ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТЄРЬОШИН

Вадим Олександрович

УДК 616.24-002.54/57-085.2/3

СТЕАТОЗ ПЕЧІНКИ ТА НЕАЛКОГОЛЬНИЙ СТЕАТОГЕПАТИТ НА ТЛІ РЕЦИДИВУЮЧИХ РЕСПІРАТОРНИХ ІНФЕКЦІЙ: КЛІНІКА, ПАТОГЕНЕЗ, ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ

ТА МЕДИЧНОЇ РЕАБІЛІТАЦІЇ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття

наукового ступеня доктора медичних наук

Луганськ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий консультант: | доктор медичних наук, професор

ФРОЛОВ Валерій Митрофанович,

Луганський державний медичний університет,

завідуючий кафедрою інфекційних хвороб та епідеміології

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор

ГАРНИК Тетяна Петрівна

Медичний інститут Української асоціації народної медицини (Київ),

завідуюча кафедрою фітотерапії з курсом фармакогнозії

доктор медичних наук, професор

АНОХІНА Галина Анатоліївна

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ),

професор кафедри гастроентерології та дієтології

доктор медичних наук, професор

ДМИТРІЄВА Світлана Миколаївна

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України (Запоріжжя),

професор кафедри сімейної медицини, проректор з науково-педагогічної та методичної роботи

Захист відбудеться 30.11.2007 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 29.600.01 в Луганському державному медичному університеті (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м. Луганськ, кв. _річчя Оборони Луганська, 1).

Автореферат розісланий 29.10.2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор І.В. Лоскутова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворюваність на хронічну патологію печінки та жовчовивідних шляхів як в Україні, так і в інших країнах СНД за останні 10 – 15 років суттєво зросла (М.В. Голубчиков, 2000; Н.В. Харченко, 2007). При цьому поряд з хворобами вірусного ґенезу (хронічні вірусні гепатити В та С), а також алкогольними ураженнями печінки, в теперішній час все більшу увагу привертає патологія печінки невірусного та неалкогольного ґенезу – неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та стеатоз печінки (СП) (О.Я. Бабак, 2006; Г.Д. Фадєєнко, 2005, 2007). Вважають, що в сучасних умовах НАСГ – це друге по частоті зустрічання хронічне дифузне ураження печінки після хронічних гепатитів вірусного ґенезу (Н.Б. Губергріц, 2004; Ю.І. Решетілов, 2004, 2005; Н.Д. Опанасюк, 2004). При вивченні клініко-патогенетичних умов трансформації СП у НАСГ суттєве значення надають впливу на організм хворих несприятливих екзогенних факторів, які сприяють активації перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та підвищенню продукції прозапальних цитокінів (ЦК), таких як ФНП?, IL-2, IL-6 та інш., що відповідає концепції „другого поштовху” (Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко, 2006; Day C., James O., 1998). Виходячи з цієї сучасної концепції розвитку НАСГ, крім ожиріння печінки (тобто „першого поштовху” – first “hit”), для виникнення стеатогепатиту необхідні конкретні екзогенні фактори, які служать в цьому плані „другим поштовхом” – second “hit” (Н.В. Харченко, 2000; 2002; Angulo P., 2000; Day C., Daly A., 2001; Donaldson P., 2004).

Аналіз цього питання дозволив встановити, що для формування НАСГ у пацієнтів із вихідним СП необхідне додаткове джерело окислювального стресу, здатне посилювати ліпопероксидацію біомембран гепатоцитів, у результаті чого відбувається подолання рівня нормального клітинного захисту, виникають некрози печінкових клітин та вторинно розвивається запальний процес у паренхімі печінки, тобто саме НАСГ (Charlton M., 2001; Araya J., 2004). В експериментальних умовах встановлено, що тварини зі СП дуже чутливі до пошкоджень печінки, яке опосередковане дією бактеріальних токсинів (Dixon J. e.a., 2004). У клінічному плані несприятливий вплив супутньої патології, а саме ожиріння, цукрового діабету та хронічних запальних процесів у жовчовивідних шляхах (ЖВШ) на перебіг СП та НАСГ вже переконливо доведений (Ю.М. Степанов, А.Ю. Філіпова, 2004; 2006; Ю.О. Філіпов, 2005). З іншого боку, відомо, що при наявності фонового СП або НАСГ, бактеріальні і вірусні інфекції, зокрема бешиха та грип, мають більш тяжкий перебіг та суттєво частіше ускладнюються, ніж при відсутності хронічної патології печінки (В.Л. Черкасов, В.М. Фролов, 1993; І.І. Зельоний, 2003; А.Ф. Фролов, 2007). Раніше вважалося, що в патогенетичному плані це пов’язано зі зниженням антитоксичної функції печінки у хворих на СП (Ю.І. Решетілов та співавт., 2001). Однак, за останні роки встановлено, що крім того, в патогенетичних механізмах синдрому взаємного обтяження, який вважається характерним для коморбідних хвороб (В.Г. Владимиров, 1993; В.И. Залевский и соавт., 1997; Л.Н. Иванова, 2000), суттєве значення мають також імунні механізми (Ю.І. Решетілов, 2004; Г.Н. Дранник, 2003; Г.А. Анохина, 2004). Виявлено, що при СП значно підвищена чутливість гепатоцитів до токсичної дії ФНП? та інших прозапальних ЦК (Marchesini G., 2001, 2002). Отже, можна вважати, що при повторному виникненні епізодів інфекційних процесів, які супроводжуються швидким та значним підвищенням концентрації прозапальних ЦК у крові хворих на СП, створюються патогенетичні умови для трансформації СП у НАСГ (Н.В. Харченко, 2004; О.Я. Бабак, 2005; Г.Д. Фадєєнко та співавт., 2005; 2006). Усі обставини, які сприяють трансформації СП у НАСГ, можна розділити на дві групи: а) фактори, які посилюють оксидативний (окислювальний) стрес; та б) фактори, які сприяють екскреції прозапальних ЦК (Г.Д. Фадєєнко, Н.А. Кравченко, 2005; Bellentani S. e.a., 2000; 2001). При цьому вважають, що хоча значущість активації синтезу прозапальних ЦК у розвитку НАСГ вже доведена (Brunt E., 2001; Jeffrey D. е.а., 2004), найбільш важливим у патогенетичному плані при формуванні НАСГ належить саме клітинним пошкодженням, які індукуються внаслідок оксидантного стресу (А.О. Буеверов, 2002; Robertson G. e.a., 2001).

Розвиток оксидативного стресу викликає морфологічні та функціональні порушення у мітохондріях при СП і НАСГ та сприяє виникненню негараздів у процесах окислювального фосфорилювання, що знижує активність мітохондріального респіраторного ланцюга та призводить до зменшення продукції АТФ у печінці (Fromerty B. е.а., 1997; Caldwell S., 1999; Perez-Carrezas M., 2003). У той же час внаслідок позамітохондріального окислення жирних кислот, яке характерне для СП і НАСГ, посилюються прояви оксидантного стресу та пошкодження мітохондрій, порушується активність ферментного ланцюга цитохрому Р-450 (Pessayre P. e.a, 2000; Robertson G. e.a., 2001; Chalasani N. e.a., 2003). Це дозволяє рахувати важливим вивчення ролі порушень енергетичного метаболізму у трансформації СП у НАСГ та подальшого прогресування стеатогепатиту (Hookman P., Barkin J., 2003).

Встановлено, що у пацієнтів з клініко-імунологіч-ними синдромами хронічної втоми (СХВ) та підвищеної стомлюваності (СПС) дуже часто виявляється з одного боку хронічна патологія гепатобіларної системи (ГБС) невірусного ґенезу, в тому числі СП, НАСГ, хронічний некалькульозний холецистит (ХНХ), та з іншого боку – повторні випадки респіраторних інфекцій (РІ) або наявність у таких хворих хронічних запальних процесів у ротоглотці (Г.М. Драннік, 2003; Г.М. Драннік, В.М. Фролов, 2003; 2005). Тому ми вважали доцільним вивчити патогенетичне значення імунологічних та метаболічних зсувів у механізмах формування коморбідної патології, а саме при хронічних захворюваннях ГБС (СП або НАСГ, поєднаних з ХНХ) на тлі повторних випадків РІ з можливим розвитком на фоні таких патологічних процесів СПС. Це вважалося тим більш важливим, оскільки, незважаючи на прогрес у вивченні механізмів розвитку СП та НАСГ, залишається недостатньо відомим питання зв’язку між СП та НАСГ у людини, зокрема взаємозв’язку між акумуляцією тригліцерідів у печінці, оксидантним стресом, продукцію прозапальних ЦК та безпосереднім прогресуванням СП із формуванням НАСГ (Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко, 2005).

Виходячи з даних стосовно важливої ролі імунних порушень при хронічних захворюваннях ГБС, поєднаних з тонзилярною патологією (В.М. Фролов та співавт., 1993; Д.І. Заболотний та співавт., 2003), ми вважали також перспективним проаналізувати ефективність сучасних імуноактивних препаратів (імунофан, тимоген) при проведенні диференційованої імунокорекції та комбінованих засобів рослинного походження (манакс, протефлазид, світанок та інш.) в медичній реабілітації таких хворих. Стосовно імунофану відомо, що саме цей сучасний імуноактивний препарат сприяє нормалізації концентрації прозапальних ЦК у крові та інших біологічних рідинах як при гострому, так і при хронічному запаленні (А.В. Караулов, 2006; В.Г. Бордонос та співавт., 2007). Тимоген забезпечує нормалізацію показників клітинної ланки імунітету та не викликає побічних ефектів, у тому числі алергічних реакцій, оскільки на відміну від інших похідних гормонів тимусу не містить у своєму складі білкових речовин (Г.Н. Дранник, 2003). Перспективність використання фітопрепаратів при НАСГ та інших хворобах печінки показана в роботах Г.П. Гарник (2004, 2007), що було безпосередньою підставою для наших досліджень.

Крім того, виходячи із сучасної концепції „метаболічної” інтоксикації (МІ) (Л.В. Громашевська, 2006), та у зв’язку із наявністю у хворих з коморбідною патологією ГБС і верхніх дихальних шляхів (повторні випадки РІ, наявність хронічних запальних процесів у ротоглотці), клініко-біохі-мічного синдрому МІ (СМІ) (Л.В. Громашевська, 1997, 2006), ми вважали перспективним проаналізувати вплив препаратів з гепатозахисними, мем-браностабілізуючими, детоксикуючими та антиоксидантними властивос-тями, які містять у своєму складі есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ) – ліволін, лівенціале (Т.Д. Звягінцева та співавт., 2004; О.Я. Бабак, 2006; І.В. Лінський та співат., 2007) як на клініко-біохімічні, так і на імунологічні показники в обстежених хворих на СП та НАСГ. Відомо, що в теперішній час ЕФЛ досить широко застосовують у лікуванні хворих на хронічну патологію печінки, в тому числі СП та НАСГ (Н.В. Харченко та співавт., 2000; 2004; А.И. Ткачук, 2003; О.Я. Бабак та співавт., 2006; Ю.О. Філіпов та співавт., 2007). Однак залишається практично не вивченим вплив ЕФЛ на імунологічні показники, а також доцільність комбінації цих засобів з імуноактивними препаратами, що могло б мати патогенетичне значення як для оптимізації лікування патології печінки, так і для попередження подальшого виникнення в таких хворих РІ. Було також важливим для клінічної практики розробити патогенетично обгрунтовані підходи до медичної реабілітації таких хворих, у тому числі в амбулаторних умовах (С.М. Дмитрієва, 2007).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідних робіт (НДР) Луганського державного медичного університету і являє собою фрагмент тем НДР: „Оптимізація лікування та реабілітації хворих з хронічною патологією гепатобіліарної системи на тлі рецидивуючих респіраторних інфекцій” (№ держ-реєстрації 0103U006466) та „Оцінка ефективності препаратів рослинного походження у хворих з патологією органів травлення” (№ держ-реєстрації 0102U002349).

Метою роботи було: на підставі вивчення особливостей клініки та патогенезу хронічних захворювань печінки невірусного генезу (СП, НАСГ) коморбідних з рецидивуючими респіраторними інфекціями, створити раціо-нальні підходи до лікування та медичної реабілітації таких хворих.

При реалізації вказаної мети дослідження були поставлені такі конкретні задачі:

1. Вивчити клінічні особливості захворювань печінки невірусного та неалкогольного ґенезу (СП, НАСГ) у хворих з рецидивуючими респіраторними інфекціями (РРІ) та розвитку на тлі такої коморбідної патології СПС.

2. Виявити характер та ступінь вираженості імунних порушень у обстежених хворих у залежності від характеру патології печінки (СП або НАСГ) та частоти виникнення повторних випадків РІ.

3. Проаналізувати особливості зсувів з боку системного та місцевого (мукозального) імунітету слизової оболонки (СО) верхніх дихальних шляхів у хворих з хронічною коморбідною патологією печінки та ротоглотки, в залежності від етіологічних чинників РІ.

4. Вивчити характер порушень метаболічного гомеостазу у хворих з СП та НАСГ, поєднаним з ХНХ, на тлі повторних випадків РІ, а саме стан ПОЛ і системи антиоксидантного захисту (АОЗ), рівень „середніх молекул” (СМ) у крові у відповідності до особливостей клінічного перебігу хвороби.

5. Прослідкувати можливі взаємозв’язки між імунними порушеннями, метаболічними розладами, в тому числі з боку енергетичного обміну, та мікроциркуляторними зсувами в осіб з хронічними захворюваннями печінки (СП, НАСГ) на тлі повторних випадків РІ.

6. Проаналізувати ефективність лікування із застосуванням ЕФЛ (лівенціале, ліволін) та імуноактивних препаратів (імунофан, тимоген), а також вивчити їхній вплив на показники СМІ та енергетичного метаболізму в осіб з коморбідною патологією печінки (СП, НАСГ) та ротоглотки.

7. Створити прогностичні алгоритми щодо виявлення інформативних клінічних та лабораторних (імунологічних та біохімічних) параметрів прогнозування ймовірності трансформації СП у НАСГ, а також розвитку СПС у хворих з НАСГ на тлі повторних випадків РІ.

8. Оцінити в порівняльному плані ефективність проведення медичної реабілітації обстежених хворих на НАСГ, в яких сформувався СПС, з використанням сучасних фітозасобів (манакс, світанок, протефлазид) та виявити найбільш оптимальний з цих препаратів для її здійснення.

Об’єкт дослідження – динаміка клінічних, біохімічних та імуноло-гічних показників в осіб з наявністю хронічної патології печінки невірусного генезу (СП, НАСГ) на тлі повторних випадків РІ під впливом сучасних гепатопротекторів, які містять у своєму складі ЕФЛ з антиоксидантною, детоксикуючою, мембраностабілізуючою та ліпотропною активністю (лівенціале, ліволін) та імуно-активних препаратів (імунофан, тимоген) при їхньому диференці-йованому призначенні.

Предмет дослідження – особливості патогенезу хронічних захворювань печінки невірусного генезу (СП або НАСГ), поєднаних з рецидивуючими РІ, динаміка біохімічних показників (стан ліпопероксидації і системи АОЗ); оцінка ефективності сучасних гепатозахисних препаратів ЕФЛ (лівенціале, ліволін) в комбінації з імуноактивними засобами (іму-нофан, тимоген) у лікуванні та фітопрепаратів (манакс, протефлазид, світанок) у медичній реабілітації хворих з даною коморбідною патологією.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунологічні, імуно-ферментні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлені особливості патогенезу коморбідної патології печінки (СП або НАСГ) на тлі РРІ різної етіології. Виявлені спрямованість та ступінь вираженості імунних зсувів у залежності від характеру патології печінки та частоти виникнення повторних епізодів РІ. Проаналізовані особливості порушень з боку загального (системного) та місцевого (мукозального) імунітету у хворих з коморбідною хронічною патологією печінки та хронічними запальними процесами у ротоглотці. Виявлені корелятивні взаємозв’язки між імунними зсувами, метаболічними розладами, в тому числі з боку енергетичного обміну, та мікрогемодинамічними порушеннями при хронічних захворюваннях печінки, поєднаних з РРІ. На підставі отриманих даних обгрунтована патогенетична роль повторних випадків РІ, які супроводжуються розвитком оксидантного стресу на тлі пригнічення активності системи АОЗ та суттєвим підвищенням продукції прозапальних ЦК (ФНП?, ІЛ-1?, ІЛ-2) в якості „другого поштовху” (second “hit”) у прогресуванні хронічної патології печінки невірусного генезу, а саме у трансформації СП у НАСГ.

Патогенетично обґрунтовано доцільність використання в комплексі лікування осіб з невірусною патологією печінки (СП, НАСГ) та наявністю хронічних запальних процесів у ротоглотці гепатозахисних препаратів ЕФЛ (лівенціале, ліволін) і сучасних імуноактивних засобів (імунофан, тимоген), базуючись на їхньому позитивному впливі на динаміку клінічних, біохімічних та імунологічних показників. Доведена та патогенетично обґрунтована ефективність проведення у даного контингента хворих медичної реабілітації з використанням сучасних фітозасобів (манакс, протефлазид, світанок).

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені раціональні підходи до лікування хворих з патологією печінки невірусного генезу (СП, НАСГ) на тлі повторних випадків РІ з використанням гепатозахисних (лівенціале, ліволін) та сучасних імуноактивних (імунофан, тимоген) препаратів. Створені адекватні методи медичної реабілітації хворих з хронічною патологією печінки невірусного ґенезу, поєднаною з повторними випадками РІ, з використанням сучасних фітозасобів. При цьому доведена найбільша ефективність у клінічному плані фітопрепарату з „котячого кігтю” (Uncaria tomentosa) – манаксу, який забезпечує також відновлення показників як загального (системного), так і локального (мукозального) імунітету, в тому числі при наявності у хворих алергічних реакцій на медикаментозні препарати. При застосуванні в якості засобу медичної реабілітації манаксу у хворих з хронічною патологією печінки невірусного генезу (СП, НАСГ) на тлі рецидивуючих РІ досягнута суттєво більша тривалість ремісії і стабільність результатів проведеної терапії. Доведена ефективність застосування диференційованої імунокорекції при проведенні лікування та медичної реабілітації хворих даного профілю з використанням тестів in vitro (тест Е-розеткоутворення відносно загальної популяції Т-клітин та адгеренс-тест стосовно А-клітин) для попереднього аналізу чутливості імунокомпе-тентних клітин крові хворих до імуноактивних препаратів.

Наукові результати, які отримані в дисертації, використовуються у навчальному процесі на кафедрах внутрішніх хвороб у 9 медичних вузах України (Луганському, Харківському, Тернопільському, Буковинському та Донецькому державних медичних університетах, Запорізькій медичній академії післядипломної освіти, Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (Київ), Національній медичній академії післядипломної освіти, Медичному інституті Української асоціації народної медицини (Київ). Матеріали дисертаційної роботи впроваджені до клінічної практики терапевтичних і гастроентерологічних відділень лікарень мм. Алчевська, Луганська, Донецька, Харкова, Києва, Кремінної, Красного Луча, Перевальська, Старобільська.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно про-вів у повному обсязі клінічне обстеження хворих за темою ди-сер-та-ції, дослідження що-до ефек-тив-нос-ті розроблених способів лікування та медичної реа-бі--лі-та-ції хво--рих з хронічною патологією печінки невірусного ґенезу на тлі РРІ. Він також без-по-се-ред-ньо брав участь у імунологічному та біохімічному обсте-жен-ні хворих, які бу-ли під на-г-лядом, здій-с--нив ста-тис-тичну обробку отри-ма-них ре-зу-ль-та-тів та їхній аналіз, сфор-му-лю-вав ви-с-нов-ки дисертації та практичні рекомендації, провів впровадження результатів наукових досліджень у клінічну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації докладалися та обговорювалися на таких наукових конференціях і симпозіумах: Республіканській науковій конференції „Нові технології в лікуванні хвороб печінки та травного тракту” (Харків, 2001); І Науково-практичній конференції „Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика та лікування TORCH-інфекцій” (Київ, 2001); І Всеукраїнській науково-прак-тичній конференції „Аутоімунні захворювання: імунопатогенез, імунодіагностика, імунотерапія” (Київ, 2003); конференції “Глутаргін – нові принци-пи фармакотерапії захворювань печінки” (Харків, 2003); І Всеукраїнській науково-практичній конференції „Імунотропні препарати в клінічній практиці” (Київ, 2004); VІІ Українській науково-практичній конференції „Актуальні питання клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації” (Київ, 2005); конференціях “Досяг-нення та перспективи використання вітчизняного препарату глутаргін у клініці внутрішніх хвороб” (Харків, 2005); “Щорічні терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвячені пам’яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005); міжрегіональній науковій конференції „Актуальные проблемы неинфекционной патологии” (Ростов-на-Дону, 2005); республіканській науковій конференції з міжнародною участю „Сепсис та інші інфекційні хвороби” (Тбілісі, 2005); IV і V Міжнародних науково-практичних конференціях „Актуальные проблемы госпитальной медицины” (Севастополь, 2006, 2007); VIII Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2006); VI міждисциплінної науково-практичної конференції „Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій” (Київ, 2006); ІІІ міжвузівської наукової конференції „Вопросы иммунологии и иммунореабилитации” (Курск, 2006); ІХ науково-практичній конференції „Актуальні питання клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2007); ІІ міжрегіональній наук.-практ. конференції “Новые медицинские технологии – практическому здравоохранению” (Калуга, 2007); міжрегіональній науково-практичній конференції „Організація самодостатності промислового регіону: проблеми ринку, охорони здоров’я, економіки і бізнесу” (Луганськ, 2007); науково-практичні конференції з міжнародною участю „Інтегративна медицина. Актуальні питання профілактики, реабілітації, лікування” (Київ, 2007); засіданнях наукових асоціацій терапевтів та гастроентерологів Луганської області (Луганськ, 2001-2007).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 33 статтях у фахових виданнях, затверджених ВАК України (29 одноосібних); у 15 тезах доповідей на науково-практичних конференціях та симпозіумах, за темою дисертаційної роботи отримано 10 патентів України на винаходи та корисні моделі.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 356 сторінках машинопису, в тому числі основний текст на 296 сторінках і включає вступ, огляд літератури, 6 розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації. Список використаних джерел включає 366 робіт кирилицею та 118 латиницею. Дисертація ілюстрована 90 таблицями, 6 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилося 503 хворих з хронічною патологією ГБС невірусного та неалкогольного ґенезу у віці від 18 до 55 років (280 чоловіків та 223 жінки), в тому числі 143 з діагнозом СП, 152 – НАСГ, 102 – ХНХ, 106 – дискінезії ЖВШ. Усі хворі на СП та НАСГ мали в анамнезі повторні випадки РІ. Контрольна група хворих з РІ та відсутністю патології ГБС складала 102 особи. Хворі, які були під наглядом, підлягали обстеженню на наявність в крові маркерів вірусів гепатитів В та С – НВsAg та НВеАg - радіоімунним методом, анти-НВс, анти-НВе на анти-НСV за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), при наявності позитивних результатів вони підлягали виключенню з подальшого дос-лідження.

Для визначення анатомічної та функціональної оцінки печінки та жовчних шляхів хворим проводили ультразвукове дослідження (УЗД) з використанням апарату „Аlоса 880-630” (Японія) та абдомінальних датчиків. При цьому враховували розміри, положення, лунощільність та рівномірність луноструктури жовчного міхура (ЖМ) та печінкової паренхіми, підшлункової залози, селезінки та інших органів. Лабораторне обстеження, крім загальноприйнятого (клінічний аналіз кро-ві і сечі, глюкоза крові), включало вивчення рівня білірубіну сироватки, активності амінотрансфераз (АлАТ і АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), гамаглутамілтранспептидази (ГГТП), тимолової проби, холестерину, ?-ліпопро-теїдів, білку та білкових фракцій, амілази крові за допомогою уніфікованих методів. Оцінку показників енер--гетичного мета-бо-лізму про-во-дили за рів-нем мак-роергічних сполук в гемо-лі-заті відмитої сус-пензії еритро-ци-тів хворих мето-дом тонкошарової хрома-то-графії, виз--на-чали вміст АТФ, АДФ і АМФ в мкмоль/л; з одно-ча-совим обчис-ленням енерге-тич-ного заряду еритрону (ЕЗЕ) як співвід-ношен-ня АТФ/(АДФ+АМФ). Вив-чали загаль-ну активність ключового фермен-ту анаеробного глі-колізу лактатдегідрогенази (ЛДГ) – КФ (1.1.1.27) та її ізофер-ментний спектр (ЛДГ1-5) методом елект-рофорезу в агарозному гелі на пристрої ПЕФ-3. При цьому обчис-лювали рівень анодних “аеробних” фрак--цій ЛДГ1+2, про-міжної (ЛДГ3) та катодних “анаеробних” фрак-цій ЛДГ4+5.

Обсяг імунологічного дослідження включав визна-чення кількості Т- (CD3+), В-лім-фо--ци-тів (CD22+), субпопуляцій Т-хел-пе-рів/ін---дукто-рів (CD4+) та Т-супресо-рів/кі-ле--рів (CD8+) у цито-ток--сич--ному тесті з моноклональними антитілами (МКАТ). У роботі використовувалися комерційні МКАТ класів CD3+, CD4+, CD8+ і CD22+ виробництва НВЦ „МедБиоСпектр” (РФ – Москва). Функціональну активність Т-клітин оцінювали в реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з використанням мікрометоду (Е.П. Киселева и соавт., 1985). Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) вивчали методом преципітації в розчині поліетиленгліколю (ПЕГ) з молекулярною масою 6000 дальтон; молекулярний склад ЦІК – шляхом диференційованої преципітації в 2 %, 3,5 % і 6 % розчинах ПЕГ. Фагоцитарну активність моноцитів (ФАМ) досліджували чашечковим методом (В.М. Фролов та співавт., 1989). При цьому вивчали фагоцитарне число (ФЧ), фагоцитарний індекс (ФІ), індекс атракції (ІА) та індекс перетравлення (ІП). В якості об’єкту фагоцитозу використовували живу добову культуру Staph. aureus (штам 505). Концентрацію імуноглобулінів (Ig) сироватки крові класів A, M, G досліджували методом радіальної імунодифузії за Mancini e.a. Тест гальмування міграції макрофагів (ГММ) дерми здійснювали у модифікації Х.М. Векслера та Я.Д. Кейша (1989).

Рівень ЦК – ІЛ-1?, ФНП?, ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10, визначали з використанням сертифікованих в Україні тест-систем виробництва ТОВ „Протеїновий контур” (РФ-СПб), а саме РrоСоn ІL-1?, РrоСоn TNF?, РrоСоn ІL-4, РrоСоn ІL-2, РrоСоn ІL-10. Дослідження проводили на імуноферментному аналізаторі PR 1200 виробництва фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція) з використанням інструкції фірми-виробника. Для аналізу стану місцевого (мукозального) імунітету СО ротоглотки вивчали вміст у ротоглоточному секреті (РГС) секреторного IgA (sIgА), прозапальних (ІЛ-1? і ФНП?) та протизапального (ІЛ-10) ЦК за допомогою ІФА. Підраховували індекси Мащенко (ІМ): ІМ-1, як співвідношення ІЛ-1?/ІЛ-10 та ІМ-2 – ФНП-?/ІЛ-10. Інтерфероновий статус визначали за допомогою ІФА: активність сироваткового інтерферону (СІФ) досліджували мікрометодом (І.В. Дзюблик та співавт., 2001), концентрацію ?- та ?-інтерферону (ІФН) у крові – за допомогою сертифікованих в Україні тест-систем виробництва НПО „Диагностические системы” (РФ-Нижний Новгород).

Для оцінки вираженості СМІ дослід-жували концентрацію СМ у си-ро-ват-ці (Нико-лайчик В.В. и соавт., 1991). Рівень ПОЛ оцінювали за вмі-стом у крові продуктів ліпопероксидації – малонового диальдегіду (МДА) і дієнових кон’югат (ДК) та по-казника пере-кис--ного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Ак-тив-ність фер-мен-тів системи АОЗ – каталази (КТ) та супероксиддисмутази (СОД), а також вмісту відновленого (ВГ) та окисленого (ОГ) глутатіону вивчали спект-рофотометрично. Обчис-лю-вали інтегральний ін-декс Ф, який відображає співвідношення ПОЛ та АОЗ, за формулою: Ф=СОДКТ/МДА (Че-ва-рі С. та співавт., 1991). Аналізували стан мікрогемодинаміки шляхом біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви (ББК) за допомогою фотощілинної лампи ЩЛ-2М, додатково застосовували метод морфометрії капілярів з використанням капіляроскопу М-70 А. При ББК аналізували калібр і хід мікросудин, наявність аневризм і судинних клубочків, артеріоло-венулярне співвідношення, функціонування артеріоло-венулярних анастомозів (АВА), число діючих капілярів, швидкість і характер кровотоку, стан позасудинних зон. При морфометрії капілярів враховувалася форма капілярних петель і їхнє число в полі зору, стан капіляроскопічного фону, характер кровотоку і видимість мікросудин. При аналізі морфологічних зсувів з боку мікроциркуляторного руслу (МЦР) розраховувалися індекси судинних (КІ1), внутрішньосудинних (КІ2) та периваскулярних (КІ3) порушень, а також загальний кон’юнктиваль-ний індекс (КІзаг.) за формулою: КІзаг. = КІ1+КІ2+КІ3.

При лікуванні хворих на хронічну патологію ГБС призначали сучасні імуноактивні препарати – імунофан або тимоген з попереднім вивченням чутливості до них імунокомпетентних клітин обсте-жених хворих у тестах in vitro – Е-розет-коутворення та адгеренс-тесті стосо-вно тотальної популяції Т-лімфо-цитів та макрофагів. При проведенні імунореабілітації використовували фітозасоби (манакс, світанок, протефлазид), при цьому аналізували їхній вплив на імунні та метаболічні показники, частоту виникнення СПС.

Статистичну об-роб-ку одержаних результатів досліджень здійснювали на базі обчислювального центру Східно-Українського Національного Університету ім. В. Даля на персональному комп’ютері Intel Pentium III 800 за допомогою багатофакторного дисперсійного аналізу з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Excel Stadia 6.1 / prof та Statistica.

Отримані результати та їх обговорення. У періоді відсутності гострого інфекційного процесу у ротоглотці клінічна симптоматика ураження печінки у хворих з НАСГ була типовою та відповідала наявності патологічного процесу у фазі помірного загострення або нестійкої ремісії. Такі хворі ска-ржилися переважно на тяжкість у правому підребер’ї, гіркоту або металевий присмак у роті, при наявності супутнього ХНХ – погано переносили жирну або гостру їжу, у частини пацієнтів відмічалися також такі симптоми як загальна слабкість, нездужання, підвищена дратівливість, емоційна неста-більність, пониження працездатності та інші прояви помірно вираженого ас-тенічного або астено-невро-тичного синдрому. При об’єктивному досліджен-ні виявлялася наявність слабопозитивного симптому Кера, помірне збільшення розмірів печінки, субіктеричність або блакитний відтінок склер (симптом Високовича). За даними УЗД зако-номірним було помірне збільшення розмірів печінки, підвищення або нерівномірність її лунощільності; при наявності ХНХ – деформація ЖМ спайками або перетинками, по-товщення та двоконтурність його стінки, наявність у порожнині ЖМ концентрованої жовчі (де-триту) та зниження його скорочувальної (моторної) реакції на введення про-бного сніданку.

У період чергового епізоду РІ в клінічному плані в обстежених хворих превалювали ознаки саме гострого інфекційного процесу. При цьому усі пацієнти, які були під наглядом, скаржилися на загальну слабкість, нездужання, головний біль, біль у горлі, зниження апетиту та працездатності; досить часто відмічалася наявність ознобу (64,2%). Зі скарг, які безпосередньо стосувалися патології ГБС та системи травлення в цілому, у цей період мали місце тяжкість у правому підребер’ї (100%) та епігастрії (45,3%), гіркота у роті (23,6%), наявність відрижки (42,5%), закрепів (26,4%) або їхнього чергування з проносами (27,4%), метеоризм (42,5%). Частота зустрічання скарг, які пов’язані з загальним інфекційним токсикозом при черговому епізоді РІ, у хворих основної групи (з наявністю НАСГ та ХНХ) та контрольної групи (в яких хронічна патологія ГБС відсутня) практично однакова (Р>0,1 – 0,05). У той же час у пацієнтів основної групи значно частіше виявлялися скарги, які були обумовлені наявністю в них патології ГБС та органів травлення в цілому: тяжкість у правому підребер’ї (100%), тяжкість або помірний біль у епігастрії (45,3%), метеоризм (42,5%), закрепи (20,8%), чергування закрепів та проносів (23,6%).

Аналогічне значення можна висловити при аналізі об’єктивної клінічної симптоматики в цей період захворювання. Дійсно, в період чергового епізоду РІ у хворих обох груп практично з однаковою частотою (Р>0,1 – 0,05) зустрічаються такі клінічні симптоми як пропасниця, тахікардія, гіперемія обличчя, збільшення та болючість при пальпації защелепних лімфовузлів, гіперемія, гіпертрофія та набряк піднебінних мигдаликів (ПМ), наявність на їхній поверхні гнійних фолікулів та гнійних нальотів у лакунах, що свідчить про фолікулярну або лакунарну ангіну, а також гіперемії задньої стінки глотки. У той же час в основній групі хворих суттєво частіше зустрічається субіктеричність склер (46,2%) та шкіри (33,0%), блакитний відтінок склер (54,7%), „мармуровість” долонь та передпліч (64,2%), похолодання кінцівок (62,3%), збільшення та чутливість задньошийних лімфовузлів, тобто симптом Дранніка-Фролова (83,0%). Лише в основній групі виявлені такі ознаки, як гепатомегалія (100%), пальмарна еритема (55,7%), телеангіоектазії на шкірі (64,2%), чутливість печінкового краю при пальпації (52,8%), позитивні симптоми Кера (65,1%), Ортнера (35,8%), Раухбе (33,0%), що свідчило про загострення хронічного запального процесу у ЖМ.

При вивчені функціональних проб печінки було встановлено, що в розпалі чергового епізоду РІ в обох групах обстежених відмічалися певні зсуви з боку біохімічних показників, однак більш значні в основній групі, тобто при наявності НАСГ, поєднаного з ХНХ. Дійсно, в цій групі хворих мало місце вірогідне підвищення вмісту загального білірубіну у крові (в середньому в 1,5 рази стосовно норми; Р<0,05); рівень прямого білірубіну був підвищений в середньому в 2,8 рази (Р<0,001), активність АлАТ – в 4,6 рази (Р<0,001), АсАТ – в 5,2 рази (Р<0,001), ГГТП – в 2,2 рази (Р<0,001), ЛФ – в 2,8 рази (Р<0,001), показник тимолової проби – в 2,7 рази (Р<0,001), вміст холестерину в сироватці крові – в 1,5 рази (Р<0,05). Рівень сироваткового альбуміну у хворих основної групи був знижений у середньому в 1,3 рази (Р<0,01), вміст „анаеробних” фракцій ЛДГ4+5 – підвищений в 2,1 рази (Р<0,01) відносно норми. У контрольній групі обстежених (з відсутностю фонової хронічної патології ГБС) зсуви біохімічних показників, які характеризують функціональ-ний стан печінки, були менш значні. У цій групі загальний вміст білірубіну та концентрація непрямого (вільного) білірубіну була в межах норми, рівень прямого білірубіну – в 1,6 разів вище норми (Р<0,05), однак в 1,8 разів менше, ніж в основній групі (Р<0,01).

Активність АлАТ у хворих контрольної групи була в 2,3 рази вище норми (Р<0,01), однак в 2 рази менше, ніж в основній групі (Р<0,01), активність АсАТ – в 2,36 рази вище норми (Р<0,01), однак в 2,2 рази нижче відповідного показника у хворих основної групи (Р<0,001), активність ГГТП залишалася біля верхньої межі норми, активність ЛФ – в 1,4 рази перевищувала норму (Р<0,05), однак була в 2 рази нижче, ніж в основній групі (Р<0,001). Рівень холестерину у сироватці та показник тимолової проби в контрольній групі залишалися біля верхньої межі норми та були вірогідно нижче, ніж в основній групі стосовно показника тимолової проби – в 1,8 рази (Р<0,05) та відповідно рівня холестерину – в 1,23 рази (Р<0,05). Кратність підвищення суми ізоферментів ЛДГ4+5 у крові хворих контрольної групи у цей період обстеження складала 1,35 стосовно норми (Р<0,05) та була в 1,5 рази менше, ніж у пацієнтів основної групи (Р<0,05). Рівень альбуміну у сироватці крові хворих контрольної групи був в середньому на 16% вище, ніж у пацієнтів основної групи (Р<0,05). При повторному клінічному обстеженні на момент виписки з стаціонару (на 7 – 10 день з початку лікування чергового епізоду РІ) встановлено, що скарги хворих, які пов’язані із синдромом інфекційного токсикозу, у більшості випадків вже були відсутні, у той же час у частини хворих основної групи зберігалися суб’єктивні ознаки, які були наслідком помірного загострення або неповної ремісії хронічного патологічного процесу у ГБС. Так, хворі основної групи скаржилися на збереження загальної слабкості (30,2%), нездужання (28,3%), зниження апетиту (26,4%) та працездатності (23,6%), тяжкість у правому підребір’ї (34,0%) та епігастрії (14,2%), метеоризм (23,6%), наявність закрепів (18,9%) їхнє чергування з проносами (11,3%), гіркоту (17,0%) або металевий присмак (7,5%) у роті. Крім того, частина скарг хворих – заложеність горла (17,9%), почуття дертя у горлі (11,3%) свідчила про незавершеність запального процесу у ротоглотці або наявності хронічних осередків інфекцій у ПМ та СО глотки.

При фізикальному обстеженні встановлено наявність у частини хворих основної групи ознак як неповної ремісії хронічної патології ГБС, так і хронічних запальних процесів у ротоглотці. У більшості пацієнтів основної групи на момент завершення чергового епізоду РІ зберігалися телеагіоектазії (64,2%), пальмарна еритема (55,7%), позитивний симптом Високовича (54,7%), обкладеність язика щільним білим або брудним жовтоватим нальотом (84,0%); досить часто залишалися суб’іктеричність склер (34,0%) та шкіри (28,3%), “мармуровість” долоней та передпліч (56,6%). У всіх хворих основної групи мала місце помірно виражена гепатомегалія, в 34,0% випадків зберігалась чутливість або помірна болючість печінкового краю при пальпації, в 34,0% спостережень – позитивний симптом Кера, 28,3% - Ортнера, 23,6% - Раухбе. Це свідчить про стан неповної ремісії або помірне загострення патологічного процесу у печінці та ЖМ. При ЛОР-огляді в 18,9% випадків виявлено наявність гіпертрофії І-ІІ ст. та розпушеності ПМ, спаяності мигдаликів з піднебінними дужками, в 11,3% випадків – наявність казеозних пробок у лакунах ПМ, тобто ознак хронічного тонзіліту (ХТ). В 14,2% випадків поряд з відчуттям дертя та заложеності горла виявлена гіперемія та набряк задньої стінки глотки, в 12,3% випадків – наявність фолікулів на фоні гіперемії СО глотки, що свідчить про наявність у хворих хронічного фарингіту (ХФ).

При бактеріологічному обстеженні 30 пацієнтів з ознаками ХТ та ХФ, з яких у 5 водночас виявлено наявність запального процесу як у ПМ, так і у СО ротоглотки, у всіх цих хворих з лакун ПМ або з РГС були виділені патогенні мікроорганізми, в тому числі у 14 – Str. pyogenes, 3 – Str. anginosus, 6 – Str. viridans, 2 – Staph. aureus в монокультурі (рясний ріст при посівах на чашці Петрі) та у 5 – змішані культури (асоціації патогенних стафілокока та стрептокока). Показово, що у 22 хворих основної групи зберігалося помітне збільшення та чутливість защелепних лімфоузлів, що в клінічному плані підтверджувало наявність активної бактеріальної інфекції у ПМ (у вигляді ХТ), а у 20 хворих – також збільшення та чутливість задньошийних лімфовузлів (позитивний симптом Дранніка-Фролова), що говорить про наявність персистуючої вірусної інфекції.

Виходячи з отриманих даних, із загальної кількості 106 хворих основної групи була виділена підгрупа з 36 пацієнтів, в яких мали місце ознаки помірного загострення хронічного патологічного процесу у ГБС, та одночасно в більшості випадків виявлялися осередки хронічної інфекції у ротоглотці (ХТ, ХФ). Саме ці хворі потребували проведення медичної реабілітації з метою профілактики подальшого прогресування патологічного процесу у печінці та ЖМ. При проведенні повторного біохімічного обстеження хворих перед випискою із стаціонару було встановлено, що у частини обстежених зберігаються чітко виражені зсуви з боку функціональних проб печінки.

Дійсно, в основній групі хворих в 17,9% випадків у цей період обстеження зберігався помірно підвищений рівень білірубіну в сироватці крові (20,6 – 26,5 мкмоль/л) в 34,0% спостережень – вірогідне підвищення вмісту прямого білірубіну (4,8 – 9,0 мкмоль/л), в 35,8% випадків - помірне підвищення активності АлАТ (0,75 – 1,1 ммоль/год·л) та 38,7% спостережень – АсАТ (0,65 – 0,9 ммоль/год·л). У 38,7% випадків у хворих основної групи на момент завершення чергового епізоду РІ була збільшена активність ГГТП у сироватці крові (42 – 60 мкмоль/год·л) та в 41,5% спостережень – активність ЛФ (в межах 1,0 – 1,6 мккат/л). Показник тимолової проби залишався збільшеним у пацієнтів основної групи в 37,7% випадків у межах 5 – 6,6 од., рівень холестерину в сироватці – в 76,4% спостережень (4,9 – 5,3 г/л). У хворих основної групи в більшості випадків була також знижена білковосинтетична функція печінки, тому вміст альбуміну у сироватці крові в 76,4% спостережень був нижче норми (в межах 40 – 45 г/л). Сума „анаеробних” фракцій ЛДГ4+5 в 96% пацієнтів з основної групи була підвищена (від 8,6 до 10,2%), у той час як в контрольній групі підвищення рівня ЛДГ4+5 у цей період обстеження відмічено лише в 13,7% випадків.

Отже, встановлено, що на момент завершення чергового епізоду РІ в основній групі хворих (з наявністю НАСГ, поєднаного з ХНХ) у значної кількості випадків (від 34% до 90,6%) зберігаються вірогідні зсуви біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки (табл. 1).

Таблиця 1

Показники функціональних проб печінки в залежності від клінічного статусу хворих на НАСГ, поєднаного з ХНХ

Біохімічні

показники | Норма | Підгрупи хворих

із НАСГ, поєднаним із ХНХ | Р

із загостренням (n=36) | з ремісією

(n=70)

Білірубін загальний

прямий (мкмоль/л) | 12,5 – 20,5

2,3 – 4,5 | 24,6±0,8*

6,9±0,5* | 17,5±0,6

3,8±0,25 | <0,05

<0,05

АлАТ (ммоль/год·л) | 0,32 – 0,68 | 1,03±0,06** | 0,56±0,03 | <0,01

АсАТ (ммоль/год·л) | 0,28 – 0,54 | 0,82±0,03** | 0,45±0,02 | <0,01

ГГТП (мкмоль/год·л) | 31 - 40