ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

Мосенцев Микола Федорович

УДК 616.94:616.34-005.4:[616.2+616.2+616.61+161.36] – 008.64

ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА МЕТОДІВ ІНТЕНСИВНОЇ ТЕРАПІЇ ГЕПАТОСПЛАНХНІТИЧНОЇ ІШЕМІЇ ТА ЇЇ НАСЛІДКІВ У ХВОРИХ НА СЕПСИС І ПОЛІОРГАННУ НЕДОСТАТНІСТЬ

14.01.30 — анестезіологія та інтенсивна терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, Мальцева Людмила Олексіївна

Дніпропетровська державна медична академія,

професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, Шлапак Ігор Порфирійович Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії

доктор медичних наук, професор КУРАПОВ Євген Петрович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, завідуючий кафедрою анестезіології та інтенсивної терапії

Провідна установа:

Харківський державний медичний університет, кафедра анестезіології та інтенсивної терапії, МОЗ України, м. Харків

Захист відбудеться 24 листопада 2000 р. о 13 годині на засіданні в ауд. №9 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул.Дзержинського, 9).

Автореферат розісланий 23 жовтня 2000 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Кобеляцький Ю.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Щорічне зростання кількості випадків сепсису на 17-20%, що спостерігається в усьому світі, високий рівень летальності та значні економічні витрати на лікування привертають увагу дослідників до цієї теми (Белобородов В.Б., 1998; Gelmont D., 1999). Зусиллями вчених в останні роки внесені докорінні зміни до уявлень про природу сепсису (Саєнко В.Ф., Тріщинський А.І., 1997; Возіанов О.Ф. та співавт., 1998; Bone R.C., 1995).

З’ясована роль гепатоспланхнічного регіону в генерації сепсису та поліорганної недостатності (ПОН). Порушення бар’єрної, моторної, нутрітивної функцій травного тракту, синдроми транслокації та післяішемічної реперфузії відіграють значну роль у розвитку ПОН (Гельфанд Б.Р. та співавт., 1998; Guttierrez G., Brown S.D., 1996). Проблема тканинної дізоксії стає осьовою для пояснення поліорганних порушень (Shoemaker W.C., 1999).

Концепція емпіричної реоксигенації загальної дії шляхом досягнення супра-нормальних значень показників загальних доставки та споживання кисню, що розроблена Shoemaker W.C., в останні роки зазнає критичних зауважень (Breslow M.J., 1998; Wheeler A.P., Bemard G.R.,1999).

Широко застосовуються вазоактивні препарати для поліпшення спланхнічного кровообігу, значну увагу приділяють ранньому ентеральному харчуванню. Методи локальної дії мало вивчені, зустрічаються лише поодинокі експериментальні дослідження з використанням перфторвуглецевих сполук (Haglund U., 1997).

Ентеросорбція широко відома і розповсюджена, як засіб попереджання енте-ротоксикозу, а вплив її на спланхнічний і печінковий кровообіг вивчений недостатньо.

Сумісне застосування методів реоксигенації загальної і локальної дії теж мало досліджене. Пошук нових терапевтичних можливостей щодо відновлення ге-патоспланхнічного кровообігу, які одночасно попереджають такі негативні явища, як синдром транслокації ендотоксину в системний кровообіг, феномен післяішеміч-них реперфузійних пошкоджень, на сьогоднішній день залишається дуже актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії (ДДМА) "Розробити технологію використання негемоглобінового переносника кисню – перфторану - при критичних станах в умовах експерименту і клініки" (реєстра-ційний шифр договору по МОЗ України ЦФ 406) і "Розробка та оптимізація методів інтраопераційного та післяопераційного знеболювання, інтенсивної терапії, в тому числі з використанням негемоглобінового переносника кисню – перфторану, при критичних станах різного генезу (експериментально-клінічне дослідження)" (реєстраційний шифр ІН.03.99)

Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є вибір, обгрун-тування та впровадження в клініку оптимального варіанта інтенсивної терапії гепатоспланхнічної ішемії та її шкідливих наслідків у хворих на сепсис і полі-органну недостатність з використанням емпіричної реоксигенації загальної дії, натуральних пектинових ентеросорбентів та локального застосування перфторану. Для досягнення мети були поставлені такі задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження – хворі на сепсис і поліорганну недостатність.

Предмет дослідження – синдром гепатоспланхнічної ішемії та його наслідки, як порушення бар’єрної, нутрітивної і моторної функцій травного тракту у хворих на сепсис і ПОН.

Методи дослідження - клінічні, лабораторні, функціональні тести і проби для вивчення показників фізіологічного патерну доставки і споживання кисню, динаміки показників системної запальної відповіді, тяжкості стану хворих і полі-органної недостатності, гепатоспланхнічної оксигенації за показником інтраму-козного рН і внутрішньопросвіткового поглинання кисню, вивчення гострого медіа-тозу за змінами концентрацій запальних цитокінів, гуморальної ланки імуностатусу за вмістом імуноглобулінів, всмоктуючої і моторної функції травного тракту за пробою з навантаженням глюкозою та дихальним водневим тестом.

Наукова новизна роботи. У дисертації наведені теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми гепатоспланхнічної ішемії із внесенням доповнення в робочу гіпотезу про залежне від доставки споживання кисню, яке відновлюється після усунення порушень загальної оксигенації і подвійного шунтування кисню. Гіпотеза про значну відмінність патерну DO2 - VO2 у хворих, що вижили та у померлих не підтверджена.

Встановлено, що відновлення супранормальних значень DO2 - VO2 супро-воджується рецидивом септичного процесу внаслідок підсилення кінетики ендо-токсину і феномену ішемії реперфузії. Застосування додаткової енетеропротекції попереджає розвиток вторинних пошкоджень, сприяє зниженню летальності у хворих на сепсис і поліорганну недостатність.

Вперше розроблена технологія локальної гепатоспланхнічної реоксигенації негемоглобіновим переносником кисню – перфтораном для клінічного застосу-вання у хворих на сепсис і поліорганну недостатність з моніторінгом інтрамукоз-ного ацидозу за показником рНі, оцінкою функціонального стану травного тракту за пробою із навантаженням глюкозою і водневим дихальним тестом.

Практичне значення одержаних результатів. З’ясовано, що синдром гепатоспланхнічної ішемії у хворих на сепсис є одним із проявів генералізованої системної відповіді на інфекційну інвазію, як ранній етап поліорганної недостатності з тимчасовим переважанням симптомів тієї або іншої органної дисфункції. Спільними факторами патогенезу органних пошкоджень являються порушення загальної і тканинної оксигенації. Наступні розлади бар’єрної, моторної, нутрітивної функцій травного тракту відіграють роль у формуванні міжсистемного інтерактивного впливу, як наступного етапу розвитку ПОН.

Клінічні прояви гастроінтесті-нальної недостатності, як парез кишечника, динамічна непрохідність, наявність ерозій і виразок за даними фіброезофагогастродуоденоскопії (ФЕГДС) мають високу інформативність і завжди вказують на їх ішемічну природу. Гепатоспланхнічна ішемія є проявом загальних порушень тканинної оксигенації і потребує активної інтенсивної терапії.

Імовірність тканинної ішемії значно зростає, коли тяжкість стану хворих складає 20 і більше балів за шкалою АРАСНЕ ІІ і 6 балів за системою SOFA, в умовах гіподинамічного стану кровообігу і навіть в умовах гіпердинамії та супранормальних значень СІ - DO2 - VO2, коли показник внутрішньолегеневого шунтування кисню Qs/Qт перевищує 15%.

Для інтенсивної терапії гепатоспланхнічної ішемії рекомендовано ви- користувати емпіричну реоксигенацію загальної дії шляхом досягнення супранормальних значень DO2 - VO2 в поєднанні з раннім ентеральним харчуванням, але для профілактики повторної активації системної відповіді і ПОН доцільно застосувати додаткові методи ентеропротекції, як ентеросорбцію пектиновими сорбентами або локальну внутрішньопросвіткову реоксигенацію перфтораном, яка є найбільш ефективною методикою спланхнічної реоксигенації і дозволяє знизити летальність у хворих на сепсис на 23,3% в порівнянні з методами загального впливу, запобігати виникненню шлунково-кишкової кровотечі. Резуль-тати дослідження впроваджені в практику роботи відділень анестезіології та інтен-сивної терапії №1 і №2, відділення інтенсивної терапії сепсису обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (акт впровадження від 12.04.99р.), в обласному відділенні для лікування опіків клінічної лікарні №2 м. Дніпропетровська (акт впровадження від 24.01.2000р.) і використовується в учбовому процесі на кафедрі анестезіології та інтенсивної терапії ДДМА.

Особистий внесок здобувача. У клінічному та інструментальному обсте-женні хворих автор приймав безпосередню участь. Лікування хворих проводилося спільно із співробітниками відділення інтенсивної терапії сепсису клініки анестезіо-логії та інтенсивної терапії ДДМА.

Ідея використання перфторану для локальної реоксигенації у хворих на сепсис належить автору і науковому керівнику д.м.н. Л.О. Мальцевій.

Автором особисто проаналізована література за вибраною темою, проведений ін-формаційний пошук. Самостійно впроваджені методи Фіка, непрямої калориметрії, гастральної повітряної тонометрії, проба з навантаженням глюкозою і дихальний водневий тест. Дослідження концентрацій цитокінів, імуноглобулінів виконане в лабораторії Біомек-2000 (завідуюча лабораторією В.А. Ненадищук).

Самостійно проведено аналіз отриманих результатів, разом з керівником сформульовані висновки і практичні рекомендації, що випливають з результатів да-ного дослідження. У спільно надрукованих роботах автору належить значна частка ідей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи повідомлені і обговорені на 1-й Української науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання експериментального і клінічного використання баро-терапії " (Дніпропетровськ, 1995), ювілейній конференції з нагоди 25-річчя кафедри анестезіології та реаніматології Дніпропетровської державної медичної академії "Анестезиология и реаниматология на рубеже ХХІ века. Проблемы, тенденции, перспективы" (Дніпропетровськ, 1998), на Пленумі Асоціації анестезіологів України "Системна запальна відповідь, сепсис. Патогенез та терапія", (м. Львів, 1998), республіканській конференції "Препарати гідроксиетилкрохмалю рефортан і стабізол у хірургічній практиці та інтенсивній інфузійній терапії" (Львів, 1999), науково-практичній конференції "Актуальные вопросы современной инфузионной терапии" (Кривий Ріг, 1999), ІІ Всеросійській науковій конференції "Проблемы анестезиологии и интенсивной терапии в абдоминальной хирургии" (Росія, Новоросійськ, 1999), Всеармійській науковій конференції "Физиологически актив-ные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической ме-дицине" (Росія, Санкт-Петербург,1999), ІІІ Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, 2000), VІІ Всеросійському з’їзді анестезіологів та реаніматологів (Росія, Санкт-Петербург, 2000), засіданнях Асоціації анестезіологів Дніпропетров-ської області (1998, 1999). Апробація дисертації відбулася на засіданні кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії 21.06.2000р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 праць, із них 5 у фахових журналах, 1 самостійна та 10 у співавторстві.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація написана у традиційному стилі і складається із вступу, 7 розділів (огляд літератури, матеріалів і методів дослідження, 5 розділів власних спостережень), аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій.

Матеріал викладено на 135 сторінках, ілюстровано 24 таблицями і 9 малюнками, які займають 14 сторінок.

Бібліографія включає 205 найменувань використаних джерел, з яких 73 вітчизняних та 132 зарубіжних.

ОСНОВНА ЧАСТИНА.

Матеріали і методи дослідження. У відділенні інтенсивної терапії сепсису клініки анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії (директор клініки – член-кор. НАН і АМН України, проф.. Усенко Л.В.) на базі обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (головний лікар – проф.. Павлов В.О.) до дослідження відібрані 97 хворих на сепсис і поліорганну недостатність, із них чоловіків – 44, жінок – 36; середній вік хворих 4311,7 років з ознаками активної системної запальної відповіді за критеріями Узгоджувальної комісії по сепсису (American College of Chest Physicians/ Soсiety of Critical Care Medicine Consesus Commitee, 1992), тяжкістю вихідного стану за шкалою АРАСНЕ ІІ 20 і більше балів, проявами поліорганної недостатності за шкалою SOFA (Sepsis-related organ Failure Assesment), наявністю ознак гастроінтестінальної недостатності (парез кишок або їх динамічна непрохідність, наявність гострих ерозій та виразок, шлунково-кишкової кровотечі), що підтверджувалися візуалізацією слизової оболонки за даними ФЕГДС.

У всіх хворих були виявлені септичні вогнища за допомогою клінічних та інструментальних методів дослідження. Методом рандомізації хворі були розпо-ділені на 3 групи. Хворі першої групи (n=38) отримували стандартну терапію, що включала основні елементи – респіраторну, волемічну, інотропну і судинну підтримку, антибактеріальну хіміотерапію, санацію септичних вогнищ, раннє ентеральне харчування з першої доби інтенсивної терапії.

Для відновлення DO2 - VO2 до супранормальних значень використовували вазоактивні препарати: дофамін до 15 мкг/кг/хв і норадреналін до 0,1 мкг/кг/хв. Для адаптації травного тракту до наступного ентерального харчування хворі І групи отримували інтестінально глюкозо-сольові розчини, починаючи з 500 мл/добу, для профілактики гострих виразок призначали гістак 150 мг двічі на добу. Через 12 годин інтенсивної терапії починали введення нутрієнтів з поступовим розширенням об’єму харчування до 2000 ккал/добу.

Хворі ІІ групи (n=31) додатково до базисної терапії отримували натуральні пектинові сорбенти (НПС) 0,5-1,0 г/кг двічі на добу з 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію через назогастральний зонд протягом двох днів. НПС готували напередодні із екологічно чистих сухофруктів – яблук і груш шляхом дрібнодис-персного дроблення. Введення нутрієнтів також починали через 12 годин інтенсивної терапії.

Хворі ІІІ групи (n=28) з метою локальної спланхнічної реоксигенації одержували перфторан 2 мл/кг двічі на добу додатково до базисної терапії на протязі двох днів, після 12 годин інтенсивної терапії починали ентеральне харчування с поступовим розширенням його об’єму до 2000 ккал/добу.

При плануванні дослідження виходили з необхідності оцінки загального стану хворих, вираженості запального синдрому і ПОН за міжнародною термінологією згідно критеріїв узгоджувальної комісії по сепсису (Руднов В.А.,1997; Bone R.C.,1991), систем бальної оцінки АРАСНЕ ІІ та SOFA на основі рутинних клінічних та лабораторних показників (Сизов Д.Н., Костюченко А.Л. и соавт., 1998; Чаленко В.В., 1998; Matuschak G.M., 1992).

Для кількісного аналізу суміші газів для дихання нами використаний газовий гірничорятувальний хроматограф “Поиск-2” (Україна), призначений для оперативного визначення вмісту вуглецю діоксиду, водню, кисню, азоту, метану та оксиду вуглецю в лабораторних умовах.

Хвилинний об’єм дихання (експіраторний VE) вимірювали попередньо калі-брованим волюметром, що включався в стандартному положенні в дихальний контур респіратора. У хворих, які дихали самостійно, використовували безінерційний експіраторний вентиль Stephen. Під час видиху газова суміш збира-лася в мішок Холдена-Дугласа з наступним аналізом її після повного змішування методом газової хроматографії. Цей відомий метод непрямої калориметрії (Little R.A., Frayn K.N., 1986; Elwyn D.H., 1992) дає змогу визначити загальне споживання кисню (VO2) за одним із загальноприйнятих рівнянь.

Газовий склад артеріальної та змішаної венозної крові визначали за допомогою газоаналізатора AVL - 500 (Австрія). Розраховували вміст кисню в артеріальній і змішаній венозній крові в мл/л (CaO2 і CvO2), артеріо-венозну різницю по кисню в мл/л (а-v DO2) і хвилинний об’єм крові (ХОК) за принципом Фіка (Флеров Е.В., Баньков А.Б., Шитиков И.И., 1992; Mythen M., Clutton-Brock T., 1999.) Систолічний, діастолічний артеріальний тиск (АТс, АТд) визначали за методом Короткова з розрахунком середнього артеріального тиску (САТ) за формулою Хікема. Поверхню тіла (ПТ) розраховували за формулою Костефф, серцевий індекс (СІ) як частку від ХОК і ПТ.

Загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), індекс утилізації кисню (ІУО2), загальну доставку кисню (DO2), показники внутрішньолегеневого (Qs/Qт) і периферичного шунтування кисню (ПШO2, відн.од.), показник оксигенації раО2/Fi О2 розраховували за відомими рівняннями (Van De Water J.M., 1995; Nathan A.T., Singer M., 1999).

Вивчена можливість додаткової оцінки периферичного шунтування крові з аналізом вмісту кисню в неартеріалізованій капілярній крові у 24 хворих з вихідним гіпердинамічним станом кровообігу за оригінальним рівнянням: ПШО2, % = [1 - (СаО2 – CкO2) / (СаО2 – CvO2)] x 100, де ПШО2 , % - периферичне шунтування кисню у відсотках до загальної його доставки; СаО2,CvO2 - вміст кисню в артеріальній, змішаній венозній крові, мл/л; СкО2 - вміст кисню в неартеріа-лізованій капілярній крові, мл/л.

Оцінку спланхнічної оксигенації проводили методом продовженої повітряної гастральної тонометрії з розрахунком інтрамукозного рН (рНі) за рівнянням Нenderson-Hasselbach (Fiddian–Green R.G., 1992; Gutierrez G., Brown S.D., 1996), вив-чаючи концентрації діоксиду вуглецю і кисню в пробах повітряного аспірату (20 мл) після його 30-хвилинної експозиції методом газової хроматографії. Одночасно розраховували швидкість внутрішньопросвіткового поглинання кисню за концен-трацією в аспіраті. Нутрітивну і моторну функцію травного тракту оцінювали за допомогою проби з навантаженням глюкозою та водневого дихального тесту за А.Д. Бітті (1995). Ранні ознаки печінкової дисфункції контролювали за динамікою трансаміназ (АЛТ, АСТ), білірубіну, протромбінового індексу, фібріногену (Ужва В.П., Мосенцев Н.Ф., 1992).

Концентрації фактора некрозу пухлин – альфа (TNF-?), інтерлейкінів 1, 4 (Il-1, IL-4), інтерферону альфа – ІFN- в сироватці крові хворих визначали за імуноферментним методом (ЕLISA) на роботизованій лабораторії станції Biomek –2000 фірми Beckman (США) з реактивами Immunotech (Австрія). Концентрації іму-ноглобулінів A, G, M в сироватці крові хворих одержували методом імунотурбо-диметрії на біохімічному аналізаторі “Clinical system - 700” фірми Beckman (США) з реактивами Human (Німеччина).

Дослідження проводили після надходження хворих у відділення і щодобово до 4-ї доби, цитокіни визначали в 2 етапи – вихідний та через 48 годин. Клінічне спостереження проводили до 28 дня хвороби.

Одержані дані статистично оброблені методами варіаційної статистики за Т-критерієм Ст’юдента для параметричних показників, за Т-критерієм Wilcoxoni для концентрацій цитокінів, використані z - критерій Фішера та z - критерій Flora, метод Бай’єса, intention–to–treat analysis для оцінки застосованих методик інтенсивної терапії.

Результати власних досліджень. За нульовою гіпотезою вихідні кількісні характеристики основних показників, які були аналізовані, достовірно не відріз-нялися між собою, що підтверджує адекватність рандомізації хворих у групах порів-няння (табл.1). Передбачалося, що наступні їх зміни в значній мірі детерміновані застосуванням відповідних методів на тлі базисного лікарського формуляру.

Таблиця 1.

Вихідні показники оксигенації, фізіологічного патерну у групах

порівняння та у хворих, що залишилися живі і померлих.

ПОКАЗ-НИКИ |

І ГРУПА

(n=38) |

ІІ ГРУПА

(n=31) |

ІІІ ГРУПА

(n=28) | Хворі, що залишилися живі

(n=62) | Хворі, які померли

(n=35) | Р

PaO2/Fi O2,

мм рт ст | 276,2±3,9 | 266,6 ±15,6 | 256,1±14,7 | 283,6±14,7 | 244,3±17,3 | >0.05

a-v D O2, мл/л | 36,44±6,36 | 34,86±7,3 | 33,9±8,6 | 36,51±7,13 | 34,2±8,4 | >0.05

VO2, мл/хв/м2 | 139,6±7,93 | 131,1±9,7 | 134,7±9,9 | 138,5±19,3 | 129,7±21,3 | >0.05

СІ, л/хв/м2 | 3,83±0,91 | 3,76±0,81 | 3,97±0,73 | 3,79±0,87 | 3,84±0,93 | >0.05

DO2,, мл/хв/м2 | 544,9±68,3 | 531,5±88,7 | 551,3±59,8 | 569,3±84,4 | 509,7±91,7 | >0.05

ІУ O2, % | 0,256±0,12 | 0,246±0,11 | 0,244±0,13 | 0,243±0,21 | 0,258±0,23 | >0.05

Qs/Qт, % | 29,1±7,3 | 28,8±8,1 | 28,3±7,6 | 28,1±9,1 | 29,6±9,4 | >0.05

ПШO2, ум.од. | 0,268±0,09 | 0,295±0,07 | 0,277±0,09 | 0,286±0,105 | 0,263±0,11 | >0.05

Однією з умов дослідження було досягнення показниками фізіологічного патерну VO2 – DO2 значень, близьких до зверхнормальних, що отримано засобами інтенсивної терапії на 2-у добу в більшості хворих трьох груп (рис.1).

У хворих ІІ та ІІІ груп після відповідної ентеропротекції показники CІ - VO2 – DO2 утримувалися на досягнутому рівні на протязі наступних двох діб, в І групі вони мали тенденцію до повернення на вихідні значення. На 2-у добу залежність VO2 – DO2 -у всіх хворих мала лінійний характер, коли VO2 зростало відповідно до підвищення DO2 і навпаки, низькі значення DO2 співпадали з рівнями VO2, нижчими 130 мл/хв/м2. Коефіцієнт парної кореляції між VO2 – DO2 на 2-у добу становив 0,8760,054 (р<0,01) для всіх хворих, що були включені до аналізу.

Динаміка показників загальної оксигенації свідчить про достовірне зростання раO2/Fi O2 у всіх хворих, в той час як позитивні зміни IУO2, a-v DO2 мали недостовірний характер. Одним із факторів, що суттєво впливав на динаміку раO2/Fi O2, був показник внутрішньолегеневого шунтування Qs/Qт, який достовірно знижався на 2-у добу у хворих 3-х груп, але залишався вищим від його фізіологічного значення (рис.1).

Показник периферичного шунтування кисню ПШО2 відн.од. мав тенденцію до зниження в усіх хворих, проте більш наочною є динаміка ПШО2 % у хворих з гіпер-

динамічним станом кровообігу, який достовірно спадав з 39,334,12 до 7,131,33% (р<0,001) разом із відновленням зверхнормальних значень VO2.

Рис.1 Порівняльна характеристика показників

фізіологічного патерну і загальної оксигенації

Таким чином, з’ясована роль подвійного шунтування кисню в обмеженні лінійної залежності VO2 - DO2, яка представляється так: підвищене внутрішньо-легеневе шунтування кисню викликає артеріальну гіпоксемію і знижує DO2; периферичне шунтування призводить до обкрадання тканин і обмежує тканинне поглинання кисню. Після усунення збиткового шунтування кисню його поглинання зростає до рівня, що відповідає метаболічним потребам тканин і залежність VO2 - DO2 приймає лінійний характер.

Прояви ССЗВ (табл.2) у хворих І-ї групи на 3-ю добу мали тенденцію до активації, а більш стрімкі позитивні зміни були помітні після ентерального застосування перфторану. Достовірні відміни за числом серцевих скорочень на 3-ю і 4-у доби мали місце між І та ІІ і ІІІ групами (р<0,05), такі ж відміни були і за кількістю дихальних рухів. Також достовірною виявилася різниця в кількості лейкоцитів периферичної крові між І та ІІІ групами на 4-у добу.

Таблиця 2.

Динаміка показників системної запальної відповіді у хворих 3-х груп

ПОКАЗНИКИ |

Групи | ЕТАПИ ДОСЛІДЖЕННЯ

1-а доба | 2-а доба | 3-я доба | 4-а доба

Температура,

град. С | І

ІІ

ІІІ | 38,37±1,01

38,78±1,13

38,29±1,13 | 38,1±1,03

37,9±1,12

37,83±1,23 | 39,3±1,31

37,81±0,91

37,5±1,01 | 37,83±1,23

37,4±0,98

36,85±0,78

Число серцевих скорочень,

хв-1 | І

ІІ

ІІІ | 111,9±3,24

111,9±3,24

111,4±3,15 | 108,4±4,21

107,7±2,81

110,75±7,11 | 123,6±4,9**

106,1±4,9

86,3±2,62 * | 112,3±4,7

95,6±3,65 *

81,3±1,07

Число дихальних рухів,

хв-1 | І

ІІ

ІІІ | 27,3±0,82

30,6±1,14

25,6±1,02 | 24,4±0,86*

26,08±1,06 *

21,6±1,31 * | 26,3±1,13

24,48±1,1

18,15±0,78* | 17,87±0,74**

22,1±1,3

17,1±1,03

Кількість лейкоцитів,

1 10 9/л | І

ІІ

ІІІ | 16,12±1,57

18,18±2,1

16,29±1,01 | 16,23±1,02

15,83±1,78

9,91±1,1 * | 19,58±1,13**

17,63±1,91

9,65±0,93 | 12,7±1,1**

9,88±1,44 *

8,76±0,79

Незрілих форм, % | І

ІІ

ІІІ | 16,28±1,01

15,36±1,93

16,4±1,31 | 10,1±1,71*

12,76±1,66

12,15±1,13* | 10,9±0,97

10,1±1,34 *

10,65±1,01 | 9,9±1,13

8,2±1,03

8,55±0,34

* р<0,05 за Т-критерієм Ст'юдента в порівнянні з вихідним рівнем

** р<0,05 в порівнянні з попереднім етапом дослідження

Динаміка інтегральних показників тяжкості стану хворих і ПОН також помітно відрізнялася (рис.2), середні бали АРАСНЕ ІІ і SOFA на 3-ю добу у хворих І групи були вищі, ніж у ІІ і ІІІ групах (р<0,05), між групами із застосуванням ентеропротекції ці показники достовірно не відрізнялися.

Рис. 2 Динаміка тяжкості стану хворих і поліорганної недостатності

За клінічними проявами гастроінтестінальної недостатності відміни між І та ІІІ групами були достовірні лише на 4-у добу, тоді як за показниками рНі такі відміни були

очевидні вже на 2-у добу (р<0,05) і зберігалися на протязі наступних днів (рис.4).

Показник інтрамукозного рН перевищував 7,30 на 4-у добу лише після застосування перфторану. Інтенсивність внутрішньопросвіткового поглинання кисню достовірно зростала з 13,73,9 до 35,24,7 мл/год/л після відновлення VO2 у

всіх хворих (р<0,001), значної різниці між групами на відповідних етапах дослід-ження не спостерігалося. Слід зазначити, що цей показник за своєю динамікою ви-переджав відповідні зміни рНі, що не виключає вплив деяких загальних факторів на результат обчислення останнього за рівнянням Henderson-Hasselbach.

Всупереч окремим повідомленням (Pastor C.M. et al., 1997; Menger M.D., 1998) про значну роль печінкової недостатності в розвитку ПОН, її прояви були присутні лише в поодиноких випадках, тоді як ознаки печінкової дисфункції мали місце у більшості хворих за наявністю відповідних маркерів цитолітичного, гепатоприв-ного, холестатичного синдромів та гострофазової реакції печінки на запалення.

Рис.3 Порівняльна оцінка гастроінтестінальної недостатності та інтрамукозного pH.

Динаміка Алт, Аст з тенденцією до нормалізації на 4-у добу була більш виразною у хворих після застосування перфторану, коли рівень трансаміназ був достовірно нижчий, ніж у інших хворих (рис.4). Позитивні зміни концентрацій білірубіну, протромбінового індексу спостерігалися у всіх хворих, достовірної різниці між групами не виявлено. Рівень фібріногену залишався підвищеним і свідчив про навність гострофазової реакції печінки до 4-ї доби. Концентрації імуноглобулінів A, G, M залишалися підвищеними до 3-ї доби за виключенням достовірного зниження IgA із 3,290,141 до 2,240,17 г/л (р<0,001) після засто-сування перфторану, що не виключає його участі в імунній відповіді на рівні слизової оболонки травного тракту.

Рис. 4 Порівняльна характеристика індикаторів печінкової дисфункції.

Характерні відміни між групами порівняння спостерігалися в перебігу гострого медіатозу (рис.5). Зростання концентрацій прозапальних цитокінів TNFб, INFб ?а 3-ю добу у хворих І групи співпадав з погіршенням стану хворих, рецидивом синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) і ПОН. Достовірне зниження TNF?, INFб ? зростання IL-4 на 3-ю добу мали місце після застосування перфторану, в той час як достовірних змін у концентраціях цитокінів під впливом НПС не спостерігалося. Хвилеподібний перебіг ССЗВ і ПОН був характерною ознакою після застосування емпіричної реоксигенації загальної дії. Природу цього явища пояснюють феноменом післяішемічної реперфузії (Breslow M.J., 1998; Takala J., 1998), а також підсиленням дії ендотоксину внаслідок зростання його транс-локації в умовах порушеної бар’єрної функції кишечника (Гельфанд Б.Р., 1998; Rowlands B.J. at al.,1999). Застосування ентеропротекції пектиновими сорбентами та перфтораном попереджало повторну активацію медіаторного вибуху з рецидивом ССЗВ і ПОН, що свідчить про їх вплив на транслокацію ендотоксину. Але деякі відміни, що спостерігалися між ІІ і ІІІ групами, вказують на те, що позитивний вплив перфторану не зводиться тільки до його сорбційної дії. За пробою з наванта-

женням глюкозою і водневим тестом (рис.6) відновлення всмоктуючої функції травного тракту під впливом перфторану спостерігалося у 87,5% хворих, а його моторної функції – у 79,1% на 4-у добу на відміну від І групи, де результати вказаних тестів не перевищували 41,9% (р<0,01) за тетрахоричним коефіцієнтом зв’язку. В порівнянні з І групою у хворих після застосування НПС показники були достовірно вищі (р<0,05), але не досягали результатів, отриманих у ІІІ групі.

Найбільш переконливі переваги застосування перфторану виникають з результатів клінічних порівнянь. В усіх випадках перфторан запобігав розвиткові шлунково-кишкової кровотечі, тоді як застосування емпіричної оксигенації та НПС такими властивостями не володіли, незважаючи на призначення Н2 – блокаторів та раннього ентерального харчування. Отже, позитивна дія перфторану на слизову оболонку кишечника зумов-

Рис. 5 Динаміка медіаторів запалення.

лена не тільки підсиленням її оксигенації, а деякими іншими механізмами, зокрема, протизапальним ефектом (Осипов А.П., Гусенко М.В., 1999; Клигуненко Е.Н. и соавт., 1999; O’Donneli K.A., 1997), що обмежує активацію макрофагів і нейтрофілів, утворення вільних кисневих радикалів, цитокінів і таким чином згладжує прояви післяішемічної реперфузії.

Результати дослідження дають підстави визначити хвилеподібний клінічний

перебіг сепсису і ПОН після відновлення загальної і тканинної оксигенації, як феномен гепатоспланхнітичної післяішемічної реперфузії і транслокації.

Нарешті, відміни між групами за показником летальності теж свідчать про переваги застосування додаткової ентеропротекції (рис.7). Так, у хворих, що

Рис. 6 Результати проби з навантаженням глюкозою і водневого тесту.

отримували перфторан, померлих 4, летальність складає 16,6%; із застосуванням пектинових сорбентів померлих 8, летальність 32%; в групі з емпірічною реоксигенацією померлих 13, летальність 41,9%.

Для об’єктивної оцінки застосованих методів враховані всі хворі, що початково відібрані для дослідження (intention – to – treat analysis), в результаті летальність зростає відповідно до 25% в ІІІ групі, 35,5% в ІІ групі і 44,7 в І групі, а в цілому на 97 хворих, включених до дослідження, - 37,1%.

В порівнянні з апріорним рівнем летальності 50% для вихідного стану хворих в 26 балів АРАСНЕ ІІ, за z – критерієм Flora вона достовірно нижча як в цілому для всіх хворих (р<0,05), так і для окремих груп хворих. Особливо значні відміни в летальності між І та ІІІ групами (р<0,01), коли в останній групі вона на 19,7% нижча, ніж в контрольній.

Побічних явищ та реакцій при застосуванні пектинових сорбентів і перфторану не спостерігалося.

ВИСНОВКИ

1. Головними факторами, що зумовлюють розвиток гепатоспланхнічної ішемії та її наслідків з розладом бар’єрної, моторної, нутрітивної функції кишок, є порушення за-гальної оксигенації внаслідок гострого пошкодження легень, зростання внутрішньо-легеневого та периферичного шунтування кисню, які лімітують залежне від доставки споживання кисню. Гастроінтестінальна недостатність є одним із проявів раннього етапу розвитку ПОН, а її наслідки визначають наступний етап органних порушень.

2. В умовах сепсису з 20-бальним рівнем тяжкості стану хворих за шкалою АРАСНЕ ІІ:

·

·

·

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У септичних хворих наявність клінічних ознак гастроінтестінальної недостатності, як то парезу кишок або їх динамічної непрохідності, ознак шлунково-кишкової кровотечі завжди вказує на їх ішемічне походження. В таких випадках доцільно підтвердити наявність спланхнічної ішемії застосуванням ФЕГДС, гастральної тонометрії або інших доступних методів її діагностики.

2. Тяжкість стану хворих за системою АРАСНЕ ІІ більше 20 балів та 6 і більше балів за шкалою SOFA вказують на імовірність гепатоспланхнічної ішемії.

3. Методи емпіричної реоксигенації загального впливу із застосуванням активної респіраторної, волемічної, інотропної і судинної підтримки вазоактивними препаратами (дофамін 10-15 мкг/кг/хв, норадреналін 0,05-0,1 мкг/кг/хв) є одночасно засобами інтенсивної терапії ПОН і повинні застосовуватися обов’язково в поєднанні з раннім ентеральним харчуванням. Адаптація травного тракту глюкозо-сольовими розчинами та фармакологічне супроводження (глутамат, травні ензими, еубіотики) підсилюють ефективність нутрітивної підтримки.

4. Якщо імовірність вторинних органних ушкоджень внаслідок феномену післяіше-мічної реперфузії і транслокації зростає, доцільне використання методів ентеро-протекції рослинними сорбентами, які сприяють більш швидкому відновленню мо-торної і нутрітивної функцій і одночасно сприяють адаптації травного тракту до наступного ентерального харчування.

5. Оптимальним є використання локальної ентеральної реоксигенації перфтораном у спо-лученні з методами загальної дії, особливо у випадках загрози шлунково-кишкової кровотечі.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Панин А.Н. Внутрипросветное энтеральное использование перфторана у больных сепсисом с гепатоспланх-нитической ишемией и полиорганной недостаточностью // Вестник интенсивной терапии. – 1999. - №5-6.- С.80-82.

2. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Панин А.Н., Ненадыщук В.А. Роль спланхнитического постишемического феномена в генезе полиорганной дисфункции и возможные пути коррекции у больных сепсисом // Вестник интенсивной терапии. – 1999. - №5-6.- С.82-84.

3. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Панин А.Н., Ненадыщук В.А. Спланхнитический постишемический синдром, его роль в генезе синдрома полиорганной недостаточности // Укр.мед.часопис.-1999.-т.6 №14.-С.111-114.

4. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Черников А.Г. Применение нату-ральних пектинових энтеросорбентов в комплексе интенсивной терапии спланхнитической ишемии септических больных с полиорганной недостаточ-ностью // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.-2000.- №1 (”д”).-С.260-263.

5. Усенко Л.В., Мальцева Л.О., Мосенцев М.Ф., Панін А.М., Серебровська І.В. Кінетика медіаторів запалення у хворих на сепсис під впливом непрямого електрохімічного окислення крові // Укр.хіміотерапевт. журн.-2000.-№2.-С.30-34.

6. Мосенцев Н.Ф. Перфторан в комплексе интенсивной терапии полиорганной

недостаточности у больных сепсисом // Сборник статей ДГМА: “Анестезио-логия и реаниматология на рубеже ХХI века. Проблемы, тенденции, перспективы”.- Днепропетровск.-1998.-С.92-93.

7. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Панин А.Н. Перфторан в комплексе интенсивной терапии спланхнитической ишемии и полиорганной недостаточности у больных сепсисом // Сборник статей “Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в експериментальной и клинической медицине.. Всеармейская научная конференция, 23-24 сентября 1999 года”.- Санкт-Петербург.- 1999.- С.93-94.

8. Усенко Л.В., Мальцева Л.О., Мосенцев М.Ф., Панин А.М. Застосування перфторану у септичних хворих з гепатоспланхнічною ішемією і поліорганною недостатністю // Материалы Третьей Межобластной научно-практической кон-ференции анестезиологов “Экстремальная медицина. Алгоритмы и стандарты оказания неотложной медицинской помощи взрослым и детям”.- Луганск.-1999.-С.138.

9. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Панин А.Н. Спланхнитический постишемический феномен в генезе полиорганной дисфункции и возможные пути коррекции у больных сепсисом // Материалы Третьей Межобластной научно-практической конференции анестезиологов ”Экстремальная медицина. Алгоритмы и стандарты оказания неотложной медицинской помощи взрослым и детям”.- Луганск.-1999.-С.138.

10. Усенко Л.В., Мальцева Л.О., Мосенцев М.Ф. Діагностика початкових ознак нирково-печінкової недостатності у хворих в ранньому післяопераційному періоді (Методичні рекомендації).-Дніпропетровськ.-1999.-20С.

11. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Черников А.Г. Сравнительная оценка методов устранения гепатоспланхнитической ишемии и ее последствий у септических больных // Тезисы докладов “VII Всероссийский съезд анестезиологов и реа-ниматологов” / Под ред. проф. Ю.С. Полунина. - Санкт-Петербург. -2000.-С.169-170.

АНОТАЦІЯ

Мосенцев М.Ф. Порівняльна оцінка методів інтенсивної терапії гепатоспланх-нічної ішемії та її наслідків у хворих на сепсис і поліорганну недостатність.– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеці-альністю 14.01.30 — анестезіологія та інтенсивна терапія. – Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 2000.

Дисертацію присвячено питанням обгрунтування та впровадження в клініку оптимального варіанта інтенсивної терапії гепатоспланхнічної ішемії та її наслідків у хворих на сепсис і ПОН.

Відкрите рандомізоване дослідження у 97 дорослих хворих на сепсис з тяжкіс-тю стану більш ніж 20 балів за шкалою АРАСНЕ ІІ для оцінки ефективності емпі-ричної тканинної оксигенації шляхом досягнення зверхнормальних значень загальних доставки і споживання кисню (DO2 - VO2) в поєднанні з раннім ентеральним харчуванням у 38 хворих, додаткової ентеропротекції натуральними пектиновими сорбентами (НПС) у 31 хворого, ентерального застосування перфторану у 28 хво-рих. Необхідні для аналізу показники були одержані із застосуванням непрямої калориметрії, метода Фіка, гастральної тонометрії, проби з навантаженням глю-козою і дихального водневого тесту, визначення концентрацій цитокінів, імуно-глобулінів, рутинних показників для систем АРАСНЕ ІІ і SOFA.

Встановлено, що гепатоспланхнічна ішемія є результатом неадекватної

тканинної оксигенації, з’ясована роль внутрішньолегеневого і периферичного шун-

тування кисню в її розвитку.

Відновлення оксигенації засобами загального впливу супроводжується фено-меном післяішемічної реперфузії і транслокації з активацією медіатозу. Додаткова ентеропротекція з НПС знижує інтенсивність транслокації ендотоксину і вираже-ність септичного синдрому.

Ентеральне застосування перфторану сприяє швидкому відновленню спланх-нічної оксигенації, функцій печінки і травного тракту, попереджає розвиток шлунково-кишкової кровотечі і покращує прогноз у хворих на сепсис і ПОН. Запропоновані рекомендації для клінічного використання розглянутих методів.

Ключові слова: сепсис, поліорганна недостатність, гепатоспланхнічна ішемія, до-ставка кисню, споживання кисню, післяішемічна реперфузія, транслокація, пектинові сорбенти, перфторан.

АННОТАЦИЯ

Мосенцев Н.Ф. Сравнительная оценка методов интенсивной терапии гепатоспланхнитической ишемии и ее последствий у больных сепсисом