МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

Коновалов Сергій Вікторович

УДК 616.132.2 – 008.64:615.015 – 08

ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ВПЛИВУ ТРИМЕТАЗИДІНУ,

МІЛДРОНАТУ ТА КАРДОНАТУ НА ДИСФУНКЦІЮ МІОКАРДУ, ЛІПІДНИЙ СПЕКТР КРОВІ І ЛІПОПЕРОКСИДАЦІЮ

У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті

ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України СЄРКОВА Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України ШВЕД Микола Іванович, Тернопільський державний медичний університет МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини, завідувач кафедри;

- доктор медичних наук, професор СЮРІН Олексій Аврамович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2, професор кафедри.

Провідна установа: Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, відділ атеросклерозу та ішемічної хвороби серця, м. Харків

Захист дисертації відбудеться “24” березня 2006 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006,
м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006,
м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий “22“ лютого 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 Смуглов Є.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) – найбільш поширене захворювання серед чинників смертності населення у цивілізованих країнах. Поряд з гіпертонічною хворобою вона складає до 53% усіх смертей від судинних катастроф (Братусь В.В. и соавт., 2004). В Україні розповсюдженість серцево-судинних захворювань, зокрема ІХС, зростає, а по летальності від них (61,3% в структурі загальної смертності) Україна знаходиться на одному з перших місць у світі (Коваленко В.М., 2000).

Для лікування ІХС використовують монотерапію пролонгованими нітратами, -адреноблокаторами або антагоністами кальцію. При посиленні симптомів захворювання та неефективності монотерапії ці лікарські засоби комбінують. Однак, комбінована медикаментозна терапія ефективна не завжди – навіть одночасне призначення трьох перерахованих препаратів може не дати бажаного результату (Лутай М.І. та співавт., 2002). Крім того, збільшується вірогідність появи побічних реакцій. Все це разом вказує на актуальність пошуку нових підходів до фармакотерапії ІХС та пов’язаної із нею серцевої недостатності.

При ішемії міокарду відбувається порушення мітохондріального окислення, яке призводить до пригнічення поєднаного з ним фосфорилювання, і, як наслідок, викликає прогресуючий дефіцит АТФ (Галенко-Ярошевский П.А. и др., 2001; Kantor P. et al., 2000). Метою будь-якого фармакологічного впливу є зменшення метаболічних та функціональних змін, які спостерігаються під час розвитку ішемії, переорієнтація метаболічних шляхів енергоутворення за допомогою активації або інгібування регуляторних ферментів. Цей напрямок в кардіології отримав назву кардіоцитопротекції.

На теперішній час накопичено досвід клінічного застосування міокардіальних цитопротекторів – триметазидіну, мілдронату та кардонату. Позитивний ефект цих препаратів досягається завдяки переключенню процесу утворення енергії з окислення жирних кислот на окислення вуглеводів, що веде до збільшення продукції АТФ та зменшенню ацидозу (Амосова Е.Н., 2001, Lopaschuk G.D., Kozak D., 1998). Перші клінічні дослідження з використанням триметазидіну у вигляді монотерапії засвідчили його високу антиішемічну активність в порівнянні з основними антиангінальними засобами: антаго-ністами кальцію (Dalla-Volta S. et al., 1990), -адреноблокаторами (Detry J. et al., 1994), нітратами (Michaelides A.P. et al., 1997). Використання триметазидіну при стабільній стенокардії рекомендовано Європейським кардіологічним товариством (1997). Мілдронат, нівелюючи викликане ішемією зниження концентрації макроергів у міокарді, сприяє зменшенню маси вогнища некрозу (Kirimoto T. et al., 1996), збільшенню тривалості та потужності навантаження на велоергометрі, підвищенню фракції викиду в спокої, а також зменшенню добової кількості шлуночкових екстрасистол (Карпов Р.С. и др. 1999). З використанням карнітину – головного компонента кардонату, було проведене велике багатоцентрове дослідження – CEDIM (Colonna P.S., 2000), яке показало, що довготермінова терапія карнітином в достатньо високих дозах у хворих з інфарктом міокарду обмежує ділатацію лівого шлуночку.

Однак, до цього часу немає одностайної думки про доцільність та ефективність використання кардіоцитопротекторних препаратів, відсутнє чітке пояснення позитивної дії цитопротекторів на скоротливість міокарду, не уточнене їх місце в лікуванні ІХС, не конкретизовані покази до їх призначення, а отримані дані малочисельні та досить суперечливі (Грацианский Н.А., 1998, 2002; Пархоменко А.Н. и др., 2001). Таким чином, продовження наукових досліджень у цьому напрямку може відкрити нові шляхи до диференційованного призначення кардіоцитопротективних препаратів, що буде сприяти підвищенню ефективності лікування хворих на ІХС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною наукової теми: “Оцінка гемодинамічних, імунологічних та біохімічних порушень і розробка методів їх корекції у хворих із серцево-судинною патологією” (№ державної реєстрації 0198U002706), яка виконується на кафедрі факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Мета дослідження. Патофізіологічне обґрунтування доцільності використання та оцінка клінічної ефективності застосування метаболічних кардіоцитопротекторів (триметазидіну, мілдронату, кардонату) у комплексному лікуванні хворих на ІХС.

Завдання дослідження:

1. Дати порівняльну характеристику клінічної ефективності триметазидіну, мілдронату та кардонату у хворих на ІХС.

2. Провести порівняльну оцінку впливу триметазидіну, мілдронату та кардонату на параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки, електричну гетерогенність міокарду при призначенні їх хворим на ІХС на тлі терапії нітратами, -адреноблокаторами, аспекардом протягом 6 тижнів.

3. Дослідити зміни ліпідного спектру крові та показників процесів ліпопероксидації під впливом триметазидіну, мілдронату та кардонату у хворих на ІХС.

4. Оцінити безпечність кардіоцитопротекторів, що використовуються в терапії хворих на ІХС.

5. Розробити покази до диференційованного призначення триметазидіну, мілдронату та кардонату в комплекному лікуванні хворих на ІХС.

Об’єкт дослідження – порівняльна оцінка ефективності застосування триметазидіну, мілдронату та кардонату у хворих на ІХС.

Предмет дослідження – вплив кардіоцитопротекторів на клінічний стан хворих на ІХС, електричну гетерогенність міокарду, показники його систолічної функції, ліпідний спектр крові та процеси ліпопероксидації.

Методи дослідження – загальноклінічні (оцінка динаміки частоти нападів стенокардії, якості життя і толерантності до фізичного навантаження на підставі визначення дистанції шестихвилинної ходьби), інструментальні (електрокардіографія, визначення дисперсії інтервалу Q-T, ехокардіографія), біохімічні (ліпідний спектр крові, показники ліпопероксидації, рівень фібриногену, креатиніну, активність ферментів крові).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доказано позитивний вплив триметазидіну, мілдронату та кардонату на якість життя хворих на ІХС з різною ступеню важкості.

Встановлено взаємозв’язок негомогенності процесів реполяризації міокарду з порушенням скоротливої функції серця та доведено позитивний вплив триметазидіну, мілдронату, кардонату на електричну нестабільність міокарду. Доказано модулюючий вплив даних кардіоцитопротекторів на скоротливу функцію міокарду, процеси ліпопероксидації та показники ліпідного спектру крові у хворих на ІХС та уточнені механізми кардіоцитопротективного ефекту триметазидіну, мілдронату та кардонату.

На підставі порівняльного аналізу терапевтичної ефективності триметазидіну, мілдронату та кардонату уточнені покази до їх застосування.

Результати дослідження дозволили розширити та поглибити розуміння патогенетичної сутності основних форм ІХС за рахунок уточнення ролі метаболічних порушень у прогресуванні стабільної стенокардії напруги і дати патофізіологічне обґрунтування застосуванню метаболічних кардіоцитопротекторів у комплексному лікуванні хворих на ІХС.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено клінічну ефективність кардіоцитопротекторів (триметазидіну, мілдронату та кардонату), що використовувались в лікуванні хворих на стабільну стенокардію за рахунок покращення якості життя, підвищення скоротливої функції міокарду, зменшення активності процесів ліпопероксидації. Розробленні покази до диференційованого використання триметазидіну, мілдронату та кардонату в комплексній терапії хворих на стабільну стенокардію напруги. Встановлено значимість доступного в клінічній практиці визначення фактичної та корегованої дисперсії інтервалу Q-T, як критерія електричної гетерогенності міокарду і оцінки ефективності кардіоцитопротекторної терапії. Встановлено безпечність поєднання цитопротекторної терапії з антиангінальними препаратами у хворих на ІХС.

Реалізацією дослідження є використання індивідуалізованого підходу до призначення кардіопротекторів при лікуванні хворих на ІХС на підставі вивчення антиангінального ефекту, впливу на функціональний стан міокарду та його електричну гетерогенність, показники ліпідного спектру крові та вільнорадикального окислення ліпідів у кардіологічних відділеннях Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова та у Вінницькій міській клінічній лікарні №1.

Впровадження результатів дослідження в практику. Рекомендації за результатами роботи впроваджені в практику лікування хворих на ІХС у кардіологічних відділеннях Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, Вінницької міської клінічної лікарні № , Хмельницького обласного кардіологічного диспансеру, терапевтичних відділень Вінницької міської клінічної лікарні № 2, Вінницького обласного диспансеру протирадіаційного захисту населення, Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів у місті Вінниця та Вінницької центральної районної лікарні, а також використовуються в навчальному процесі кафедри факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проаналізована наукова література за темою дослідження, проведено підбір тематичних хворих, оцінена динаміка тривалості та дисперсії інтервалу Q-T, гемодинамічних параметрів, показників ліпідного спектру крові та ліпопероксидації під впливом комплексної терапії із застосуванням метаболічних цитопротекторів: триметазидіну, мілдронату та кардонату.

Дисертант проводив дослідження гемодинамічних параметрів методом ехокардіографії та визначення показників перекисного окислення ліпідів і ліпідного спектру крові. Дисертант дав статистичну інтерпретацію отриманих результатів та написав всі розділи дисертації, сформулював висновки та запропонував практичні рекомендації, оформив публікації за матеріалами дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертації доповідались і обговорювались на Республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів, взаємодія ліків в клінічній практиці” (м. Вінниця, 7-8 лютого 2002 року), на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (м. Вінниця, 5-6 лютого 2004 р.), на VII національному конгресі кардіологів України (м. Дніпропетровськ, 21-24 вересня 2004 р.), на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні проблеми терапії: від гіпотез до фактів” (м. Вінниця, 10-11 листопада 2005 р.), на конференції молодих вчених Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України, на засіданнях обласних товариств терапевтів та кардіологів.

Публікації. За темою роботи опубліковано 10 наукових праць: 6 статей (1 із них самостійна) у 5 виданнях, рекомендованих ВАК України, та 4 тези в медичних журналах та збірках, матеріалах наукових конференцій, з’їздів, оформлено 1 патент на винахід “Спосіб лікування ішемічної хвороби серця” (№ u 200511624).

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 175 сторінках машинопису і включає вступ, огляд літератури, опис матеріалів та методів дослідження, 4 розділи власних досліджень, аналіз і обговорення одержаних результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації та список використаної літератури, який містить 219 джерел, з них 99 - кирилицею, 120 - латиною. Робота ілюстрована 45 таблицями та 8 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У відповідності до завдань і мети дослідження було обстежено 216 хворих на ІХС (143 чоловіки та 73 жінки) та 53 практично здорових осіб у віці від 35 до 75 років (середній вік - 56,7±1,83 років). Обстежені особи контрольної групи були зіставні за віком та статтю. Діагноз ІХС був верифікований на основі скарг, анамнезу (типові напади стенокардії та 51,4% хворих перенесли раніше інфаркт міокарду), результатів загального клінічного обстеження та інструментальних даних (ЕКГ, у тому числі добовий моніторинг ЕКГ, ехокардіографічне дослідження, велоергометрія, у частини хворих – коронарна ангіографія). Діагноз серцевої недостатності ґрунтувався на наявності клінічних симптомів (задишка, ціаноз, набряки, збільшення печінки), оцінки якості життя на підставі Міннесотського опитувальника якості життя хворих з хронічною серцевою недостатністю (MLHFQ) та визначенні толерантності до фізичного навантаження за даними тесту 6-хвилиної ходьби (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000). У відповідності з рекомендаціями NYHA для ФК-0 характерна дистанція >551 м, для ФК-І – 426-550 м, для ФК-ІІ – 301-425 м, для ФК-ІІІ – 151-300 м, для ФК-ІV – менше 150 м.

В дослідження включали хворих зі стабільною стенокардією напруги ІІ-ІІІ ФК та ознаками хронічної серцевої недостатності (ХСН) не вище ІІІ ФК за класифікацією NYHA.

В дослідження не включали хворих з гострими формами ІХС та гострим порушенням мозкового кровообігу, давністю інфаркту міокарду менше 6 місяців, блокадами провідної системи серця, наявністю додаткових шляхів проведення, синдромом слабкості синусного вузла, хронічними обструктивними захворюваннями легень.

Обстеженні хворі були розподілені на дві клінічні групи. Першу групу склали 105 (48,6%) хворих на ІХС, які не мали в анамнезі інфаркту міокарду; другу – 111 (51,4%) пацієнтів на ІХС, що перенесли інфаркт міокарду не раніше, ніж за 6 місяців від початку дослідження. В залежності від призначеного лікування пацієнтів розподілили на чотири клінічні групи. Першу групу (групу порівняння) склали 53 хворих на ІХС, яким була призначена загальноприйнята терапія (-адреноблокатор - атенолол, нітрати - кардікет, ацетілсаліцилова кислота - аспекард), по показам іАПФ – каптопріл та діуретики. До другої групи було віднесено 55 хворих на ІХС, які поряд із вищезазначеною терапією приймали триметазидін в добовій дозі 60 мг. Третю клінічну групу склали 53 хворих, що одержували мілдронат спочатку внутрішньовенно по 5,0 мл протягом 10 днів, далі в капсулах в добовій дозі
1,0 г. В четвертій групі (55 хворих) пацієнтам призначали поряд з традиційною терапією кардонат по 1 капсулі 3 рази на добу, за ? год до прийому їжі.

Критерій негомогенності процесів реполяризації міокарду - дисперсія інтервалу Q-T визначали як різницю між максимальним та мінімальним значенням тривалості інтервалу Q-T у 12-ти стандартних відведеннях ЕКГ (мс). Корегований інтервал Q-T (мс ) розраховували за формулою Базетта: Q-Tc=
Q-T/vR-R. Ехокардіографічне дослідження виконували в М-режимі за рекомендаціями Американського ехокардіографічного товариства (D. Levy et al., 1987) на апараті SIM 7000 “Challenge” датчиком 3,0 мГц. Визначали: індекси (показник/площа тіла) кінцево-систолічного (іКСР) та кінцево-діастолічного розмірів (іКДР) лівого шлуночку (мм/м2); лівого передсердя (іЛП) у мм/м2 , товщину міжшлуночкової перетинки (МШП) та задньої стінки лівого шлуночку (ЗСЛШ) в діастолу (мм); відносну товщину міокарду (ВТМ) (P. Verdecchia et al., 1995; індекс маси міокарду лівого шлуночку (іММЛШ) за формулою L. Teichholz у г/м2; ударний індекс (УІ) у мл/м2; фракцію викиду лівого шлуночку (ФВ) у %; фракційне скорочення (fractional shortening, FS) у %.

Дослідження показників ліпідного спектру сироватки крові проводили на селективному біохімічному аналізаторі “Kone Specifik Supra” (Фінляндія), з використанням набору реактивів “Kone” (Фінляндія). Вміст холестерину ЛПВЩ у сироватці крові досліджували після осадження ЛПНЩ та ЛПДНЩ гепарином в присутності солей марганцю, вміст тригліцеридів – за реакцією з ацетил-ацетоном після екстрагування сумішшю гептану з ізопропіловим спиртом (Камышников В.С., 2000). Вміст ХС-ЛПНЩ у ммоль/л розраховували за формулою Friedwald:

ХС-ЛПНЩ = Загальний ХС – ХС-ЛПВЩ - (0,45 х тригліцериди).

Індекс атерогенності (ІА) розраховували як співвідношення (ХС – ХС-ЛПВЩ)ХС-ЛПВЩ.

Вміст у плазмі первинних продуктів ліпопероксидації – гідропероксидів ліпідів визначали за методом І.Д. Стальної з вимірюванням на спектрофотометрі оптичної щільності (довжина хвилі 232 нм) та виражали в одиницях екстинкції на мл плазми крові (ЕКСТ 232 х 2,5). Концентрацію у плазмі крові вторинних продуктів пероксидації – малонового діальдегіду (МДА) визначали за допомогою реакції з 0,8%-ним розчином тіобарбітурової кислоти за методом І.Д. Стальної та Т.Г. Гарішвілі; при додаванні в інкубаційну суміш 5 мл аскорбінової кислоти визначали аскорбатзалежне перекисне окислення ліпідів (АзПОЛ). Для уточнення співвідношення активності ліпопероксидації та забезпеченості організму ліпідними антиоксидантами визначали інтенсивність перекисного гемолізу (перекисної резистентності) еритроцитів (ПГЕ) за методом О.І. Воскресенського.

Усі розрахунки здійснювали на персональному комп’ютері Intel Pentium Celeron 450 за допомогою табличної програми розрахунку даних Excel 1998. Результати подано як середнє значення та помилка середнього (Mm). Статистичний аналіз отриманих результатів параметричних даних проводили за допомогою непарного t-тесту. Відмінності вважали достовірними при p<0,05. Поряд із порівнянням з групою хворих, які не отримували кардіоцитопротектори, проводились міжгрупові порівняння впливу кардіопротекторів на досліджувані показники. Проводили дисперсійний аналіз та оцінку сили впливу факторів, що вивчались на ефективність лікування з використанням статистичної програми “Statistica for Windows, v. 6.0”.

Результати дослідження та їх обговорення. За даними нашого дослідження, на фоні лікування в усіх групах хворих на ІХС спостерігається достовірне (р<0,001) зменшення середньої кількості нападів стенокардії за добу та кількості таблеток нітрогліцерину, вжитих при нападах, але в групі порівняння антиангінальна активність була найменш вираженою (відповідно 38,5% та 38,9%). Найбільш виражений позитивний вплив на клінічні прояви стенокардії відмічено у пацієнтів, що приймали триметазидін. Це проявилося виразним зменшенням кількості нападів стенокардії на 63,2% та добової потреби в нітрогліцерині на 63,5%, в порівнянні з вихідними даними. В групі хворих, що приймали мілдронат, це зменшення було дещо меншим і склало, відповідно, 50% та 49%. В групі хворих, до комплексної терапії яких призначався кардонат, кількість нападів стенокардії зменшилася також на 50%, а добова потреба в нітрогліцерині на 46,3% порівняно з даними, одержаними до лікування. Таким чином, використання в комплексній терапії триметазидіну сприяло більш значному антиангінальному ефекту, ніж додавання мілдронату чи кардонату. Вплив мілдронату чи кардонату на клінічні прояви стенокардії мало відрізнявся між собою.

Позитивний вплив кардіоцитопротекторів відобразився на фізичній працездатності та якості життя досліджуваних пацієнтів. За результатами тесту з шестихвилинною ходьбою додавання триметазидіну, мілдронату та кардонату в схему лікування хворих на ІХС призводило до достовірного підвищення толерантності по відношенню до фізичного навантаження (на 28,31%, 31,76% та 28,16%), більш вираженому, ніж у групі порівняння (на 9,63%). Найбільший приріст дистанції шестихвилинної ходьби був помітний в групі мілдронату, трохи меншим – в групі триметазидіну та кардонату. Оцінка якості життя після лікування виявила її достовірне поліпшення в групах хворих, які приймали кардіоцитопротектори (відповідно, на 41,75%, 44,71 та 35,76%). В групі порівняння також відмічено деяке поліпшення якості життя, але ступінь цього поліпшення був значно меншим (15,13%).

В процесі лікування триметазидіном, мілдронатом та кардонатом ми не виявили негативної динаміки вмісту сечовини, креатиніну, амінотрансферазної активності у плазмі крові, що свідчить про відсутність нефро- та гепатотоксичності у цих препаратів.

Аналіз динаміки дисперсії інтервалу Q-T в різних клінічних групах виявив (табл. 1), що в групі хворих, які отримували в комплексній терапії триметазидін, спостерігалось більш значне зменшення показників фактичної та коригованої дисперсії інтервалу Q-T, ніж в групі хворих, що одержували мілдронат чи кардонат. Фактична дисперсія інтервалу Q-T зменшилась в порівнянні з вихідними даними, відповідно на 31,3%, 25,8% та 15,7%, дисперсія корегованого інтервалу Q-T - на 33,6%, на 28,3% та на 18,5%. Позитивна динаміка дисперсії інтервалу Q-T свідчила про поліпшення процесів реполяризації ЛШ та зменшенні електричної гетерогенності серцевого м’язу.

Найбільш значним позитивним впливом на електричну нестабільність міокарду справляло використання триметазидіну. Це може бути обумовлено тим, що триметазидін сприяє активації гліколізу, енергія якого використовується для збільшення активності Са2+-АТФази, котра обмежує надходження іонів кальцію в клітину. Це призводить до зниження вираженості кальцієвого “перевантаження,” що клінічно проявляється в зменшенні дисперсії інтервалу Q-T (Пріходько В.Ю., 2001).

Отже, у хворих на ІХС, які приймали лікування з включенням цитопротекторів, спостерігалось скорочення періоду реполяризації шлуночків, але позитивний вплив триметазидіну був більшим, за такий у мілдронату та кардонату. Отримані результати мають певний практичний інтерес, оскільки свідчать про можливість корекції дисперсії інтервалу Q-T за допомогою метаболічних кардіопротекторів (триметазидіну, мілдронату, кардонату) і, відповідно, про можливість попередження пароксизмів фібриляції шлуночків у хворих на ІХС.

Таблиця 1

Тривалість інтервалу Q-T та просторова дисперсія інтервалу Q-T у хворих на ІХС, приймавших триметазидін, мілдронат та кардонат

Показ-ники | Група порівняння

(n=53) | Триметазидін

(n=55) | Мілдронат

(n=53) | Кардонат

(n=55)

до ліку-вання | після

ліку-

вання | до ліку-вання | після

ліку-

вання | до ліку-вання | після

ліку-

вання | до ліку-вання | після ліку-вання

Q-T, мс | 350,5±

5,9 | 372,1±

5,6*** | 369,4±

4,6 | 364,3±

4,1 | 372,7±

3,8 | 371,5±

4,0 | 355,5±

3,4 | 355±

3,4

Q-Tc, мс | 406,4±

4,8 | 413,3±

5,5 | 416,4±

4,1 | 395,4±

3,6*** | 411,7±

3,5 | 397,6±

3,0*** | 403,3±

3,0 | 389,6±

2,9***

Q-Td, мс | 40±

2,5 | 36,8±

1,1 | 39,0±

1,4 | 26,8±

0,9*** | 39,9±

1,3 | 29,6±

1,5*** | 36,2±

1,3 | 30,5±

1,3***

Q-Tcd, мс | 46,3±

2,8 | 41,0±

1,3* | 44,0±

1,5 | 29,2±

1,0*** | 44,1±

1,4 | 31,6±

1,5*** | 41,0±

1,4 | 33,4±

1,4***

Примітки: * – позначена достовірна різниця між результатами, отриманими до та після лікування (р<0,05), *** - р<0,001

Результати ехокардіографічного дослідження показали, що у хворих на ІХС, які приймали терапію з включенням триметазидіну, мілдронату або кардонату, мала місце тенденція до деякого зменшення (після 6 тижнів лікування) ТМШПд та ТЗСЛШд, відповідно в групі триметазидіну на 3,9% та 4,0%, в групі мілдронату на 4,3% та 3,5%, в групі кардонату на 5,2% та 4,1%. Незначно, порівняно з початковими даними, зменшувався ІММЛШ: в групі триметазидіну на 6,2%, в групі мілдронату на 4,7% та в групі кардонату на 5,7, а також ІКСР та ІКДР, відповідно, в групі триметазидіну на 3,9% та 1,7%, в групі кардонату на 5,1% та 1,0%, в групі мілдронату ІКСР зменшився на 2,8% та ІКДР збільшився на 0,34%. Покращення метаболічних процесів у міокарді внаслідок комплексної терапії з цитопротекторами призвело до помірного збільшення ФВ та FS: в групі триметазидіну на 5,4% та 5,9%, в групі мілдронату на 6,8% та 7,8%, в групі кардонату на 6,8% та 12,7%, відповідно. В той же час у групі хворих, що одержували традиційну терапію, ці показники істотно не змінювалися. Таким чином, триметазидін, мілдронат та кардонат, сприяючи покращенню метаболічних процесів в міокарді, здатні опосередковано помірно покращувати скоротливу функцію серця.

При порівняльній оцінці впливу метаболічних цитопротекторів на ліпіди крові виявлено (табл. 2), що рівень загального холестерину зменшувався під впливом мілдронату всього на 6,4%, але саме в цій групі відмічалось більший ступінь зростання антиатерогенної фракції ХС-ЛПВЩ (на 23,0%), що сприяло більшому зниженню індексу атерогенності (на 28,7%). Ступінь зменшення рівня загального холестерину під впливом триметазидіну та кардонату склав, відповідно, 8,6% та 5,9%. Вплив на рівень ХС-ЛПВЩ був найменшим у кардонату (збільшення на 16,0%), в той же час під впливом триметазидіну ступінь збільшення склав 18,4%. Не виявлено суттєвої різниці впливу препаратів на рівень тригліцеридів, хоча ступінь зниження рівня тригліцеридів у всіх групах хворих, які отримували метаболічну терапію, був більший по відношенню до інших показників ліпідного спектру крові. Індекс атерогенності зменшувався в більшій мірі під впливом триметазидіну, ніж під впливом кардонату, очевидно, за рахунок значного збільшення рівня ХС-ЛПВЩ.

Таблиця 2

Рівень ліпідів в плазмі крові хворих на ІХС

Показники | Група порівняння

(n=53) | Триметазидін

(n=55) | Мілдронат

(n=53) | Кардонат

(n=55)

до ліку-вання | після ліку-вання | до ліку-вання | після ліку-вання | до ліку-вання | після ліку-вання | до ліку-вання | після ліку-вання

ХС, ммоль/л | 6,36±

0,14 | 6,34±

0,15 | 6,19±

0,08 | 5,66±

0,08*** | 6,05±

0,07 | 5,66±

0,07*** | 6,09±

0,05 | 5,73±

0,05***

Тригліцериди, ммоль/л | 1,65±

0,08 | 1,78±

0,05* | 1,85±

0,08 | 1,67±

0,04*** | 1,87±

0,08 | 1,68±

0,05*** | 1,86±

0,08 | 1,69±

0,04***

ХС-ЛПВЩ, ммоль/л | 1,09±

0,02 | 1,01±

0,02*** | 1,03±

0,02 | 1,22±

0,02*** | 1,0±

0,03 | 1,23±

0,03*** | 1,00±

0,02 | 1,16±

0,02***

ХС-ЛПНЩ, ммоль/л | 4,53±

0,13 | 4,53±

0,14 | 4,32±

0,08 | 3,69±

0,07*** | 4,20±

0,08 | 3,68±

0,08*** | 4,25±

0,05 | 3,81±

0,05***

ХС-ЛПДНЩ, ммоль/л | 0,74±

0,02 | 0,80±

0,02* | 0,83±

0,02 | 0,75±

0,02*** | 0,84±

0,02 | 0,76±

0,02*** | 0,84±

0,02 | 0,76±

0,02***

ІА | 4,87±

0,16 | 5,34±

0,17* | 5,18±

0,17 | 3,71±

0,16*** | 5,23±

0,17 | 3,73±

0,13*** | 5,19±

0,14 | 4,02±

0,11***

Примітки: * – позначена достовірна різниця між результатами, отриманими до та після лікування (р<0,05); ** – р<0,01; *** – р<0,001.

Підвищення показників ліпідного спектру крові до початку лікування могло бути обумовлено основною патологією - прогресуванням атеросклерозу та в деякій мірі може бути пов’язане з вживанням хворими -адреноблокатору (атенололу). Очевидно, метаболічні цитопротектори (триметазидін, мілдронат, кардонат) не тільки нівелюють негативну дію -адреноблокаторів на ліпідний спектр крові, але і позитивно впливають на вихідні ліпідні показники.

Під час ішемії міокарду внаслідок дефіциту кисню в кардіоміоцитах відбувається накопичення проміжних продуктів обміну вільних жирних кислот та вільних радикалів, що призводить до зниження внутрішньоклітинного рН та дисфункції серця. Аналізуючи вплив терапії з використанням триметазидіну, мілдронату та кардонату на процеси ПОЛ, ми відмітили зменшення первинних та вторинних продуктів ПОЛ в усіх досліджуваних групах хворих під впливом лікування, причому найбільш суттєві зміни були відмічені при включенні до комплексної терапії мілдронату. Саме в цій групі спостерігалось найбільше, у порівнянні з пацієнтами, яким призначався триметазидін чи кардонат, зменшення МДА (на 25,8%), АзПОЛ (на 19,0%). В той же час інтегральний показник, що характеризує баланс ПОЛ та антиоксидантної системи (АОС), – ПГЕ, змінювався в однаковій мірі в усіх порівнювальних групах. Враховуючи різну ступінь зміни рівня МДА при однаковому зменшенні ПГЕ, можна думати, що зменшення ПГЕ під впливом триметазидіну та кардонату обумовлене не тільки зниженням активності ПОЛ, але і більш значнім, ніж в групі триметазидіну, підвищенням активності АОС.

Для уточнення значимості вихідних величин, показників, що вивчаються в оцінці ефективності терапії та у вибору кардіоцитопротектору, ми оцінювали методом дисперсійного аналізу вклад кожного з цих показників у формуванні прогнозу захворювання. Після послідовного видалення малоінформативних показників було створено дві моделі, кожна з яких включала 14 найбільш інформативних показники. В якості вихідних параметрів використовували в одній моделі ступінь збільшення толерантності до фізичного навантаження за визначенням дистанції шестихвилинної ходьби – тесту, що відображає як вираженість ішемічної хвороби серця, так і функціональний стан міокарду, і в другій – сумарний показник стану хворих – індекс якості життя за результатами Мінесотського опитувальника якості життя хворих із серцевою недостатністю (MLHFQ).

При використанні в якості визначального параметру тесту шестихвилинної ходьби встановлено, що, незалежно від призначеного кардіцитопротектору, найбільш значимим початковим параметром був індекс якості життя.

Ефективність триметазидіну за впливом на толерантність до фізичного навантаження була більшою при виразному стенокардитичному синдромі, порушенні скоротливої здатності міокарду, збільшенні коригованої дисперсії інтервалу Q-T, збільшенні ПГЕ. Найбільший вплив на якість життя хворих на ІХС виявляли показники, що характеризують функціональний стан міокарду: ІКСО, ФВ, початковий функціональний клас серцевої недостатності, толерантність до фізичного навантаження, а також частота нападів стенокардії. Отже, триметазидин найбільш доцільно призначати хворим зі значною ішемічною активністю та електричною гетерогенністю міокарду, активацією процесів ПОЛ.

Мілдронат за впливом на толерантність до фізичного навантаження виявився найбільш ефективним у хворих, що мали в анамнезі перенесений інфаркт міокарду, з ознаками серцевої недостатності, при збільшеному іММЛШ, зниженому рівні ХС-ЛПВЩ. Значимість частоти нападів стенокардії була меншою. На поліпшення якості життя найбільший вплив чинять вихідні величини ІКДО, функціональний клас серцевої недостатності та величина коригованої дисперсії інтервалу Q-T, наявність в анамнезі інфаркту міокарду, інтенсивність ПГЕ. Отже, мілдронат доцільно призначати хворим на ІХС з помірно вираженою ішемічною активністю, зниженням систолічної функції ЛШ, при наявності вираженого оксидативного стресу та зниження рівня ХС-ЛПВЩ. Позитивна динаміка в стані хворих була більш суттєвою у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарду.

Вплив кардонату на підвищення толерантності до фізичного навантаження було більш значним у хворих на ішемічну хворобу серця з порушенням ліпідного складу крові та процесів ліпопероксидації, збільшенням дисперсії корегованого інтервалу Q-T, при наявності в анамнезі інфаркту міокарду. У покращенні якості життя найбільшу прогностичну вагу мали такі вихідні показники, як толерантність до фізичного навантаження, функціональний клас серцевої недостатності і біохімічні показники: ІА та МДА. Отже, застосовувати кардонат доцільно при ішемічній хворобі серця з незначною частотою нападів стенокардії, особливо при безбольовій формі ішемії міокарду, наявності хронічної серцевої недостатності.

Таким чином, виявлення відмінностей в механізмі дії метаболічних кардіопротекторів обумовлює можливість індивідуального підходу до їх призначення, що сприяє підвищенню ефективності лікування хворих на ІХС.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведені дані щодо порівняльної оцінки впливу кардіоцитопротекторів з різним механізмом дії: триметазидіну, мілдронату, кардонату – на динаміку клінічних симптомів, показники функціонального стану міокарду лівого шлуночка, ліпідний спектр крові та процеси вільно-радикального окислення ліпідів. Показано, що спектр дії триметазидіну, мілдронату та кардонату не обмежується нормалізуючим впливом на метаболізм у міокарді та відновленням його енергетичних ресурсів, але і характеризується впливом на основні патогенетичні механізми атеросклерозу та ІХС. Обґрунтовано індивідуалізований підхід до призначення кардіоцитопротекторів, що сприяє підвищенню ефективності лікування та покращенню якості життя.

1. Використання в комплексній терапії хворих на ІХС триметазидіну, мілдронату, кардонату сприяють покращенню якості життя за даними Міннесотського опитувальника якості життя хворих з хронічною серцевою недостатністю (MLHFQ) на 41,75%, 44,71%, 35,76% відповідно; зменшенню частоти нападів стенокардії та добової потреби в нітрогліцерині; підвищенню толерантності до фізичного навантаження, що характеризується збільшенням відстані шестихвилинної ходьби на 28,31%, 31,76%, 28,16%. Найбільш виражений вплив на частоту нападів стенокардії було відмічено у триметазидіну: після 6 тижнів лікування вона зменшилась на 63,2%, а добова потреба в нітрогліцерині – на 63,5%. Зменшення частоти нападів стенокардії під впливом мілдронату та кардонату було однаковою і меншою, ніж у триметазидіну (на 50,0 %).

2. Включення в лікування хворих на ІХС триметазидіну, мілдронату та кардонату позитивно впливають на процеси реполяризації міокарду і його електричну гетерогенність, що характеризується більш виразним по відношенню до групи порівняння зменшенням тривалості інтервалу Q-T і Q-Tс та його просторової дисперсії. Ступінь зміни дисперсії інтервалу Q-T був більшим у групі хворих, які приймали триметазидін.

3. Триметазидін, мілдронат та кардонат чинять однаковий позитивний вплив на стан внутрішньосерцевої гемодинаміки, помірно покращують насосну функцію серця, про що свідчить збільшення фракції викиду на 5,4%, 6,8%, 6,8%, відповідно.

4. Призначення триметазидіну, мілдронату та кардонату сприяє зниженню рівня тригліцеридів (на 9,7%, 10,2%, 9,1%) і в меншій мірі впливає на рівень загального холестерину та ХС-ЛПДНЩ. При використанні мілдронату в більшій мірі, ніж при призначенні триметазидіну чи кардонату, підвищується рівень ХС-ЛПВЩ (на 23,0%). Вплив кардонату на показники ліпідного спектру крові був найменш виразним.

5. Активність процесів ліпопероксидації була зниженою під впливом лікування у всіх групах хворих на ІХС, особливо в групі пацієнтів, які приймали мілдронат. У групі хворих, які приймали мілдронат, в більшій мірі, ніж в групі триметазидіну та кардонату, знижувався рівень малонового діальдегіду (на 25,8%, 12,5% та 23,3% відповідно), в той час як інтегральний показник балансу системи перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи організму - перекисний гемоліз еритроцитів зменшувався однаково в усіх трьох групах (на 29,2%, 31,7%, 32,0%). Це посередньо засвідчує про те, що триметазидін і кардонат не тількі знижують активність ПОЛ, але в більшому ступені, ніж мілдронат, впливають на антиоксидантну систему організму.

6. Застосування кардіоцитопротекторів - триметазидіну, мілдронату і кардонату не викликає, як правило, суттєвих побічних реакцій та не призводить до погіршення функціонального стану печінки та нирок.

7. Наявність окремих відмінностей у впливі триметазидіну, мілдронату і кардонату на динаміку клінічних симптомів, електричну гетерогенність і функціональний стан міокарду, показники ліпідного спектру крові та ліпопероксидації дає підґрунтя для індивідуального підходу до призначення кардіоцитопротекторів у хворих на ІХС.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

АНОТАЦІЯ

Коновалов С.В. – Порівняльна оцінка впливу триметазидіну, мілдронату та кардонату на дисфункцію міокарду, ліпідний спектр крові і ліпопероксидацію у хворих на ішемічну хворобу серця. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського, м. Сімферополь, 2006.

Дисертація присвячена оптимізації лікування хворих на ІХС шляхом індивідуалізованого призначення засобів кардіоцитопротективної терапії, на підставі вивчення їх впливу на показники гемодинаміки, електричну гетерогенність міокарду, процеси перекисного окислення ліпідів