МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ОСТАПЕНКО ТЕТЯНА ІВАНІВНА

УДК 616.12-008.331.1+616.61-089.843]-085

КОРЕКЦІЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ
У РЕЦИПІЄНТІВ НИРКОВИХ АЛОТРАНСПЛАНТАТІВ

14.01.08 – трансплантація та штучні органи

АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Гриценко Сергій Миколайович, Запорізька медична академія післядипломної освіти,
МОЗ України завідуючий кафедрою анестезіології та інтенсивної терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Денисов Віктор Костянтинович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри урології і нефрології;

доктор медичних наук, професор Завгородній Сергій Миколайович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуючий кафедрою трансплантології та ендокринної хірургії з курсом серцево-судинної хірургії.

Провідна установа - Інститут хірургії та транспланталогії Академії медичних наук України ім.О.О. Шалімова, відділ трансплантації печінки (м. Київ)

Захист відбудеться “_27__“_червня___ 2007 року о __14__ годині на засіданні спеціалізованної вченої ради Д 17.600.01 при Запорізькій медичній академії післядипломної освіти (69096, м. Запоріжжя, бул. Вінтера, 20)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізької медичної академії післядипломної освіти (69096, м. Запоріжжя, бул. Вінтера, 20)

Автореферат розісланий “_25___“__травня_______ 2007 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, кандидат медичних наук,

доцент С.Є. Гребенніков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Найбільш важливою причиною втрати функції ниркового трансплантата в пізні терміни після операції є хронічна трансплантаційна нефропатія (ХТН). На сьогодні більшість авторів розглядають трансплантаційну нефропатію як прогресуючий нефросклероз, у формуванні якого грають роль чинники: ішемічне пошкодження трансплантата, зниження маси діючих нефронів, артеріальна гіпертензія (АГ), нефротоксичний ефект циклоспорину А, гіперліпідемія (Kasiske B.L., 2004; Kim H.C., 2000; Nankivell B.J., 2006; Ponticelli З., 2002; Weir M.R., 2004). АГ є одним з чинників, що впливає на виживаність ниркового трансплантата, підвищує частоту серцево-судинних ускладнень і погіршує якість життя пацієнтів з трансплантованою ниркою. В даний час АГ розглядається як предиктор і незалежний патогенетичний механізм розвитку ХТН (Денисов В.К., 1998; Hariharan S., 2006; Kiberd B.A., 2002; Kramer B.K., 2005; Rettig R., 2005).

Гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) і зміна його геометрії часто спостерігаються у хворих із захворюваннями нирок. Трансплантація нирки усуває дію ряду патогенетичних механізмів ГЛШ, але іноді вони персистують і навіть доповнюються новими чинниками (Бадаева С.В., 2005, Blyahbman F.A., 2004, Kramer B.K., 2005, Meehan S., 1998, Meier-Kriesche H.U., 2004). Вплив трансплантації нирки на ГЛШ до теперішнього часу вивчений недостатньо. Зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) у пацієнтів з трансплантованою ниркою в результаті прийому антигіпертензивних препаратів знижує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень, тому питання ефективності і необхідності використання тих або інших препаратів у реципієнтів ниркового трансплантата для регресії ГЛШ продовжують залишатися предметом вивчення.

Одним з провідних чинників в патогенезі розвитку АГ в пост- трансплантаційному періоді є дисфункція судинного ендотелію
(Арутюнов Г.П., 2006, Затейщикова А.А., 1998, Cohen D.L., 2004,
Kobori G., 2003, Orlic P., 2003). Можливості фармакологічної корекції цього стану у реципієнтів ниркових трансплантатів ще однозначно не визначені і вимагають подальшого вивчення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукової роботи інституту серцево-судинної хірургії і трансплантології Запорізької медичної академії післядипломної освіти “Патогенез розвитку хронічної нефропатії трансплантата”, номер державної реєстрації 0104U000558.

Мета дослідження: на підставі вивчення порушень центральної гемодинаміки, функцій судинного ендотелію і ниркового трансплантата розробити комплексну програму антигіпертензивної терапії з метою уповільнення темпів прогресування хронічної трансплантаційної нефропатії і поліпшення віддалених результатів трансплантації нирки.

Завдання дослідження:

1. Вивчити частоту АГ після трансплантації нирки, а також значення АГ як предиктора, чинника ризику розвитку і прогресування ХТН.

2. Вивчити особливості центральної гемодинаміки, структурно-функціональні параметри міокарда лівого шлуночка і функцію трансплантата у хворих з пересадженою ниркою.

3. Вивчити особливості ендотеліальної функції у реципієнтів ниркового трансплантата.

4. Проаналізувати вплив блокаторів рецепторів ангіотензину II на темпи прогресування ХТН.

5. Розробити протоколи лікування і профілактики АГ у пацієнтів після трансплантації нирки і вивчити вплив антигіпертензивної терапії на довгострокову виживаність трансплантата.

Об'єкт дослідження. Реципієнти ниркових трансплантатів.

Предмет дослідження. Показники центральної гемодинаміки, функції пересадженої нирки, фактор Віллебранда на етапах лікування, виживаність трансплантатів.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, біофізичні, імуноферментні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертаційній роботі проаналізовані частота АГ у реципієнтів ниркових трансплантатів. Науково доведено, що розвиток АГ у віддалені терміни після трансплантації нирки зменшує тривалість функціонування ниркового трансплантата. В результаті досліджень виявлені особливості центральної гемодинаміки, структурно-функціональних параметрів міокарда лівого шлуночка, ендотеліальної функції у пацієнтів з пересадженою ниркою. Вдосконалені рекомендації щодо профілактики і лікування ХТН. Вперше розроблений протокол діагностики і диференціальної терапії АГ у реципієнтів ниркових трансплантатів. Науково обгрунтована необхідність контролю АГ після трансплантації нирки для підвищення довгострокової виживаності трансплантата.

Практична значущість. На підставі вивчення порушень центральної і кардіогемодинаміки, функцій судинного ендотелію і ниркового трансплантата розроблена программа лікування пацієнтів з АГ після трансплантації нирки. Уточнені і доповнені розроблені раніше рекомендації щодо ведення реципієнтів ниркового трансплантата з АГ. Запропонована тактика корекції АГ з урахуванням дослідження мікроальбумінурії (МАУ) і активності фактора Віллебранда дозволила збільшити довгострокову виживаність ниркових трансплантатів і поліпшити якість життя реципієнтів. Використання блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА II) дозволило уповільнити темпи прогресування ХТН (деклараційний патент України №16489 від 6.02.2006 “Спосіб профілактики прогресування хронічної трансплантаційної нефропатії”). Адекватна антигіпертензивна терапія підвищила довгострокову виживаність ниркових трансплантатів на 42,9 %, що підтверджує ефективність запропонованої тактики лікування.

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу Запорізької обласної клінічної лікарні, відділу трансплантації нирки НДІ хірургії і трансплантології м. Києва, відділення трансплантації обласної клінічної лікарні м. Дніпропетровська, 9-ї міської багатопрофільної клінічної лікарні
м. Запоріжжя.

Особистий внесок здобувача. Самостійно провела патентно-інформаційний пошук за темою дисертації. Спільно з науковим керівником визначила мету і завдання дослідження. Самостійно провела аналіз амбулаторних карт, клінічне обстеження пацієнтів. Автором розроблені схеми лікування АГ, проводилося динамічне спостереження за реципієнтами ниркових трансплантатів. Самостійно провела статистичну обробку результатів досліджень, сформулювала основні положення і висновки роботи.

Апробація результатів дослідження. Результати досліджень оприлюднені і обговорені на III з'їзді трансплантологів України (Донецьк, 2004), на науково-практичних конференціях ''Клініка, діагностика та лікування симптоматичних артеріальних гіпертензій '' (Запоріжжя, 2004), ''Актуальні проблеми клінічної хірургії та трансплантології'' (Київ, 2005), ''Актуальні питання медичної науки та практики'' (Запоріжжя, 2005), ''Актуальні питання абдомінальної та судинної хірургії. Клінічні проблеми трансплантації органів '' (Київ, 2006).

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 5 - в спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України. Особисто написані 2 наукових роботи. Отримано
1 деклараційний патент України.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 180 сторінках машинописного тексту. Складається зі вступу, п'яти розділів, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, що включає 389 джерел, з них 348 - латиницею і 41 - кирилицею. Робота ілюстрована 35 таблицями і 26 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Робота виконана в Запорізькому центрі трансплантації. Проведений аналіз амбулаторних карт 179 реципієнтів ниркового трансплантата, оперованих в Запорізькому центрі трансплантації з 1997 по 2004 рр. Середній вік пацієнтів склав (40,3±7,8) роки.

АГ різного ступеня вираженості реєструвалася у
85 (63,4%) реципієнтів ниркового трансплантата.

У зв'язку з втратою функції трансплантата у 45 пацієнтів проведений ретроспективний аналіз. Досліджувані пацієнти розділені на 2 підгрупи. Підгрупу А склали 23 хворих, яким разом з базисною антигіпертензивною терапією (ніфедипін, клонідин, атенолол, фуросемід) додатково призначали БРА II – телмісартан. У підгрупу Б включено 22 реципієнти, що отримували базисну антигіпертензивну терапію.

У проспективне когортне дослідження було включене 134 реципієнти ниркового трансплантата. Залежно від ступеня АГ і порушень функції трансплантата реципієнти були розділені на контрольну і основну групи. У контрольну групу було включено 38 пацієнтів з нормальним або високим нормальним рівнем артеріального тиску (АТ) і екскрецією
альбуміну до 30 мг за добу. Основна група підрозділялася на 5 підгруп: у
1 підгрупу були включені 11 хворих з високим нормальним рівнем АТ і МАУ, в 2 підгрупу – 21 пацієнт з АГ 1-го ступеня і МАУ, в 3 підгрупу – 11 реципієнтів з АГ 1-го ступеня і добовою протеїнурією (ДПУ) менше 0,5 грама за добу, в
4 підгрупу - 27 хворих з АГ 2-го ступеня. У реципієнтів 1-4-ї підгруп азотвидільна функція трансплантата була задовільною. До 5-ї підгрупи увійшли 26 пацієнтів з АГ 2-3 ступеня і хронічною нирковою недостатністю (ХНН) трансплантата.

Для уточнення ролі АГ як фактора прогресування ХТН розрахували виживаність трансплантатів протягом 5-річного посттрансплантаційного періоду (табл. 1).

Встановлено, що річна виживаність ниркового трансплантата у пацієнтів з різним рівнем АТ і задовільною азотвидільною функцією трансплантата не розрізнялася, тоді як у реципієнтів з АГ 2-3 ступеня і ХНН трансплантата
(5 підгрупа основної групи) річна виживаність склала 85,3 % і достовірно відрізнялася від річної виживаності пацієнтів з нормотензією.

Таблиця 1

Виживаність трансплантатів залежно від рівня АТ

Виживаність | 1 підгрупа | 2 підгрупа | 3 підгрупа | 4 підгрупа | 5 підгрупа

Річна | 90,2 % | 91,9 % | 90,2 % | 89,8 % | 85,3 %*

5-річна | 80,4 % | 62,9 %*61,2 %*52,5 %*15,5 %*

Примітка:* достовірність між підгрупами порівняно з 1-ю підгрупою основної групи при p<0,05

В той же час встановлено, що 5-річна виживаність ниркового трансплантата залежала як від наявності АГ, так і від ступеня її вираженості. У пацієнтів 1-ї підгрупи основної групи 5-річна виживаність ниркового трансплантата була максимальною і склала 80,4 % і зменьшувалась до 15,5 % у пацієнтів 5-ї підгрупи основної групи.

При розгляді АГ як предиктора ХТН виявлено, що серед реципієнтів, у яких далі була діагностована ХТН (ретроспективний аналіз), АГ спостерігалася в 91,1 % випадків, при цьому АГ 2-3 ступеня відмічалася у 60 % реципієнтів. У хворих, посттрансплантаційний період яких не супроводжувався розвитком ХТН, АГ спостерігалася у 54,6 % випадків, при цьому
АГ 2 ступеня - у 25 % пацієнтів.

Для оцінки антигіпертензивних і ренопротективних властивостей інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента (іАПФ) і БРА II, а також здатності цих груп препаратів впливати на структурно-функціональний стан міокарда лівого шлуночка і на ендотеліальну функцію у пацієнтів з трансплантованою ниркою, препарати вказаних груп застосовували у вигляді монотерапії і в комбінації (табл. 2) з блокаторами кальцієвих каналів (БКК), агоністами імідазолінових рецепторів, в-адреноблокаторами, діуретиками.

Таблиця 2

Комбінації антигіпертензивних препаратів

Препарати | 1 підгрупа | 2 підгрупа | 3 підгрупа | 4 підгрупа | 5 підгрупа

кандесартану цилексетил | + | + | + | + | +

фозиноприл | + | +

фелодипін | + | +

моксонідин | + | +

індапамід | + | +

бетаксололу гідрохлорид | +

фуросемід | +

У всіх досліджуваних підгрупах до початку лікування і через 15 тижнів антигіпертензивної терапії проводили загальноклінічні і біохімічні дослідження крові і сечі, оцінку МАУ методом імуноферментного аналізу, а також ультразвукові дослідження центральної гемодинаміки і трансплантата. Розрахунок показників структурно-функціонального стану міокарда проводили за загальноприйнятими методиками. Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) обчислювали з використанням “кубічної” регресійної формули R.B. Devereux (1986) з подальшою індексацією на площу поверхні тіла. Оцінку вираженості ГЛШ проводили відповідно до рекомендацій D. Levy (1987). Функціональний стан судинного ендотелію оцінювали по активності фактора Віллебранда методом імуноферментного аналізу. Індивідуалізацію дозувань препаратів здійснювали титруванням протягом 3 тижнів з оцінкою ефективності проведеної терапії і з подальшим переходом на підтримуючу терапію. Вплив антигіпертензивної терапії на функцію ниркового трансплантата оцінювали на підставі розрахунку актуарної виживаністі ниркового трансплантата через 30 місяців від початку дослідження.

Статистичну обробку результатів проводили з використанням методів варіаційної статистики. Для оцінки статистичної значущості відмінностей при порівнянні груп між собою використовували критерій Стьюдента, а при аналізі впливу лікування на досліджувані параметри – парний двохвибірковий t-тест Стьюдента. Виживаність ниркових трансплантатів розраховували методом Каплана-Мейера з використанням стандартної помилки виживаності за формулою Грінвуда. Порівняння кривих виживаності проводили з використанням логрангового критерію. Дані оброблялися з використанням пакетів прикладних програм Excel 5.0, STATISTICA 6.

Проведений аналіз центральної гемодинаміки у обстежуваних пацієнтів виявив ряд особливостей. У реципієнтів контрольної групи реєструвалася нормотензія, нормодинамія кровообігу і нормальна величина індексу загального периферичного судинного опору (ІЗПСО). У пацієнтів 1-ї підгрупи основної групи систолічний артеріальний тиск (САТ), діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) і середній артеріальний тиск (СрАТ) достовірно не відрізнялися від відповідних значень АТ контрольної групи. Показники центральної гемодинаміки і структурно-функціонального стану лівого шлуночка у реципієнтів контрольної і 1-ї підгрупи основної групи статистично не розрізнялися.

В міру прогресування АГ та розвитку ХНН трансплантата у реципієнтів 2-5-ї підгруп відмічалося відбувалося збільшення розмірів і об'ємів порожнини лівого шлуночка, а також зростання ІЗПСО в порівнянні з пацієнтами контрольної групи (табл. 3). Так, у хворих 5-ї підгрупи основної групи виявлено достовірне (p<0,001) збільшення САТ на 47 %, ДАТ на 43,1 %, СрАТ на 44,4 %, ІЗПСО на 15,6 %, кінцевого систолічного розміру (КСР) на 14,2 %, кінцевого діастолічного розміру (КДР) на 17 %, кінцевого діастолічного об'єму (КДО) на 36,9 % і кінцевого систолічного об'єму (КСО) на 45,8 % відносно значень контрольної групи.

Дослідження структурно-функціонального стану лівого шлуночка показало, що в умовах пресорного перевантаження та при розвитку дисфункції трансплантата відбувалося збільшення товщини стінок лівого шлуночка і зростання ММЛШ й ІММЛШ. Так, у пацієнтів 5-ї підгрупі основної групи в порівнянні з контрольною групою в середньому на 16,7 % (p<0,001) і 18,6 % (p<0,001) зростала товщина міжшлуночкової перегородки (МШП) і задньої стінки лівого шлуночка (ЗСЛШ) відповідно, на 57,8 % (p<0,001) і
54,5 % (p<0,001) ММЛШ й ІММЛШ. В умовах дисфункції ниркового трансплантата вираженість ГЛШ достовірно зростала і спостерігалась у 76,9 % пацієнтів.

Таблиця 3

Показники центральної геодинаміки і структурно-функціонального стану лівого шлуночка у реципієнтів ниркових трансплантатів

Групи

хворих | КДР | КСР | КДО | КСО | ІЗПСО | МШП | ЗСЛШ | ММЛШ | ІММЛШ | Контрольна

група n=38 |

4,92

0,05 | 3,36

0,04 | 114,38

2,5 | 46,60

1,33 | 2515,8

50,3 | 0,96

0,02 | 0,97

0,02 | 199,32

7,52 | 116,18

4,05 |

Основна

група

n=96 |

1 подгр. n=11 | 4,97

0,03 | 3,30

0,10 | 116,82

1,72 | 44,86

3,32 | 2523,7

41,9 | 1,00

0,03 | 1,01

0,03 | 213,39

5,65 | 123,33

3,37 | 2 подгр. n=21 | 5,17

0,03* | 3,50

±0,03* | 128,19

1,95* | 50,98

1,02* | 2660,2

51,8* | 1,01

0,01* | 1,09

0,01* | 243,39

3,94* | 143,55

2,05* | 3 подгр. n=11 | 5,19

0,06* | 3,48

0,06* | 129,37

3,47* | 50,59

,16* | 2831,5

83,3* | 1,02

0,01* | 1,09

0,02* | 247,58

11,57* | 143,73

7,28* | 4 подгр. n=27 | 5,45

0,06* | 3,79

0,05* | 144,80

3,58* | 62,06

2,03* | 2869,0

3,5* | 1,06

0,01* | 1,13

0,01* | 281,40

,44* | 164,35

3,47* | 5 подгр. n=265,62

0,06* | 3,93

0,04* | 156,59

,68* | 67,96

,07* | 2907,2

97,9* | 1,12

0,01* | 1,15

0,02* | 314,56

10,83* | 179,47

6,24* | Примітка:* достовірність між підгрупами порівняно з контрольною групою при p<0,05

Дослідження початкових значень екскреції білка показало, що у
32 (23,9 %) пацієнтів реєстрували МАУ, а у 64 (47,8 %) - протеїнурію. У
4 (36,46 %) пацієнтів 1-ї підгрупи основної групи з нормальним рівнем АТ мала місце МАУ. При підвищенні АТ до високого нормального рівня МАУ була зафіксована у 7 (71,4 %) пацієнтів. Подальше прогресування АГ приводило до підвищення частоти МАУ у обстежуваних хворих. У реципієнтів з АГ 1 ступеня (2 підгрупа основної групи) МАУ спостерігали на 31,7 % частіше, ніж у пацієнтів з нормальним і високим нормальним АТ (1 підгрупа основної групи).

Розвиток МАУ свідчив про виникнення внутрішньоклубочкової гіпертензії, яка виявлялася підвищенням ШКФ. Так, в 2-й підгрупі основної групи ШКФ на 14,8 % (р<0,001), 33,2 % (р<0,001) перевищувала аналогічний показник контрольної групи, 4-ї підгрупи відповідно і достовірно не відрізнялася від значень 1-ї підгрупи (р>0,05). У пацієнтів 5-ї підгрупи аналізований показник був в 2,8 рази (р<0,001) менше рівня ШКФ
2-ї підгрупи.

При наростанні АГ і розвитку ХНН трансплантата відбувалося значуще підвищення рівня ДПУ. Так, у пацієнтів 3-ї підгрупи основної групи добова екскреція білка була нижча в 4,2 рази (p<0,001) порівняно з рівнем протеїнурії 5-ї підгрупи. ДПУ більше 0,5 г/добу визначалася у 22,2% хворих 4-ї підгрупи і у 69,23 % пацієнтів 5-ї підгрупи. Добова екскреція білка менше 0,5 г/добу виявлялася у 77,8 % і 30,77 % реципієнтів 4-ї і 5-ї підгруп відповідно.

За даними проведеного дослідження, у всіх пацієнтів були порушення функціонального стану судинного ендотелію. Так, у реципієнтів контрольної і 1-ї підгрупи, 2-3-ї підгруп і 4-ї, 5-ї підгруп основної групи показники активності фактора Віллебранда були достовірно вище за нормальні значення на 14,6 %, 31,9 %, 41,5 % і 54,7 % (p<0,001) відповідно.

Максимальна активність фактора Віллебранда була у хворих з АГ
2-3 ступеня і ознаками ХНН трансплантата. У пацієнтів 5-ї підгрупи основної групи активність фактора Віллебранда була на 34,9 % (p<0,001) вище, ніж в контрольній і 1-ій підгрупі, на 17,2 % (p<0,001) і 9,3 % (p<0,05) перевищувала значення 2-3-ї підгруп і 4-ї підгрупи основної групи відповідно. Вплив статі і віку на показник активності фактора Віллебранда у всіх підгрупах не відмічався.

У ретроспективному дослідженні у 45 реципієнтів вивчили вплив
БРА II телмісартану на швидкість прогресування ХТН. Застосування телмісартану у складі базисної антигіпертензивної терапії дозволило досягти цільового рівня АТ у 12 (52,2 %) пацієнтів підгрупи А. У підгрупі Б, незважаючи на збільшення дозувань базисних антигіпертензивних препаратів, впродовж всього терміну спостереження не вдалося досягти цільових рівнів АТ. Лише у 4,5 % хворих цієї підгрупи реєстрували нормотензію до закінчення спостереження.

Використання телмісартану в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами в підгрупі А привело до зниження ДПУ в 2,5 рази (p<0,05). У підгрупі Б до кінця спостереження рівень протеїнурії змінився недостовірно. За час спостереження концентрація креатиніну в плазмі крові у пацієнтів обох підгруп підвищилася. У підгрупі А креатинінемія зросла на 28,5 % (p<0,02), тоді як в підгрупі Б – на 58,3 % (p<0,001). ШКФ до закінчення дослідження знизилася на
13,9 % (p<0,001) у підгрупі А і на 37,1 % (p<0,001) у підгрупі Б.

До закінчення спостереження у 39,1 % пацієнтів підгрупи А і у 63,6 % реципієнтів підгрупи Б у зв'язку з рецидивом термінальної ХНН відновлено лікування гемодіалізом. Стабільна функція трансплантата у хворих підгрупи А зберігалася протягом (30,2±1,7) місяців. У пацієнтів підгрупи Б період задовільного функціонування трансплантата склав (25,5±3,6) місяців.

Поєднання різних причин і механізмів АГ у реципієнтів ниркового трансплантата обумовлює використання антигіпертензивних препаратів різного механізму дії – іАПФ, БРА II, БКК, пресинаптичних активаторів імідазолінових рецепторів, тіазидних і петлевих діуретиків.

Застосування у хворих 1-ї, 2-ї і 3-ї підгруп основної групи кандесартана цилексетилу протягом 15 тижнів дозволило досягти цільових рівнів АТ. В результаті терапії ІЗПСО у пацієнтів 1-ї, 2-ї і 3 підгруп основної групи зменшився на 10 %, 9,9 % і 12,5 % (p<0,001) відповідно. Терапія кандесартана цилексетилом протягом 15 тижнів не впливала на величини об'ємів порожнин лівого шлуночка.

На тлі лікування кандесартана цилексетилом відбувалася структурна перебудова міокарда. Так, до кінця 15-тижневого курсу терапії товщина МШП в 1-й, 2-й і 3-й підгрупах основної групи зменшилася на 4,0 %, 3,0 % і 3,9 % (p<0,05), товщина ЗСЛШ при цьому зменшилася на 3,9 %, 2,8 % і 3,7 % (p<0,05) відповідно. Ці зміни визначили статистично значуще зменшення ММЛШ і ІММЛШ в 1_й підгрупі на 8,8 % і 8,2 % (p<0,05), у 2-й підгрупі – на 6,7 % і
7,4 % (p<0,05), у 3-й підгрупі – на 12,1 % і 11,9 % (p<0,05) відповідно. В результаті застосування кандесартана цилексетилу відбувалася регресія ГЛШ без погіршення насосної і скоротливої функцій міокарда. Кількість пацієнтів з помірною ГЛШ в 1-й підгрупі зменшилася до 3 (27,2%). У 2-й і 3-й підгрупах число пацієнтів з помірною ГЛШ збільшилося з 9 (42,9 %) до 11 (52,3 %) і з
5 (45,4 %) до 6 (54,5 %), при цьому кількість хворих з вираженою ГЛШ зменшилася з 5 (23,8 %) до 3 (14,2 %) і з 3 (27,3 %) до 2 (18,2 %) відповідно.

Аналіз впливу кандесартана цилексетилу на функцію трансплантата показав, що в результаті терапії МАУ зменшилася на 27,9 % (p<0,01) у
1-й підгрупі основної групи і на 24,4 % (p<0,01) у 2-й підгрупі основної групи. Кандесартана цилексетил мав позитивний вплив на гіперфільтрацію. Через
15 тижнів терапії ШКФ у хворих 1-ї і 2-ї підгрупи основної групи знизилася на
14,9 % і 12,2 % (p<0,02) відповідно.

У пацієнтів 3-ї підгрупи основної групи застосування кандесартана цилексетилу в добовій дозі 16 мг дозволило зменьшити рівень ДПУ на 48,0 % (p<0,01), підвищити ШКФ на 8,3 % (p<0,05) і зменьшити концентрацію креатиніну в плазмі на 8 % (p<0,05) в порівнянні з початковими даними.

Прийом кандесартана цилексетилу зменшив активність фактора Віллебранда у реципієнтів 1-ї підгрупи основної групи на 9,4 % (p<0,02) і на
7,3 % (p<0,001) – у пацієнтів 2-3-ї підгруп основної групи.

У 4-й підгрупі основної групи використання фозиноприлу в комбінації з фелодипіном, моксинідином й індапамідом дозволило понизити рівень САТ на 22,4 %, ДАТ на 15,3 %, СрАТ на 18,5 % (p<0,001), ІЗПСО на 16,4 % (p<0,001) порівняно з початковими даними. Прийом препаратів достовірно не змінював розміри і об'єми лівого шлуночка.

Зміни структурно-функціонального стану міокарда у пацієнтів 4-ї підгрупи на тлі лікування вказаною комбінацією препаратів проявлялися в зменшенні товщини стінок лівого шлуночка. При цьому товщина МШП зменшилася на 3,8 % (p<0,05), ЗСЛШ - на 2,7 % (p<0,05), ММЛШ - на 9,2 % (p<0,05), ІММЛШ - на 9,6 % (p<0,05) порівняно з початковими значеннями. Застосування фозиноприлу і його поєднань з антигіпертензивними препаратами інших класів у пацієнтів 4-ї підгрупи основної групи сприяло регресу ГЛШ. Так, у 12 (44,4 %) хворих до початку прийому препарату була виявлена виражена ГЛШ, у 8 (25,9 %) - помірна. В результаті лікування кількість пацієнтів з вираженою ГЛШ зменшилася до 9 (33,3 %), з помірною гіпертрофією збільшилася до 12 (44,4 %).

Використання вказаної комбінації антигіпертензивних препаратів супроводжувалося зменшеням екскреції білка на 39,1 % (p<0,001) і концентрації креатиніну в плазмі на 9,5 % (p<0,001), підвищеням ШКФ на
14,2 % (p<0,05) порівняно з початковим рівнем.

Для максимально ефективного блокування дії ангіотензину II у 7 пацієнтів
4-ї підгрупи з високим рівнем протеїнурії використовували комбіноване застосування БРА II й іАПФ. Після закінчення 15 тижнів терапії фозиноприлом і кандесартана цилексетилом відмічалося зниження екскреції білка в
2 рази (p<0,05), підвищення ШКФ на 7,0 % (p<0,05), зменшення концентрації креатиніну в плазмі на 10,2 % (p<0,01).

Застосування іАПФ у поєднанні з антигіпертензивними препаратами інших груп у реципієнтів ниркового трансплантата з АГ 2-го ступеня дозволило домогтися реверсії ендотеліальної дисфункції. При цьому достовірно знизилася активність фактора Віллебранда на 10,5 % (p<0,001) порівняно з показником на початку дослідження.

У реципієнтів 5-ї підгрупи основної групи з АГ 2-3 ступеня і ХНН трансплантата використовували комбінацію фозиноприлу, кандесартана цилексетилу, фелодипіну, моксонідину і фуросеміду. В результаті лікування вдалося досягти зниження АТ. При цьому САТ знизився на 20,3 %, ДАТ - на 18,0 %, СрАТ - на 18,9 % (p<0,001) в порівнянні з початковими значеннями. Терапія вищепереліченою комбінацією препаратів не впливала на розміри, об'єми порожнин і скоротливу функцію лівого шлуночка. Дослідження периферичного судинного опору показало достовірне зниження показника на 13,2 % (p<0,001) щодо початкових даних. Товщина МШП, ЗСЛШ, ММЛШ й ІММЛШ через 15 тижнів застосування вказаної комбінації препаратів достовірно не змінилися.

У пацієнтів 5-ї підгрупи до закінчення дослідження не виявлено поліпшення функції трансплантата. Концентрація креатиніну в плазмі, ШКФ і протеїнурія в результаті терапії змінювалися недостовірно.

В результаті використання різних груп антигіпертензивних препаратів у реципієнтів 5-ї підгрупи відмічалося поліпшення функціонального стану судинного ендотелію, що проявляється зниженням активності фактора Віллебранда на 8,7 % (p<0,05).

З урахуванням отриманих даних ми доповнили існуючі рекомендації щодо ведення реципієнтів з АГ своїми пропозиціями (табл. 4).

Таблиця 4

Протокол діагностики і лікування реципієнтів ниркових трансплантатів з АГ

Реципієнти без протеїнурії | Реципієнти з протеїнурією

Цільовий рівень АТ менше 130/90 мм

рт.ст. | Цільовий рівень АТ менше 125/75 мм рт.ст.

Реципієнти без

мікроальбумінурії | Реципієнти з мікроальбумінурією | Реципієнти із добовою протеінурією

до 1 г/л | Реципієнти із

добовою протеінурією понад 1 г/л

БКК | БРА II | іАПФ | іАПФ +БРА II

БРА II

агоністи імідазолінових рецепторів

Для оцінки впливу ефективності антигіпертензивної терапії розрахували виживаність трансплантатів протягом 30 місяців після початку терапії. При цьому з'ясувалося, що 30 - місячна виживаність ниркових трансплантатів у хворих 1-4 підгруп склала 81,0 % (p<0,05). У реципієнтів, у яких не вдалося досягти цільових рівнів АТ, цей показник знижувався до 46,3 % (p<0,05) через 30 місяців застосування антигіпертензивної терапії. Таким чином, встановлено, що адекватна антигіпертензивна терапія позитивно впливає на довгострокову виживаність ниркового трансплантата. Досягнення цільових рівней АТ дозволяє зменьшити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, покращити якість життя реципієнтів ниркових трансплантатів.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі вивчення особливостей центральної і кардіогемодинаміки, функцій судинного ендотелію і ниркового трансплантата у хворих з трансплантованою ниркою розроблена комплексна програма антигіпертензивної терапії, що забезпечило уповільнення темпів прогресування ХТН і поліпшення віддалених результатів трансплантації нирки.

1. АГ різного ступеня вираженості реєструвалася у 63,4 % реципієнтів ниркового трансплантата. 5-річна виживаність ниркового трансплантата знаходиться в прямій залежності від рівня АТ.

2. При виникненні і прогресуванні АГ, розвитку ХНН трансплантата відбувається збільшення розмірів порожнини лівого шлуночка (КДР на 14,2 %, КСР на 17 %) і об'ємів (КДО на 36,9 %, КСО на 45,1 %), а також підвищення ІЗПСО на 15,6 %. В умовах дисфункції ниркового трансплантата вираженість ГЛШ достовірно зростає до 76,9 %.

3. У 71,6 % пацієнтів спостерігається порушення функціонального стану трансплантата, ранніми достовірними проявами чого є МАУ. Наростання АГ і розвиток ХНН трансплантата приводe до виражених порушень функції трансплантата, про що свідчить прогресивне зниження ШКФ, підвищення концентрації креатиніну плазми, збільшення ДПУ.

4. Ендотеліальна дисфункція відмічається у всіх реципієнтів ниркового трансплантата. Прогресування АГ супроводжується підвищенням активності фактора Віллебранда на 23,5 %. Розвиток ХНН трансплантата на фоні АГ асоціюється з максимальним збільшенням показника активності фактора Віллебранда на 34,9 %.

5. Використання БРА II при ХТН супроводжується значущим антигіпертензивним і ренопротективними ефектами, а також збільшило термін функціонування ниркового трансплантата на 15,6 %.

6. Застосування БРА II і/або іАПФ у вигляді монотерапії або у поєднанні з БКК, пресинаптичними активаторами імідазолінових рецепторів,
в-блокаторами, діуретиками дозволяє досягти цільового рівня АТ у 80,6 % пацієнтів, домогтися поліпшення структурно-функціонального стану лівого шлуночка, сприяє уповільненню швидкості прогресування дисфункції трансплантата, а також покращує функціональний стан судинного ендотелію. Впровадження розробленного протоколу лікування і профілактики АГ дозволило збільшити довгострокову виживаність ниркового трансплантата на 42,9 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У пацієнтів з трансплантованою ниркою для ранньої діагностики ендотеліальної дисфункції доцільно проводити дослідження МАУ і активності фактора Віллебранда.

2. Для корекції АГ у реципієнтів ниркового трансплантата препаратами вибору в порядку їх пріоритетності є: БРА II, іАПФ, БКК, пресинаптичні активатори імідазолінових рецепторів, діуретики.

3. У пацієнтів з МАУ для корекції гіперфільтрації доцільно використовувати БРАII.

4. Розглядати протеїнурію як додатковий показник при оцінці ефективності антигіпертензивної терапії після трансплантації нирки. Для максимально ефективного блокування дії ангіотензину II у пацієнтів з високим рівнем протеїнурії необхідно використовувати комбінацію БРА II й іАПФ.

СПИСОК РОБІТ, опублікованих ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Остапенко Т.И. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии артериальной гипертензии у реципиентов почечных трансплантатов // Запорожский медицинский журнал. - 2004. - №5. - С. 54-57.

2. Остапенко Т.И. Лечение кандесартаном реципиентов почечных трансплантатов с артериальной гипертензией и микроальбуминурией // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. пр. - Запоріжжя: Дике Поле, 2005. – Вип. 68, кн. 1. - С. 326-329.

3. Остапенко Т.И., Гриценко С.Н. Эндотелиальная дисфункция у реципиентов почечных трансплантатов с артериальной гипертензией в позднем отдаленном послеоперационном периоде // Таврический медико-биологический вестник. – 2004. - Т. 7, №2. - С. 128-130. (Автором проведено клінічне обстеження, здійснені аналіз отриманих даних).

4. Никоненко А.С., Остапенко Т.И., Гриценко С.Н. Артериальная гипертензия и функция эндотелия у реципиентов почечных трансплантатов // Трансплантологія. - 2004. – Т. 7, №3. - С. 154-156. (Автором проведено клінічне обстеження хворих, здійснені аналіз отриманих даних, а також статистична обробка).

5. Никоненко Т.Н., Траилин А.В., Остапенко Т.И. Прогнозирование дисфункции почечного трансплантата на основании морфологического исследования донорской почки // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. пр. – Запоріжжя, 2006. – Вип. 69. - С. 284-287. (Здобувачем проведено аналіз отриманих результатів).

6. Остапенко Т.И. Артериальная гипертензия у реципиентов почечных трансплантатов // Мистецтво лікування. - 2005. - №8. - С. 50-51.

7. Остапенко Т.И., Гриценко С.Н. Антигипертензивная терапия у реципиентов почечного трансплантата // Клінічна хірургія. - 2005. - №4-5. - С. 111. (Участь в розробці концепції лікування, аналіз отриманих результатів).

8. Артериальная гипертензия как предиктор отдаленных результатов трансплантации почки / Т.И. Остапенко, С.Н. Гриценко, Т.Н. Никоненко,
Н.Н. Поляков, И.В. Писаренко // Клінічна хірургія. - 2006. - №4-5. - С. 104-105. (Аналіз клінічного матеріалу, підготовка статті до публікації).

9. Профилактика хронической нефропатии аллотрансплантата /
А.С. Никоненко, С.Н. Гриценко, Т.Н. Никоненко, Н.Н. Поляков, Т.И. Остапенко // Клінічна хірургія. - 2006. - №4-5. - С. 99. (Автором проведено клінічне обстеження хворих, здійснені аналіз отриманих даних).

10. Декл. пат. 16489 U, МПК А61Р 9/10. Спосіб профілактики прогресування хронічної трансплантаційної нефропатії / С.М. Гриценко, Т.І. Остапенко (Україна); Запорізька академія післядипломної освіти (Україна).
- № u200601102; Заявл. 06.02.2006; Опубл. 15.08.2006, Бюл. №8. – 4.32 с. (Ідея, призначення лікарського засобу, аналіз отриманих результатів та оформлення патенту).

АНОТАЦІЯ

Остапенко Т.И. Корекція артеріальної гіпертензії у реципієнтів ниркових аллотрансплантатів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.08 – трансплантація та штучні органи. - Запорізька медична академія післядипломної освіти, Запоріжжя, 2007.

Дисертація присвячена вивченню впливу АГ після трансплантації нирки на довгострокову виживаність трансплантата, оптимізації антигіпертензивної терапії

У роботі проаналізована поширеність АГ після трансплантації нирки. Виявлений зв'язок між ступенем АГ та прогресуванням порушень гемодинаміки, порушеннями функцій трансплантата і ендотеліальною дисфункцією. Встановлена залежність між ступенем АГ і довгостроковою виживаністю ниркового трансплантата.

Розроблений протокол ведення хворих з АГ після трансплантації нирки. Доведено, що адекватна антигіпертензивна терапія підвищує довгострокову виживаність ниркових трансплантатів на 42,9 %.

Ключові слова: трансплантація нирки, артеріальна гіпертензія, антигіпертензивні препарати, хронічна трансплантаційна нефропатія, виживаністьність трансплантата.

АННОТАЦИЯ

Остапенко Т.И. Коррекция артериальной гипертензии у реципиентов почечных аллотрансплантатов. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.08 – трансплантация и искусственные органы. - Запорожская медицинская академия последипломного образования, Запорожье, 2007.

Диссертация посвящена изучению влияния АГ после трансплантации почки на долгосрочную выживаемость трансплантата и оптимизации антигипертензивной терапии. В ходе исследования проанализирована распространенность АГ после трансплантации почки, а также установлена зависимость между степенью АГ и долгосрочной выживаемостью почечного трансплантата. Выявлено, что АГ является предиктором, фактором риска и неспецифическим патогенетическим механизмом развития ХТН. Установлена связь между степенью АГ и прогрессированием нарушений гемодинамики, функций трансплантата. Доказана важность изучения МАУ и активности фактора Виллебранда для ранней диагностики эндотелиальной дисфункции и оптимизации лечения АГ после трансплантации почки.

Выявлено положительное влияние БРА II телмисартана на течение ХТН, которое проявлялось антигипертензивным, ренопротективными эффектами и увеличило срок функционирования почечного трансплантата на 15,6 %.

Разработан протокол ведения больных с АГ после трансплантации почки. Установлено, что МАУ и протеинурия являются важными показателями эффективности антигипертензивной терапии у реципиентов почечных трансплантатов. Предложенная тактика коррекции АГ с использованием БРА II и иАПФ в виде монотерапии или в сочетании с БКК, пресинаптическими активаторами имидазолиновых рецепторов, в-блокаторами, диуретиками позволила достичь целевого уровня АД у 80,6 % пациентов, добиться улучшения структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и состояние сосудистого эндотелия. Указанные антигипертензивные препараты улучшали азотвыделительную функцию почечного трансплантата и обладали выраженным антипротеинурическим эффектом. У реципиентов с МАУ использование кандесартана цилексетила позволило снизить гиперфильтрацию. У пациентов с высоким уровнем протеинурии применение комбинации БРА II и иАПФ позволило уменьшить экскрецию белка в 2 раза. Доказано, что адекватная антигипертензивная терапия повышает долгосрочную выживаемость почечных трансплантатов на 42,9 %.

Ключевые слова: трансплантация почки, артериальная гипертензия, антигипертензивные препараты, хроническая трансплантационная нефропатия, выживаемость трансплантата.

SUMMARY

Ostapenko T.I. Management of arterial hypertension in kidney allograft recipients. – Manuscript.

Thesis for graduation the scientific degree of candidate of medical sciences by the speciality - 14.01.08 – transplantation and artificial organs. – Zaporozhye medical academy of the postgraduate education, Zaporozhye, 2007.

The thesis is devoted to investigation of impact of arterial hypertension on long-term allograft survival, optimisation of antihypertensive therapy. Spread of arterial hypertension after kidney allograft has been analyzed at the work. Relationship between degree of arterial hypertension and worsening of haemodynamic disturbances and between endothelial disfunction has been reverted. Interdependance between arterial hypertension and long-term allograft survival has been ascertained. Protocol for management of hypertensive patiens after kidney allografting was worked up. It has been prooven that adequate antihypertensive therapy improve long-term survival of kidney allograft on
42,9 %.

Key words: kidney allografting, arterial hypertension, antihypertensive medicines, chronic transplantation nephropaty, allograft survival.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ – артеріальна гіпертензія

АТ – артеріальний тиск

БКК – блокатори кальцієвих каналів

БРА II – блокатори рецепторів ангіотензину II

ГЛШ – гіпертрофія лівого шлуночка

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ДПУ – добова пртеїнурія

ЗСЛШ - задня стінка лівого шлуночка

іАПФ – інгібітор ангіотензинперетворюючого фермента

ІЗПСО - індекс загального периферичного судинного опору

ІММЛШ – індекс маси міокарда лівого шлуночка

КДО - кінцевий діастолічний об'єм

КДР - кінцевий діастолічний розмір

КСО - кінцевий систолічний об'єм

КСР - кінцевий систолічний розмір

МАУ – мікроальбумінурія

ММЛШ – маса міокарда лівого шлуночка

МШП - міжшлуночкова перегородка

САТ - систолічний артеріальний тиск

СрАТ - середній артеріальний тиск

ХНН – хронічна ниркова недостатність

ХТН - хронічна трансплантаційна нефропатія