АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. М.Д. СТРАЖЕСКА

ГАРАБУРДА ОЛЬГА ГЕОРГІЇВНА

УДК 576.3/4 : 616-018 : 576.8.094.7 : 616.8-009.3 : 615.22

Підвищення клінічної ефективності та безпеки аміодарону шляхом комбінованого застосування краталУ та кверцетинУ у хворих на ІХС

з персистуючою формою фібриляції передсердь

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті

ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Денисюк Віталій Іванович Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Сичов Олег Сергійович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідуючий відділом аритмій серця;

доктор медичних наук, Лішневська Вікторія Юріївна, Інститут геронтології АМН України, провідний науковий співробітник, завідуюча відділенням кардіології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться 26.06.2006 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад.
М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 25.05.2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема ефективності лікування та профілактики персистуючої форми фібриляції передсердь (ФП) постійно знаходиться в центрі уваги кардіологів. Як правило, ФП супроводжується розвитком серцевої недостатності, що значно ускладнює захворювання, а також обмежує застосу-вання антиаритмічних препаратів (Сичов О.С. та співавт., 2003, Vaziri S., 1994). Особливість сучасного профілактичного лікування ФП полягає в тому, що при використанні антиаритмічних препаратів (ААП), особливо протягом тривалого періоду, збільшується частота їх побічних та проаритмогенних реакцій, що призводить до зменшення діапазону антиаритмічних засобів (Дзяк Г.В. та співавт., 2002; Коноли С.Д. та співавт., 2001). Оптимальним є призначення тих ліків, які поєднують високу ефективність з доброю переносимістю та малою ймовірністю розвитку побічних та аритмогенних реакцій, до таких препаратів відноситься аміодарон (Безюк М.М., 2003, Readle J., 1999).

Аміодарону притаманна висока антиаритмічна ефективність у запобіганні як надшлуночкових, так і шлуночкових порушень ритму та відносна безпечність при тривалому застосуванні в порівнянні з іншими ААП (Кушаковский М.С., 1990; Лещинский Л.А., 2000, Chun S., 1995, Kochiadakis G., 2001). Саме тому він був використаний нами, як базисний антиаритмічний препарат. Однак у частини хворих він має недостатню ефективність, крім цього, тривале застосування препарату може супроводжуватися появою низки серйозних побічних реакцій. Неможливо не звернути увагу на чисельні токсичні ефекти, серед яких є порушення функції щитоподібної залози. K. Na-demanee et al. зазначили, що при тривалому пероральному прийомі аміодарону збільшується концентрація тироксину в плазмі крові, що, як правило, вимагає відміни аміодарону, а при появі клінічних проявів гіпертиреозу, навіть призначення антитиреоїдних препаратів.

За останні роки зросла кількість робіт, присвячених кардіопротекторним препаратам, наприклад таким, як кратал і кверцетин. За даними Меєрсона Ф.З., Янушкевичуса З.И. в механізмах аритмогенезу важлива роль належить структурно-функціональним параметрам мембран клітин кардіоміоцитів. Враховуючи значення перекисного окислення ліпідів у підвищенні проникливості клітинних мембран та розвитку електричної нестабільності міокарду, патогенетично виправдане використання препаратів антиоксидантної, мембранопротекторної дії у лікуванні аритмій (Пархоменко А.Н. та співавт., 2004). Крім того, згідно концепції „Сицилійського гамбіту” про необхідність впливу на „вразливий параметр” аритмій, стає доцільним вивчення антиарит-мічної активності препаратів з мембранопротекторною фармакодинамікою (Сулимов В.А., 1999; “Sicilian cambit”, 1991). Але існує мало даних, які стосуються вивченню патогенетичних аспектів розвитку аритмій і комплекс-ного застосування антиоксидантів – мембранопротекторів та найбільш пошире-ного антиаритмічного препарату – аміодарон, для підвищення ефективності та безпеки терапії у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця (ХІХС). Вирішенню цих актуальних питань присвячена дана дисертаційна робота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №2 Вінницького національного медичного університету
ім. М.І. Пирогова “Структурно-функціональні, вегетативні, мембранні процеси при ІХС, гіпертонічній хворобі, аритміях і інших захворюваннях серця і методи підвищення ефективності і безпеки фармакологічних коректорів” (№ державної реєстрації 0198 U005613). Автор є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і задачі дослідження. Встановити можливість підвищення протирецидивної антиаритмічної ефективності аміодарону у хворих з ФП на тлі ІХС препаратами, які впливають на порушення процесів перекисного окислення ліпідів та стану клітинних мембран.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження _персистуюча форма фібриляції передсердь у хворих на хронічну ІХС, при якій показана постійна протирецидивна антиаритмічна терапії аміодароном. Мебранодеструктивна модель аритмії серця та шляхи її попередження у піддослідних тварин (щурів), самців, вагою від 100 до 150 грамів.

Предмет дослідження _зміни клініко-інструментальних та біохімічних показників при підвищенні протирецидивної антиаритмічної дії аміодарону у хворих на ІХС з персистуючою формою фібриляції передсердь та при корекції експериментальних порушень ритму серця у щурів шляхом застосування таурину та кверцетину.

Методи дослідження: загальноклінічний, стандартна 12-и канальна ЕКГ спокою, добове моніторування ЕКГ за Холтером, ехокардіографія, лабораторні (визначення функціонального стану щитоподібної залози, проникливості еритроцитарних мембран, процесу перекисного окислення ліпідів).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлено підвищення стійкості клітинних мембран при тривалому (12 місяців) лікуванні аміодароном у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами фібриляції передсердь. Вперше застосовані схеми лікування комбінацій аміодарону з кверцетином та таурином у хворих з частими рецидивами фібриляції передсердь на тлі ІХС. Досліджено їх вплив при тривалому призначенні на показники внутришньосерцевої гемодинаміки, процеси реполяризації шлуночків серця, порушення ритму серця при добовому моніторуванні ЕКГ, стійкість клітинних мембран та функціональний стан щитоподібної залози. Встановлено, що за допомогою кверцетину підвищується антиаритмічна ефективність аміодарону та зменшується його побічна дія на щитовидну залозу, зменшуються ознаки гетерогенності міокарду, середньодобова ЧСС, частота виникнення супра-вентрикулярних та шлуночкових порушень ритму, абсолютний розмір лівого передсердя, активність перекисного окислення ліпідів та збільшується стійкість клітинних мембран. Виявлені чинники, що сприяють розвитку рефрактерності до терапії аміодароном та його комбінацій. Так при індексі розміру лівого передсердя більше 2,38 см/м2, середньодобовій ЧСС менше 67 за хвилину, середньої кількості епізодів фібриляції передсердь більше 4, відносної товщини міокарду менше 0,33, рівні тироксину в сироватці крові більше 9,12 мкг/дл, резистентності еритроцитарних мембран менше 84,3% слід очікувати зниження протирецидивної антиаритмічної ефективності аміодарону. Вперше в експериментальному та клінічному дослідженнях виявлено, що антиаритмічна ефективність аміодарону та його комбінацій з кверцетином та таурином практично не залежить від рівня продуктів перекисного окислення ліпідів, але значно посилюється при підвищенні ознак стійкості клітинних мембран.

Практичне значення одержаних результатів Виявлені чинники, які сприяють розвитку рефрактерності до тривалої (12 місяців) антиаритмічної ефективності аміодарону у хворих з частими рецидивами ФП на тлі ІХС. Запропоновано спосіб підвищення протирецедивної антиаритмічної ефективності аміодарону шляхом комбінованого застосування його з кверцетином. Рекомендована схема лікування часто рецидивуючої форми ФП на тлі ІХС з використанням аміодарону та кверцетину. Доведено, що для зменшення негативного впливу аміодарону на функцію щитоподібної залози слід призначати кверцетин. Запропоновані методи контролю ефективності профілактичної антиаритмічної терапії аміодарону.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впровадженні в практику кардіологічних відділень №1 та №2, терапевтичного відділення та відділення денного стаціонару Вінницької міської клінічної лікарні №1, кардіологічного відділення обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, терапевтичного відділення Вінницької районної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної проблеми, підбір і клінічне обстеження хворих згідно з розробленим протоколом, визначення просторової дисперсії, проаналізовано результати ехокардіографічного обстеження хворих, виконано моніторування ЕКГ за Холтером, визначено рівень малонового деальдегіду, проникливості еритроцитарних мембран, мінімальної осмотичної резистентності, проведено ЕКГ-дослідження в експерименті, виконано статистичну обробку та проведено оцінку отриманих даних. Дисертація є особистою працею автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та представлялись на конференції “Нові напрямки діагностики, лікування та профілактики артеріальної гіпертензії та її серцево-судинних і ниркових ускладнень” (м. Харків, 2002 р.), 10-ій науково-практичній конференції “Актуальні проблеми терапії” (м. Вінниця, 2003 р.), Пленумі Правління українського наукового товариства кардіологів з міжнародною участю „Атеросклероз і ІХС: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія, як фактор ризику ІХС, профілактика, ускладнення:” (м. Київ, 2003 р.), Пленум Правління асоціації кардіологів України „Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування” (м. Київ, 2005 р.), на міжкафедральному засіданні кафедр факультетської, поліклінічної, госпітальної терапії №1, №2, пропедевтики внутрішніх хвороб, курсу клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова від (м. Вінниця, 2005 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 6 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (3 самостійних) та 4 тези, опублікованих у матеріалах наукових конгресів та конференцій.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 193 сторінках машинопису і складаються з вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків і списку використаних джерел. Використано 272 літературних джерел (206 – країн СНД, 66 – інших країн). Робота ілюстрована 53 таблицями, 20 рисунками і 1 схемою.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. для досягнення поставленої мети нами були проведені 2 етапи досліджень: експериментальний та клінічний. Експериментальні дослідження виконані на щурах, які були розподілені на наступні групи (контроль, мембранопротектор + мембранодеструктивна модель аритмій серця (МДАС), аміодарон + МДАС, аміодарон + мембранопротектор + МДАС. В якості мембранопротекторів нами використані кверцетин та таурин. МДАС моделювали шляхом послідовного введення 10% розчину аскорбінової кислоти у дозі 50 мг/кг, через 1 хвилину – 1% розчину сульфату заліза, виготовленого ex tempore у дозі 10 мг/кг. Кверцетин та таурин вводили внутришньовенно у дозі 50 мг/кг в однаковому співвідношенні препаратів, аміодарон – 5 мг/кг. Після ЕКГ – контролю проводили визначення рівня малонового диальдегіду, проникливості еритроцитарних мембран, мінімальної осмотичної резистентності еритроцитів.

Клінічне дослідження охоплювало обстеження 108 хворих (72 чоловіка та 36 жінок) з частими рецидивами фібриляції передсердь (ЧФП) на тлі ІХС. В дослідження були включені лише пацієнти з веріфікованої ІХС, частими рецидивами ФП, відсутністю антиаритмічної терапії до початку обстеження, протипоказів до відновлення синусового ритму, без патології щитоподібної залози. Для порівняння результатів основної групи додатково обстежено 2-і контрольні групи хворих. Першу контрольну групу склали пацієнти з рідкими рецидивами фібриляції передсердь (РФП) на тлі ІХС. Другу контрольну групу склали хворі на ІХС без ФП в анамнезі.

У дослідження були включені хворі зі стабільною стенокардією напруги (ССН) ІІ – ІІІ ФК. Необхідно зауважити, що серед пацієнтів, як основної, так і контрольних груп, переважали пацієнти з наявністю гіпертонічної хвороби (ГХ) ІІ та ІІІ стадій, що становить від 57,1% до 64,7% хворих. Тобто, в більшості випадків ФП виникає на тлі ІХС з наявності супутньої ГХ. Аналіз стадії ХСН за класифікацією М.Д. Стражеска та В.Х. Василенко і ФК СН за класифікацією NYНА показав, що відсоток хворих з І і ІІ А стадіями ХСН розподілявся майже однаково і склав 38,4% і 49,7%, відповідно. Дещо інша ситуація склалась з розподілом ФК СН. Так, ІІ ФК СН діагностувався у більшості хворих – 53,1%, тоді як І ФК і ІІІ ФК СН зустрічались майже в однаковій кількості випадків: 20,9% і 26,0%, відповідно. Але необхідно зазначити, що аналізуючи СН в різних групах, було виявлено, що стадія та ФК СН збільшувались в залежності від кількості рецидивів Фп. Так, у пацієнтів з частими рецидивами ФП СН ІІ А ст. зустрічалась в 59,3% випадків, ІІІ ФК СН – в 32,4%, тоді як у хворих х рідкими рецидивами ФП СН ІІ А ст. – в 35,3%, а ІІІ ФК СН – в 20,6% випадків. Майже така ж ситуація спостерігалась і у пацієнтів на ІХС без ФП. Для відновлення синусового ритму у хворих з частими та рідкими рецидивами аритмій ми використовували медикаментозну кардіоверсію і тільки при неефективності останньої, ми проводили електричну кардіоверсію. Необхідно зазначити, що у більшості хворих з РФП (52,9%) синусовий ритм (СР) відновлювали за допомогою новокаїнаміду, тоді як за допомогою такого типу медикаментозної кардіоверсії у пацієнтів з ЧФП СР відновили тільки у 23,1% випадків. За допомогою електроімпульсної терапії СР відновлювали у 26,9% пацієнтів з ЧФП і тільки у 2,9% хворих з РФП. Дані результати свідчать про підвищення резистентності до медикаментозної кардіоверсії при збільшенні частоти нападів ФП. При відновленні синусового ритму ми керувались критеріями експертів УАК (2002), АКК/ААС/ЕОК (2001), а також R. Campball та H.J.M. Crijns.

За характером протирецидивної терапії всі хворі основного масиву (з частими рецидивами ФП) були розподілені на три клінічні групи, які були попередньо рандомізовані та включали по 36 пацієнтів. Так, до 1-ої клінічної групи увійшли пацієнти, які в якості протирецидивної антиаритмічної терапії отримували аміодарон, до 2-ої – пацієнти, які отримували комбінацію аміодарон + кратал і до 3-ої – пацієнти, які отримували комбінацію аміодарон + кверцетин. Протирецидивне антиаритмічне лікування аміодароном (Кордарон в таблетках по 200 мг, фірми „Санофі-Синтелабо”, Франція) здійснювали в 2-а етапи: 1-й етап – насичення і 2-й – підтримуючої терапії. Крім аміодарону, хворим ІІ групи призначали комбінований препарат Кратал (Кратал в таблетках, виробник „Борщагівський ХФЗ”, Україна) по 1 таблетці тричі на день 4 тижні з 4-ох тижневою перервою. Хворим ІІІ групи паралельно з аміодароном призначали кверцетин (Гранули Кверцетину, виробник „Борщагівський ХФЗ”, Україна) в гранулах по 2,0 в пакетах. Кверцетин призначався у дозі по 1,0 г тричі на добу. Курс лікування тривав 6 тижнів з 4-ох тижневою перервою. Кратал та кверцетин хворі приймали впродовж всього періоду дослідження (1 рік).

Контроль безпечності тривалого застосування аміодарону здійснювали, за допомогою рентгенологічного обстеження органів грудної клітки, дослідження очного дна, оцінки показників функції зовнішнього дихання, визначення функціонального стану печінки та щитоподібної залози (три- та тетрайодтиронін, тиреотропний гормон гіпотезу), тиреоїд – специфічних антитіл та ультрозвукового дослідження щитоподібної залози. Окрім того, кожному хворому на початку дослідження та через 3, 6, 12 міс лікування проводилась ЕКГ – дослідження, добове моніторування ЕКГ за Холтером, ЕхоКГ та лабораторні дослідження крові: визначення функціонального стану щитоподібної залози (три- та тетрайодтиронін, тиреотропний гормон гіпофізу), процесів ПОЛ (гідроперекисі ліпідів, малоновий діальдегід, супероксиддисмутаза) та проникливості еритроцитарних мембран. Оцінка клінічної ефективності лікування проводилась через 3-и, 6-ть та 12-ть місяців постійного прийому препаратів. Клінічна ефективність вважалась повною, якщо на тлі застосування препаратів визначалось повне зникнення нападів ФП. При зменшенні частоти та тривалості пароксизмів аритмії на 50% і більше ефект розцінювався як частковий. Для визначення достовірності результатів досліджен-ня проводили статистичну обробку даних з використанням програм “Excel” і “Statistika”. Використовували загальноприйняті методи лінійної статистики і ме-тод кореляційної матриці з обчисленням коефіцієнтів попарної кореляції. Міні-мальний рівень достовірності для порівнюваних показників приймався, як р<0,05.

Результати дослідження. При аналізі результатів експериментального дослідження встановлено, що мембранодеструктивна модель аритмій серця супроводжується розвитком порушень ритму серця у 100% тварин. В структурі порушень ритму серця частіше реєструвались шлуночкові екстрасистоли (90%), фібриляція передсердь (75%), шлуночкова тахікардія „torsade de pointes” (100%), яка переходила у фібриляцію шлуночків (90%). Характерним було також і те, що у 100% тварин реєструвались порушення провідності у вигляді АВ-блокад. В експерименті ми виявили, що не існує вираженого зв’язку між рівнем МДА та розвитком ФШ (r=0,24). Але спостерігається зв’язок між проникливістю еритроцитарних мембран та ФШ (r=0,64). Причому, якщо аміодарон дещо підвищує рівень МДА, проте він зменшує гемоліз еритроцитів. Тобто можна зробити висновок, що незважаючи на прооксидантний вплив, він проявляє пряму мембранопротекторну дію. Така ж тенденція спостерігалась і при використанні методики визначення мінімальної осмотичної резистентності еритроцитів (мОРЕ). Звертає на себе увагу той факт, що застосування аміодарону в комбінації з кверцетином або таурином призводило до нівелювання його прооксидантного впливу та посиленню мембранопротекторних властивостей. Ефективність комбінації з кверцетином була дещо вища, ніж комбінація аміодарону з таурином, хоча не набувала достовірної різниці. Слід зауважити, що незважаючи на практично повну відсутність прооксидантного впливу аміодарону в поєднанні з антиоксидантами, зміни мембранної проникливості були не так виражені і практично не відрізнялись від застосування лише одного аміодарону. Однак, відмічалась достовірна різниця між кількістю та вираженістю порушень ритму при застосування аміодарону та його комбінації з антиоксидантами, цей факт не дає можливості ігнорувати вплив процесів перекисного окислення ліпідів на механізм розвитку аритмій серця. Крім того, виникнення аритмій серця та зменшення стійкості клітинних мембран при активації перекисного окислення ліпідів підтверджує його роль у патогенезі порушень ритму.

Напевно, вища мембранопротекторна активність кверцетину обумовлена його здатністю блокувати ліпооксигеназний шлях перетворень арахідонової кислоти, яка є основним субстратом для перебігу процесів ПОЛ. Однак, можливо, має значення і здатність кверцетину безпосередньо взаємодіяти з мембранними компонентами, викликаючи їх стабілізацію. За своєю будовою кверцетин містить три ароматичних кільця, що зумовлює його виражену ліпофільність. Відомо, що чим ліпофільніша молекула, тим вона активніше проявляє мембранотропні властивості (Коваленко А. и соавт., 2000; Максютина Н.П. и соавт., 2000;
Прог Р.В., 2003). Поряд з цим особливість впливу таурину, можливо, пов’язана зі здатністю препарату взаємодіяти з мембранами клітин, насамперед із периферичними та інтегральними білками мембрани, а також впливати на білково-ліпідні зв’язки (Черницкий Е.А. и соавт., 1991). Крім того, таурин містить –SH групу, яка обумовлює його антиоксидантні властивості, що може пояснювати мембранопротекторну дію. Але для підтвердження даного припущення необхідно проводити додаткові фармакологічні та клінічні дослідження.

Проведене клінічне обстеження хворих дало можливість виявити збільшення тривалості аритмічного анамнезу у пацієнтів на ЧФП, що склала 3,44±0,27 років проти 2,95 ±0,31 рік у хворих з РФП. Але звертає на себе увагу той факт, що більша кількість пацієнтів з ЧФП (40,7%) приходиться на тривалість аритмічного анамнезу від 3-х до 5-ти років, тоді як більшість хворих з РФП страждають нападами ФП від 1-го до 3-х років (35,3%). Ці дані ще раз підтверджують актуальність та необхідність вирішення поставленої проблеми.

Нами вперше була проаналізована частота виникнення нападів ФП у хворих з частими рецидивами аритмії. Наша градація складала: один та більше нападів за добу (щоденні напади), один та декілька разів на тиждень (щотижневі напади), раз в 2-а тижні, 1 раз в місяць та 1 раз на 2 місяці. Так, згідно даних опитування у найбільшої кількості пацієнтів (34,36%) напад ФП виникав 1 раз в 2 тижні. У 26,9% хворих напади виникали один та декілька разів на тиждень, 19,4% страждали нападами 1 раз на місяць. У 13,8% пацієнтів напади ФП зустрічались 1 раз на 2-а місяці і лише у 5,6% хворих були виявлені щоденні напади. Отримані дані свідчать про досить велике коливання частоти виникнення нападів ФП у обстежених хворих. В середньому частота нападів у хворих основної групи склала 1 напад в 18,6±1,1 днів та пацієнтів з рідкими рецидивами аритмій – 1 напад в 118±19,2 днів.

За даними ЕКГ-дослідження у хворих з ЧФП ознаки гіпертрофії ЛП визначались у 65,4% пацієнтів, що в 1,6 разів більше, ніж у хворих з РФП (р<0,001). У хворих без ФП гіпертрофія ЛП не спостерігалось. Відомо, що збільшення розмірів лівого передсердя є одним з факторів розвитку резистент-ності до ААП при фібриляції та тріпотінні передсердь. На думку О.В. Коркуш-ко, такі чинники, як тривалість зубця Р на поверхневій ЕКГ, розширення та поглиблення негативної фази зубця Р у відведенні V1, є передвісниками, які свідчать про наявність та можливість реалізації аритмогенного субстрату. Гіпертрофія ЛШ зустрічалась з ЧФП та РФП приблизно в однаковому відсотку випадків 61,1% та 64,7%, відповідно, тоді як у пацієнтів без порушень ритму гіпертрофія ЛШ виявлена в дещо меншій кількості випадків ніж у попередніх двох групах, що склало 57,1%. Насамперед такі дані пов’язані з більшим відсотком хворих на ГХ у групах пацієнтів з ЧФП та РФП.

Відображенням особливостей функціонального стану міокарду обстеже-них хворих стали результати холтерівського моніторування ЕКГ. Аналіз ЧСС впродовж доби свідчить про достовірно більший показник ЧССmax та ЧССсер у пацієнтів з частими рецидивами ФП (120,7 та 86,2 уд/хв.) порівняно з пацієнтами з рідкими рецидивами (113,5 та 82,6 д/хв.) та без ФП (104,9 та 78,0 уд/хв), (р<0,05). Отже, у хворих з більшим ризиком виникнення ФП спостерігається більша ЧСС, що можно пояснити дисбалансом вегетативної нервової системи: підвищення тонусу симпатичного відділу та/або зниження – парасимпатичного відділу нервової системи (Потапова Н.П. и соавт., 1997; Coumel P., 1992). Кількість НШЕ за годину у хворих на часті рецидиви ФП зустрічались в 2,3 рази частіше (р<0,01), ніж у пацієнтів з рідкими рецидивами ФП та майже в 8 разів частіше, ніж у хворих на ІХС без ФП (р<0,001). Аналогічна динаміка спостерігалась і при досліджені кількості епізодів ФП за добу. Було виявлено меншу кількість епізодів у хворих на рідкі рецидиви ФП та без ФП в 4 та 61 рази (р<0,01), відповідно, порівняно з групою пацієнтів з частими рецидивами ФП. Паралельно з цим збільшувався і відсоток хворих, у яких зустрічались епізоди ФП. Так, при частих рецидивах ФП дані епізоди зустрічались в 61,1% випадків, це в 1,7 разів більше (р<0,01) ніж при рідких рецидивах ФП та в 10,7 разів більше (р<0,001), ніж у хворих без ФП. Дещо інша картина спостерігається при аналізі відсотку пацієнтів, у яких зустрічались НШЕ. Звертає на себе увагу те, що НШЕ виявлено майже в однаковому відсотку хворих на часті та рідкі рецидиви ФП (98,2 та 97,1%, відповідно), тоді як цей відсоток зменшується у пацієнтів без ФП (80%), (р<0,05).

Оцінка внутрішньосерцевої гемодинаміки свідчить про особливості її порушення у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами ФП. Так, у даної групи пацієнтів в порівнянні з пацієнтами на ІХС з рідкими рецидивами ФП та, особливо, без ФП спостерігалось достовірне збільшення індексу ЛП на 17,2% та 32,8%, відповідно, р<0,01. Крім того, у хворих з частими рецидивами ФП прослідковуються чіткі ознаки систолічної дисфункції лівого шлуночку, що характеризується збільшенням іКСР, іКСО, іКДР, іКДО та зменшенням ФВ. Аналіз літератури свідчить, що основна роль серед цих чинників відводиться все ж таки збільшенню ЛП. Отримані дані дають можливість вважати, що головним гемодинамічним чинником, який сприяє розвитку ФП у хворих на ІХС, є дилатація ЛП. Останнє обумовлено, як типом гемодинамічного перевантаження, так і вираженістю структурних змін міокарду.

При дослідженні гормонального фону щитоподібної залози у пацієнтів основної групи (з ЧФП) та двох контрольних груп (з РФП та без ФП) достовірної різниці між рівнями гормонів виявлено не було (р>0,05). Крім того, у всіх обстежених хворих кількість гормонів, що досліджувались, були в межах норми. Дані результати підтвердили відсутність у пацієнтів ендокринної патології, яка може характеризуватись виникненням миготливої аритмії. Нормальне функціонування щитоподібної залози дало можливість використовувати аміодарон.

В роботах А.А. Покровського та Ю.В. Постнова встановлена висока кореляція між змінами властивостей мембран еритроцитів та внутрішніх органів. Так, дані про зміну проникливості еритроцитарних мембран автори, з певною достовірністю, розглядали, як показник “загальної” проникливості клітинних мембран. В нашому дослідженні при аналізі проникливості еритроцитарних мембран у хворих на ІХС основної та контрольних груп виявлені значні зміни. Так, у пацієнтів на ІХС без ФП проникливість еритроцитарних мембран в розведенні 40:60 склала 16,1%, це достовірно нижче, ніж в групі з рідкими рецидивами ФП – 18,9% (р<0,05) та в групі з частими рецидивами ФП – 20,4% (р<0,05). Проникливість еритроцитарних мембран (60:40) у групі хворих з частими рецидивами ФП була значно вища порівняно з пацієнтами з рідкими рецидивами та без ФП на 5,7% (р<0,05) та 7,9% (р<0,01), відповідно.

За останній час, в експериментальних та клінічних дослідженнях багатьма авторами доведено, що основу патологічних процесів у серці становлять порушення функціонування мембран клітин, зумовлені активацією фосфоліпаз та оксигеназ, утворенням вільних радикалів та вторинною стимуляцією ПОЛ (Пархоменко О.М., 2004, Максютина Н.В., 2004). В нашому дослідженні аналіз показників ПОЛ показав, що у пацієнтів з частими рецидивами ФП достовірно збільшується рівень МДА та ГПЛ порівняно з групами хворих з рідкими рецидивами ФП на 60% і 29%, відповідно, (р<0,05) та без ФП – 145% та 60%, відповідно, (р<0,01). Достовірної різниці активності СОД в різних групах хворих не виявлено, хоча і прослідковувалась тенденція до ії зменшення при зростанні приступів ФП у хворих.

Аналіз клінічної ефективності аміодарону і комбінації аміодарон+кратал впродовж 3-х місяців спостереження у хворих на ІХС, ускладнену часто рецидивуючою формою ФП, виявив достатньо високу (72,2%) антиаритмічну ефективність застосованої терапії. До 6-го та 12-го місяців антиаритмічна ефективність цієї терапії прогресивно зменшувалась, що в групі аміодарон+кратал досягло математичної достовірності, р<0,05. На основі отриманих даних слід вважати, що для тривалої терапії аміодароном та комбінації аміодарон+кратал характерним є феномен „втрати” ефективності, який починає проявлятись після 3-х місяців постійного прийому препаратів. Вже після 6-и місяців спостереження в цих групах пацієнтів визначалась чітка тенденція до зниження антиаритмічної ефективності.

Так, у групі пацієнтів, які приймали аміодарон та кратал ми не отримали бажаних результатів. На наш погляд, це пов’язано з особливостями взаємодії даних лікарських засобів. Відомо, що однією з вагомих властивостей аміодарону є його ?-адреноблокуюча дія. Підсилення даної дії призводить до підвищення ефективності та навіть зменшення його побічних реакцій (Макиенко Н.В., 2004). в свою чергу, Л.С. мальчикова, Е. П. Єлізарова дослідили, що під дією таурину підвищується активність аденілатциклази хоча і в меншій мірі, ніж під дією адреналіну. Вони виявили зміни чутливості аденілатциклази до адреналіну при застосуванні таурину та послаблення дії самого таурину при ?-адренергічній блокаді. Це свідчить про існування спорідненості таурину до ?-адренергічних рецепторів. Напевно, саме ця, спорідненість таурину до ?-адренергічних рецепторів перешкоджає зв’язку з ними аміодарону. В літературі відсутні дані про застосування комбінації аміодарону з препаратами, що містять таурин та порівняння їх дії. Але, враховуючи дані літератури, які відображають фармакокінетику та фармакодинаміку аміодарону і таурину, не піддається сумнівам більш сильний та вагомий антиаритмічний ефект аміодарону. Напевно, саме тому, при конкуруючому блокуванні адренорецепторів таурином, ми не виявили підвищення клінічної ефективності аміодарону.

Не менш цікаві результати ми отримали при застосуванні комбінації аміодарон+кверцетин. Дана комбінація препаратів упродовж 3-х місяців спосте-реження виявила найбільшу (75,0%) антиаритмічну ефективність в профілактиці частих рецидивів ФП. При застосуванні цієї комбінації спостерігалось „утри-мання” антиаритмічної ефективності впродовж 6-и і 12-и місяців спостереження (з тенденцією до зростання) за рахунок трансформації частково антиаритмічного ефекту в повний у деяких пацієнтів. Ефективність комбінації аміодарон + кверцетин до кінця 12-го місяця була достатньо високою і склала 77,8%.

О.М. Пархоменко та співавт. стверджують, що антиаритмічний ефект препарату корвитин (водорозчинна форма кверцетину) може бути обумовлений, як проявами його мембранопротекторної дії, так і покращенням внутрішньосерцевої гемодинаміки зі зменшенням проявів міокардіального стресу. З іншого боку позитивна дія кверцетину може бути обумовлена його впливом на біологічно активні регуляторні речовини (оксид азоту, лейкотрієни), зменшенням проявів прооксидантного стресу.

Антиаритмічна ефективність аміодарону при його профілактичному трьохмісячному прийомі дає повний позитивний ефект у попередженні пароксизмів ФП у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами ФП, який складає 72,2% та частковий позитивний ефект – 11,1%. Відсоток успішного лікування аміодароном, отриманий у нашому дослідженні, співпадає з даними у дослідженні О.В. Гаврилової, де він складає 73,4%. Насамперед це пов’язано з однаковим терміном профілактичного лікування аміодароном, а також з однаковою етіологією та видом пароксизмів ФП. Крім того, G.Q. Villani et al., B.N. Singh, D.G. Zarembski et al. отримали подібні дані (72,0-74,8%) за трьохмісячний термін спостереження.

При подальшому спостереженні нами було виявлено значне зниження клінічної ефективності аміодарону, яке склало 63,9% - через 6-ть та 50,0% - через 12 місяців. Отриманий в нашому дослідженні відсоток успішного лікування аміодароном за даний період дещо поступається даним інших авторів (Лещинський Л.А. та співавт., 2000), у дослідженнях яких він склав 61-75%.

Враховуючи думку S.M. Vaziri et al., про те, що одним з факторів зменшення ефективності ААП та виникнення рецидиву ФП є артеріальна гіпертензія, а також те, що антиаритмічна терапія аміодароном набула на сьогоднішній день значної популярності серед лікарів терапевтичного профілю, ми провели ретельний аналіз антиаритмічної ефективності аміодарону та його комбінацій у хворих з різними нозологічними формами (ІХС; ІХС в поєднанні з ГХ ІІ ст. та ІХС в поєднанні з ГХ ІІІ ст.). Аналіз антиаритмічної ефективності аміодарону і комбінації аміодарон+кратал показав, що найбільша клінічна ефективність визначалась у групі хворих на ІХС (при терапії аміодароном – 71,4% та при комбінації аміодарон+кратал – 64,3%) і найменша в групі ІХС + ГХ ІІІ ст. (при терапії аміодароном – 26,7% та при комбінації аміодарон+кратал – 13,3%).

Отриманий факт свідчив, що на антиаритмічну ефективність аміодарону та комбінації аміодарон+кратал, певним чином, впливає характер та вираженість структурного ураження міокарда. В свою чергу, комбінація аміодарон+кверцетин виявила достатньо високу та практично однакову антиаритмічну ефективність у всіх клінічних групах хворих і склала 71,4 – 85,7%. Останній факт підтверджує наявність антиаритмічних властивостей кверцетину та можливість потенціювання цього ефекту у аміодарону.

Аналіз причин відміни антиаритмічної терапії свідчить, що лікування аміодароном у хворих різних груп припинялось внаслідок відсутності та втрати антиаритмічного ефекту та виникнення побічних реакцій препарату.

В ході проведення дослідження нами було виявлено, що у 22 (20,4%) пацієнтів з ІХС, ускладненою частими рецидивами ФП терапія аміодароном та його комбінацій з краталом та кверцетином виявилась недостатньо ефективною. Це досить великий відсоток у порівнянні з даними інших авторів. Так, М.С. Кушаковський та співавт. виявили рефрактерність до терапії аміодароном лише у 10,4% пацієнтів протягом більш тривалого терміну спостереження, слід відмітити, що їх дослідження охоплювало 250 хворих з ФП різної етіології. Але за даними О.В. Гаврилової та співавт., рефрактерність до терапії аміодароном у хворих на ІХС з частими рецидивами ФП становила 26,6%.

Неможливо не звернути увагу на те, що відміна аміодарону достовірно була меншою у групі пацієнтів, які приймали комбінацію аміодарон+кверцетин порівняно з іншими групами. Крім того, ця достовірність виникла за рахунок відміни аміодарону із-за розвитку його побічних реакцій (2,8% в групі аміодарон + кверцетин проти 16,7 і 19,4% в групах аміодарону і аміодарон + кратал, відповідно).

Результати проведеного нами дослідження показали, що при тривалому застосуванні аміодарону у хворих на ІХС, ускладнену часто рецидивуючою ФП, у 13,0% пацієнтів спостерігаються побічні реакції препарату, які характеризувались виникнення аміодарон–індуційованої тиреопатії в 3,7% випадків, фотосенсибілізації – в 4,6%, вираженої брадикардії – 2,8%, кератопатії – в 0,9% та диспепсичних розладів – в 0,9% випадків. Частота важливих ускладнень, що змушують припинити прийом аміодарону, за даними різних авторів, коливається від 5 до 27% (Головина В.А. и соавт., 1990). Наші дані співпадають з результатами багатьох досліджень.

Звертає на себе увагу те, що найменший відсоток пацієнтів, яким відмінено аміодарон з приводу неефективності та розвитку побічних реакцій, спостерігався при комбінованому застосуванні аміодарон+кверцетин. Крім того, в даній групі побічні реакції аміодарону виявлено у 2,8% хворих у вигляді стійкої брадикардії. Це достовірно менший відсоток пацієнтів порівняно з групами аміодарону та аміодарон+кратал. В останніх двох групах кількість хворих з розвитком побічних реакцій була однаковою. Отже, за рахунок вище викладеного можливо зробити попередній висновок, що кверцетин у комбінації з аміодароном підвищує клінічну ефективність та знижує розвиток побічних реакцій останнього. Слід зауважити, що ці результати дослідження є досить цікавими та встановлені вперше, оскільки захисна дія кверцетину на функціональний стан щитоподібної залози досі в літературі не описана. Хоча, можливо припустити, що такий результат пов’язано, як з антиоксидантною дією кверцетину, так і з обмеженням аутоімунного процесу, оскільки вважається, що саме аутоімунні механізми лежать в основі аміодарон-індукованих порушень функції щитоподібної залози. Це підтверджує і той факт, що таурин, який також володіє вираженою антиоксидантною дією не проявив такого значущого захисного ефекту.

Значна кількість пацієнтів з рефрактерною до терапії аміодароном ФП та хворих, у яких були виявлені побічні реакції препарату, що вимагало його відміни, спонукали нас до більш поглибленого аналізу причин неефективності аміодарону.

В ході кореляційного аналізу ми дослідили, що на ефективність лікування аміодароном та його комбінацій з краталом або кверцетином впливав цілий ряд чинників: гіпертрофія ЛП, перенесений ІМ, величина середньої добової ЧСС, середня кількість надшлуночкових екстрасистол за 1 год. дослідження та середня кількість епізодів фібриляції передсердь за добу; величина іЛП, іКДР і ВТМ, рівень Т4 в сироватці крові та кількість гемолізованих еритроцитів. Однак найбільш сильний зв’язок з ефективністю лікування мали величина середньої добової ЧСС, іЛП та ВТМ, рівень Т4 в сироватці крові та кількість гемолізованих еритроцитів.

Другим етапом аналізу було визначення груп чинників, які дозволили прогнозувати розвиток рефрактерності до антиаритмічної терапії аміодароном та його комбінацій у хворих на ІХС з часто рецидивуючою ФП. Виявлено, що у пацієнтів на ІХС, ускладнену частими рецидивами ФП, при збільшенні величини іЛП більше 2,38 см/м2, рівня Т4 в сироватці крові більше 9,12 мкг/дл, низькій середньодобовій ЧСС менше 67 за 1 хв., іВТМ менше 0,33, слід очікувати низьку антиаритмічну ефективність аміодарону та його комбінацій з краталом та кверцетином у профілактиці рецидивів аритмії. Також низьку антиаритмічну ефективність аміодарону та його комбінацій слід очікувати при змінах слідуючих показників максимальної специфічності прогнозу: середньої кількості епізодів ФП за добу більше 4, проникливості еритроцитарних мембран (60:40) більше 84,3%, та наявності перенесеного інфаркту міокарда.

Більш ефективні і безпечні ААП повинні володіти множинними власти-востями, які в своїй основі мають протекторну дію до клітинних мембран. Тим часом, основним препаратом буде залишатись аміодарон, який, для підвищення клінічного ефекту, бажано поєднувати з мембранопротекторами.

Результати даної роботи можуть бути екстрапольовані і використані при лікувані груп хворих, які є аналогічними включеним у дослідження.

В И С Н О В К И

Результати дослідження дозволили запропонувати шляхи підвищення антиаритмічної ефективності та безпеки застосування аміодарону у хворих з частими рецидивами фібриляції передсердь на тлі ІХС за допомогою фармакологічного підвищення стійкості клітинних мембран та корекції перекисного окислення ліпідів.

1.

2.