі вивчення вмісту антипірину в слині та сечі вагітних. Метод не потребує спеціальних умов для визначення, економічно доступний, має невелику трудомісткість. Розроблена власна методика визначення вмісту тестостерону в еритроцитах, яка може бути рекомендована як один із тестів ранньої діагностики метаболічної форми ФПН. Розроблена і впроваджена схема профілактичних заходів для жінок із ФПН, доведено її ефективність.

Особистий внесок здобувача. Дисертант особисто здійснив інформаційно-патентний пошук, самостійно обґрунтовані мета, завдання дослідження, проаналізована наукова література за темою дисертації, відпрацьовані методи дослідження та зібрано обстежуваний матеріал; запропонована методика ранньої діагностики метаболічної форми ФПН; розроблено алгоритм методів обстеження вагітних із метаболічною формою ФПН та алгоритм рекомендованих методів розродження у разі різних форм ФПН; виконана статистична обробка й аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та висновки дисертації викладені на ХІ з’їзді акушерів-гінекологів України “Репродуктивне здоров’я населення України: проблеми та шляхи їх розв’язання”; Пленумах Асоціації акушерів-гінекологів України (2001, 2002, 2003, 2004); Міжнародній науковій конференції в рамках року Росії в Україні: “Гомеостаз: фізіологія, патофізіологія, фармакологія і клініка” (Одеса, 2003); Науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2002); Науково-практичних конференціях Одеської обласної спілки Асоціації акушерів-гінекологів України (2000, 2001, 2002, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційного дослідження опубліковано 46 наукових праць у журналах та збірниках, з них 22 у наукових фахових журналах, акредитованих ВАК України, 5 у фахових іноземних журналах; 12 у збірниках наукових праць; зареєстровано 3 деклараційні патенти на винахід від Державного департаменту інтелектуальної власності України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 323 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків та списку використаної літератури, який містить 466 джерел, з них 362 вітчизняних та російськомовних і104 іноземних авторів. Ілюстрований матеріал поданий 201 таблицею та 9 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Матеріали та методи досліджень. За період з 1997 по 2001рр. під нашим спостереженням знаходилася 3061 вагітна жінка. У 420 (13,7%) жінок виявлена ФПН, з них 232 (7,5%) вагітних, які не палили до вагітності, та 188 (6,1%) вагітних, які палили до вагітності не менше 10 цигарок на день. Групу порівняння становили 46 здорових вагітних.

Проведено комплексне обстеження вагітних із фізіологічним перебігом вагітності у першому, другому та третьому триместрах (n=46); вагітних з ускладненим перебігом вагітності - ФПН на фоні загрози переривання у першому, другому та у третьому триместрах, які не палили до вагітності (n=52); вагітних із ФПН на фоні загрози переривання, які палили до вагітності не менше 10 цигарок на день (n=47); вагітних з ФПН на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, які не палили до вагітності (n=46); вагітних із ФПН на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, які палили до вагітності не менше 10 цигарок на день (n=27); вагітних із ФПН на фоні прееклампсії легкого ступеня, які не палили до вагітності (n=60); вагітних із ФПН на фоні прееклампсії легкого ступеня, які палили до вагітності не менше 10 цигарок на день (n=56). Обстежені вагітні з ФПН на фоні анемії, які не палили до вагітності (n=74); вагітні з ФПН на фоні анемії, які палили до вагітності не менше 10 цигарок на день (n=58). Також були обстежені здорові невагітні жінки віком 18 до 34 років (n=16).

Крім загальноклінічних методик обстеження додатково визначали величину діурезу з подальшим дослідженням фотометричним методом концентрації нітритів у сечі та сироватці, концентрацію антипірину в сечі та слині, креатиніну в сечі та у сироватці крові, білка в сечі, концентрацію фосфатів у сечі та сироватці крові, концентрацію загального кальцію в крові та сечі (Эльман А.Р. и соавт., 1984; Меньшиков В.В., 1987, Рязанов Е.М. и соавт., 1989).

Визначали вміст гормонів (естрадіол, прогестерон, плацентарний лактоген, тестостерон) у крові імуноферментним методом за допомогою стандартних наборів фірми “Human” (Німеччина), “Стероид ИФА- прогестерон” (С-Петербург), “Ріа-ПЛ-125”, “Хема” (Москва). Ультразвукове дослідження (УЗД) проводили з використанням апарату фірми “Aloka 650” за допомогою конвексного датчика (5,0 МГц). Ехографія дозволила вимірювати не тільки біпарієтальний розмір (БПР) і довжину стегна (ДС) плода, середній діаметр грудної клітки (ДГ) і діаметр живота (ДЖ), але і проводити плацентометрію, оцінювали інтенсивність кровообігу ( Стрижаков А.Н., 2000, Паращук Ю.С., 2000).

Моніторинг частоти серцевого ритму плода проводили за допомогою фетального монітора - кардіотокографа (КТГ) “Sonicaid – 8002” (Великобританія), який дозволяє здійснювати ранню діагностику хронічної гіпоксії плода з 24 тижнів вагітності. Крім загальноприйнятих показників, таких як базальний ритм, варіабельність амплітуди та частоти, акцелерації та децелерації, додатково визначали тривалість епізодів високої та низької варіабельності та варіабельності коротких відрізків “short-term variation” (STV). За величиною STV визначали не тільки початок патологічного процесу, але і ступінь вираженості метаболічної ацидемії на момент дослідження (Зелинский А.А. и соавт., 2001).

Стан системи монооксигеназного окислення ксенобіотиків оцінювали за кліренсом антипірину (Асатиани В.С., 1957). Динаміку кліренсу антипірину досліджували за даними вимірювання його концентрації в слині та сечі. Функціональний стан нирок досліджували під час водно-сольового навантаження. Дослідження проводили амбулаторно. О 7-й годині ранку натще збирали сечу і зразки слини. Разову дозу антипірину (10мг на 1 кг маси тіла) пацієнтки запивали 2 - 3 ковтками води, полоскали ротову порожнину. О 8-й годині випивали 0,25 % розчин хлориду натрію з розрахунку 0,5 % від маси тіла і впродовж години знаходилися в сидячому положенні. Через 60 хв жінки активно спорожняли сечовий міхур і збирали другу порцію слини. Наступні проби слини збирали з інтервалом в 1 год протягом 3 год (усього 5 проб слини від кожної пацієнтки). Водночас вивчали реакцію нирок на навантаження 0,25 % розчином хлориду натрію в об’ємі 0,5 % від маси тіла за результатами дослідження сечі, яку отримували через 60 хв після вживання розчину. Вищенаведена методика була розроблена нами цілеспрямовано для визначення завдань, що дозволило вивчати показники монооксигеназного окислення у максимально стабілізованому стані нирок.

Концентрацію антипірину в слині й сечі визначали фотометричним методом за реакцією з нітритом натрію на спектрофотометрі СФ-46 (А=350нм) (Росія) у кислому середовищі. Концентрацію креатиніну сечі також визначали фотометричним методом за реакцією з пікриновою кислотою на спектрофотометрі СФ-46 (Росія), а концентрацію білка в сечі – фотометричним методом за реакцією з сульфосаліциловою кислотою на КФК-3 (Росія). Осмоляльність сечі визначали кріоскопічним методом на осмометрі 3D3 (США) (Меньшиков В.В.,1987). Верифікацію мікроальбумінурії проводили з використанням тесту “Microalbuminuria” фірми “Roche” (ФРН) (Трусов В.В., Филимонов М.А.,1985). Концентрацію антипірину в слині прирівнювали до концентрації речовини в позаклітинній рідині, екскрецію антипірину із сечею розраховували на підставі даних про його вміст у сечі та величину діурезу за 1 год за умов водно-сольового навантаження.

Підрахунок результатів дослідження проводили за допомогою методу варіаційної статистики та непараметричних методів. Статистичну обробку одержаних кількісних та якісних ознак проводили на персональному компютері в електронних таблицях Mіcrosoft Excel 97. При Гаусовському розподілі у вибірці однотипних ознак використовували критерій Стъюдента. Різницю вважали вірогідною при р < 0,05. Для порівняння відносних величин використовували критерій Пірсона (Райскина М.Е. и соавт., 1989).

Результати дослідження та їх обговорення. На базі жіночої консультації №8 Київського району м.Одеси за період з 1997 по 2001 роки пологами закінчили вагітність 3061 жінка, з них до терміну – 58 (1,9%). Із карт вагітних, що були під спостереженням, вибрано 150 карт вагітних з фетоплацентарною недостатністю за період з 1997 по 2001 рр. і проведено ретроспективний клініко-статистичний аналіз. Клініка загрози переривання у ранньому терміні вагітності спостерігалась у 49 (32,7%); у пізньому терміні – у 34 (22,7%); істміко-цервікальна недостатність - у 21 (14,0%); ранній токсикоз - у 34 (22,6%); прееклампсія легкого ступеня – у 21 (14,0%); перша група крові – у 57 (38,0%) вагітних, з них О(1) група у їх чоловіків – 6 (4,0%), несумісність крові за АВ(О) системою – у 35 (23,3%) вагітних; резус-негативна належність крові – у 19 (12,7%) вагітних, резус-конфлікту не було; анемія вагітних І ступеня спостерігалась у 55 (36,7%), ІІ ступеня – у 2 (1,3%) вагітних. Таким чином, перебіг вагітності з ФПН ускладнювався найчастіше анемією вагітних та загрозою переривання у ранньому терміні.

Під час ультразвукової діагностики вагітних із ФПН гіпертрофія плаценти виявлена у 23 (15,3%), гіпертонус плацентарної площадки – у 17 (11,3%), граничний кровообіг у термінальних гілках артерій пуповини – у 17 (11,3%), дострокове дозрівання плаценти – у 22 (14,7%), низька плацентація – у 17 (11,3%), помірне маловоддя – у 34 (22,6%), виражене маловоддя – у 4 (2,7%), помірне багатоводдя – у 10 (6,6%) вагітних. Стаціонарне лікування було проведено одноразово 46 вагітним, дворазово – 14 вагітним.

Пологами в термін закінчилася вагітність у 88 (59,7%), кесаревим розтином – 62 (41,3%), з них до терміну у 2 (1,3%) жінок. Допологове вилиття навколоплідних вод спостерігалось у 48 (32,0%), слабкість пологової діяльності – у 10 (6,7%), хронічна гіпоксія плода – у 43 (28,7%), гостра гіпоксія плода – у 9 (6,0%), гіпотрофія плода – у 26 (17,3%), затримка росту плода – у 4 (2,7%), прееклампсія легкого ступеня – у 28 (18,7%), анемія І ступеня – у 21 (14,0%), несумісність крові за АВ(О) системою – у 21 (14,0%), багатоводдя – у 2 (1,3%), маловоддя – у 16 (32,0%), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти – у 4 (2,7%), ручне обстеження порожнини матки – у 4 (2,7%), вихідні акушерські щипці – у 3 (2,0%) породіль.

Усього народилася 151 дитина, із них одна двійня та двоє недоношених дітей. Вага народжених дітей склала (2950,7412,3) г, довжина – (51,72,4) см.

Проведений ретроспективний аналіз індивідуальних карт вагітних із ФПН виявив, що в Одеському регіоні ускладнення перебігу і закінчення вагітності зустрічаються досить часто – у 46,1%, що збігається з літературними даними (Запорожан В.Н., 2001; Зелінський О.О. та співав., 2003; Міщенко В.П., 2000).

У подальшому нами проведено дослідження у 420 вагітних із ФПН, з них 232 вагітні, які не палили до вагітності, та 188 вагітних, які палили до вагітності не менше 10 цигарок на день. Дані вагітні були розподілені залежно від ускладнень перебігу вагітності: ФПН на фоні загрози переривання у І, ІІ та ІІІ триместрах, ФПН на фоні несумісності крові за АВ(О) системою у І, ІІ та ІІІ триместрах, ФПН на фоні прееклампсії легкого ступеня у ІІ та ІІІ триместрах, ФПН на фоні анеміі у І, ІІ та ІІІ триместрах.

Перебіг вагітності простежено в усіх групах. Так, за нашими спостереженнями, вагітність у жінок із ФПН, які палили до вагітності, перебігала з тяжчими ускладненнями. Найчастіше спостерігалася загроза переривання у ранньому терміні – у 89,4%, у пізньому терміні за рахунок загрози передчасних пологів – у 25,5%, істміко-цервікальної недостатності – у 12,8%, раннього токсикозу – у 55,4%, прееклампсії легкого ступеня – у 59,3%, анемії І ступеня – у 67,3%, анемії ІІ ступеня – у 10,6%, що збігається з даними літератури щодо негативного впливу на стан вагітної та плода ксенобіотичного навантаження (Запорожан В.Н., 2001; Зелінський О.О. та співав., 2003; Міщенко В.П., 2000). У вагітних із ФПН, які не палили, перебіг вагітності також ускладнювався, але відсоток ускладнень був нижчим, ніж у вагітних із ФПН, що палили, і відповідно становив: загроза переривання у ранньому терміні – у 82,6%, загроза переривання у пізньому терміні – 28,8%, ранній токсикоз – у 56,7%, прееклампсія легкого ступеня – у 34,8%, анемія І ступеня – у 61,4%, анемія ІІ ступеня – у 1,9%.

Під час вивчення показників УЗД у вагітних із ФПН, які палили, гіперплазія плаценти діагностована у 9,7%, дострокове дозрівання плаценти – у 12,8%, помірне маловоддя – у 14,9%. У вагітних, які не палили, показники були нижчими і відповідно становили – 26,9%, 5,5% і 9,6%.

Закінчення вагітності простежено в усіх групах вагітних. Встановлено, що частіше пологи у термін спостерігались у вагітних із ФПН, які не палили – у 78,3% та у 74,3% вагітних , які палили до вагітності. Оперативне розродження у вагітних із ФПН, які палили до вагітності, становило 31,9% та у вагітних, які не палили – 26,9%. Хронічна гіпоксія та гіпотрофія плода спостерігалась у вагітних із ФПН, які палили до вагітності відповідно у 14,9% та 2,1%.

Маса новонароджених у всіх групах вагітних із ФПН, які палили до вагітності, була нижчою порівняно зі здоровими вагітними та вагітними із ФПН, які не палили до вагітності. Найменшою була маса новонароджених у вагітних із ФПН на фоні загрози переривання, які палили до вагітності, і відповідно становила (3102,6 395,1) г, (3390,2 457,7) г та (3450,2 412,2) г у здорових вагітних (р<0,05). У вагітних із ФПН на фоні прееклампсії легкого ступеня, які палили до вагітності, маса новонароджених була також найнижчою і становила (3107,6 422,9) г, (3289,7 457,4) г та (3450,2 412,2) г у здорових вагітних (р<0,05). Застосування у комплексному лікуванні мктаболічної формиФПН БАД янтарину з раннього терміну вагітності дозволило знизити частоту асфіксії новонароджених у 1,5 разу, гіпотрофії плода у 2 рази.

Вивчення функції нирок у здорових вагітних та вагітних із ФПН, які не палили та палили до вагітності, у другому та третьому триместрах проведено у 57 вагітних. Отримані результати (табл.1) свідчать про те, що розвиток ФПН супроводжується змінами функції нирок, причому тільки у вагітних, які палять цигарки, ці відхилення носять вірогідний характер: збільшується величина індукованого діурезу, знижується осмоляльність сечі та розвивається помірна протеїнурія. На цьому фоні реєструється вірогідне збільшення кліренсу антипірину, здебільшого за рахунок підвищення діурезу. Слід зауважити, що у хворих із ФПН також наявне підвищення виділення антипірину, але воно ще більш зростає у вагітних, що палили.

Згідно з даними літератури, паління є фактором, який негативно впливає на стан вагітної та її дитини (Вихляева Е.М., 1983; Винницкий О.И., 1988; Кулаков В.И., Сидельникова В.М., 1996). Дослідження показують, що компонентам тютюнового диму притаманна здатність депонуватись у тканинах плода у більш значній мірі, ніж у тканинах материнського організму. Крім того, компоненти, що входять до тютюнового диму, на наш погляд, здатні як підвищувати активність монооксигеназних систем різних органів при вагітності, так і стимулювати синтез de novo деяких монооксигеназ у плаценті. Результати наших досліджень показують, що у групах вагітних із ФПН спостерігається вірогідне підвищення ниркової екскреції неметаболізованого антипірину. Даний показник є достатньо точним індикатором стану активності мікросомальних систем окислення у людини. Показано, що екскреція антипірину закономірно підвищується у жінок із ФПН, що палять. Звертає на себе увагу той факт, що ступінь підвищення екскреції антипірину збігається з найбільш вираженими змінами діяльності нирок вагітних. Так, у групі вагітних із ФПН, які палили до вагітності, у II та III триместрах на фоні найбільш високого значення екскреції антипірину реєструється підвищення екскреції осмотично активних речовин, білка та фосфатів. Компоненти тютюнового диму є факторами, які підсилюють тенденції, що спостерігаються у разі ФПН та виступають у вигляді допоміжних факторів стимуляції монооксигеназних систем, у тому числі і на рівні основного еферентного органа регуляції водно- сольового обміну - нирок, участь яких у метаболізмі ксенобіотиків відома.

Таблиця 1

Показники функціонального стану нирок у вагітних із фізіологічним перебігом вагітності, у вагітних, які палили та не палили до вагітності, із ФПН у II та III триместрах, в умовах водно-сольового навантаження, ( M m)

Показники | Вагітні з фізіологічним перебігом вагітності у II та III триместрах, n= 18 | Вагітні із ФПН у II та III триместрах,

які не палили, n=21 | Вагітні із ФПН у II та III триместрах, які палили, n= 18 | Діурез, мг/год | 87,0 12,5 | 114,0 11,0 | 126,0 15,5 * | Осмоляльність сечі, мосмль/кг.Н2О | 513,5 50,0 | 534,5 38,0 | 378,0 36,0*, **

| Екскреція осмотично активних речовин, мосмль/год | 36,5 7,5 | 47,4 5,5 | 47,8 6,4 | Білок сечі, мг/л | 38,0 11,5 | 28,0 9,7 | 32,0 6,5

Екскреція білка, мг/год | 2,5 0,6 | 2,6 0,6 | 4,2 0,5 * | Антипірин, мг/л | 21,0 1,4 | 22,9 0,9 | 21,5 1,3 | Екскреція антипірину, мг/год | 1,44 0,20 | 2,29 0,28 *

| 2,6 0,2* | n – кількість спостережень;

* р1 < 0,05 вірогідність відмінностей порівняно з групою здорових вагітних;

**–р2 < 0,05 – вірогідність відмінностей порівняно з групою вагітних із ФПН, які не палили до вагітності.

Використання антипіринового тесту в групах вагітних жінок, які палять та не палять, із ФПН на фоні загрози переривання та у здорових вагітних у II та III триместрах в умовах водно-сольового навантаження 0,25 % розчином хлориду натрію дозволило встановити, що в групах вагітних із ФПН значно підвищується ниркова екскреція антипірину, особливо в групі жінок, які палили до вагітності. Спостерігаються також деякі зміни у функціональному стані нирок, які проявляються у підвищенні екскреції білка, фосфатів, осмотично активних речовин та хлору. На підставі отриманих даних ми можемо зробити висновок про те, що особливо в групах вагітних, які палили до вагітності, із ФПН спостерігається висока активність мікросомального окислення, що супроводжується змінами канальцевого транспорту речовин.

Під час дослідження осмоляльності, креатиніну, оксиду азоту, глюкози, кальцію, сечової кислоти, хлоридів та фосфатів у сироватці крові вагітних із ФПН на фоні загрози переривання вагітності, які не палили та палили до вагітності, було встановлено, що значно зменшуються всі досліджувані показники крові у порівнянні зі здоровою групою. Крім того, у вагітних із ФПН, спричиненою загрозою переривання на фоні паління, показники осмоляльності крові та фосфору мають тенденцію до збільшення, проте величини креатиніну, нітриту азоту, кальцію та сечової кислоти у вагітних із ФПН мали тенденцію до зменшення у порівнянні зі здоровими вагітними II триместру.

Після водно-сольового навантаження у третьому триместрі у вагітних із ФПН на фоні загрози переривання, які не палили, в деякій мірі збільшуються показники креатиніну та нітриту азоту крові. Проте у вагітних із ФПН, спричиненою загрозою переривання на фоні паління вірогідно зменшується показник осмоляльності, тим часом як креатинін та нітрити азоту збільшуються порівняно зі здоровими вагітними.

Отже, у здорових вагітних та у вагітних із ФПН на фоні загрози переривання вагітності у разі водно-сольового навантаження гомеостатичні системи організму забезпечують відносно стабільний стан основних показників гомеостазу протягом усієї вагітності. Тим же часом обмін оксиду азоту, якщо судити з концентрації нітритів у сироватці крові, має найбільш суттєві зміни, про що свідчить участь NO- залежних механізмів у стабілізації гомеостазу.

Виведення антипірину зі слиною із організму (рис.1), що відбувається за рахунок секреції його слинними залозами, змінюється під час фізіологічної вагітності. Ці зміни відрізняються в різні триместри вагітності. Так, у II триместрі секреція антипірину зростає у середньому на 25 % відносно I триместру, а у третьому вона зменшується, хоча і не до рівня величин, характерних для І триместру. У вагітних із ФПН на фоні загрози переривання вагітності, що не палили до вагітності, у I триместрі зменшується виведення антипірину зі слиною на 30 %, а потім у ІІ зростає до рівня здорових вагітних і незначно зменшується у III триместрі. На відміну від цього, у вагітних, що палили до вагітності, уже в I триместрі виведення антипірину зі слиною було більше, ніж у здорових та вагітних із ФПН на фоні загрози переривання, які не палили. В подальшому, у II триместрі, і особливо у ІІІ триместрі, спостерігали, навпаки, зменшення секреції. Вищезазначене дає можливість вважати, що паління змінює здатність організму до виведення чужорідних сполук, до яких належить антипірин, що може бути наслідком впливу речовин, які знаходяться у тютюні та утворюються під час паління тютюну. Останні надходять у організм та індукують систему мікросомального окислення чужорідних сполук. Її зміни можуть бути одним з механізмів у розвитку ФПН за типом метаболічної форми.

Рис.1. Екскреція антипірину зі слиною у обстежених вагітних з ФПН у ІІІ триместрі;

* - вірогідні відмінності порівняно зі здоровими вагітними (р< 0,05)

У вагітних із ФПН на фоні загрози переривання секреція антипірину відрізняється від фізіологічного перебігу, і особливо пригнічується у вагітних із ФПН, що палили, у III триместрі.

У вагітних із ФПН на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, які не палили до вагітності, до водно-сольового навантаження відзначається зменшення спонтанного діурезу та вірогідне збільшення осмоляльності сечі у 1,3 разу порівняно зі здоровими вагітними. Проте концентрація та екскреція білка збільшується більш ніж у 1,5 разу. У групі вагітних із ФПН на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, які не палили до вагітності, вірогідно збільшуються показники концентрації та екскреції креатиніну та нітритів. Однак концентрація аміаку декілька зменшується, а його екскреція зменшується більш ніж у 2 рази порівняно зі здоровими вагітними.

Втім у вагітних із ФПН на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, які палили до вагітності, у третьому триместрі вагітних до водно-сольового навантаження відзначаємо вірогідне збільшення спонтанного діурезу у 1,3 разу та незначне підвищення осмоляльності сечі. Проте концентрація білка зменшується майже у 1,4 раза, тимчасом як його екскреція не відрізняється від показників у здорових вагітних. У групі вагітних із ФПН, які палили до вагітності, зростають показники концентрації та екскреції креатиніну. Тим же часом концентрація нітритів залишається майже на рівні показників здорових вагітних.

Після водно-сольового навантаження спостерігали вірогідне зменшення діурезу та збільшення осмоляльності майже у 1,5 разу у групі вагітних із ФПН на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, які не палили до вагітності. Концентрація й екскреція антипірину має тенденцію до збільшення порівняно з контрольною групою, тимчасом як концентрація та екскреція білка у групах вагітних із ФПН зменшується майже у 3 рази порівняно зі здоровими вагітними. У групі вагітних із ФПН спостерігаємо вірогідну тенденцію до зниження показників концентрації й екскреції креатиніну в 5 разів, сечовини у майже 2 рази. Проте концентрація нітритів статистично не відрізняється від контролю, але її екскреція збільшилася майже у 1,5 разу порівняно з контрольною групою.

Отже, у вагітних із ФПН, що розвивається на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, порушується функціональний стан нирок, зростає протеїнурія та виведення осмотично активних речовин, хлору, нітритів та креатиніну. При палінні у вагітних із ФПН, що розвивається на фоні несумісності крові за АВ(О) системою, відбуваються подальші зміни функціонального стану нирок: збільшення діурезу, екскреції фосфатів та одночасне зменшення екскреції нітритів і кальцію.

У подальшому нами проведено дослідження вагітних із ФПН на фоні прееклампсії легкого ступеня у II та III триместрах. У ІІ триместрі спостерігали деяке зниження діурезу й осмоляльності сечі у групі вагітних із ФПН на фоні прееклампсії легкого ступеня, які не палили до вагітності, проте, зростає концентрація та екскреція білку. Одночасно виявляли збільшення концентрації хлору порівняно зі здоровою групою у разі нормальних показників його екскреції та збільшення виведення кальцію.

Більш суттєві міжгрупові відмінності показників діяльності нирок спостерігали за умов водно-сольового навантаження. Зокрема, стає статистично вірогідною різниця показників діурезу, котрий в групі вагітних із ФПН на фоні прееклампсії легкого ступеня є більш високим, зростає екскреція антипірину. Водночас зберігається зниження осмоляльності сечі в групі вагітних із ФПН, як і фосфатів сечі, але екскреція цих речовин дещо вища порівняно зі здоровою групою. Поряд із цим, стабільними залишаються показники концентрації білку та креатиніну і вірогідно не відрізняються від контрольної групи. Однак концентрація та екскреція хлору порівняно зі здоровими вагітними мала тенденцію до збільшення.

У ІІІ триместрі у вагітних до водно-сольового навантаження відзначаємо вірогідне збільшення спонтанного діурезу у вагітних із ФПН порівняно зі здоровими вагітними майже у 2 рази, а також збільшення осмоляльності сечі. Проте концентрація білка зменшується, а його екскреція має тенденцію до збільшення порівняно з контрольною групою. У групі вагітних із ФПН, збільшуються показники концентрації та екскреції креатиніну та кальцію. Вірогідно зростає екскреція хлору та фосфатів порівняно зі здоровими вагітними.

У ІІІ триместрі після водно-сольового навантаження, спостерігали зменшення діурезу у групі вагітних із ФПН, які не палили до вагітності, та збільшення осмоляльності сечі. Проте концентрація й екскреція білка та креатиніну у групі вагітних із ФПН дещо зменшуються порівняно зі здоровими вагітними.

Отже, ФПН, яка виникла на фоні гестозу вагітних, супроводжується суттєвими змінами внутрішньоорганих та системних гуморальних механізмів регуляції діяльності нирок. Наслідки таких зрушень чітко реєструються вже на 14-18 тижні вагітності. Оскільки константи водно-сольового обміну під час вагітності істотно впливають на розвиток плода й стан здоров'я вагітних, то зрив адаптаційних механізмів під час вагітності може мати досить серйозні наслідки. Слід відзначити, що застосування 0,5 % за об'ємом навантаження 0,25 %-м розчином хлориду натрію виявилось досить ефективним методичним вирішенням проблеми вивчення функціонального стану нирок вагітних. На користь такого висновку свідчить інформативність показників діяльності нирок пацієнток за умов водно-сольового навантаження. Зіставлення даних обстеження функції нирок за умов спонтанного діурезу та водно-сольового навантаження показує, що індукований сольовим розчином діурез дозволяє виявити статистично значущі міжгрупові відмінності щодо величини діурезу, екскреції кальцію. З іншого боку, водно-сольове навантаження дозволяє встановити, що більш високі концентрації креатиніну, білка, фосфатів у сечі жінок із фізіологічним перебігом вагітності не є результатом змін виділення з сечею цих речовин у вагітних із ФПН. Так само як зниження осмоляльності сечі у вагітних із ФПН не є наслідком зменшення екскреції осмотично активних речовин порівняно зі здоровими вагітними. Аналіз отриманих даних показує, що відсутність вірогідних міжгрупових відмінностей функціонального стану нирок за такими ознаками, як екскреція білка, креатиніну, фосфатів та осмотично активних речовин свідчить про те, що у вагітних на фоні ФПН не спостерігається істотних зрушень величини фільтрації та проксимального транспорту речовин. Проте зниження осмоляльності сечі за умов спонтанного й індукованого діурезу на фоні суттєвого збільшення об'єму діурезу у вагітних із ФПН вказує на закономірні розбіжності стану концентруючої функції нирок порівняно зі здоровими вагітними. Підгрунтям таких зрушень можуть бути зміни на рівні нейрогуморальних механізмів регуляції осмотичного гомеостазу позаклітинної рідини організму, або безпосередня модуляція функціонального стану певних відділів нефрону до дії гуморальних факторів, що регулюють реабсорбцію води. Більш імовірною причиною такого явища є зміна функціонального стану структурних елементів діючої паренхіми нефрону, які локалізовані в мозковій речовині нирки.

Таким чином, у вагітних із ФПН до виявлення клінічних та загальноприйнятих проявів порушень нирок в умовах індукованого діурезу виявляються суттєві зміни осморегулюючої та іонорегулюючої функції нирок, що передують подальшому розвитку гестозу вагітних.

У подальшому нашому дослідженні вивчалась залежність