МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПІКА

Московко Сергій Петрович

УДК 616.858-071:616.9-036.2:616.858-008.6(477.44)

КЛІНІКО-ЕПІДЕМІОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА

ХВОРОБИ ПАРКІНСОНА І СИНДРОМУ ПАРКІНСОНІЗМУ В ПОДІЛЬСЬКОМУ РЕГІОНІ УКРАЇНИ

14.01.15 – нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий консультант: Заслужений діяч вищої школи України,

доктор медичних наук, професор

Білик Василь Данилович

Вінницький національний медичний

університет ім. М.І.Пирогова, професор

кафедри нервових хвороб.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Карабань Ірина Миколаївна, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділу клінічної фізіології та патології екстрапірамідної системи;

- доктор медичних наук, професор Грицай Наталія Миколаївна, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувач кафедри нервових хвороб та нейрохірургії;

- доктор медичних наук, професор Соколова Лариса Іванівна, Національний медичний університет ім. Богомольця, професор кафедри нервових хвороб.

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м. Харків, відділ судинної патології головного мозку.

Захист відбудеться „ _27__” _квітня__________ 2006 р. об __11___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України за адресою: 04112, М. Київ, вул. Дорогожицька, 9

Автореферат розісланий „_18___” _______березня______ 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Т. М. Калі щук-Слободін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Хвороба Паркінсона (ХП) та синдром паркінсонізму (СП) є чи не найчастішою формою рухової патології людини, що вражає понад 1% популяції людей старших 60 років (Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др., 2002; Samii A., Nutt J.G., Ransom B.R., 2004]. В умовах глобального постаріння населення, вивчення патологій, асоційованих з віком, є високо актуальним для будь-якої справедливої системи охорони здоров’я, орієнтованої на досягнення найвищих показників якості життя членів суспільства..

ХП є причиною близько 75% випадків синдрому паркінсонізму, який характеризується клінічно брадикінезією, ригідністю та тремтінням у спокої, а на пізніх стадіях і постуральною нестабільністю. Викликана селективною втратою дофамінергічних нейронів чорної речовини середнього мозку, хвороба залишається загадковою з моменту описання у 1817 році James Parkinson відносно етіології, безпосередніх чинників чи факторів ризику. Серед останніх очевидним є вік хворих (більше 50 років), хоча окремі випадки зустрічаються і в молодших 40, та навіть 20 років (Hoehn M., Yahr M., 1968; Inzelberg R., Schechtman E., Paleacu D., 2002). ХП поширена у всіх популяціях, але її розповсюдженість широко варіює в різних географічних регіонах й у різних етнічних групах – від 100 до 200 випадків на 100000 населення (de Rijk M.C. et al., 2000; Marras C., Tanner C.M., 2004). Оцінка щорічної захворюваності теж коливається від 3,5 до 20 випадків на 100000 населення (Kurland L., 1958), складаючи в середньому 13,8 випадків (Bower J.H., et al., 1999). Дослідження епідеміології хвороби призвело до припущення, що поряд з можливим генетичним внеском (сімейні форми становлять до 15% випадків) (Autere J.M. et al., 2000), роль чинника, або факторів ризику захворювання може відігравати оточуюче середовище (токсини, пестициди, деякі метали, спосіб життя, тощо) (Betarbet R. et al., 2000; Uversky V.N. et al., 2001; Mizuno Y. et al., 2004), вірогідно через оксидативний стрес та мітохондріальні порушення (Testa C.M., 2004). Генетично зумовлена варіативність у здатності до деградації екзогенних токсинів через ензими можуть бути центральним моментом для вразливості щодо ХП і для детермінованості віку її початку (Giasson B.I. et al., 2000).

Складність проблеми паркінсонізму полягає ще і у коморбідності. У значної частки пацієнтів з ХП розвиваються психіатричні ускладнення – депресія (від 40% до 60%), розлади сну, психози та деменція (Marsh L., 2000; Adler C.H., 2005), які залишаються ще погано встановлюваними, а їх лікування неадекватним. Значна частка пацієнтів страждає на прогресуючу вегетативну недостатність, яка проявляє себе порушеннями сечовиділення, закрепами, ортостатичною гіпотензією, тощо (Suddiqui M.F., Rast S., Lynn M.J., 2002).

Діагностика ХП по цей час базується лише на клінічних симптомах (Paulson H.L., Stern M., 2004). Тому важливим є встановлення точного діагнозу, особливо на початкових стадіях.

В Україні проблемі паркінсонізму (як й інших нейродегенерацій) приділяється незаслужено мало уваги. Поточна наукова література незначна і має переважно оглядовий або рекламний характер. Спеціалізованих центрів з вивчення рухових порушень (клініки „movement disorders”, як у більшості розвинутих країн світу) практично не існує. Науково обґрунтованих епідеміологічних даних української популяції теж немає, тому не може бути і чіткого планування медичних та соціальних заходів допомоги цій поширеній категорії хворих (Bennett D.A. et al., 1996). Існує ще більш серйозна в Україні проблема достовірного діагнозу. Структура популяції хворих достеменно невідома, а етіологічна діагностика досі ґрунтується на застарілій концепції „судинного паркінсонізму” (Левин О.С., 1999, 2002). Практично відсутні відомості у вітчизняній літературі про мультисистемну атрофію, прогресуючий над’ядерний параліч, тощо – синдроми, які займають від 10% до 20% серед загалу хворих на паркінсонізм (Golbe L.I., 2004; Shulman L.M. et al., 2004).

Відомий клінічний поліморфізм синдрому та варіативність його перебігу, реакції на лікування залишають відкритим питання про наявність стійких клінічних форм, значення окремих симптомів та проявів для прогнозу, доцільність тих чи інших методів лікування на різних стадіях процесу, як і вплив коморбідності (в т.ч. соматичної) на перебіг та ін. Ці та інші питання обумовили актуальність даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, затверджена РПК по проблемі „Неврологія” і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри нервових хвороб ВНМУ ім. М.І.Пирогова „Клініко-епідеміологічна характеристика основних захворювань нервової системи в Подільському регіоні України”, номер держреєстрації 0196U004916. У її виконанні автор провів збір матеріалу епідеміологічного дослідження, його статистичне опрацювання і підготовив текстовий звіт.

Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики і диференційної діагностики нейродегенеративних екстрапірамідних захворювань на основі визначення розповсюдженості і клінічної структури хвороби Паркінсона і синдрому паркінсонізму в популяції Вінницької області (Подільський регіон України).

Завдання дослідження.

1. Визначити епідеміологічні характеристики синдрому паркінсонізму в популяції Вінницької області (Подільський регіон України) на основі методики накопичувального регістру.

2. На підставі когортного обстеження хворих на паркінсонізм, користуючись критеріальним підходом встановити його клінічну і нозологічну структуру, описати типові і атипові форми.

3. Встановити закономірності формування клінічної картини, стадійності та перебігу хвороби Паркінсона на основі аналізу діагностично однорідної когорти хворих.

4. Описати клінічні прояви, диференційно-діагностичні ознаки і особливості перебігу основних споріднених нейродегенерацій, які входять у синдром паркінсонізму.

5. Шляхом комплексного аналізу клінічних проявів, перебігу та терапевтичної реактивності, а також за допомогою методів математичного моделювання обґрунтувати реальність існування окремих клінічних форм хвороби Паркінсона та визначити предиктори типу її перебігу.

6. Вивчити коморбідність при хворобі Паркінсона та синдромі паркінсонізму і встановити її вплив на клінічний перебіг захворювання.

7. Визначити ступінь і роль центральних порушень вегетативної регуляції при хворобі Паркінсона і синдромі паркінсонізму (на прикладі дослідження вегетативної регуляції ритму серця).

Об’єкт дослідження – хвороба Паркінсона і синдром паркінсонізму.

Предмет дослідження – клініко-епідеміологічні та клініко-патогенетичні особливості хвороби Паркінсона і синдрому паркінсонізму в популяції окремого географічного регіону.

Методи дослідження – клініко-епідеміологічний – для визначення поширеності СП в популяції; клініко-неврологічний – для дослідження особливостей проявів та перебігу основних форм синдрому та критеріїв його диференційної діагностики; інструментальний – МРТ, варіаційна пульсометрія, допплерографія судин мозку; математичний – для статистичної обробки отриманих результатів та побудови моделей.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті тривалого, 10-річного спостереження у великому регіоні України (Вінницька область) вперше для української популяції встановлені епідеміологічні показники поширеності і захворюваності на СП.

Вперше вивчена, на основі когортного дослідження і з застосуванням критеріального підходу, сучасна клінічна структура СП в українській популяції.

Вперше описані серії хворих на споріднені нейродегенерації з української популяції (прогресуючий над’ядерний параліч, множинна системна атрофія, кортико-базальна дегенерація) і надана характеристика їх клінічних проявів та особливостей перебігу.

Вперше проведено комплексний аналіз клініки, перебігу і коморбідних станів при ХП в українській популяції, показані особливості вікових і статевих залежностей, стадійного перебігу захворювання.

Методами клінічного аналізу і математичного моделювання вперше обґрунтована відсутність реальних клінічних форм ХП, які б відрізнялись за перебігом, терапевтичною реактивністю чи прогностичними особливостями. Натомість показано, що розвиток хвороби проходить у три основні фази, що відрізняються не тільки за кількісними показниками важкості розладів, але і за якісними ознаками, новими сполученнями симптомів і, у результаті – новими умовами для реагування на лікування.

За результатами аналізу варіабельності ритму серця у хворих на ХП і СП показано, що порушення вегетативних функцій є облігатним симптомом захворювання, яке розвивається вже на ранніх стадіях і з прогресуванням хвороби не тільки поглиблюється, а і змінюється за певними закономірностями, що вказують на виснаження адаптивних та компенсаторних можливостей мозку.

Практичне значення одержаних результатів. На основі проведених досліджень встановлені основні епідеміологічні показники СП в українській популяції – поширеність, щорічна захворюваність, статеві особливості і розподіл хворих по різних вікових групах, що може стати основою для обґрунтованого планування медичної допомоги і соціальних заходів для цієї категорії неврологічних хворих.

Встановлена сучасна клінічна структура СП в популяції і доведена ефективність застосування критеріального підходу до діагностики, що є єдиним можливим інструментом для хворих з цією патологією.

Описані серії хворих з різними варіантами синдрому „паркінсонізм-плюс”, їх клінічними проявами і специфічними для діагнозу симптомами доводять можливість прижиттєвої клінічної діагностики цих нозологій в умовах їх тривалого спостереження.

Розроблені на основі методів математичного моделювання діагностичні рівняння можуть слугувати інструментом визначення важкості перебігу захворювання, його фази і, таким чином, допомагати у встановленні довгострокового прогнозу.

Метод варіаційної пульсометрії доцільно використовувати у хворих на паркінсонізм в комплексі інших вегетативних тестів (особливо – ортостатичного тесту) для цілей діагностики і диференційної діагностики з іншими нейродегенераціями.

Результати роботи впроваджені в діяльність неврологічних відділень Вінницької обласної психоневрологічної лікарні ім. О.І.Ющенка, неврологічного відділення I міської клінічної лікарні м. Вінниці, неврологічної служби Вінницької області, відділення екстрапірамідної патології НДІ геронтології та геріатрії АМН України (м. Київ), а також використовуються в навчальному процесі на кафедрах нервових хвороб Вінницького національного медичного університету та Полтавської медичної стоматологічної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація за темою дисертації, розроблений комплекс клінічних та інструментальних досліджень, створена і започаткована методика Регістру основних екстрапірамідних захворювань у Вінницькій області. Автор самостійно проводив збирання матеріалу дослідження, формування груп хворих і їх особисте клінічне та інструментальне обстеження. Особисто дисертантом проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображення в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи оприлюднені і обговорені на науково-практичній конференції з актуальних питань неврології та психіатрії (Вінниця, 1995), науково-практичній конференції „Актуальні проблеми медицини” (Вінниця, 1996), VII Європейському конгресі неврологічних товариств (Родос, Греція, 1997), XII міжнародному симпозіумі з хвороби Паркінсона (Лондон, Великобританія, 1997), I національному конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 1997), II міжнародному конгресі з інтегративної антропології (Вінниця, 1999), науково-практичній конференції „Нейродегенеративні та судинні захворювання нервової системи (Київ – Ялта, 1999), III національному конгресі геронтологів та геріатрів України (Київ, 2000), I Українському симпозіумі „Хвороба Паркінсона: реальність та перспективи” (Київ, 2001), II національному конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 2002), II українському симпозіумі з міжнародною участю „Екстрапірамідні захворювання та вік” (Київ, 2004), міжнародному симпозіумі „Сучасне лікування хвороби Паркінсона” (Київ, 2005), науково-практичних конференціях і засіданнях обласного товариства неврологів Вінницької області (Вінниця, 1995 – 2005).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані в 34 друкованих роботах (з них 21 у наукових фахових виданнях і 13 у збірниках наукових праць, тезах доповідей на конференціях та конгресах в Україні та за кордоном), з них 16 одноосібних.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 338 сторінках, з яких 257 сторінок залікового принтерного тексту і складається із вступу, огляду літератури, загальної методики і основних методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку літературних джерел та додатків. Робота ілюстрована 14 рисунками та 56 таблицями. Список літературних джерел містить 589 робіт, з яких 65 викладені кирилицею, 524 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Вивчення епідеміології СП у Вінницькій області було започатковане в 1991 р. на базі створеного тоді Регістру основних екстрапірамідних захворювань нервової системи. Ідея Регістру базувалась на тому, що при суцільному охопленні неврологічної служби області і при достатньому часі накопичення даних (щонайменше 10 років), абсолютна більшість існуючих хворих, навіть при їх рідкому і нерегулярному звертанні буде зареєстрована. Регістр вівся у вигляді електронної бази даних (Excel). Всього приймали участь у зборі матеріалу Регістру 147 лікарів. Комісією з біоетики ВНМУ ім. М.І.Пирогова (протокол № 1 від 29.09.2003 р.) встановлено, що проведені дослідження відповідають етичним та морально-правовим вимогам згідно наказу МОЗ України № 281 від 01.11.2000 р.

Епідеміологічні дані доповнювались і уточнювались за рахунок аналізу госпіталізованої патології – в основному в клініку нервових хвороб (обласна психоневрологічна лікарня ім. О.І.Ющенка, головний лікар – В.Л.Клочко) і цільових консультативних виїздів у райони області (автором), де оглядалися хворі з відповідною патологією, в основному – діагностично важкі і невизначені випадки. Включались в Регістр тільки хворі, що на момент реєстрації мали постійне проживання на території Вінницької області.

Дані про адміністративно-територіальний поділ і структуру населення Вінницької області бралися з відкритих джерел – щорічних збірників-звітів обласного управління статистики. Розрахунки проводились на основі останніх опублікованих даних, станом на 1 січня 2001 року. Усього за методикою Регістру отримані дані про 3047 хворих з екстрапірамідною патологією, з них – про 2641 хворого на СП (86,68 %).

Для встановлення популяційної клінічної структури СП когорта хворих (372 випадки) створювалась протягом всього періоду дії Регістру за двох умов – особистий огляд (автором) і з використанням діючих клінічних діагностичних критеріїв.

Основою для діагностики ХП були “Клінічні діагностичні критерії банку мозку товариства хвороби Паркінсона Великобританії” (UKPDS, Hughes A.J. et al., 1992). Невиконання будь-якого з пунктів критеріїв призводило до встановлення неідіопатичного синдрому і подальшої діагностики за критеріями есенційного тремтіння (ЕТ) (Jankovic J., 2002), прогресуючого над?ядерного паралічу (ПНП) (Litvan I., 1996), мультисистемної атрофії (МСА) (Gilman S. et al., 1998) та кортико-базальної дегенерації (КБД) (Litvan I. et al., 1997; Tison F., 2003).

Глибина розладів при ХП встановлювалась за міжнародною шкалою UPDRS (Fahn S., Elton R.L., 1987), а стадія захворювання – за модифікованою шкалою Hoehn & Yahr (1988). Оцінка емоційних розладів проводилась додатково за допомогою опитувальника депресії Бека, когнітивних порушень – за мінімальною шкалою оцінки психічних функцій (MMSE) (Folstein M. et al., 1975).

Стан вегетативної регуляції у хворих на паркінсонізм оцінювався за допомогою методів варіаційної пульсометрії (ВП). Підсилювач ЕКГ-сигналу, аналогово-цифровий перетворювач і їх з’єднання з комп’ютером розроблені інженером Н.П.Костенко (клас захисту по живленню II). Останнім, разом з автором розроблене програмне забезпечення обробки ЕКГ-сигналу, виділення R-R інтервалів (розпізнавання на рівні не менш 96%) і подальшої математичної оцінки ВП. За основу були взяті вимоги міжнародного і американського консенсусів з проблем оцінки ВП (1996) (5-хвилинний інтервал реєстрації). Також вивчалися розрахункові показники за вживаною в Україні, Росії та деяких інших країнах методикою Баєвського (1984).

З метою дослідження стану магістральних судин голови проводилась ультразвукова допплеросонографія. Використовувався апарат „Ангіодин 2М” виробництва Росії з датчиками 4 і 8 Мгц. Обстеження проводилось за стандартною методикою з визначенням максимальної швидкості кровотоку, реактивних можливостей судинної стінки і ознак стенозуючого процесу.

Статистичну обробку даних проводили загальноприйнятими методами із застосуванням електронних таблиць “Excel” і статистичного пакету „STATISTICA 5.5” (належить ЦНІТ ВНМУ ім. М.І.Пирогова, ліцензійний № AXXR910A374605FA). При оцінці достовірності різниці двох вибірок застосовували параметричний критерій Стьюдента (граничною межею достовірності вважався показник p<0,05). Аналіз кореляційних зв’язків отриманих результатів проводили з використанням статистики Пірсона. Для обґрунтування реальності існування окремих клінічних форм хвороби Паркінсона та визначення предикторів типу її перебігу застосовували кластерний та дискримінантний аналізи.

Результати дослідження та їх аналіз. Епідеміологічні оцінки проводились у популяції постійного населення Вінницької області, чисельністю 1787,4 тис. осіб станом на 01.01.2001 року. Вікова і статева структура населення в цілому відповідає такій в Україні. Поряд із загальною тенденцією до скорочення чисельності жителів, слід вказати на суттєве переважання жінок у старших вікових групах (>60 років) – в 2,5-3,5 разів порівняно з чоловіками. У міських поселеннях проживає 48,2%, а в сільській місцевості 51,8% мешканців області.

З 2641 діагностованих, як „синдром паркінсонізму” хворих 244 протягом дії Регістру померли і, таким чином, живих пацієнтів було 2397 осіб. У перерахунку на цілу популяцію області поширеність СП склала 134,11 випадку на 100000 населення. Відповідно, для чоловічого населення цей показник становить 145,13, а для жіночого – 124,90 випадку на 100000. Серед міського населення розповсюдженість діагностованого СП була 126,15 випадку (129,07 для чоловіків і 123,59 для жінок), а для жителів сільської місцевості – 141,52 випадку (160,93 для чоловіків і 126,07 для жінок).

Ці рівні наближаються до даних, які дають аналогічні дослідження в інших популяціях і країнах (Rajput A.H. et al., 1984; Beghi E. et al., 1994). Але проведене нещодавно масштабне EURO PARKINSON STUDY в 5 Європейських країнах дає середній показник у 160 випадків (de Rijk M.C. et al., 1997). Здається, що пряме визначення поширеності або свідчить про нижчу захворюваність в українській популяції, або за такою методикою може ховатися систематична похибка. Ми вбачали вірогідність останньої в суб’єктивному факторі - різниці в підготовці неврологів первинної ланки та об?єктивному - неоднаковість розвитку неврологічної служби і доступність фахівця для населення. Тому усереднена по окремих територіально-адміністративних одиницях оцінка може бути більш наближеною до реальних показників популяції.

Існують достатньо очевидні коливання показників в окремих районах – від 50-100 випадків на 100000 умовного населення (7 районів) до 100-150 (6 районів), 150-200 (10 районів) і 200-250 випадків (3 райони). Як видно, більшість районів припадає на відрізок оцінки у 150-200 випадків. Усереднені дані про поширеність паркінсонізму наведені в таблиці 1, у порівнянні з прямими оцінками.

Ці рівні, з урахуванням стандартного відхилення, значно ближчі до існуючих оцінок в інших популяціях. Отримані останнім способом величини дозволяють не тільки орієнтуватись на середні цифри, а й визначити міру втручання в оцінку низки суб’єктивних та об’єктивних факторів. Тому ми вважаємо, що отримані двома способами оцінки не суперечать, а тільки доповнюють одна одну.

Можна зробити висновок, що поширеність СП в українській популяції майже не відрізняється від такої серед європейських країн та у Північній Америці.

За отриманими результатами виявляються дві основні тенденції: переважання поширеності СП серед чоловіків і більша розповсюдженість синдрому в мешканців села. Слід зауважити, що в даному дослідженні розрахунки проводились на основі існуючого адміністративного поділу, хоча в більшості містечок (районних центрів і селищ міського типу) умови проживання мешканців нічим не відрізняються від сільських (харчування, вживання природної води, дія пестицидів, тощо). Тому група „міських жителів” здається більш нерівномірною й до деякого ступеню штучною порівняно з

Таблиця 1.

Порівняння популяційних оцінок поширеності діагностованого

СП у Вінницькій області, отриманих різними методами

(у розрахунку на 100000 населення).

Популяційна група | Оцінка прямим методом | Усереднена оцінка

Синдром паркінсонізму загалом

- серед чоловіків

- серед жінок | 134,11

145,13

124,90 | 154,39±71,83

173,64±101,08

139,07±60,14

Серед міського населення

- серед чоловіків

- серед жінок | 126,15

129,07

123,59 | 146,86±88,30

160,23±93,14

152,25±104,64

Серед сільського населення

- серед чоловіків

- серед жінок | 141,52

160,93

126,07 | 146,41±74,75

166,56±107,03

130,29±68,61

„сільськими”. Якщо взяти до уваги дані по обласному центру (м. Вінниця), де потужність неврологічної служби вища і очікувалось більше виявлення випадків, то тенденція до переважання поширеності СП серед сільських жителів знаходить підтвердження (125,5 випадку для міста проти 141,52 для сільських мешканців). Аналогічні тенденції були виявлені й в інших подібних дослідженнях (Barbeau A. et al., 1987), що розглядається як вірогідна підтримка припущення про роль факторів оточуючого середовища в генезі СП. Різниця ж між двома статями пояснюється за рахунок більшої експозиції цих негативних факторів у чоловіків.

За нашими даними, починаючи з вікової групи 50-59 років зростання поширеності СП збільшується з кожною декадою життя майже лінійно чи навіть експоненціально. У розрахунку на 100000 відповідного населення (нормалізація відносно його вікової структури) показник поширеності становить: для молодших 50 років – 4,98 випадку, у віці 50-59 років – 72,70 випадку, у віці 60-69 років – 272,68 випадку, у віці 70-79 років – 643,58 випадку і у старших 80 років – 1005,68 випадку. Для останньої вікової групи це більше 1%. Подібну оцінку для віку старших 60 років (Петелин Л.С., 1977) ми вважаємо завищеною, такою, що не підкріплювалась конкретними епідеміологічними даними, умоглядною. Але зростання частоти хвороби з віком є незаперечним фактом.

Детальний аналіз вікової та статевої структури СП показує різке збільшення поширеності захворювання серед чоловіків старших вікових груп (1020,9 проти 482,11 на 100000 відповідного населення у віці 70-79 років). Аналогічна тенденція зберігається і для міського і для сільського населення окремо. Це можна пояснити, з одного боку, меншим впливом паркінсонізму на подовженість життя чоловіків, ніж жінок. Хоча не виключаються і інші фактори – гендерні особливості захворюваності, діагностики розладів, тощо. Але накопичення випадків у пізніх вікових групах ще не означає такого ж збільшення ризику захворюваності. З’ясувалося, по-перше, що у жінок захворювання починається в більш молодому віці, ніж у чоловіків (для всієї когорти хворих відповідно, роки – 64,20±10,55 проти 65,84±10,83, p<0,001; для сільських жителів – 63,86±10,12 проти 66,30±10,29, p<0,001; для міських мешканців – 64,63±11,05 проти 65,25±11,48, p>0,05). Але кількість хворих, в яких захворювання починається в пізньому віці очевидно зменшується (для обох статей). Для чоловіків у віці 70-79 років очікувана захворюваність (на 100000 відповідного населення) складає 737,76 випадку, а у віці старше 80 років – 450,69 випадку (аналогічно у жінок – 251,72 і 82,95 випадку). Очевидно зменшення ризику захворіти на СП у чоловіків після 80-річного, а у жінок навіть після 70-річного віку. Таким чином, хоча фактор віку для паркінсонізму незаперечний, він не має абсолютного значення, працює в певних рамках, за межами яких його вплив суттєво зменшується. Це говорить ще раз на користь мультифакторіальної моделі паркінсонізму, відносить його до вік-залежних, але не вік-зумовлених нейродегенерацій.

Щорічну захворюваність на СП розраховували, виходячи з реєстрації нових випадків впродовж 5 послідовних років (1997 – 2001 рр.). Вона склала 12,1 випадку на 100000 населення області. M.Giovanni і співавт. (1997) наводять для італійської популяції цифру в 11,1 нових пацієнта на рік, а K. Nakashima і співавт. (1997) у пролонгованому порівняльному дослідженні в Японії оцінювали щорічну захворюваність у 10,2 випадки (у період 1975 – 1979 років) і у 15,0 випадків (у період 1989 – 1992 років). Наші оцінки, таким чином, знаходяться у щільній близькості до ситуації в інших популяціях і методологія їх отримання може вважатись адекватною.

Аналіз смертності (в когорті 244 хворих) показує, що сам по собі синдром мало впливає на подовженість життя. Відсутня статева різниця у смертності - середня подовженість захворювання до моменту смерті – 9,1 роки (8,87±6,47 року для чоловіків і 9,04±6,51 року для жінок), а вік початку захворювання і вік смерті корелюють з коефіцієнтом 0,83 (p<0,05). Останнє й дало нам можливість стверджувати про відсутність видимого впливу СП на загальну тривалість життя. Тобто, середній вік тривалості життя приблизно однаковий і для хворих з раннім початком захворювання й для тих, у кого воно маніфестувало в більш пізньому віці.

Вивчення нозологічної структури СП у створеній за 10 років когорті з 372 хворих (яким первинно був виставлений діагноз „синдром паркінсонізму”) дало наступні результати (табл.2).

Таблиця 2.

Нозологічна структура когорти хворих з первинним діагнозом

„синдром паркінсонізму” (абсолютні і відсоткові значення).

Нозологічна група | Кількість хворих | % (% без урахування ЕТ)

Ідіопатична хвороба Паркінсона | 256 | 68,72 (75,96)

Множинна системна атрофія | 16 | 4,30 (4,75)

Прогресуючий над’ядерний параліч | 11 | 2,96 (3,26)

Кортико-базальна дегенерація | 5 | 1,34 (1,48)

Судинний паркінсонізм | 13 | 3,50 (3,86)

Атиповий паркінсонізм | 36 | 9,68 (10,68)

Есенційне тремтіння (ЕТ) | 35 | 9,41

Всього | 372 | 100

Ідіопатична ХП становить 69-76% випадків. Коливання пояснюються тим, що 35 випадків (9,41%) при детальному аналізі віднесені до категорії есенційного тремтіння і питома вага ХП може встановлюватись як з урахуванням цього сегменту (68,72%), так і при його вилученні з аналізу (75,96%). Безумовно, поширеність ЕТ в популяції значно ширша (принаймні в 3-5 разів частіше, ніж паркінсонізм, як наводять у огляді M.G.Cersosimo, W.C. Koller, 2004), але в структурі помилкової діагностики паркінсонізму 10-відсотковий рівень є вірогідним. Це клінічна реальність і вона підтверджена поточним дослідженням.

25-32 % випадків становлять неідіопатичні форми СП – вторинний паркінсонізм і споріднені нейродегенерації. До останніх віднесені: МСА (до 4,5%), ПНП (до 3%), КБД (до 1,5% випадків). Судинні форми СП діагностовані в межах 3,5-4%. Ще одна клінічна реальність – некваліфіковані випадки (36 хворих, 9,68% від усієї когорти), які на поточному етапі спостереження не можуть бути з достатньою впевненістю віднесені до будь-якої з відомих категорій і не витримують вимог критеріїв. Було б невірно за будь-яку ціну встановлювати конкретний діагноз у таких випадках, тому тимчасова кваліфікація „атиповий паркінсонізм” здається нам життєвою й залишає постійну можливість для подальшого пошуку.

У 256 хворих була встановлена відповідність критеріям клінічного діагнозу ХП (UKPDS). У цій когорті дещо переважають жінки (134 проти 122), але, зважаючи на більшу представленість жінок в старших популяційних групах, можна твердити, що отримана сукупність хворих репрезентує епідеміологічну ситуацію в області. Ми далекі від думки про наявність специфічних відмінностей хворих з ХП в українській популяції від аналогічних в інших місцевостях та регіонах, але існування деяких особливостей формування та перебігу захворювання є ймовірним. До того ж, досі клінічні прояви ХП саме в українській популяції не аналізувались і не описувались.

Особливості розподілу віку початку захворювання вказують, по-перше, на більш молодий вік маніфестації в чоловіків (55,30±10,08 проти 58,72±9,95 року, p<0,01). По-друге, для цілей дослідження впливу вікового фактора здається обґрунтованим поділ хворих на дві групи: з початком до 60 років, I група (n=158) і з початком після 60 років, II група (n=98). Найчастішим першим проявом паркінсонізму було тремтіння в одній кінцівці (61,2%), майже втричі рідше – локальна скутість у руці чи нозі (24,2%). Важливо, що тремтіння було маніфестним симптомом значно частіше у хворих з початком після 60 років (79,6% проти 52,5%, p<0,001). В I групі початкові симптоми є значно різноманітнішими, включаючи й локальну ригідність, у т.ч. з больовим феноменом, що утруднює ранню діагностику. Віковий фактор є предиктором швидкості формування клінічної картини, про що свідчить тривалість унілатерального перебігу. Останній для хворих I групи складав 22,04±14,26 місяця, а для II групи – 16,0±13,71 місяця (p=0,0011). Про це ж говорить й аналіз середнього віку початку захворювання в пацієнтів з різним темпом прогресування, оціненим, як відношення стадії ХП (за Hoehn & Yahr) до її тривалості. Повільний (<0,75 стадії за рік) і середній (0,75 – 1 стадія за рік захворювання) темп прогресування спостерігався достовірно частіше у хворих з молодшим віком початку, що вірогідно позначає більші компенсаторні можливості у них. Одночасно це означає, що сама по собі маніфестація симптомів детермінується незалежним фактором (кількістю втрачених на цей момент дофамінових нейронів, наприклад), а от темп прогресування й темп формування цілої клінічної картини вже може залежати від віку, в якому хвороба маніфестувала.

Класичний аналіз клінічної картини при ХП, в т.ч. скарг хворих показує, що відібрана за критеріями UKPDS когорта має переважно ознаки дегенеративного процесу і немає підстав шукати інших пояснень для сукупності проявів. Окорухові, мімічні, рефлекторні та інші порушення не вказують на гіпотетичну „енцефалопатію”, як вірогідний чинник синдрому, хоча можуть бути присутні в різних комбінаціях і з різною виразністю. Нами встановлена пряма їх залежність від віку хворих і від тривалості, стадії захворювання, а також наведена інтерпретація в рамках прогресуючої нейродегенерації. Така саме залежність встановлена й для немоторних проявів ХП – закрепів (59,4% хворих), порушень сну (64,5%) й сечовипускання (60,9%). У нашій когорті хворих встановлена дещо більша частота больових феноменів (80,1%), ніж на це вказують дані літератури (40-50%) (Waseem S., Gwenn-Hardy K., 2001). Можливо, це зумовлено різними критеріями, що використовувались. Такий вплив підходу демонструється й різницею в оцінці частоти порушень нюху – 26,2% у наших хворих (суб’єктивний звіт) і 68-70% за даними літератури (батарея нюхових тестів) (Hawkes C.H. et al., 1997). Так саме, за нашими даними, симптоматична ортостатична гіпотензія визначена в 19 (7,4%) хворих і ще в 52 знайдено ортостатичне падіння артеріального тиску в межах 10-20 мм рт. ст., асимптомне. За даними J.M.Senard з співавт. (1997), ортостатична гіпотензія властива 58,2% хворих з ХП, але тільки в 19,8% вона є симптомною.

Проведений аналіз клінічної картини екстрапірамідних рухових порушень у різних стадіях ХП (за Hoehn & Yahr) демонструє, по-перше, поступовий, прогресуючий характер перебігу хвороби. Стадійність захворювання відбиває як зростаюче охоплення симптомами частин тіла, так і поглиблення важкості розладів. У цілому, від 1 до 5 стадії порушення зростають майже лінійно (за виключенням оцінок важкості і поширеності тремтіння) і комплексні оцінки за шкалою UPDRS достовірно відрізняються для кожної стадії. Але певним виключенням із загального правила може слугувати якісний симптом – порушення постуральної стабільності, поява якого позначає 3 стадію хвороби. При тому виразність інших симптомів паркінсонізму не має принципового значення для встановлення цієї стадії. Поряд з особливостями динаміки тремтіння, своєрідний часовий тренд появи постуральної нестабільності, відсутність реакції на компенсуючи терапію свідчать на користь його унікального патогенезу, не пов’язаного прямо зі ступенем дефіциту дофаміну, а, вірогідно, з ураженням інших структур, які зв’язані у тому числі й з компенсаторними та адаптивними можливостями мозку хворої людини. Це питання залишається до цих пір відкритим.

Стійкими супутніми розладами, властивими ХП, є депресія та зниження когнітивних спроможностей (деменція). За суб’єктивною оцінкою (I частина UPDRS) про депресивні розлади (постійні чи короткочасні) повідомляли 57,42% пацієнтів когорти. При оцінці за шкалою Бека депресивні розлади встановлені у 101 хворого (39,45%), що знаходиться ближче до нижньої границі рівнів, які звичайно наводяться в літературі (40-60%). Але вибраний нами діагностичний критерій шкали (16 і більше балів) є доволі жорстким і якщо використовувати поширений і більш м’який межовий рівень (більше 10 балів), то кількість хворих з вірогідною депресією зростає до 60,94%. Пацієнти з депресією не відрізнялися за віком чи віком початку захворювання, середнім темпом прогресування хвороби. Але серед тих, хто мав депресію, достовірно переважали жінки, вони характеризувалися більшою тривалістю захворювання й більшою його стадією, а також частішим початком з акінетичних та ригідних проявів і більшою виразністю саме брадикінетичних симптомів. Важливим є те, що хворі з депресією мають значно гірші спроможності до повсякденної активності та самообслуговування (оцінка за шкалою Schwab & England). Це обґрунтовує важливе місце антидепресантів у комплексі лікування хворих з ХП. При цьому характер депресивних розладів (екзогенний чи ендогенний) залишається досі невідомим. Кореляція депресії та когнітивних порушень у нашій когорті хворих (r=-0,19, p=0,003) може свідчити на користь останнього.

Вже на ранніх стадіях захворювання в більшості пацієнтів знаходять порушення пам’яті, зниження орієнтації та швидкості планування дій, а на пізніх зростає частота дементних розладів – від 40% до 80%. У досліджуваній нами когорті 20 хворих (7,81%) мали за оцінкою шкали MMSE (менше 25 балів) ознаки деменції (відносно низький показник характеризує ситуацію в популяції, у пацієнтів різного віку та тривалості захворювання). При порівнянні хворих з деменцією (середнє значення MMSE – 23,0±1,78 балу) і хворих без суттєвих когнітивних розладів (MMSE – 29,18±1,17 балу) з’ясовується, що при однаковій тривалості паркінсонізму хворі першої групи мають достовірно більший вік і вік початку захворювання, значно більшу оцінку стадії й переважаючі середні оцінки за розділами шкали UPDRS. Когнітивне зниження достовірно корелює з виразністю постуральної нестабільності, частотою падінь у хворих, глибиною розладів ходи (відповідно: r=-0,43, r=-0,42, r=-0,37, p<0,001). Таким чином, поява когнітивних порушень є одночасно предиктором більш швидкого розвитку синдрому, значного поглиблення особливо аксіальних симптомів.

Питання про соматичну коморбідність при ХП у вітчизняній літературі практично не розглядалось, або малося на увазі, що супутня патологія, переважно „судинна”, є основним підґрунтям для розвитку паркінсонізму (судинний паркінсонізм). Ми проаналізували соматичну коморбідність насамперед з точки зору віку початку екстрапірамідного синдрому. З’ясувалося, що кількість супутніх соматичних захворювань в основному зростає з віком. Це стосується насамперед „судинних” патологій (артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця). При тому, наявність супутньої артеріальної гіпертонії майже не впливала на показники перебігу паркінсонізму в обох вікових групах (початок до чи після 60 років), за виключенням негативного впливу на глибину розладів ходи у хворих з пізнім початком хвороби. Це демонструє відсутність зв’язку соматичної коморбідності й розвитку ХП. Більше того, проведене нами порівняльне дослідження стану кровообігу в магістральних судинах голови методом доплерографії (яке широко використовується в загалі робіт як доказ виразності судинної патології мозку) показало відсутність суттєвих змін у хворих з ХП, порівняно з контролем. Таким чином, можна дійти висновку, що соматична коморбідність у хворих із ХП має структуру, наближену до популяційної і не відіграє суттєвої ролі ні для розвитку власне синдрому, ні для формування якихось особливостей його перебігу.

Важливим клінічним питанням ХП залишається проблема гетерогенності та існування окремих форм захворювання. У практичній площині наявність відмінних за малюнком та перебігом форм хвороби означає необхідність диференційованого лікування, яке передбачає й певну різницю в інтимних механізмах патології. Для неупередженого підходу до вирішення цього питання використане математичне моделювання – кластерний і дискримінантний аналізи в матриці з 256 випадків ХП і 98 ознак-перемінних.

На першому етапі усі 3 методи кластерного аналізу апостеріорно розділили сукупність на три класи, а метод покрокового дискримінантного аналізу підтвердив цей поділ і визначив щонайменше 9 ознак, які високо достовірно в дискримінантному рівнянні відокремлювали 3 категорії хворих. Перевірка аналізу за допомогою вилучення одного з показників, який мав інтегральний характер (стадія хвороби за Hoehn & Yahr) показала, що результати є стійкими, зі стабільною структурою й майже незмінними коефіцієнтами та показниками достовірності. Можна було б зробити висновок про існування трьох окремих форм захворювання. Але детальний аналіз дискримінінтної функції та її складових (оцінка хворим обертань у ліжку, частоти падінь, порушень ходи, приготування їжі та інтелектуальних порушень і оцінка лікарем стадії захворювання, ригідності м’язів шиї, порушень сечовипускання і вправності рухів правою рукою чи, альтернативно – порушень почерку та постуральної стабільності) показав, що на основі вказаних критеріїв виділяються не окремі форми синдрому, відмінні за якимись специфічними симптомами. Фактично, хворі розділились на 3 групи за сукупною оцінкою важкості порушень, інтегральним показником якої можна вважати оцінку стадії захворювання.

Такий результат, на перший погляд, здається малопродуктивним, хоча висновок про відсутність окремих клінічних форм синдрому є важливим. Не знайдено специфічних,