міністерство охорони здоров'я україни

національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика

ІВАНЮК ОЛЕНА ПЕТРІВНА

УДК 616.831:616.12-008.331.1]-092-085

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ КАРВЕДИЛОЛУ ТА КРАТАЛУ

В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ДИСЦИРКУЛЯТОРНУ ЕНЦЕФАЛОПАТІЮ

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті

МОЗ України, м. Чернівці

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

Пашковський Валерій Мелетійович,

Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, завідувач кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра невідкладної медицини, завідувач кафедри;

доктор медичних наук, професор Соколова Лариса Іванівна – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра нервових хвороб, професор кафедри;

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м. Харків

Захист дисертації відбудеться " 22 " березня 2007 р. об 11 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9

Автореферат розісланий "20 " лютого 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Каліщук-Слободін Т.М.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Судинна патологія головного мозку дуже поширена серед населення України та світу і значною мірою визначає долю хворого на артеріальну гіпертензію (АГ) та церебральний атеросклероз (ЦА). Частка цереброваскулярної патології становить 12% загальної смертності населення, а смертність від розладів мозкового кровообігу – 30-50% усіх захворювань кровообігу (Е.Л. Мачерет, 2004). Неврологічні та психічні розлади при хронічній патології мозкового кровообігу можуть стати причиною тяжкої інвалідизації хворих і завдати істотного економічного збитку (О.Ф. Возіанов, 1996; Ю.І. Головченко, 2004). Значну частину цереброваскулярних захворювань (ЦВЗ) представляють хронічні повільнопрогресуючі порушення мозкового кровообігу, зокрема дисциркуляторна енцефалопатія (ДЕ) (Н.В. Верещагін, 2001; І.С. Зозуля, 2002; А.С. Кадиков, 2000). Тому вивчення ранніх форм недостатності мозкового кровообігу з та без АГ, коли можна отримати високий клінічний ефект від терапевтичного лікування і попередити розвиток фатальних ускладнень, є надзвичайно актуальною проблемою сучасної неврології та медицини в цілому.

Судинні пошкодження головного мозку – одна із частих причин легких та помірних когнітивних розладів, що приблизно у 50% хворих трансформуються у деменцію протягом 5 років (П.В. Волошин, 2004; Т.С. Міщенко, 2004). Ця обставина зумовлює необхідність ранньої діагностики та лікування когнітивних порушень (Н.Н. Яхно, 2005).

Основну роль в пошкодженні нейронів головного мозку відіграє оксидантний стрес, що призводить до поступового зниження нейрональної активності, змін співвідношення нейрон–глія, що викликає погіршення мозкового метаболізму (С.В. Астарков, 2004; G. Kojda, 2001). Розуміння патогенезу ДЕ необхідне для адекватної, оптимально підібраної стратегії лікування. З цієї точки зору актуальним та перспективним вбачається вивчення механізмів дії препарату кратал, до складу якого входить таурин, густий екстракт з плодів глоду колючого та екстракт з собачої кропиви, які мають виражені антигіпоксичні та антиоксидантні властивості.

Одним з патогенетичних механізмів змін мозкової гемодинаміки і розвитку хронічної ішемії головного мозку є підвищення артеріального тиску, нейрогенні механізми регуляції якого реалізуються через ?1-адренорецептори серця і ?1- ?2-адренорецептори судин (Д.Ю. Бархатов, 2000). Одним із найбільш ефективних препаратів для лікування АГ є карведилол, який, завдяки своїй поліфункціональності, викликає ефективну вазодилятацію за рахунок блокади ?-адренорецепторів судинного русла і знижує периферичний опір судин (І.Р. Тріфонов, 2003; J. Соlomb, 2002). Вірогідно оцінити вплив карведилолу на мозкову гемодинаміку дозволяє дуплексне сканування судин, яке дає можливість ретельно виміряти об’єм внутрішньосудинних утворень, визначити не тільки лінійну, а й об’ємну швидкість кровообігу по артеріях.

У сучасній літературі відсутні відомості щодо застосування краталу та карведилолу в комплексному лікуванні ДЕ, його впливу на основні ланки патогенезу хронічного порушення мозкового кровообігу (ХПМК). Незважаючи на велику кількість праць, присвячених даній проблемі, питання вибору оптимальних препаратів, які б володіли багатогранним спектром дії на ланки патогенезу при ДЕ дотепер остаточно не вирішено.

Вищезазначене свідчить про актуальність обраної теми, медико-соціальну значимість проблеми і формує стратегію наукових досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової комплексної науково-дослідної роботи кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психології Буковинського державного медичного університету “Патогенетичні механізми захворювань нервової системи: шляхи їх медикаментозної та немедикаментозної корекції” за номером державної реєстрації 01.05.U004285, в якій дисертантка є виконавцем.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих на дисциркуляторну енцефалопатію І та ІІ стадії шляхом включення в базисну терапію карведилолу та краталу.

Завдання:

1. Вивчити закономірності клінічних проявів дисциркуляторної енцефалопатії залежно від стадії та ґенезу захворювання в динаміці лікування карведилолом та краталом.

2. Дослідити особливості нейропсихологічного стану та його зміни під впливом карведилолу та краталу в обстежуваних пацієнтів.

3. Вивчити вплив карведилолу та краталу на процеси пероксидного окиснення ліпідів, білків, стан антиоксидантної системи у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію.

4. Оцінити стан церебральної гемодинаміки під впливом карведилолу і краталу в обстежуваних пацієнтів.

5. Оптимізувати схеми диференційованої медикаментозної корекції виявлених порушень у хворих на ДЕ у залежності від ґенезу.

Об’єкт дослідження. Дисциркуляторна енцефалопатія І та ІІ стадій та практично здорові люди.

Предмет дослідження. Клінічні прояви, показники когнітивних порушень, особливості перебігу, патофізіологічні та патохімічні механізми, параметри церебральної гемодинаміки.

Методи дослідження. Комплексне клініко-неврологічне та нейропсихологічне обстеження; метод когнітивних викликаних потенціалів; біохімічні методи дослідження (стан ліпопероксидантної та антиоксидантної системи крові; процеси окислювальної модифікації білків); методи інструментального обстеження (ультразвукова (УЗ) дуплексна доплерографія), статистичний аналіз отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше клініко-патогенетично обґрунтована доцільність використання карведилолу та краталу в комплексному лікуванні хворих на дисциркуляторну енцефалопатію І та ІІ стадії.

Встановлено позитивний вплив карведилолу та краталу на клінічний перебіг, когнітивні функції, рівень про- та антиоксидантів у крові, церебральну гемодинаміку у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію. При застосуванні карведилолу в базисній терапії хворих на ДЕ, на тлі церебрального атеросклерозу з артеріальною гіпертензією, в роботі виявлено покращання функціональних можливостей артеріального русла судин головного мозку.

Вперше розроблені рекомендації з лікування хворих на дисциркуляторну енцефалопатію із додатковим призначенням карведилолу та краталу залежно від ґенезу захворювання та стадії.

Практичне значення одержаних результатів. Автором науково обґрунтовано можливість застосування карведилолу та краталу в комплексному лікуванні хворих на дисциркуляторну енцефалопатію і доведена ефективність такої терапії щодо порушень когнітивних функцій, церебральної гемодинаміки та метаболічних змін.

Показано, що для покращення діагностики та корекції лікування, у хворих на ДЕ необхідно досліджувати нейропсихологічний статус, стан про- та антиоксидантів, показники церебральної гемодинаміки.

Результати дослідження впроваджені у лікувально-діагностичну практику в Чернівецькій обласній психіатричній лікарні та центральних районних лікарнях Чернівецької (Путильській і Вижницькій) та Волинської (Любомльській і Шацькій) областей, що підтверджується відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною науковою працею автора. Автор власноручно здійснила детальне обстеження хворих та зафіксувала отримані результати і на підставі одержаних матеріалів аргументовано сформулювала основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації. Водночас, опрацювання та здійснення деяких методик (біохімічні дослідження), зокрема тих, які фактично неможливо здійснювати самостійно, проведені спільно із співробітниками кафедри медичної хімії (зав. кафедри – проф. І.Ф. Мещишен) Буковинського державного медичного університету.

Самостійно здійснено літературний пошук, поглиблене вивчення клінічного матеріалу, безпосередня участь у здійсненні діагностичного та лікувальних процесів, клінічна апробація розробленого методу лікування. Здобувач самостійно опрацювала отримані дані, здійснила статистичний аналіз та узагальнення одержаних результатів, написала всі розділи дисертації та підготувала статті до друку. Результати дослідження висвітлені у наукових працях, опублікованих самостійно та у співавторстві.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційного дослідження доповідались та обговорювались на: 86-й та 87-й підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2005-2006); VІІ Всеукраїнській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2006); ІІІ Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених (Чернівці, 2006); на засіданнях Чернівецького обласного наукового товариства неврологів, психіатрів та наркологів (2004-2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, у тому числі 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (одноосібно – 4), та 3 тез науково-практичних конференцій. Отримано 1 деклараційний патент на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 162 сторінках (124 сторінки основного тексту), складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел (208 – кирилицею та 100 – латиницею), містить 30 таблиць та 5 рисунків.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Для реалізації мети і поставлених завдань здійснено клініко-інструментальне, нейропсихологічне та біохімічне обстеження 110 хворих на дисциркуляторну енцефалопатію І та ІІ стадії, причиною якої були ЦА або поєднання ЦА із АГ, до та після лікування. Серед них жінок – 56 (50,9%), чоловіків – 54 (49,1%), віком від 40 до 72 років (у середньому 54±7,46 р.). Аналіз даних розподілу за віком і статтю засвідчив, що серед них осіб працездатного віку (40-60 років) – 67,4% від загальної кількості обстежуваних. При розширенні цієї групи до рівня умовно працездатних (до 70 років), питома частка зростає до 96,7% ? це, на нашу думку, засвідчує важливе соціально-економічне значення проблеми.

Залежно від причин захворювання, виділяли ДЕ ІІ стадії за наявності ЦА та ДЕ ІІ стадії за наявності поєднання ЦА з АГ. Ступінь важкості АГ встановлювали за рівнем артеріального тиску та ураженням органів мішеней у відповідності до діагнозів, що об'єктивізовані згідно класифікації серцево-судинних захворювань, що затверджена на VІ Національному конгресі кардіологів України (2000) і відповідають Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ-10). Хворих із симптоматичною АГ, важкої та дуже важкої стадій АГ до груп обстеження не включали.

Діагноз ДЕ І-ІІ стадії виставлявся на підставі критеріїв, розроблених інститутом неврології АМН СРСР (Е.В. Шмідт, 1985). Згідно із Міжнародною класифікацією хвороб десятого перегляду (МКХ-10) діагноз ДЕ відповідає рубриці І 67.9.

Хворих розподілили на три групи: до першої віднесли 25 пацієнтів (22,7%) із ДЕ І стадії; до другої – 33 хворих (30%) на ДЕ ІІ стадії на тлі ЦА; ІІІ група – 52 хворих (47,3%) на ДЕ ІІ стадії на тлі поєднання ЦА з АГ. Контрольну групу склали 12 осіб без ознак захворювань внутрішніх органів та клінічних ознак цереброваскулярних порушень, репрезентативних за віком групам обстежуваних. Додатково кожна група пацієнтів була розділена на підгрупи. І та ІІ групи ділились на 2-і підгрупи, до складу ІІІ групи увійшла 3-я та 4-а підгрупи. До 1-ї підгрупи І групи (12 хворих) відносились хворі, при лікуванні яких застосовувались засоби базисного лікування, що включало пентоксифілін 300 мг/добу та пірацетам по 2,4 г/добу, 2-гу підгрупу склали хворі на ДЕ І стадії (13 хворих), яким на фоні базисного лікування призначався кратал по 1 таб. 3 рази на день. Тривалість лікування хворих на ДЕ І стадії становила 10-14 днів.

До 1-х підгруп ІІ та ІІІ груп (14 та 12 хворих відповідно) відносились хворі, яким призначалось базисне лікування: пентоксифілін по 5мл 2%-ного розчину в 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду впродовж 7 діб внутрішньовенно крапельно, з подальшим переходом на таблетовану форму препарату (по 300 мг/добу) та 20%-ний розчин пірацетаму по 10 мл внутрішньовенно струменно впродовж 7 діб також з подальшим застосуванням цього ж препарату перорально (2,4г/добу). У 2-х підгрупах (19 та 12 хворих відповідно) призначався кратал по 1 таб 3 рази на день. Пацієнтам ІІІ групи 3-ї підгрупи до базисного лікування додавали карведилол шляхом титрування дози від 6,25 мг/добу (14 хворих); обстежуваним 4-ї підгрупи (ІІІ групи) на фоні базисного лікування поєднали призначення краталу та карведилолу в вище означених дозах (14 хворих). Тривалість терапії становила 16-20 днів.

Неврологічний статус та клінічний стан обстежуваних пацієнтів оцінювали за бальною шкалою (С.М. Вінничук та співавт., 2000). Когнітивні розлади вивчали за патопсихологічною методикою таблиць Шульте в модифікації Ф.Д. Горбова та “Запам’ятовування 10 слів” за Ф.Є. Рибаковим (2002), а також за методикою когнітивних викликаних потенціалів з використанням багатофункціонального комп’ютерного комплексу „Нейро-МВП” (Росія). Виділення та позначення компонентів викликаних потенціалів проводилось за прийнятими у вітчизняній нейрофізіології критеріями (В.В. Гнездицький, 2000).

Пероксидне окиснення ліпідів і білків та стан антиоксидантної системи вивчали за вмістом малонового альдегіду (Н.В. Васильєва, І.Ф. Мещишен, 1998), відновленого глутатіону (О.В. Травіної, 1983), окисної модифікації білків (І.Ф. Мещишен, 1998), активності церулоплазміну (В.Г. Колб, В.С. Камишніков, 1982) та каталази (М.А. Королюк, 1998). Органічні та функціональні зміни в екстракраніальних артеріях та стан цереброваскулярної гемодинаміки у обстежуваних вивчали за допомогою ультразвукової дуплексної доплерографії. Для обстеження використовувався ультразвуковий діагностичний комплекс “En Visor HD”.

Клінічну ефективність лікування оцінювали за допомогою непараметричних та параметричних статистичних методів порівняння. Зокрема, розбіжність між незв’язаними вибірками оцінювали за непарним критерієм Стьюдента та критерієм Вілкоксона – Манна – Уітні, а розбіжність між зв’язаними вибірками (в динаміці лікування) вивчали за парним критерієм Стьюдента та критерієм Вілкоксона. Зазначені обрахунки виконували з використанням програм “Statistica for Windows. Release 5,1”, “Microsoft ® Excel 2000” та “Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Giantz 1998”.

Результати дослідження та їх обговорення. У клінічній картині хворих на ДЕ І та ІІ стадій відзначалась поліморфність суб’єктивних відчуттів. Усі пацієнти скаржились на погіршення пам’яті, у 95% випадків – на головний біль, інтенсивність, локалізація та частота виникнення якого мала чітку позитивну кореляційну залежність (r=+0,65) від тяжкості основного захворювання та наявності АГ, причому у хворих на ДЕ І стадії головний біль частіше виникав періодично (від 1-2 разів на місяць до щоденного) та посилювався у другій половині дня після фізичного чи розумового перенавантаження. У хворих на ДЕ ІІ стадії превалював постійний головний біль, він мав різну тривалість, різну періодичність і виникав протягом доби у різний час. Дещо рідше пацієнти скаржились на запаморочення, здебільшого несистемного характеру (у 64% хворих на ДЕ І стадії та майже у 73% хворих на ДЕ ІІ стадії), нерідко виникали скарги на похитування власного тіла, втрату рівноваги, що супроводжувалося нудотою (у 8,0% та 54,5% пацієнтів, відповідно). Подальший аналіз скарг пацієнтів засвідчив домінування неврастенічних та іпохондричних проявів, вегето-судинної та емоційної нестійкості: 64% пацієнтів на ДЕ І стадії та 87,9% - ІІ стадії скаржились на різні види порушення сну, 20% хворих на ДЕ І стадії та більш ніж половина хворих на ДЕ ІІ стадії (50,2%) - на дифузний біль в ділянці серця (без об’єктивних причин їх появи), 32% - на загальну слабкість, апатію, короткочасні вестибулярні пароксизми, тощо. Частота вищеозначених симптомів достовірно наростала у хворих на ДЕ ІІ стадії у поєднанні з АГ (р<0,05).

Зважаючи на вищесказане, суб’єктивні неврологічні симптоми у хворих на ДЕ ІІ стадії з’являлись частіше, були більш виражені, характеризувалися стійкістю і клінічним поліморфізмом.

При порівнянні груп хворих на ДЕ ІІ стадії з та без АГ спостерігали деякі відмінності в клінічному перебігу захворювання. Для хворих на ДЕ ІІ стадії атеросклеротичного ґенезу більш характерними були скарги на шум в голові (12,6%), сльозливість (7,8%), підвищену втомлюваність (3,7%). Частіше у них спостерігались депресивні неврозоподібні порушення (7,8%). У хворих на ДЕ ІІ стадії на тлі ЦА із АГ частіше спостерігали астенію і емоційну неврівноваженість (10,0%), скарги на біль у ділянці серця (3,4%), погіршення пам’яті було значніше.

Основними особливостями І стадії ДЕ у обстежуваних хворих були: відсутність дефіциту неврологічних та психопатологічних симптомів (переважала суб’єктивна симптоматика над об’єктивною), що узгоджується з даними літератури (І.В. Кузнєцова, 2003). У неврологічному статусі виявляли розсіяну мікросимптоматику у вигляді незначних окорухових розладів (у 48,0% хворих) таких як ністагм, косоокість, слабкість конвергенції; змін сухожилкових рефлексів (у 44,0% хворих): гіперрефлексія, анізорефлексія; змін у статико-координаторній системі (у 16,0% хворих). Вегетативні розлади визначались у 52,0% хворих у вигляді синдрому вегетосудинної дистонії.

Основними критеріями діагностики ІІ стадії ДЕ у обстежуваних були: наявність відносно стійкого і очевидного навіть при достатній компенсації неврологічного дефекту, що вказувало на переважну локалізацію процесу: вестибулярні порушення та мозочкову атаксію виявили у 72,9% пацієнтів; пірамідний синдром у 11,8% хворих, майже у всіх хворих проявлялись симптоми орального автоматизму; аміостатичний синдром у 14,1% хворих, вегетативні розлади спостерігали у 87,1% хворих на ДЕ ІІ стадії. Найчастіше у хворих на ДЕ ІІ стадії діагностували вестибуло-атактичний (у 86,5% хворих) синдром та анізорефлексію (у 96,2% хворих). Проведене дослідження засвідчило чітку тенденцію до наростання об’єктивної неврологічної симптоматики у хворих на ДЕ на тлі поєднання ЦА з АГ, що характеризувалось різноманітністю неврологічного статусу.

Після проведеного лікування у всіх хворих відзначалась позитивна клінічна динаміка: зменшувались скарги на похитування при ході, порушення зору у вигляді темних кругів, миготіння “мушок” перед очима, важкість у голові, головний біль, шум в голові та вухах, дратівливість, сонливість і поганий нічний сон.

Для оцінки ефективності проведеної терапії та порівняння її результатів ми проаналізували ступінь вираженості суб’єктивних та об’єктивних неврологічних розладів за допомогою парного критерію Вілкоксона для пов’язаних вибірок (Т-критерій) у всіх підгрупах до та після лікування, для виявлення вірогідності між підгрупами у групах застосовували критерій Вілкоксона – Мана – Уітні, що використовують для незалежних вибірок (U-критерій).

Порівнюючи ефективність лікування в обох підгрупах І групи (на ДЕ І стадії), слід відмітити істотний регрес суб’єктивної неврологічної симптоматики практично за усіма параметрами. Необхідно також відмітити, що у хворих 2-ї підгрупи, які застосовували кратал на фоні базисного лікування, спостерігалась більш швидка і більш виражена позитивна динаміка суб’єктивної неврологічної симптоматики (рU<0,05). Так майже у всіх хворих при застосуванні краталу в базисній терапії головний біль, запаморочення та інші скарги суттєво зменшились (були відсутні чи оцінювались як незначні).

Більша ефективність лікування краталом на фоні базисної терапії порівняно з базисним лікуванням виявлена також при аналізі об’єктивної неврологічної симптоматики у хворих на ДЕ І стадії (І група). Слід зазначити, що у хворих 2-ї підгрупи спостерігалось статистично вірогідне зменшення вираженості неврологічної симптоматики стосовно вегетативних порушень та змін глибоких рефлексів на нижніх кінцівках (рТ?0,05). Аналізуючи клінічні ознаки після лікування, у хворих на ДЕ І стадії спостерігали тенденцію до покращання за всіма показниками.

Динаміка скарг та неврологічного статусу хворих на ДЕ ІІ стадії на фоні ЦА (ІІ група) після комплексного лікування в поєднані з краталом свідчить про більшу клінічну ефективність, ніж базисна терапія. Найвищого і достовірного рівня покращання було досягнуто за скаргами на запаморочення, болі в ділянці серця та розлади сну (рU<0,05). При аналізі неврологічного статусу спостерігалася тенденція до покращання відносно базисного лікування за ознаками, що характеризували окорухові порушення, симптоми орального автоматизму, зміни глибоких рефлексів на верхніх і нижніх кінцівках та статистично вірогідне зменшення ознак мозочкової, вестибулярної атаксії та вегетативних розладів (рТ<0,05).

Аналізуючи клінічні ознаки у хворих на ДЕ ІІ стадії на тлі поєднання ЦА із АГ (ІІІ група) після проведеного лікування поєднаним застосуванням краталу та карведилолу (4-а підгрупа), виявили статистично вірогідний регрес скарг (рU<0,05) за всіма показниками, окрім похитування при ході та погіршення пам’яті (рU>0,05).

Середні значення показників неврологічного статусу зменшились у хворих всіх чотирьох підгруп, однак визначено вірогідне зниження об’єктивної неврологічної симптоматики за всіма показниками лише у 4-й підгрупі (рТ<0,05). Оцінюючи ефективність лікування у підгрупах ІІІ групи відзначено вірогідне зниження балів у 4-й підгрупі майже за усіма об’єктивними неврологічними розладами, окрім зміни глибоких рефлексів на верхніх кінцівках та вестибулярної атаксії. В інших підгрупах відмічали досить чітку тенденцію до зниження цих показників.

Після проведеного лікування у хворих 3-ї підгрупи на фоні базисного лікування разом з карведілолом відбулось достовірне зниження системного АТ: САТ – на 12,2% (8,3±2,1 мм.рт.ст. р<0,05), ДАТ – на 6,5% (4,5±1,9 мм.рт.ст. р<0,05); у 4-ї підгрупи на фоні поєднаного застосування карведілолу з краталом САТ знизився на 13,2% (8,9±2,3 мм.рт.ст. р<0,05), ДАТ – на 6,8% (4,7±1,6 мм.рт.ст. р<0,05). Вірогідної різниці в змінах АТ 3-ї та 4-ї підгруп не спостерігалось.

Таким чином, застосування краталу на фоні базисного лікування з більшою вірогідністю зменшує вираженість скарг та неврологічної симптоматики, ніж базисне медикаментозне лікування у хворих на ДЕ І стадії та покращує результативність комплексного лікування у хворих на ДЕ ІІ стадії з ЦА. У хворих на ДЕ ІІ стадії із ЦА та АГ найрезультативнішим виявилось комплексне лікування карведилолом та краталом.

Порушення вищих мозкових функцій – один із найчастіших проявів ДЕ, під яким розуміють синдром прогресуючого багатовогнищевого або дифузного пошкодження головного мозку, що зумовлене ХПМК У 85% обстежуваних із ДЕ виявили порушення когнітивних функцій: зниження концентрації уваги, рівня продуктивності запам’ятовування (короткочасна та довготривала пам’ять).

У дослідженні показано вплив поєднаної патології ДЕ із АГ на порушення уваги у хворих ІІІ групи: встановлено, що час на відрахування чисел за таблицею Шульте в модифікації Ф.Д. Горбова мав чітку тенденцію до збільшення відповідно до 3-ох етапів.

За результатами даного тесту характеризували зміни уваги пацієнтів за наступними градаціями: в контрольній групі концентрація уваги збережена, увага стійка; у пацієнтів І групи встановили порушення концентрації уваги та виявили її нестійкість; у хворих ІІ та ІІІ груп також виявили недостатню концентрацію уваги та її виснаження.

Після проведеного лікування у всіх групах хворих спостерігали покращання часових характеристик оцінки уваги за таблицею Шульте в модифікації Ф.Д. Горбова. У хворих на ДЕ І стадії (І група) після базисного лікування показники уваги вірогідно покращились (р<0,05), однак у хворих, що застосовували поряд із базисним лікуванням кратал, покращання було суттєвішим та наближалось до норми. У хворих на ДЕ ІІ стадії атеросклеротичного ґенезу (ІІ група), після проведеного лікування спостерігалась тенденція до зростання швидкості сенсомоторних реакцій на всіх етапах. Виявлено вірогідне покращання (р<0,05) показників уваги на 2-му етапі у групі хворих, що отримували поряд з комплексним лікуванням кратал. У хворих на ДЕ ІІ стадії із АГ (ІІІ група) тільки після проведеного лікування поєднаним застосуванням карведилолу та краталу (4-а підгрупа) час, затрачений на кожну таблицю, вірогідно зменшився в порівнянні з базисним лікуванням.

З метою оцінки стану короткочасної та довготривалої пам’яті, активності уваги використовували методику “Запам’ятовування 10 слів”. Після вивчення показників короткочасної та довготривалої пам’яті в залежності від стадії захворювання, виявили зниження результатів, що вказує на погіршення процесів нейродинаміки в корі. Збереженість короткочасної пам’яті продемонстрував низький відсоток хворих на ДЕ І стадії (11,3%), які мали високий рівень інтелекту та незначний неврологічний дефіцит. При відтворені слів через годину виявили більш виражені зміни, ніж при безпосередньому зачитуванні, при цьому об’єм відтворення через годину у 28% хворих був низьким.

У хворих на ДЕ ІІ стадії на фоні ЦА (ІІ група) виявлено достовірні відмінності щодо контролю за показниками короткочасної (на 30,0%) та довготривалої пам’яті (на 44,5%), а у хворих на ДЕ ІІ стадії на фоні ЦА в поєднанні з АГ (ІІІ група) – достовірно нижчі показники, ніж у хворих на ДЕ ІІ стадії без АГ (рU<0,05). На нашу думку, це зумовлено ураженням головного мозку при АГ, що викликано змінами дрібних церебральних судин (артеріальної ланки) і, відповідно, ішемічно-гіпоксичними ураженнями речовини головного мозку. З іншого боку, АГ прискорює розвиток атеросклерозу, в тому числі і в дрібних інтрацеребральних судинах (І.В. Кузнєцова, 2003). Таким чином, у хворих на ДЕ ІІ стадії артеріальна гіпертензія є предиктором когнітивних розладів.

У пацієнтів ІІІ групи (ДЕ ІІ стадії на фоні ЦА із АГ) відбулось вірогідне зниження показників короткочасної (на 38,5%) та довготривалої пам’яті (на 53,0%) порівняно з контрольною групою, що свідчить про зміну профілю особистості, виснаження регуляторних механізмів психологічної адаптації, підвищення значимості психотравмуючих факторів, обмеження пристосувальної поведінки з посиленням пасивності.

Після проведеного лікування у хворих на ДЕ І стадії виявили покращання запам’ятовування, однак довготривала пам’ять залишалась вірогідно зниженою щодо контролю в обох підгрупах. Це є ознакою того, що вже в початковій стадії ДЕ у хворих виявляється стійка недостатність утримання інформації ще до помітних розладів запам’ятовування. Слід відзначити, що показники пам’яті після лікування у підгрупі хворих, що отримували кратал на фоні базисного лікування вірогідно не відрізнялися (pU>0,05) від таких у підгрупі хворих, що отримували базисне лікування.

У хворих на ДЕ ІІ стадії атеросклеротичного ґенезу (ІІ група), після базисного лікування, показники короткочасної пам’яті покращились на 8% (рТ=0,032), 6%, 5% (рТ=0,062), 8% (рТ=0,016), 9% (рТ=0,020) відповідно до 1 та 5-ї спроб зачитування, але достовірними вони були лише при 1, 4 та 5-му зачитуваннях. Довготривала пам'ять покращилась на 5% (рТ=0,062).

У пацієнтів 2-ї підгрупи, що поряд з базисним лікуванням приймали кратал, показники короткочасної пам’яті вірогідно покращились на 16%, 15%, 13%, 13%, 16% відповідно до зачитувань (рТ<0,05), довготривала пам'ять достовірно покращилась на 10%.

Аналізуючи показники короткочасної та довготривалої пам’яті після лікування у підгрупах, виявлено вірогідне зниження показників при 3 та 5-му зачитуванні у 2-й підгрупі. Показники при 1-му зачитуванні та через годину (довготривала пам'ять) продемонстрували досить чітку тенденцію до покращання (рU=0,068).

Результати обстеження пам’яті у хворих на ДЕ ІІ стадії, в залежності від етіологічного чинника, показали, що прояви нейропсихологічного дефіциту у пацієнтів важчі при поєднані ЦА з АГ. Для оцінки ефективності проведеної терапії у хворих ІІІ групи та порівняння її результатів ми проаналізували показники короткочасної та довготривалої пам’яті за допомогою U-критерію. Отримані результати дозволяють стверджувати, що покращання показників пам’яті було достовірним тільки у 4-ій підгрупі при комплексному лікуванні хворих на ДЕ ІІ стадії карведилолом та краталом.

Таким чином, застосування карведилолу та краталу у хворих на ДЕ ІІ стадії на тлі ЦА із АГ спричиняє вірогідне підвищення працездатності нервових клітин кори мозку, позитивно впливає на пізнавальні психічні процеси хворих, що проявилось об’єктивно в зростанні показників уваги, короткочасної та довготривалої пам’яті. Така схема лікування є достовірно більш ефективною серед інших терапевтичних схем, які були використані в даній роботі.

Порушення вищих мозкових функцій у хворих на ДЕ І та ІІ стадії також оцінювали за методикою когнітивних викликаних потенціалів, яка базується на розпізнаванні та запам’ятовуванні значимого стимулу в серії незначимих.

Викликані потенціали мозку відображають функціональну активність ЦНС і дають інформацію переважно про анатомічну локалізацію та важкість ураження.

У всіх хворих на ДЕ І та ІІ стадії до лікування спостерігалося подовження періоду компонента Р300, порівняно з контрольною групою (р0,05), що свідчить про наявність нейропсихологічних порушень. При порівняні показників латентного періоду компонента Р300 у пацієнтів І та ІІІ груп виявляється зростання середньої латентності Р300 у ІІІ групі (хворих на ДЕ ІІ стадії на фоні ЦА в поєднані з АГ). Подовження латентного періоду Р300 ми розцінюємо як чутливий індикатор когнітивних порушень у хворих на ДЕ. Виникнення змін когнітивних викликаних потенціалів (КВП) пов’язано з утрудненням процесів диференціації сигналів, порушенням механізмів оперативної пам’яті і спрямованої уваги, підвищеним відволіканням хворого. Вважається, що ці параметри відображають організацію цілого комплексу механізмів переробки інформації в центральній нервовій системі (Є.А. Сергієчко, 2002).

Після проведеного лікування у І та ІІ групі хворих, у підгрупах де на фоні базисного лікування пацієнти приймали кратал, спостерігалась більш чітка нормалізуюча динаміка показника латентного періоду компонента Р300. У хворих ІІІ групи найбільш виразну позитивну динаміку даного показника виявили при одночасному застосуванні карведилолу та краталу на фоні базисного лікування.

Слід зазначити, що після проведеного лікування, незважаючи на позитивну когнітивну динаміку у групах, показники Р300 залишались вищими за нормальні, що свідчить про незначне відновлення функціональної активності структур ЦНС.

Активація вільнорадикального окиснення ліпідів та білків відіграє вирішальну роль в патогенезі ішемічних пошкоджень мозку. При дослідженні лабораторних показників нами виявлені суттєві зміни основних параметрів, що вивчалися. Так, у крові хворих на ДЕ І та ІІ стадії мало місце розбалансування системи пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) (зростання рівня МА) та гальмування активності антиоксидантних ферментних систем (зменшення активності каталази). Накопичення в плазмі хворих на ДЕ І стадії окисної модифікації білку (ОМБ) (збільшення показника на 19%) є раннім критерієм пошкодження тканин активними формами кисню. У хворих на ДЕ ІІ стадії відмічено більш виражене вірогідне зростання вмісту ОМБ, зокрема у пацієнтів ІІ групи зазначені показники зросли на 36,8% (р0,05), у ІІІ групі – на 51% (р0,05).

Зростання активності церулоплазміну (ЦП) в плазмі крові хворих може свідчити про активацію неспецифічних захисних механізмів (В.Г. Колб, 1982). У всіх обстежуваних пацієнтів виявлено збільшення активності ЦП порівняно з контрольною групою. Так у І групі активність зросла на 20%, у ІІ групі – на 43% та на 53% у ІІІ групі (p<0,05). Слід зазначити, що найбільш суттєві зміни відбувались у хворих на ДЕ ІІ стадії за умови поєднання ЦА з АГ. Аналогічні тенденції мали місце і в роботах інших дослідників (А.В. Курята, 2001; В.Ю. Мартинюк, 2002).

При аналізі показників оксидантної та антиоксидантної системи крові виявлено активацію процесів вільнорадикального окиснення ліпідів (за даними вмісту в крові МА: вірогідне збільшення вмісту МА на 31% у І групі, на 70% у ІІ групі та у 2 рази в ІІІ групі порівняно з контрольною групою) та пригнічення активності системи антиоксидантного захисту (із зростанням ступеня важкості захворювання, збільшенням гіпоксії, спостерігається вірогідне зниження активності каталази із 35% у І групі до 50% у ІІІ групі та зниження вмісту відновленого глутатіону в крові хворих І групи на 29%, у ІІ групі на 55%, у ІІІ – на 64% порівняно з контрольною групою). Ці дані відповідають клінічній картині та пояснюються тим, що артеріальна гіпертензія при ДЕ прискорює темп розвитку атеросклеротичного ураження судин. Важливо, що зміни показників оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на ДЕ позитивно корелюють зі ступенем вираженості неврологічних синдромів та когнітивних порушень (r=+0,62).

Поряд з позитивними клінічними ефектами кратал спричиняє нормалізацію показників оксидантної та антиоксидантної систем крові хворих на ДЕ І та ІІ стадії. Так, у крові хворих І та ІІ груп вірогідно (p<0,05) знижується активність церулоплазміну, вмісту ОМБ, малонового альдегіду, зростає активність каталази та вміст відновленого глутатіону (ВГ).

Порівняння біохімічних показників після проведеного базисного лікування та лікування у поєднанні із краталом показало переваги останнього. Так, у хворих на ДЕ І стадії, комплексне лікування сприяє нормалізації показників ВГ та каталази. У хворих на ДЕ ІІ стадії атеросклеротичного ґенезу застосування краталу на фоні базисного лікування спричиняє нормалізацію всіх вивчених нами біохімічних показників.

Базисне лікування у хворих на ДЕ ІІ стадії в поєднанні з АГ (ІІІ група) зумовлює певне покращання біохімічних показників. У 2-й та 3-й підгрупах хворих, які поряд із базисним лікуванням застосовували кратал чи карведилол, спостерігалась більш суттєва тенденція до нормалізації оксидантно-антиоксидантної рівноваги (вірогідно знижується ступінь ОМБ, вміст малонового альдегіду (МА), зростає вміст ВГ в крові), але тільки завдяки поєднаному застосуванню краталу та карведилолу на фоні базисного лікування вдалось досягнути (p<0,05) вірогідного покращання показників ПОЛ та стану антиоксидантної системи (АОС) крові.

Отримані дані свідчать про те, що карведилол та кратал стимулюють антиоксидантну систему крові, а це призводить до пригнічення інтенсивності процесів ПОЛ і, в свою чергу, сприяє збереженню структури і функції біологічних мембран, що позитивно впливає на клінічний перебіг захворювання.

Для ефективного лікування судинних захворювань головного мозку принципово важливою є отримання детальної інформації про стан мозкової гемодинаміки та її регуляцію. Виявлені нами зміни у пацієнтів з атеросклеротичним процесом дозволили розподілити їх на дві групи – стенозуючу та нестенозуючу, які є логічно послідовними стадіями атеросклерозу (В.І. Смоланка, 2001).

У всіх хворих на ДЕ ІІ стадії на тлі ЦА із АГ (ІІІ група) діаметр магістральних артерій вірогідно не відрізнявся (p>0,05) від осіб контрольної групи. Пікова систолічна швидкість кровообігу в досліджуваних магістральних артеріях обстежуваних хворих також суттєво не відрізнялась від показників контрольної групи із тенденцією до збільшення, і тільки при вивченні показників об’ємної швидкості кровообігу (Vvol) в екстракраніальних артеріях, спостерігали вірогідні зміни у порівнянні з групою контролю: у правій загальній сонній артерії (ЗСА) була нижчою на 17% (р0,05), у лівій – на 15%; у правій внутрішній сонній артерії (ВСА) показник Vvol був вірогідно меншим на 21% та на 24% у лівій ВСА; у зовнішній сонній артерії (Зов.СА) об’ємна швидкість кровообігу також була вірогідно меншою: справа на 25% та на 26% зліва.

Згідно отриманих нами результатів обстеження, товщина комплексу інтима–медіа в сонних артеріях усіх хворих була дещо збільшеною та не змінювалась упродовж лікування. У контрольній групі також спостерігали порушення стану комплексу інтима–медіа сонних артерій у вигляді дифузних нерівномірних змін ехогенності, в деяких випадках було утруднене пошарове диференціювання судинної стінки. Ці дані дозволяють віднести окремих осіб контрольної групи до пацієнтів із нестенозуючим атеросклерозом. У обстежуваних пацієнтів виявлено атеросклеротичні бляшки гомогенної та гетерогенної структури. При аналізі хворих із наявністю перешкоди в сонних артеріях виявлено, що ступінь стенозу не перевищував 35%.

Діаметр судин у 1-й підгрупі хворих після лікування змінився незначно, у 4-й підгрупі (у хворих, що на фоні базисної терапії приймали кратал та карведилол) діаметр сонних артерій збільшувався суттєвіше, однак достовірної різниці не було і в цій підгрупі. Після проведеного лікування спостерігали позитивну динаміку пікової систолічної швидкості кровообігу (р0,05) та вірогідну динаміку об’ємної швидкості кровообігу. Нами виявлено статистично вірогідне зростання показника об’ємної швидкості кровообігу після лікування в пацієнтів 4-ї підгрупи порівняно із показниками Vvol у хворих 1-ї підгрупи (табл. 1).

Таблиця 1

Об’ємна швидкість кровообігу (мл/хв) у обстежуваних пацієнтів під впливом карведилолу та краталу

Показ-ники | Загальна сонна | Внутрішня сонна | Зовнішня сонна

до лікування | після лікування | до

лікування | після лікування | до лікування | після лікування

Права | 452,8±26,8¤ | 691,0±32,0* | 229,7±19,9¤ | 348,6±27,4*

# | 110,5±12,8¤ | 166,5±12,3*

Ліва | 460,0±29,6¤ | 666,3±38,9* | 241,6±21,9¤ | 358,2±29,7*

# | 122,9±15,2¤ | 189,3±16,9*

Примітки:

¤ – вірогідність порівняно з контрольною групою (р0,05);

* – вірогідність порівняно з хворими до лікування (р0,05);

# – вірогідність порівняно з хворими після базисного лікування (р0,05).

Отже, діапазон функціональних можливостей артеріального русла головного мозку покращився на фоні поєднаного застосування краталу та карведилолу.

Кількісною характеристикою системи ауторегуляції МК є індекси реактивності, котрі відображають можливість змінювати діаметр мозкових судин у відповідь на вплив специфічних стимулів. Індекс периферичного опору (Pourcelot, RI – resistive index) та пульсаційний індекс (Gosling, PI – pulsatility index) характеризують стан периферичного опору в обстежуваному судинному басейні. Збільшення периферичного опору в мозкових судинах відбувається внаслідок патогенетичних механізмів розвитку системної АГ та ЦА.

При вивченні показників периферичного опору в сонних артеріях у хворих на ДЕ ІІ стадії виявлено вірогідний ріст RI та PI при відсутності достовірних змін пікової систолічної швидкості кровообігу у порівнянні з контрольною групою. Очевидно, ці індекси є більш показовими при ДЕ ІІ стадії і вказують на зниження еластичності та структурні зміни стінки сонних артерій і, відповідно, зниження цереброваскулярної реактивності.

Після проведеного базисного лікування індекси периферичного опору набули лише незначної тенденції до зниження. Це дозволяє зробити висновок, що резерви вазоконстрикторного компоненту відновлюються не так ефективно, як вазодилятаційного компоненту.

Зміни цереброваскулярної реактивності на фоні лікування карведилолом та краталом засвідчили недостатньо достовірну тенденцію до зниження показників RI та PI в системі ЗСА (р0,05) із більш вагомими змінами цих індексів в системі ВСА (р?0,05). Це в свою чергу вказує на певний позитивний вплив карведилолу та краталу на показники