АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА ІНСТИТУТ НЕФРОЛОГІЇ

АМН УКРАЇНИ

СУСЛОВА ГАЛИНА ДМИТРІВНА

УДК 616.611-002-053.2-07.-08

ПЕРЕБІГ ТА НАСЛІДКИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ У ДІТЕЙ З СУПУТНІМИ СТРЕПТОКОКОВОЮ ТА МІКОПЛАЗМОВОЮ ІНФЕКЦІЯМИ

14.01.37 - нефрологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в державній установі Інститут нефрології АМН України

Наукові керівники:

доктор медичних наук, професор

Багдасарова Інгретта Вартанівна

державна установа Інститут нефрології АМН України,

відділ дитячої нефрології, завідувач відділом

доктор біологічних наук, професор

Руденко Адель Вікторівна

державна установа “Інститут урології АМН України”,

лабораторія мікробіології, вірусології та мікології,

завідувач лабораторії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Дріянська Вікторія Євгенівна

державна установа “Інститут нефрології АМН України”,

заступник директора з наукової роботи

доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент АМН України

Майданник Віталій Григорович

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця

МОЗ України, кафедра педіатрії №4, завідувач кафедри

Захист дисертації відбудеться 20.03. 2008 року о 12 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при державній установі “Інститут нефрології АМН України” (м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці державної установи “Інституту нефрології АМН України” (м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а).

Автореферат розіслано 19.02.2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник Величко М.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми.

Хвороби органів сечової системи посідають одне з провідних місць у структурі соматичної патології дитячого віку. Серед нозологічних форм ниркових захворювань особливе місце займає гломерулонефрит (ГН) і, зокрема, ГН, нефротичний синдром (НС) і ГН, НС з гематурією і/чи гіпертензією - змішана форма (ЗФ) [В.И.Наумова, 1997; К.М.Сергеева, 1998; А.Ф.Возианов и соавт., 2002].

В останні роки підвищилась питома вага дітей молодшого віку серед хворих на гострий ГН (ГГН), частіше спостерігаються гормонозалежні форми нефротичного синдрому, які відбуваються з рецидивуючим перебігом, а також збільшується частота гормонорезистентних варіантів, що сприяє хронізації і прогресуванню патологічного процесу в нирках, розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН), ранньої інвалідізації дитини і зниженню якості життя [И.В.Багдасарова, 1996; М.С.Басалаева, 2000; К.М.Сергеева, 2000; А.Н.Цыгин, 1997; Bhimma R., 1997].

Роль інфекційних чинників у виникненні і розвитку ГН є предметом постійного вивчення [И.Е.Тареева, 2002; ШишкинА.Н., 2000; Шулутко Б.И. и соавт.,1992], проте до сьогодні немає науково обґрунтованого підходу до терапії з урахуванням етіології захворювань, що передують розвитку ГН. Значення стрептокока в розвитку і перебігу ГН дискутується протягом усього періоду розвитку нефрології. Поодинокі дослідження присвячені вивченню ГН, НС і ЗФ із супутньою стрептококовою інфекцією, особливостям перебігу, ефективності лікування й результату ГН [В.И.Наумова и співавт., 1992; Ротова С.О., 2002; Картамышева Н.Н., 2003].

Дослідження, в тому числі експериментальні, переконливо підтверджують етіологічну роль мікоплазмової інфекції у розвитку тубулоінтерстиційного нефриту, ГН і пієлонефриту. [Нагапетян К.Л., 2002, Руденко А.В., 1985; Руденко А.В. и соавт., 1991]. Але немає досліджень, які простежували би перебіг, функціональній стан, морфологічні особливості біоптатів, ефективність терапії та ії негативних наслідків у дітей, хворих на ГН із супутньою мікоплазмовою і мікст інфекцією (стрептококово-мікоплазмовою).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана в межах науково-дослідної роботи державної установи “Інститут нефрології АМН України” “Розробити систему діагностичних та лікувально-реабілітаційних заходів для дітей, хворих на первинний гломерулонефрит та пієлонефрит, з врахуванням мікробіоценозу різних біологічних середовищ та порожнин організму” (державна реєстрація № 0102 U 006140). Пошукувач була співвиконавцем дослідження.

Дисертаційна робота пройшла біоетичну експертизу.

Мета дослідження: Вдосконалення методів діагностики і терапії гломерулонефриту, НС і ЗФ у дітей на основі вивчення клінічного перебігу, функціонального стану нирок, ефективності лікування при супутніх гломерулонефриту стрептококовій, мікоплазмовій і мікст (стрептококово-мікоплазмовій) інфекціях.

Завдання дослідження:

1. Встановити частоту виявлення мікоплазмової і стрептококової інфекції у дітей, хворих на ГН залежно від статі, віку і клінічного варіанту захворювання.

2. Співставити клініко-лабораторні показники активності і перебігу ГН у дітей з супутніми стрептококовою і мікоплазмовою інфекціями і контрольної групи і охарактеризувати морфологічні зміни в нирках за наявності гормонорезистентності з інфекціями, що вивчаються.

3. Вивчити функціональний стан нирок, ниркову гемодинаміку у дітей, хворих на ГН із супутніми стрептококовою і мікоплазмовою інфекціями і контрольної групи за показниками динамічної, статичної реносцинтиграфії і непрямої ренангіографії на етапах патогенетичної терапії і в катамнезі.

4. Вивчити концентрацію 2-мікроглобуліну в сироватці крові і сечі у дітей, хворих на ГН залежно від супутньої інфекції, ефективності лікування і функціонального стану нирок.

5. Оцінити безпосередні, найближчі і віддалені результати лікування дітей з ГН із супутніми стрептококовою і мікоплазмовою інфекціями і контрольної групи; виявити частоту і характер побічних дій і ускладнень патогенетичної терапії у даної категорії пацієнтів.

Об’єкт дослідження. Перебіг ГН з НС і ЗФ у дітей з супутніми стрептококовою та мікоплазмовою інфекціями.

Предмет дослідження. Частота виявлення мікоплазмової і стрептококової інфекції залежно від статі, віку і форми ГН, клінічні особливості, функціональний стан нирок і морфологічна характеристика нефробіоптатів, ефективність лікування, побічні ефекти терапії ГК та ЦС, її ускладнення.

Методи дослідження. Клініко-лабораторні, серологічні, морфологічні, радіоімунні, реносцинтиграфічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено, що при одночасному обстеженні хворих на ГН, у 66,7 % виявляється діагностично значуще підвищення титрів антитіл до Streptococcus в - haemolyticus (23,3 %), Mycoplasma hominis (29,4 %), стрептококово-мікоплазмової мікст інфекції (14,0 %).

Встановлена залежність частоти виявлення супутніх інфекцій від статі, віку, клінічного варіанту ГН у дітей, показано переважання при гострому гломерулонефриту НС з гематурією і/чи гіпертензією (ЗФ) у пацієнтів зі стрептококовою інфекцією, і при хронічному гломерулонефриту (ХГН) ЗФ – із супутньою мікоплазмовою інфекцією в порівнянні з групою хворих, що не мали цих інфекцій (контрольна група).

Встановлено, що при супутній стрептококовій інфекції спостерігається агресивніший перебіг ГН, що характеризується високою активністю процесу, низькою ефективністю патогенетичної терапії, частим переходом ГГН в ХГН, розвитком ранніх рецидивів. При супутній мікоплазмовій інфекції - раннє залучення в патологічний процес тубулярного апарату нефрону і розвиток пізніх рецидивів при ГН, ЗФ.

Виявлено за даними реносцинтиграфічних досліджень низький стан швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у період розгорнутих клінічних проявів ГН при супутніх мікробних інфекціях, найбільший ступінь вираженості гемодинамічних порушень в нирках при ГН з супутньою мікоплазмовою інфекцією. Встановлено, що параметри порушення цитомембран більш виражені у хворих зі стрептококовою інфекцією в дебюті ГН в порівнянні з параметрами хворих з супутньою мікоплазмовою інфекцією, при якій вони зберігаються і в катамнезі.

Доведена інформативність динамічного дослідження показника 2-мікроглобуліну в сироватці крові і сечі для оцінки клубочкових і канальцевих порушень та ефективності терапії при ГН у дітей і ступінь їх прояву залежно від супутніх інфекцій.

Встановлена найбільш низька ефективність вживаних методів лікування і висока частота переходу гострого гломерулонефриту в хронічний у хворих з супутньою стрептококовою інфекцією в порівнянні з дітьми з супутньою мікоплазмовою, мікст-інфекцією і, особливо, контрольною групою.

Практичне значення отриманих результатів. При ГН з нефротичним синдромом і змішаною формою у дітей в зв'язку з частим виявленням стрептококової і мікоплазмової інфекції, як у дебюті захворювання, так і в динаміці спостереження, необхідно проводити моніторинг серологічних досліджень для своєчасного призначення етіотропної терапії, санації хронічних вогнищ інфекції і корекції патогенетичної терапії.

Доведено доцільність застосування реносцинтиграфічних досліджень для встановлення характеру порушень функціональних, гемодинамічних та метаболічних параметрів роботи нирок у пацієнтів, хворих на ГН, як у активній стадії, так і в віддаленому катамнезі, незалежно від супутньої інфекції і результату лікування.

Обгрунтована необхідність застосування динамічного дослідження показника 2-мікроглобуліну в сироватці крові і сечі для оцінки клубочкових і канальцевих дисфункцій у дітей, хворих на ГН.

Впровадження результатів дослідження. Результати проведених досліджень впроваджені в роботу нефрологічного відділення ДКЛ № 7 і ДКЛ № 1 м. Києва, нефрологічних відділень обласних дитячих лікарень України: Донецької, Івано-Франківської, Київської, Полтавської та Чернігівської.

Особистий внесок здобувача. Особисто автором проведені патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури. Разом з науковими керівниками розроблено програму досліджень, визначено мету та задачі. Усі результати клінічних обстежень отримані особисто автором – відбір хворих, проведення клініко-лабораторної діагностики, формування діагнозу та обґрунтування лікувальної тактики. Серологічні дослідження проведені автором спільно із співробітниками лабораторії мікробіології, вірусології та мікології державної установи “Інститут урології АМН України” (завідувач лабораторії д.б.н., проф. А.В. Руденко), радіонуклідні методики виконані за сприяння співробітників міського радіологічного центру (завідувач – к.мед.н. В.Ю. Кундін), морфологічні дослідження нефробіоптатів – в лабораторії морфології державної установи “Інститут нефрології АМН України” (завідувач лабораторії к.мед.н. В.М. Непомнящий). Аналіз, статистична обробка, узагальнена наукова інтерпретація отриманих результатів, усі положення та висновки дисертаційної роботи належать авторові. Здобувач не використовував результатів та ідей співавторів публікацій у дисертаційній роботі.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертації доповідались та обговорювались на: науково-практичній конференції “Нирки та інфекція“ (Івано-Франківськ, 1997); 5-ій науково-практичній конференції гастроентерологів, нефрологів та педіатрів України “Актуальні питання хронічних захворювань печінки та нирок у дітей, асоційованих з бактеріально-вірусними інфекціями“ (Симеїз, 2002); XIV Всеукраїнській науково-практичній конференції нефрологів “Реабілітація хворих нефрологічного профілю“ (Свалява, 2003); науково-практичній конференції “Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в XXI веке“ (Донецьк, 2005), на спільному засіданні лабораторій і відділів ДУ “Інститут нефрології АМН України” (Київ, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них - 4 в наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 – методичні рекомендації, 1 – патент на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, розділу аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, що включає 267 джерел, з них – 190 кирилицею, 77 латиницею. Робота ілюстрована 58 таблицями, 27 рисунками. Наведено 3 клінічних спостереження.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Відповідно до мети та поставлених задач проведено обстеження 180 дітей з ГН з НС чи НС з гематурією і/або гіпертензією у віці від 2 до 15 років, що перебували на лікуванні в нефрологічній клініці ДУ“Інститут нефрології АМН України” (ДКЛ №7 м. Києва) впродовж 1994-2004 рр. Клінічна верифікація діагнозу проводилася на підставі традиційних клініко-лабораторних досліджень відповідно до класифікації первинного ГН у дітей [М.Я.Студеникин и соавт., 1976].

Враховуючи ідентичність клінічних проявів, НС ГГН і загострення нефротичної форми ХГН позначено як НС; НС з гематурією і/чи гіпертензією ГГН та змішана форма ХГН – як ЗФ. Гострий ГН документований в 116 (64,4%) дітей, з них НС - в 65 (56,0%) пацієнтів, нефротичний синдром з гематурією й/або гіпертензією - в 51 (44,0%). Хронічний ГН діагностувався в 64 пацієнтів (35,6%), з них НС - в 43 (67,2%), ЗФ - в 21 (32,8%). Як при гострому, так і при хронічному ГН НС переважал у хлопчиків (співвідношення хлопчиків до дівчаток становило 1,4:1 і 1,7:1 відповідно), при ГГН ЗФ частіше документувалася в дівчаток (33,3 % проти 24,6% хлопчиків), а при ХГН - у хлопчиків (15,6 % проти 5,6 % дівчаток). Давність захворювання в дітей з ГГН становила від 3 до 9 місяців (в середньому 4,21,2 місяців), при ХГН – від 2-х до 10 років (5,42,2 років). Кількість рецидивів НС коливалася від 1 до 6 разів (в середньому 2,2±0,6).

Із загальноклінічних методів дослідження використовували огляд, загальний та біохімічний аналізи крові, загальний аналіз сечі, аналіз сечі за Нечипоренком, визначення добової протеїнурії. Функціональний стан нирок оцінювали за рівнем креатинінемії, ШКФ та концентраційної спроможності нирок в пробі Зимницького.

Мікробіологічні дослідження для виявлення супутньої інфікованості стрептококом і мікоплазмою виконувались у лабораторії мікробіології, вірусології та мікології державної установи “Інститут урології АМН України”. Для визначення антитіл до стрептолізину О – у реакції імунного гемолізу використовувався препарат стрептолізину О виробництва підприємства бакпрепаратів Ленінградського науково-дослідного інституту вакцин та сироваток за його інструкцією. Діагностично значущими вважали титри АСЛ-О понад 313 МО/мл. Хворих з ГН, що мали діагностично значущі титри АСЛ-О, зараховано до групи з супутньою стрептококовою інфекцією. Антитіла до Mycoplasma hominis виявляли у реакції гальмування гемаглютинації за стандартною методикою. Використовували антигенний діагностикум виробництва Інституту вірусології ім. Д. І. Івановського РАМН. Діагностично значущими вважали титри 1:16 та вище. Хворих з ГН, що мали діагностично значущі титри, зачислено до групи з супутньою мікоплазмовою інфекцією. При виявленні діагностично значущих титрів антитіл одночасно до стрептокока та мікоплазми документувалася мікст-інфекція, а при відсутності діагностично значущих титрів хворих зараховували до контрольної групи.

Радіонуклідні дослідження виконані на кафедрі радіології з курсом радіаційної медицини Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України. Вміст в2-мікроглобуліну (2-МГ) в сироватці крові і в сечі вивчали радіоімунним способом за допомогою сцинтиляційної установки „Гамма-12” з використанням 125J. Використовували набір для РІА „Рио-БЕТА-2-МИКРО” виробництва Інституту біоорганічної хімії НАН республіки Білорусь.

Динамічну реносцинтиграфію (ДРСГ) і непряму ренангіографію (НРАГ) виконували за допомогою сцинтиляційних гамма-камер РНО Gamma LFOV фірми „Searle” (Нідерланди) та ГКС-301Т фірми „Оризон” (Україна), які були з’єднані з клінічними компютерами фірм “DЕС” та IBM. Радіонуклідні дослідження ниркової гемодинаміки та функціонального стану нирок здійснювали при однократному введенні 99mТс-ДТПА в два етапи. На першому етапі (протягом 30 секунд) проводили НРАГ, на другому (протягом 20 хвилин) – ДРСГ. Аналіз НРАГ полягав у розрахунку показників: час артеріальної фази (Та) ниркового кровообігу (с); час венозної фази (Тв) ниркового кровообігу(с). Аналіз секреторно-фільтраційної та екскреторної функції кожної нирки проводили за спеціальними програмами, які давали змогу оцінити загальноприйняті параметри накопичення та виведення 99mТс-ДТПА: Т мах – час реєстрації максимуму активності над кожною ниркою (хв); Т 1/2 мах – час від моменту досягнення максимуму підйому ренограми до зменшення радіоактивності в нирці у 2 рази (хв); Е20 – відсоток виведення РФП наприкінці дослідження; ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації на стандартну поверхню тіла (мл/хв) [Милько В.И., 1990]. При двоіндикаторній сцинтиграфії, крім вищезазначених параметрів оцінки даних НРАГ та сцинтиграфії з 99mТс-ДТПА, визначали транспортні параметри 131I-гіпурану: ПВ - показник Вінтера (%) - вказує на швидкість очищення крові від РФП; ЕНП - сумарний ефективний нирковий плазмоток на стандартну поверхню тіла (мл/хв). Статична реносцинтиграфія з 99mTc-пірофосфатом дозволила вивчати відсотку накопичення РФП в нирках через 1 годину після введення фосфатної сполуки (%). Ефективні дози опромінення пацієнтів при застосуванні вищезазначених методів дослідження, навіть при динамічних спостереженнях, не виходили за межі гранично припустимих доз 20 мЗв в рік.

Весь комплекс досліджень проводили в динаміці патогенетичного лікування (до призначення терапії – 1 етап, наприкінці застосування максимальних доз глюкокортикоїдів (ГК) і цитостатиків (ЦС) – 2 етап, на фоні підтримуючих доз ГК і ЦС – 3 етап) і в процесі катамнестичного спостереження від 5 до 10 років – 4 етап. За вихідне положення спостережень прийнятий момент надходження хворих у стаціонар і весь період комплексного їх обстеження, в процесі якого були верифіковані нефротична або змішана форми ГН. У період проведення імуносупресивної терапії пацієнтів обстежували кожні 3 місяця, після ії відміни – щорічно.

Ефективність лікування оцінювалась за безпосередніми, найближчими і віддаленими результатами. Безпосередній результат лікування (наприкінці застосування максимальних доз ГК та ЦС) оцінювався як: 1) повна клініко-лабораторна ремісія (ПКЛР) – відсутність набряків, нормалізація біохімічних показників і аналізів сечи; 2) часткова клініко-лабораторна ремісія (ЧКЛР) – відсутність набряків, нормалізація або значне поліпшення біохімічних показників, протеїнурія, яка не перевищує 1 г/добу; 3) відсутність ефекту (В/Е) – відсутність позитивної динаміки клініко-лабораторних показників. Найближчий результат лікування (перед відміною ГК та ЦС терапії) - як: 1) добрий – якщо зберігається ПКЛР без рецидивів НС; 2) задовільний – ЧКЛР, рецидивуючий перебіг; 3) незадовільний – торпідний перебіг хвороби з довготривалою активністю патологічного процесу. Віддалений результат лікування (не раніше, ніж через 5 років після відміни препаратів), тобто вихід ГН, як: 1) ”клінічне одужання” (безрецидивний перебіг зі стійкою ПКЛР); 2) трансформація НС в ізольований сечовий синдром (ІСС); 3) розвиток хронічної ниркової недостатності (ХНН). Проведена терапія включала базисне лікування (режим, дієту, антибактеріальні, антигістамінні засоби, за показниками – інфузійну терапію, діуретики, гіпотензивні препарати й ін.) і патогенетичну терапію ГН, НС і ЗФ за розробленими у клініці дитячої нефрології ДУ “Інститут нефрології АМН України” протоколами [Багдасарова И.В., 2005].

20 пацієнтам з рефрактерними до запровадженої терапії варіантами захворювання виконувалася біопсія нирки. Дослідження здійснювалося з використанням ультразвукового сканера А1-5200 Dornier (Німеччина) і біопсійних голок Unicut (17-gange) фірми Angiomed (Німеччина). Морфологічні дослідження нефробіоптатів виконані в лабораторії морфології ДУ “Інститут нефрології АМН України” (завідувач лабораторії к.мед.н. В.М. Непомнящий).

Всі отримані дані фіксувалися в індивідуальних картах, цифрові дані опрацьовано з використанням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою пакету статистичних програм <<STATISTICA for Windows 6.0>>.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

При обстеженні 180 дітей із ГН діагностично значимі титри антитіл до в-гемолітичного стрептокока й M.hominis діагностували у 120 пацієнтів (66,7±3,5%). Стрептококова інфекція виявлялася в 42 обстежених (23,3±3,2%), мікоплазмова інфекція в 53 дітей (29,4±3,4%), мікст інфекція – в 25 пацієнтів (14,0±2,6%). Діти із ГН, у яких були відсутні діагностично значимі титри антитіл до визначених інфекцій, увійшли до контрольної групи (60 пацієнтів – 33,3±3,5%). Супутня стрептококова як моно-, так і мікст-інфекція діагностувалися з однаковою частотою в дітей обох статей (х.- 22,9±4,0%, д.- 23,9±5,1% - у моно варіанті, х.- 14,7±3,4%, д.- 12,7±3,9% - у мікст-варіанті) на відміну від мікоплазмової інфекції, що виявлялася частіше в дівчаток (35,2±5,7%), ніж у хлопчиків (25,7±4,2%). Серед неінфікованих пацієнтів домінували хлопчики в порівнянні з дівчатками (36,7±4,6% і 28,2±5,3% відповідно, p<0,05). Стрептококова інфекція реєструвалася в дітей у віці до 5 років і 5-10 років в 20,9±4,4% і 22,2±5,7% випадків відповідно з тенденцією її зростання в пацієнтів старших 10 років (30,0±7,2%). Мікоплазмова інфекція діагностувалася практично з однаковою частотою в досліджуваних вікових діапазонах (30,2±5,0% у дітей до 5 років, 29,6±6,2% - 5-10 років і 27,5±7,1% - старших 10 років). Мікст-варіант інфекцій вдвічі частіше виявлявся в дітей старшої вікової групи (>10 років в 22,5±6,6%) у порівнянні з дітьми до 5 років і 5-10 років, де вона реєструвалася в 11,6±3,5% і 11,1±4,3% випадків відповідно. Серед неінфікованих пацієнтів, навпаки, більш ніж по 1/3 - становили діти у віці до 5 і 5-10 років і тільки в 20,0±6,3% випадків - у віці >10 років.

Незалежно від тривалості анамнезу ГН симптомокомплекс повного НС частіше виявлявся в контрольній групі (в 38,5±6,0% і 44,2±7,6% випадків). ГН, змішана форма домінувала (p<0,05) у пацієнтів на тлі визначених інфекції (30,6±5,4% - при стрептококу й 31,9±5,5% - при мікоплазмі) проти 22,2±4,9% дітей контрольної групи. Мікст інфекція діагностувалася рідше (p<0,05, 13,8±3,2%) при ГГН, а мікоплазмова інфекція частіше (p<0,01, 35,9±6,0%) - при ХГН. Незалежно від виду інфекції НС однаково часто верифікувався при гострому ГН (24,6±5,3% при стрептококовій і 21,5±5,1% - мікоплазмовій інфекції), так само як і ГГН ЗФ (33,3±6,6% і 31,4±6,5% - відповідно), тобто при гострому процесі залежності клінічних варіантів ГГН від супутніх інфекцій не виявлено. При хронічному ГН НС із супутньою стрептококовою інфекцією реєструвався удвічі рідше, ніж ЗФ (в 9,3±4,4% - НС і в 23,8±9,3% - ЗФ), а мікоплазмова інфекція - навпаки, в 4 рази частіше - при ХГН з НС у порівнянні зі стрептококовою інфекцією (37,2±7,4% проти 9,3±4,4%) і зустрічалася при ХГН, ЗФ в 33,3±10,3% випадків.

Серед супутніх ГН захворювань у всіх обстежених групах домінував хронічний тонзиліт, причому частіше (p<0,05) при стрептококовій і мікст інфекціях в порівнянні з контрольною групою й мікоплазмовою інфекцією (73,8±6,8% і 80,0±8,0% проти 55,0±6,4% і 54,7±6,8% відповідно). Також, при стрептококовій інфекції діагностувалися: хронічний бронхіт (19,0±6,1%), синусит, отит (11,9±5,0%), гастроентерологічна патологія (14,3±5,4%), запалення органів сечової системи (9,5±4,5%), стрептодермія (9,5±4,5%), HbsAg-емія (28,6±7,0%); при мікоплазмовій інфекції - алергійні стани (18,9±5,4%) і HbsAg - емія при ГН ЗФ (26,1±9,2%); при мікст інфекції більш ніж в 1/2 хворих спостерігалися прояви харчової, медикаментозної й респіраторної алергії (56,0±9,9%) і патологія з боку серцево-судинної системи (8,0±5,4%). В інфікованих пацієнтів утричі частіше порівняно з неінфікованими діагностувалися аномалії і вади розвитку серцево-судинної й сечостатевої системи (17,5±3,5% проти 6,7±3,2%).

Вивчення клінічного перебігу ГН виявило особливості розвитку захворювання: маніфестний розвиток у початковому періоді ГГН асоціювався з наявністю мікоплазмової інфекції (32,6±4,1%), олігосимптомне - зі стрептококовою (27,9±6,8%), p<0,05. „Випадково виявлений” ГН діагностовано в 37,5±17,1 % на тлі мікоплазмової інфекції і з однаковою частотою при стрептококовій і мікст інфекціях (25,0±15,3%). У контрольній групі в 33,3±4,2% і 37,2±7,4% ГН розвився маніфестно й олігосимптомно, і тільки в 12,5±11,7% випадків – „випадково виявлений”. Домінуюче місце серед причин розвитку ГН у всіх групах займали ГРВІ, особливо при ГН на тлі мікоплазмової інфекції - 71,6±6,2%, і ангіни (закономірно зі збільшенням її частоти в дітей із ГН при супутній стрептококовій інфекції (16,7±5,8%) і мікст варіанті (20,0±8,0%). Трансформація ІСС у НС і ЗФ ГН переважно спостерігалася на тлі мікст інфекції та стрептококової (16±7,3% і 11,9±5,0% відповідно) і вдвічі рідше при мікоплазмовій інфекції (7,5±3,6%) і контрольній групі (5,0±2,8%). Неповний нефротичний синдром у 23,8±6,6% спостережень діагностували в пацієнтів при стрептококовій інфекції й у 24,0±8,5% - при мікст варіанті.

Більш „агресивний” розвиток клінічних симптомів спостерігався при ГН на тлі стрептококової інфекції: анасарка - 26,2±6,8%, (р<0,05, відносно мікоплазмової інфекції - 9,4±4,0% і неінфікованих - 8,3±3,6%), абдомінальний - 23,8±6,6% та інтестинальний - 14,3±5,4% синдроми, гіпертензія - 33,3±7,3% (р<0,05, відносно мікст інфекції - 12,0±6,5% і контрольної групі - 11,7±4,1%), артралгії - 9,5±4,5%, порушення сечовипускання - 11,9±5,0% і макрогематурія - 11,9±5,0%. У пацієнтів з мікоплазмовою інфекцією серед набряків переважали генералізовані, вдвічі рідше визначилися абдомінальний синдром, гіпертензія, арталгії, порушення сечовипускання. ГН із мікст-інфекцією характеризувався зменшенням частки пацієнтів з набряками (76,0±8,5%), гіпертензією (12,0±6,5%) та інтестинальним синдромом (4,0±3,9%). Група порівняння за ступенем виразності клінічних симптомів наближалася до пацієнтів із мікоплазмовою інфекцією.

Аналіз змін середніх величин лабораторних показників крові при різних клінічних варіантах ГН у дітей залежно від наявності мікробних інфекцій дозволив виявити таки особливості: при ГН з НС анемія документована в кожного 6-го пацієнта на тлі стрептококової інфекції - у 15,0±8,0% і при мікоплазмовій у 16,7±6,8%, на відміну від неінфікованих - 7,1±6,9% і мікст інфекції - 4,5±3,1%; холестеринемія >10ммоль/л спостерігалася при стрептококовій інфекції в 25,0±9,7% випадків, при мікст інфекції в 35,7±12,8% проти 16,7±6,8% - при мікоплазмовій й 18,2±5,8% - у неінфікованих; гіпер-б2-глобулінемія (>25%) виявлялася в кожного 2-го пацієнта з мікоплазмовою інфекцією - 56,7±9,0% (p<0,05, в порівнянні зі стрептококовою інфекцією - 30,0±10,2%); гіпопротеїнемія <48г/л реєструвалася в 50,0±13,4% випадків у мікст інфікованих й в 25,0±9,7%, (p<0,05) - при стрептококовій інфекції; при ГН зі ЗФ лабораторні показники активності патологічного процесу вище середньостатистичних величин (ШЗЕ>50мм/год, б2- глобуліни >25%, холестерин > 10 ммоль/л) встановлені більш ніж в 1/3 хворих на тлі стрептококовій інфекції (p<0,05, відносно мікст інфекції за показниками ШЗЕ й холестерину; p<0,05, відносно неінфікованих по б2- глобуліну). При мікоплазмовій інфекції відзначалася аналогічна спрямованість із боку показників ШЗЕ й б2- глобулінів, однак в 43,5±10,3% пацієнтів з мікоплазмовою інфекцією й у 36,4±14,5% - з мікст інфекцією виявлялися нормальні показники холестерину, на відміну від пацієнтів зі стрептококовою інфекцією, у яких нормальні показники холестерину в сироватці крові реєструвалися тільки в 4,5±4,4% (p<0,05).

Аналіз середніх величин лабораторних показників сечи при ГН з НС показав, що найбільш високі рівні протеїнурії реєструвалися при стрептококовій інфекції - 6,12±0,98 г/доб. і мікст інфекції - 7,44±1,27 г/доб., а лейкоцитурія й еритроцитурія, що є еквівалентами активності процесу в нирках, - у групах з моноінфекціями (у порівнянні з неінфікованими - p<0,05). При ГН зі ЗФ вірогідно частіше виявлялася висока протеїнурія в хворих зі стрептококовою інфекцією в порівнянні з мікоплазмовою (8,19±0,94 г/доб. і 5,63±0,61 г/доб. відповідно, p<0,05). У кожного 2-го пацієнта зі ГН на тлі супутніх інфекцій реєструвалася лейкоцитурія, у той час як, у контрольній групі вона виявлялася тільки в кожного 6-го. Абактеріальна лейкоцитурія була діагностована у 23,8±6,6% хворих на тлі стрептококової інфекції і в 28,9±5,4% - при мікоплазмовій, в 40,0±9,8% випадків з мікст-варіантом і тільки в 11,7±4,1% - у контрольній групі. На відміну від контрольної групи, у кожної другої дитини при наявності супутніх інфекцій спостерігалася різного ступеня вираженості еритроцитурія. При ГН, асоційованому з мікоплазмовою інфекцією домінували випадки гемоглобінурії і масивної еритроцитурії.

Вивчення функціонального стану нирок дало змогу виявити статистично достовірну (p<0,05) частоту порушення функції нирок при ГН на тлі діагностованих інфекцій в порівнянні з неінфікованими. При ГН з НС порушення азотовидільної функції нирок у 7 разів частіше спостерігалося при стрептококовій інфекції, в 1,5 - частіше при мікоплазмовій і в 10 разів - при мікст інфекції в порівнянні з неінфікованими (15,0%, 3,3%, 21,4%, 2,3% відповідно). Порушення концентраційної функції нирок реєструвалося тільки в хворих із супутніми інфекціями (в 15,0% - при стрептококовій інфекції, 6,7% - при мікоплазмовій, 14,3% - при мікст-варіанті). При ГН зі ЗФ найчастіше порушення функції нирок констатовано на тлі стрептококової інфекції (в 72,7% випадків проти 54,5% - при мікст інфекції, 43,5% - при мікоплазмовій і 43,8% - в контрольній групі).

Динаміка клініко - лабораторних показників активності ГН і функціональних параметрів роботи нирок у обстежених дітей істотно відрізнялася виразністю й тривалістю симптомів залежно від виду інфікування. Понад 4 тижні набряковий синдром зберігався в 13,9 % дітей, з них: зі стрептококовою інфекцією в 26,2±6,8 % пацієнтів, з мікоплазмовою - 11,3±4,4 % і в контрольній групі - 13,3±4,4 %. Перед відміною патогенетичного лікування і в динаміці спостереження персистуючі набряки відмічалися тільки в дітей із супутніми стрептококовою і мікоплазмовою інфекціями (в 9,5 % і 1,9 % випадків відповідно). Нормалізація артеріального тиску серед хворих, у яких спостерігався гіпертензивний синдром при активності ГН, відмічено в 69,7 % випадків на 2-4 тижні від початку терапії. При ГН на тлі стрептококової інфекції нормалізація артеріального тиску була відсутня в 35,7 % дітей і зберігалася в динаміці спостереження. Якщо до кінця максимальних доз ГК і ЦС гіпертензивний синдром зберігався в поодиноких хворих з мікоплазмовою інфекцією в моно- й мікст-варіанті, то на підтримуючій терапії і у катамнезі в 4 пацієнтів сформувався стійкий гіпертензивний синдром. У контрольній групі стійкий підвищений артеріальний тиск спостерігався в одного пацієнта. Порушення функції нирок при стрептококовій інфекції за частотою розвитку й тривалістю вірогідно відрізнялося від інших груп (p<0,05). Стійке порушення функції нирок у неінфікованих і в групі з мікст інфекцією виявлялося тільки в 3 дітей зі змішаною формою ХГН із давністю захворювання 4 – 9 років. На тлі стрептококової і мікоплазмової інфекцій порушення функції нирок більше 8 тижнів реєструвалося в дітей із проградієнтним перебігом ГГН ( 80,0 % і 100 % відповідно).

Нефробіопсія у зв'язку із встановленою гормонорезистентністю проведена 20 дітям, з яких 6 - мали супутню стрептококову інфекцію, 5 - мікоплазмову, 5 – мікст-інфекцію і 4 пацієнти - із групи порівняння. За результатами світлової та електронної мікроскопії, при супутній стрептококовій інфекції у всіх дітей установлений мезангіальний проліферативний гломерулонефрит (МзПГН) з дифузними змінами клубочків, тубулярним, інтерстиційним і судинним компонентом та в 50% з ознаками склерозування клубочків. При мікоплазмовій інфекції, окрім МзПГН, встановлений мезангіокапілярний гломерулонефрит (МКГН) і фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГС). МзПГН і МКГН характеризувалися у всіх дітей, окрім дифузного ураження клубочків, помірним і вираженим тубулярним компонентом і в 50% випадків інтерстиційними змінами й ознаками склерозування клубочків без змін судин інтерстицію. У дітей із супутньою мікст-інфекцією діагностовано МзПГН і МКГН. Дифузний характер ушкодження клубочків визначався в 60%, склероз клубочків - в 40% випадків, тубулярний компонент - в 80 %, осередкова запальна інфільтрація інтерстицію - в 20 %.

При радіонуклідних дослідженнях нирок встановлено залежність порушень функціональних параметрів роботи нирок і ниркової гемодинаміки (рис. 1, 2) від супутньої інфекції.

Рис.1. Показники НРАГ (Та) за даними динамічної РСГ з 99mТс-ДТПА у хворих з ГН на етапах спостереження при супутніх мікробних інфекціях

Рис.2. Показники НРАГ (Тв) за даними динамічної РСГ з 99mТс-ДТПА у хворих з ГН на етапах спостереження при супутніх мікробних інфекціях

В активній стадії ГН виявлялися виражені гемодинамічні порушення у хворих при ГН на тлі інфікування, яки характеризувалися подовженням часових показників артеріальної й венозної фази (Та-8,8±1,7с, Тв-7,25±0,8с -

при мікоплазмовій інфекції, Та-8,65±1,7с, Тв-9,0±1,05с - при мікст інфекції, Та-8,1±1,1с, Тв-6,7±0,75с - при стрептококовій і Та-7,25±1,4с, Тв-6,65±1,3с - у контрольній групі, при нормі - Та-5,6±0,3с, Тв-5,25±0,3с). У динаміці проведеної терапії і після ії відміни незалежно від ефекту лікування середні величини швидкості артеріальної і венозної фази зберігалися високими, особливо в дітей з мікоплазмовою і мікст інфекціями (Та-8,55±0,95с, Тв-7,4±0,65с і Та-9,45±0,9с, Тв-6,15±0,55с відповідно).

ШКФ в активній фазі ГН у пацієнтів із супутніми інфекціями була вірогідно знижена, особливо на тлі стрептококової інфекції в порівнянні з контрольною групою (76±7,9мл/хв - при стрептококовій інфекції, 91±7,9мл/хв - мікоплазмовій, 91±11,4мл/хв – мікст-інфекції проти 127±12,1 мл/хв - у контрольній групі, p<0,05; і 120±7,3 мл/хв - у практично здорових дітей, p<0,001). У динаміці лікування ШКФ знижувалася і залишалася низькою в катамнезі в дітей з мікоплазмовою інфекцією (71,0±10,5 і 84,0±5,2 мл/хв). В інших групах і в катамнезі показники ШКФ повільно покращувалися (93±16,3 мл/хв - при стрептококовій інфекції, 96±16,9 мл/хв - при мікст-варіанті), однак , не досягали нормальних величин.

Аналогічна спрямованість спостерігалася і з боку показників ефективного ниркового плазмотоку (ЕНП): зниження в активній стадії захворювання, погіршення при застосуванні максимальних доз препаратів, особливо при стрептококовій (384±24мл/хв/м2) і мікст-інфекції (365±99,5мл/хв/м2), з нормалізацією в катамнезі у всіх групах, крім пацієнтів з мікст-інфекцією (405±36,2 мл/хв/м2 проти 510±27,6 мл/хв/м2 - у практично здорових дітей, p<0,05). При аналізі даних статичної реносцинтиграфії, що відображають ступінь деструкції клітинних мембран і тубулоінтерстиційних змін, у всіх дітей, хворих на ГН, в активній фазі відсоток фіксації РФП перевищував в 2-3 рази норму, з тенденцією до деякого зниження відсотку включення РФП у катамнезі (4,85±0,75 % - при стрептококовій і 6,85±1,15 % - при мікоплазмовій інфекції), не досягаючи величин практично здорових дітей (2,42±0,2 %). Отримані результати підтверджують літературні дані про частоту тубулоінтерстиційних змін, характерних для M. hominis, про що побічно свідчать наші дослідження - виражені гемодинамічні зміни й високий відсоток включення РФП у нирки на тлі мікоплазмової інфекції [Руденко А.В. і співавт., 1991]. Зниження відсотку фіксації фосфатів у дітей з торпідним перебігом хвороби й незначним підвищенням креатинінемії, було характерним для всіх дітей, що сформували ХНН, тобто низький відсоток включення фосфатів при торпідному, прогредієнтному перебігу ГН є маркером олігосимптомного розвитку ХНН.

Аналіз результатів дослідження 2-МГ у крові й сечі у дітей при ГН залежно від етапу терапії на тлі супутніх інфекції в порівнянні з контрольною групою показав, що у дітей контрольної групи (неінфікованих) середні значення 2-МГ в аналізах крові й сечі в динаміці спостереження наближалися до показників нормальних величин (1,52±0,14 мг/л – у крові й 0,09±0,03 мг/л – у сечі). На тлі стрептококової інфекції сироватковий 2-МГ практично не змінювався, тоді як у сечі прогресивно наростала концентрація пептиду (0,44±0,11 і 0,55±0,29 мг/л відповідно), що не виключає більш виразних змін канальців (табл. 1). При ГН зі супутньою мікоплазмовою інфекцією, навпаки, відзначалися початково високі концентрації 2-МГ у сироватці крові (2,84±0,63 мг/л) з наступною їхньою нормалізацією (0,96±0,17 мг/л) і прогресуюче збільшення пептиду в сечі як до лікування (0,15±0,05 мг/л), так і в динаміці терапії.

Таблиця 1

Вміст 2-МГ (мг/л) в сироватці крові та сечі хворих на ГН на етапах

програмної терапії при супутніх мікробних інфекціях (M±m)

Етап спостереження | Наявність титрів антитіл до збудників: | Контрольна група (4) | p<0,05

S. в-haemol. (1) | М. hominis (2) | S. в-haemol. + М.hominis (3)

Кров

1 | 1,43±0,94 | 2,84±0,63 | 1,20±0,62 | 1,5±0,63 | -

2 | 1,55±0,57 | 2,68±0,84 | 2,62±0,75 | 0,37±0,03 | 2-4, 3-4

3 | 1,65±0,59 | 2,04±0,41 | 1,48±0,44 | 1,14±0,26 | -

4 | 1,27±0,61 | 0,96±0,17 | 1,05±0,27 | 1,69±0,30 | -

Сеча

1 | 0,44±0,11 | 0,15±0,05 | 0,21±0,08 | 0,06±0,03 | 1-2, 1-4, 2-4

2 | 0,47±0,13 | 0,42±0,14 | 0,47±0,14 | 0,09±0,03 | 1-4, 3-4

3 | 0,47±0,27 | 0,26±0,08 | 0,69±0,28 | 0,09±0,04 | 1-3, 3-4

4 | 0,55±0,29 | 0,25±0,09 | 0,13±0,06 | 0,19±0,07 | 2-4

У динаміці терапії ГК при ГН на тлі стрептококової інфекції вдвічі частіше реєструвалася гормонорезистентність у порівнянні з контрольною групою і в 1,5 разу рідше гормоночутливість у порівнянні з мікоплазмовою інфекцією, вірогідна висока частота переходу гострого ГН в хронічний (81,8±6,7 %) в порівнянні з контрольною групою (59,5±8,1%, p<0,05) , а також з хворими на ГН з супутньою мікоплазмовою (66,7±8,6%), мікст- (68,7±11,6%) інфекціями. У динаміці спостереження в 38,7% пацієнтів після досягнення ПКЛР розвивалися рецидиви ГН, вірогідно частіше (p<0,05) на тлі інфікування чим у хворих контрольної групи. При ГН на тлі стрептококової інфекції, як при НС, так і при ЗФ, переважали ранні рецидиви (40,4±11,0%, 36,4±10,3% - відповідно, p<0,05, у порівнянні з мікоплазмовою інфекцією - 13,3±6,2% і 8,7±5,9%), а при ГН зі ЗФ на тлі мікоплазмової і мікст інфекцій – пізні рецидиви (21,7±8,6% і 36,4±14,5% відповідно, p<0,05, у порівнянні з контрольною группою). Можливо, висока частота хронізації ГН на тлі стрептококової інфекції зумовлена активацією її при проведені тривалої імуносупресивної терапії, що було підтверджено високими титрами АСЛ-О, які зберігалися на всіх етапах лікування (до лікування при НС рівень АСЛ-О встановіл 659,3 ±145,0, при ЗФ - 1000,0±351,0 МО/мл) та навіть у ранньому катамнестичному періоді (750,0±323,5 і 732,6±320,1 МО/мл – відповідно)

При 5-річному катамнестичному спостереженні хворих на ГН, “клінічне одужання“ встановлено у 81,6±5,0% дітей контрольної групи у порівнянні з інфікованими стрептококовою (50,0±7,7%, p<0,05), мікоплазмовою (62,2±6,7%), та мікст (56,0±9,9%) інфекціями При ГН, НС стійка клініко-лабораторна ремісія отримана на тлі мікоплазмовій інфекції і в контрольній групі в 96,7±3,3% і 93,2±3,8% відповідно у порівнянні з пацієнтами з супутньою стрептококовою (85,0±8,0%) і мікст-інфекцією (71,4±12,1%, p<0,05). При ГН, ЗФ на тлі стрептококової і мікоплазмової інфекцій "клінічне одужання” встановлено в три рази рідше в порівнянні з контрольною групою (p<0,01). ХНН сформована у 45,4±10,6 %, (p<0,01) дітей на тлі стрептококової інфекції, 13,0±7,0%, (p<0,05) – на тлі мікоплазмової проти 6,3±6,1% – контрольної групи.

Характер побічних ефектів і ускладнень глюкокортикоїдної і цитостатичної терапії ГН у дітей не залежав від виду супутніх інфекцій, однак, на тлі стрептококової інфекції частота побічних ефектів і ускладнень більша і зумовлена як небажаними побічними ефектами препаратів, які застосовуються, так і перебігом самого захворювання.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі на основі вивчення клінічного перебігу, функціонального стану нирок, ефективності лікування гломерулонефриту, нефротичного синдрому та змішаної форми у дітей на тлі стрептококової та мікоплазмової інфекції з метою удосконалення методів терапії.

1. При гломерулонефриті, НС та ЗФ стрептококова та мікоплазмова інфекції діагностуються у 66,7% випадків (стрептококова в 23,3%, мікоплазмова в 29,4%, стрептококово-мікоплазмова мікст інфекція в 14,0%). Частота виявлення стрептококової інфекції і мікст-інфекції не залежить від статі, мікоплазмова інфекція діагностується частіше у дівчат, серед неінфікованих домінують хлопчики. Стрептококова інфекція в 1/3 випадків реєструється у дітей старше 10 років, мікоплазмова - з однаковою частотою в досліджуваних вікових діапазонах, серед неінфікованих переважають діти до 10 років.

2. При гострому ГН