НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК 547.241’78+547.241’79

ЗАРУДНИЦЬКИЙ

Євген В’ячеславович

ФОСФОРИЛЮВАННЯ 1,3-АЗОЛІВ

02.00.08 — хімія елементоорганічних сполук

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

КИЇВ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії Національної Академії Наук України.

Науковий керівник:

доктор хімічних наук, професор Пінчук Олександр Михайлович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, зав. відділом

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук Броварець Володимир Сергійович, Інститут біоорганічної хімії та наф-то--хімії НАН України, м. Київ, провідний науковий співробітник

кандидат хімічних наук Онисько Петро Петрович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, старший науковий співробітник

Провідна установа:

Національний університет ім. Тараса Шевченка, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “ 21 ” грудня 2000р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 02094, м.Київ, вул.Мурманська, 5.

Факс 5732643

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “ 20 ” листопада 2000р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук, професор ________________ Фещенко Н.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтесивний розвиток хімії С-фосфорильованих п'ятичленних гетероароматичних сполук почався з другої половини ХХ сто-річчя. Основним підходом до синтезу сполук цього типу тривалий час, аж до 80-х років, був метод гетероциклізації за участю фосфоровмісних ациклічних компонентів. Протягом останніх двох десятиріч почали розвиватися методи без-посереднього введення фосфоровмісних замісників у гетероцикл. Один із таких методів, розроблений в ІОХ НАН України, полягає у фосфорилюванні галогенідами тривалентного фосфору в основних середовищах ?-електроно-зба-гачених гетероароматичних сполук. Ця реакція була розповсюджена також на деякі ?-амфотерні гетероцикли N-заміщені імідазоли та піразоли. Значний теоретичний та синтетичний інтерес має вивчення мож-ли-во-с-ті роз-ширення її застосування на різні типи гетероциклів з 1,3-азольним фраг-мен-том (далі 1,3-азоли), що дозволило б от-ри-мати невідомі раніше азоліл-ди-гало-ге-но-фос-фіни, а також різноманітні по-хід-ні три- та п'ятивалентного фосфору на їх основі. Результати цих дослід-жень можуть також розширити наші уяв-лен-ня про реакції електрофільного за--міщення в 1,3-азолах. Відомо, що для 1,3-азолів реакції електрофільного заміщення можуть відбуватись за дво-ма механізмами: ароматичного електро-фільного заміщення через утво-рен-ня ?-ком-плексу або ілідному, з утворенням “ілідів” (карбенів) як проміжних спо-лук. Тому можна припустити, що 1,3-азо--ли з незайнятим другим по-ло-жен---ням будуть фосфорилюватися за ілід-ни-м механізмом з утворенням 2-за-мі-щених по-хідних, тоді як для азолів з зайнятим 2-м положенням буде ха-рак-тер-ним ме-ханізм ароматичного електрофільного заміщення по 5-му по-ло-жен-ню.

Мета роботи полягала в розробці загального методу фосфорилювання гетеро-цик-лів з 1,3-азольним фрагментом галогенідами тривалентного фос-фо-ру в основних середовищах, з’ясуванні впливу природи гетероатома, заміс-ни--ків у гетероциклі і кількості атомів азоту на легкість фосфо-ри-лю-ван-ня та вивченні хімічних властивостей фосфорильованих 1,3-азолів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках бюджетної теми відділу хімії фосфороорганічних сполук (№№ держреєстрації 0194U006573 та 0198U000312).

Наукова новизна. Розроблено метод фосфорилювання 1,3-азолів гало-ге-нідами тривалентного фосфору в положення 2 гетероциклу, а при наявності в положенні 2 електронодонорної групи — в положення 5. Виявлено, що ре-ак--ційна здатність 1,3-азолів залежить від природи гетероатома та зменшуєть-ся в ряду: 1-метилімідазол оксазол > тіазол.

Вперше показано, що азоли з трьома гетероатомами більш активні по відношенню до галогенідів тривалентного фосфору, ніж азоли з двома та чотирма гетероатомами. Встановлено, що природа гетероатома в азолах з трьома гетероатомами мало впливає на їх реакційну здатність при фосфорилюванні.

Знайдено умови фосфорилювання N-заміщених тетразолів, що дозволило отримати їх 5-фосфорильовані похідні.

Конденсовані гетероцикли на основі 1,3-азолів: імідазо[2,1-b]тіазол, імі-дазо[2,1-b][1,3,4]тіадіазол, 1,2,4-триазоло[3,4-b]бензотіазол фосфори-лю--ються по імідазольному (триазольному) фрагменту з утворенням 5(3)-фос-фо--ри-льованих гетероциклічних похідних.

Продемонстровано, що 1,3-азолілдигалогенофосфіни є зручними реа-ген-тами для синтезу різноманітних фосфорильованих похідних як з трьох-, так і з п’ятивалентним атомом фосфору.

Апробація роботи. Результати роботи доповідалися на Українській кон-ференції з хімії азотовмісних гетероциклів (Харків, 1997р.), XIV Між-на-род-ній конференції з хімії фосфору (Цинцінаті, 1998р.), XIV Науковій кон-фе-ренції з біоорганічної хімії та нафтохімії (Київ, 1999р.), XII Між-народ-ній конференції з хімії сполук фосфору (Київ, 1999р.), Між-на-род-ній конференції “Перспективи органічної та біоорганічної хімії” (Лодзь, 2000р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 3 статті.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 87 сторінках і складається з вступу, трьох розділів, висновків, списку літератури, що міс-тить 96 найменувань. В роботі є 12 таблиць.

У першому розділі викладені узагальнені і систематизовані літературні дані, присвячені методам синтезу фосфорильованих 1,3-азолів. Результати власних досліджень автора викладено в другому і третьому розділах.

У другому розділі описано фосфорилювання 1,3-азолів галогенідами тривалентного фосфору.

У третьому розділі представлені результати фосфорилювання галогенідами тривалентного фосфору конденсованих гетероциклів на основі 1,3-азолів: імідазо[2,1-b]тіазолу, імідазо[2,1-b][1,3,4]тіадіазолу та триазоло-бензо-тіазолу.

Особистий внесок дисертанта. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних досліджень, а також висновки щодо будови синтезо-ваних сполук здійснено особисто дисертантом.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

ФОСФОРИЛЮВАННЯ 1,3-АЗОЛІВ.

Фосфорилювання 1,3-азолів з двома гетероатомами: оксазолів та тіазолів.

В результаті проведених досліджень виявлено, що бензоксазол фосфо-ри--люється по 2-му положенню з утворенням суміші дихлорофосфіну 2 та хлоро-фосфіну 3, які розділяються ваку-ум-ною перегонкою. Хлорофосфін 3 утворюється навіть при багаторазовому надлишку трихлориду фосфору.

Бензоксазол-2-ілдихлорофосфін 2 безбарвна рухлива рідина, яка лег-ко гідролізується. Його будова підтверждена даними спектрів ЯМР 31Р, 1Н і 13С, а також хімічними перетвореннями. Так, при реакції з морфоліном утво-рю-ється амід 4, із котрого в свою чергу були отримані сполуки п'яти-валент-но-го фосфору тіофосфонат 5 і фенілімідофосфонати 6.

Відомо, що тіазоли, на відміну від імідазолів та оксазолів, менш актив-ні в реакціях електрофільного заміщення, що виявилось справедливим і для реак-ції фосфорилювання. Тіазоли 7 та бензотіазол 9 практично не взаємо-ді-ють з трихлоридом фос-фо-ру і для їх фосфорилювання необхідно використо-ву-вати суміш трихлориду та триброміду фосфору в співвідношенні 5/3 : 1/3 з розрахунку на 1 моль вихідного гетероциклу. Фосфорилюючим агентом, пев-но, в цьому випадку є бромодихлорофосфін. Реакція проходить в розчині піри-дину в при-сутності триетиламіну при кімнатній температурі і завершується за 10 годин утворенням дихлорофосфінів 8, 10. Слід зазначити, що тіазоли 7 та бензотіазол 9 практично не відрізняються за реакційною здатністю. Наяв-ність у п'ятому положенні тіазольного кільця вказаних на схемі замісників також мало впливає на реакційну здатність тіазолів 7.

Дихлоротіазолілфосфіни 8 легкорухливі світло-жовті рідини, які переганяються в вакуумі, бензо-тіа-зо-ліл-дихлорофосфін 10 світло-жовта кристалічна речовина, яка частково розкладається при вакуумній перегонці. Ди-хлоро-фосфіни 8 та 10 при тривалому зберіганні їх розчинів диспро-пор-цію-ють на трихлорид фосфору та біс-(тіазоліл)хлорофосфіни. Будова фосфінів 8 і 10 підтверджена спектрами ЯМР 31Р, 1Н, 13С, а також їх перетворенням у тіофосфонат 11 та фосфоніт 12 відповідно.

Реакція бензотіазолу 9 з ди-феніл-бромофосфіном у тих же умовах завер-шується через чотири доби, при цьому утворюється фосфін 13.

Таким чином, отримані результати, а також існуючі в літературі дані з фосфорилювання N-заміщених імідазолів свідчать про те, що 1,3-азо-ли з двома гетероатомами фосфорилюється виключно по 2-му по-ло-жен-ню. Слід було сподіватися, що при зайнятому положенні 2 фосфорилювання буде від-буватися по 5-му положенню циклу. На прикладі 2-заміщених тіа-зо-лів 14 встановлено, що фосфорилювання по 5-му положенню здійснюється лише за наявності в 2-му положенні діетиламіногрупи. У випадку менш до-нор-них груп, таких як фенільна або метоксильна, утворення продуктів фос-фо--рилю-ван-ня за даними спектрів ЯМР 31Р не спостерігається.

Фосфорилювання 1,3-азолів з трьома та чотирма гетеро-ато-ма-ми: 1,2,4-триазолів, 1,3,4-оксадіазо-лів і 1,3,4-тіадіазолів, тетразолів.

Нами знайдено, що введення додаткового атома азоту в 1,3-азольний цикл сприяє реакції фосфорилювання.

Наприклад, 2-феніл-1,3,4-оксадіазол 16 взаємодіє з трихлоридом фос-фо-ру навіть при –400С. В цих умовах утворюється суміш дихлорофосфіну 17 та хлорофосфіну 18, співвідношення яких мало залежить від надлишку фос-фо-ри--лю-ючого агента. При 200С фосфіни 17 та 18 утворюються в спів-від-но-шен-ні приблизно 1:1, а при –400С — 4:1, в оста--ньому випадку реакція завер-шуєть-ся за 3 години. Фосфіни 17 і 18 тер-міч-но нестійкі і розкладаються при нагріванні в розчинах вище 60-70 0С. Тому вони були перетворені дією диметиламіну в суміш амідів 19 і 20, яка була розділена на індивідуальні сполуки.

Із аміду 19 отримано ряд похідних п’ятивалентного фосфору 21 звичай-ними методами: приєднанням сірки, окисненням пероксидом водню, іміну-ван-ням арилазидами.

Легкість проходження реакції фосфорилювання оксадіазолів дозволяє ввести до атома фосфору 1, 2 або 3 гетерильних залишки. Так, оксадіазол 16 реагує з 1/3 моля трихлориду фосфору з утворенням фосфіну 22.

Оксадіазол 16 легко реагує і з менш активними галогенідами трива-лент--ного фосфору: фенілдихлорофосфіном і дифенілхлорофосфіном з утво-рен-ням фосфінів 23 и 24 відповідно.

2-Феніл-1,3,4-тіадіазол 25а і 4-метил-3-феніл-1,2,4-триазол 25б, поді-б-но до оксадіазолу, також високо реакційноздатні і взаємодіють із ди-феніл-хло-ро--фос-фіном з утворенням фосфінів 26.

Таким чином, у порівнянні з 1,3-азолами — імідазолом, оксазолом та тіазолом, — в яких природа гетероатома помітно впливає на їх реакційну здатність, у азолів з трьома гетероатомами — 4-H-1,2,4-триазолі, 1,3,4-окса-діазолі та 1,3,4-тіадіазолі — вплив третього гетероатома мало відбивається на їх актив-ності в реакціях фосфорилювання.

Фосфорилювання 4-арил-1,2,4-триазолу 27, в якому є два реакційних центри, при співвідношенні реагентів 1:1 призводить до утворення суміші моно- і бісфосфорильованого продуктів, які важко розділяються. При фосфо-рилюванні дворазовим надлишком дифенілхлорофосфіну або трихлориду фос-фору утворюються бісфосфорильовані 1,2,4-триазоли 28 та 30, з яких отри-мані п’ятивалентні похідні 29 та 31. Слід зазначити, що при фосфори-лю-ванні 1,2,4-триазолу ще менш активним, ніж дифенілхлорофосфін, реагентом — тетраетилдиамідохлорофосфіном –– стає помітним вплив природи заміс-ни-ка біля атома азоту в 4-му положенні. Так, реакція 4-бензил-1,2,4-триазолу 27в з дворазовим надлишком тетраетилдиамідохлорофосфіну завершується за три доби і призводить до утворення аміду 32, тоді як продукти фосфори-лю-вання 4-п-толіл-1,2,4-триазолу 27б через той же проміжок часу утворю-ють-ся лише в слідових кількістях, а реакція практично завершується лише через рік.

1-Метил-1,2,4-триазол 33, подібно до оксадіазолу 16, має лише одне вільне “мезо” положення і в реакції з трихлоридом фосфору утворюється суміш хлорофосфінів 34 та 35, яка після обробки диметиламіном перетворена в суміш амідів 36 та 37, розділених дистиляцією в вакуумі.

Реакція 1-метил-1,2,4-триазолу 33 з менш активним дифеніл-хлоро-фос-фіном завершується при 200С за 10 годин і приводить до фосфіну 38.

Нами знайдено, що 1-метилтетразол 39 також легко фосфорилюється га-ло-генідами тривалентного фосфору по 5-му положенню. Фос-фо-ри-лю-вання необхідно проводити при температурі -150С, оскільки при кімнатній тем-пе-ратурі спостерігається виділення азоту і утворення побічних продуктів. При взаємодії з трихлоридом фосфору утворюється дихлоро-фос-фін 40, пе-ре-творений дією диетиламіну в амідофосфонат 41. Реакція 1-метилтетразолу 39 з дифенілхлорофосфіном завершується за 3 доби утворенням фосфіну 42, який легко окиснюється киснем повітря до фосфін-оксиду 43.

Із амідофосфонату 41 за реакцією Штаудінгера отримано імідо-фос-фо-нат 44.

Отримані дані з фосфорилювання 1,3-азолів пояснюються ілідним механізмом реакції, запропонованим для ацилювання 2-незаміщених 1,3-азо-лів.

Лімітуючою стадією для 1,3-азолів з двома гетероатомами, найбільш імо--вір-но, є утворення іліду (карбену) B, а для тетразолів — тетразолієвої солі A.

ФОСФОРИЛЮВАННЯ КОНДЕНСОВАНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ.

Найбільш вивченим представ-ни-ком кон-денсованих гетероциклів на основі 1,3-азолів є імідазо[2,1-b]тіазол, який, як відомо з літературних джерел, взаємодіє з електрофільними реагентами по 5-му положенню циклу за меха-ніз-мом ароматичного електрофільного заміщення. Нами встановлено, що імі-да-зотіазоли 45 взаємодіють з галогенідами тривалентного фосфору також з утворюванням 5-фосфорильованих похідних 46. Швидкість фосфорилювання істотно залежить від електронної природи замісника R в положенні 6 та змен-шується в ряду Me>Ph>Cl. Наприклад, у випадку донорної метильної групи фос-форилювання трихлоридом фосфору прохо-дить за декілька хвилин, у той же час при R=Ph реакція завершується через добу, а при R=Cl — через тиж-день. У зв’язку з цим в останньому випадку доцільно в якості фосфорилю-ючо-го агента використовувати трибромід фосфору, реакція з яким завер-шу-єть-ся через 2 години утворенням гетерилдибромофосфіну.

Кількість гетерильних залишків, які можливо ввести до атома фосфору, так само визначається електронною природою замісника R. Так, при прове-ден-ні фосфорилювання в співвідношенні реагентів 3:1 у випадку донорного метильного замісника, R=Me, через 16 годин утворюється трис-гетерил-фос-фін 47, а у випадку R=Ph, Cl навіть при використанні більш реакційно-здат-но-го фосфорилюючого реагента, триброміду фосфору, та більш високої темпе-ра-тури (90-100 0С) реакція приводить до утворення біс-гетерилбромо-фос-фі-нів 48. Останні були перетворені в тіофосфінати 49.

Менш активний фосфорилюючий реагент — дифенілхлорофосфін може бути використаний тільки для отримання фосфіну 50, який має в 6-му положенні метильну групу. Для отримання фосфінів 52 (R=Ph, Cl) необхідно використовувати більш реакційноздатний дифенілбромофосфін.

Фосфорилювання імідазо[2,1-b][1,3,4]тіадіазолу 53 також про-тікає по 5-му положенню, хоч заміна атома вуглецю в тіазольному кільці імі-дазотіазолу на атом азоту значно знижує реакційну здатність імі-дазоль-но-го фрагмента. Потенційна можливість фосфорилювання тіадіазольного циклу за ілідним механізмом не реалізується.

Заміна атома вуглецю С-6 в імідазотіазолі на атом азоту практично не по-значається на реакційній здатності положення 3 в 1,2,4-триазоло[3,4-b]бен-зо-тіазолі 56. Нами встановлено, що він за активністю в реакції фос-фо-ри-лю-вання приблизно при-рівнюється до 6-метилімідазо[2,1-b]тіазолу 45а. Очевидно, в даному випадку легкість фосфорилювання при введенні акцептора в 6-е положення обумов-лена зміною механізму реакції з ароматичного електрофільного замі-щення на ілідний.

Слід зазначити вплив триазольно-тіазольного залишку на властивості третинного фосфіну 57 він легко окиснюється киснем повітря, тоді як фос-фіни 50, 52, 54 окиснюються лише при дії пероксиду водню.

Дигалогенофосфіни 46 — кристалічні речовини, які легко гідро-лізу-ють--ся вологою повітря до фосфоністих кислот 59. Із дибромо-фос-фі-ну 46 по-слідовною обробкою етанолом та сіркою отримано тіофосфонат 61. Дигало-гено-фосфіни 46 легко реагують з вторинними амінами з утворенням амідів фосфоністих кислот 62.

Аміди 62 — рідкі або кристалічні речовини, стійкі в інертній атмо-сфе-рі. Вони мають високу реакційну здатність, що дозволило отримати на їх осно--ві різні похідні п’ятивалентного фосфору. Так, аміди 62 легко приєдну-ють сірку, імінуються арилазидами та хлоруються гексахлороетаном. Із хло-ро--фосфоній хлоридів 65 отримані амінофосфоній хлориди 66, фосфазо-гід-рид 68, а також фосфонати 67.

Відомо, що фосфорильовані імідазоли з тривалентним атомом фосфору алкілуються в залежності від жорсткості чи м’якості алкілуючого агента або по атому фосфору або по циклічному атому азоту. Аналогічно імідазолам, імі-дазотіазоли алкілуються йодистим метилом по атому фосфору з утворен-ням фосфонієвих солей 69, використання надлишку алкілуючого агента приз-водить також до алкілування імідазольного залишку з утворенням фосфоніє-во-імідазотіазолієвої солі 70. При алкілуванні жорстким алкілуючим агентом — сіллю Мейєрвейна — реакція проходить тільки по атому азоту з утво-рен-ням імідазотіазолієвої солі 71.

ВИСНОВКИ

1,3-Азоли регіоселективно фосфорилюються галогенідами тривалентного фосфору по положенню 2. Легкість фосфорилювання залежить від при-ро-ди гетероатома і зменшується в ряду: 1-метилімідазол оксазол > тіазол. При наявності в другому положенні гетероциклу електроно-до-нор-ного заміс-ника фосфорилювання проходить по положенню 5.

1,3-Азоли з трьома гетероатомами більш активні в реакції фосфори-люван-ня з галогенідами тривалентного фосфору, ніж азоли з двома та чотирма гетеро-атома-ми.

Знайдено умови (температура проведення реакції не вище – 10 0С), які дозволяють провести фосфорилювання 1-заміщених тетразолів і отримати їх 5-фосфорильовані похідні.

Конденсовані гетероцикли на основі 1,3-азолів: імідазо[2,1-b]тіазол, імі-да-зо[2,1-b][1,3,4]тіадіазол, 1,2,4-триазоло[3,4-b]бензотіазол — фос-фори-лю-ють-ся по імідазольному (триазольному) залишку з утворенням 5-фосфори-льованих гетероциклічних похідних.

1,3-Азолілдигалогенофосфіни є доступними та зручними реагентами для синтезу різно-манітних фосфорильованих похідних як з трьох-, так і з п’ятивалентним атомом фосфору.

Встановлено вплив природи алкілуючого реагента на регіоспрямованість алкілування імідазо[2,1-b]тіазолів, що мають тривалентний атом фосфору: вони алкілуються м’якими алкілуючими агентами по атому фосфору з утворенням фосфо-ніє-вих солей, а жорсткими алкілуючими агентами — по циклічному атому азоту з утворенням імідазотіазолієвих солей.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В РОБОТАХ

1. Komarov I.V., Strizhak A.V., Kornilov M.Yu., Zarudnitskiy E.V., Tolmachev A.A. Direct phosphorylation of benzothiazoles and 4-methyl// Synthetic Communications. – 2000. – Vol. 30. – № 2. – P. 243-252.

2. Толмачев А.А., Зарудницкий Е.В., Юрченко А.А., Пинчук А.М. Фосфо-рилирование 2-фенил-1,3,4-оксадиазола галогенидами трехвалентного фосфора. // ХГС. – 1999. – № 9. – С. 1261-1263.

3. Толмачев А.А., Зарудницкий Е.В., Довгополый С.И., Пушечников A.O., Юрченко А.А., Пинчук А.М. 3,5-Бисфосфорилированные 4-арил-1,2,4-триазолы. // ХГС. – 1999. – № 10. – С. 1432-1433.

4. Komarov I.V., Strizhak A.V., Kornilov M.Yu., Zarudnitskiy E.V., Pinchuk A.M., Tolmachev A.A. C-Phosphorylation of azoles. // Proc. XII-th International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. – Kyiv (Ukraine). – 1999. – P89.

5. Толмачев А.А., Ивонин С.И., Юрченко А.А., Зарудницкий Е.В. С-Фосфорилирование гетероциклических соединений. // Тезисы конфе-рен-ции “Петербургские встречи-98” – Химия и применение фосфор-, сера- и кремний-органических соединений. – Санкт-Петер-бург(Россия). – 1998. – У-23.

6. Толмачов А.О., Юрченко О.О., Зарудницький Є.В., Коновець А.І., Пушечніков О.О. С-Фосфорилювання азолів. // Тези Української кон-фе-ренції “Хімія азотовмісних гетероциклів”. – Харків (Україна). – 1997. – С. 9

АНОТАЦІЯ

Зарудницький Є.В. Фосфорилювання 1,3-азолів. – Ру-ко-пис.

Ди-сер-та-ція на здо-бут-тя на-у-ко-во-го сту-пе-ня кан-ди-да-та хі-мі-ч-них на-ук за спе-ці-аль-ні-с-тю 02.00.08 – хі-мія еле-мен-то-ор-га-ні-ч-них спо-лук. – Ін-сти-тут ор-га-ні-ч-ної хі-мії На-ці-о-наль-ної Ака-де-мії На-ук Укра-ї-ни, Ки-їв, .

За-хи-ща-ю-ть-ся три на-у-ко-ві ро-бо-ти, при-свя-че-ні фо-с-фо-рилюванню гетеро-циклів з 1,3-азольним фрагментом — оксазолів, тіазолів, 1,3,4-окса- та тіа-діа---золів, 1- та 4-заміщених 1,2,4-триазолів, 1-заміщених тетразолів, іміда-зо[2,1-b]--тіазолів, імідазо[2,1-b][1,3,4]тіадіазолів та 1,2,4-триазоло[3,4-b]-бен-зо-тіазолів — га-ло-ге-ні-дами фо-с-фо-ру (III) в основних середовищах. Синте-зо-ва-ні раніше невідомі 1,3-азолілдигалогенофосфіни, з яких отримано ряд різно-ма-нітних фосфорильованих азолів.

Клю-чо-ві сло-ва: фо-с-фо-ри-лю-ван-ня, галогеніди тривалентного фосфору, 1,3-азоли, оксазоли, тіазоли, 1,3,4-оксадіазоли, 1,3,4-тіадіазоли, 1,2,4-три-азо-ли, тетразоли, іміда-зо[2,1-b]--тіазоли.

ANNOTATION

Zarudnitskii E.V. Phosphorylation of 1,3-azoles. – Manuscript.

Dissertation for scientific degree of Candidate of Sciences (Chemistry) in speciality 02.00.08 – the chemistry of elementoorganic compounds. – Institute of Organic Chemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2000.

Three scientific works are defended. The works are devoted to phosphoof heterocycles containing 1,3-azole fragments — oxazoles, thiazoles, 1,3,4-oxa-- and thiadiazoles, 1- and 4-substituted 1,2,4-triazoles, 1-substituted tetrazoles, imi[2,1-b]thiazoles, imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles and 1,2,4-tri[3,4-b]-zothiazoles — with phosphorus (III) halides in the presence of bases. Previously unknown 1,3-azolyldihalogenophosphines are synthesized. These are used for preparation of various phosphorus derivatives.

Key words: phosphorylation, phosphorus (III) halides, 1,3-azoles, oxazoles, thiazoles, 1,3,4-oxadi1,3,4-thiadiazoles, 1,2,4-triazoles, tetrazoles, imi[2,1-b]thiazoles.

АННОТАЦИЯ

Зарудницкий Е.В. Фосфорилирование 1,3-азолов. – Ру-ко-пись.

Ди-ссер-та-ция на соискание ученой степени кан-ди-да-та хи-ми-ческих на-ук по спе-циаль-но-с-ти 02.00.08 – хи-мия эле-мен-то-ор-га-ни-ческих соединений. – Ин-сти-тут ор-га-нической химии На-ци-о-наль-ной Ака-де-мии На-ук Украи-ны, Киев, .

За-щи-щаю-т-ся три на-учные ра-бо-ты, по-свя-щен-ные фо-с-фо-рилированию гетеро-циклов с 1,3-азольным фрагментом — оксазолов, тиазолов, 1,3,4-окса- и тиадиа-золов, 1- и 4-замещенных 1,2,4-триазолов, 1-замещенных тетразолов, имида-зо[2,1-b]-тиазолов, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолов и 1,2,4-триазо-ло[3,4-b]----бензотиазолов — га-ло-ге-ни-дами фо-с-фо-ра (III) в основных средах. Синте-зиро-ва-ны ранее неизвестные 1,3-азолилдигалогенфосфины, из которых получен ряд разнообразных фосфорилированных азолов.

Показано, что 1,3-азолы с двумя гетероатомами взаимодействуют с га-ло-генидами фосфора (III) по 2-му положению, при этом легкость фосфо-ри-ли-рования зависит от природы гетероатома и уменьшается в ряду: 1-метил-ими-да-зол оксазол > тиазол. При наличии заместителя в положении 2, фосфори-ли--рование протекает по положению 5 только при наличии во 2-м положении электронодонорной группы. Например, фос-форилирование трех-хлористым фос--фором 2-диэтиламинотиазола приводит к 5-замещенному тиа-зо-лил-дихлор-фосфину, тогда как в случае 2-фенил- и 2-метокситиазолов реак-ция фосфорилирования не идет.

Выяснено, что введение дополнительного атома азота в 1,3-азольный цикл увеличивает реакционную способность 2-фенил-1,3,4-окса(тиа)ди-азо-лов, N-замещенных 1,2,4-триазолов по отношению к галогенидам трех-валентного фосфора, в тоже время влияние природы гетероатома становится малозаметным. Найдено, что взаимодействие 4-арил-1,2,4-триазолов с избыт-ком фосфо-ри-ли-рующих агентов приводит к образованию 3,5-бис-фос-фори-ли-ро-ванных 1,2,4-триазолов.

Установлено, что 1-метилтетразол успешно фосфорилируется при низкой темпе-ра-туре по положению 5 тетразольного кольца.

Показано, что конденсированные гетероциклы на основе 1,3-азолов: имидазо[2,1-b]тиазол, ими-дазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол, 1,2,4-триазоло[3,4-b]-бензотиазол фосфори-лируются по имидазольному (триазольному) фраг-мен--ту с образованием 5(3)-фосфо-ри-лированных гетероциклических произ-вод-ных. Установлено, что электронная природа заместителя в положении 6 имидазо[2,1-b]-тиа-золов оказывает существенное влияние на активность ими-да-зотиазолов в реакции фосфори-лиро-вания, а также на количество ге-те-риль-ных остатков, которые можно ввести к атому фосфора. Так, при наличии до-нор-ной метильной группы фосфори-ли-рование треххлористым фосфором про-те-ка-ет за несколько минут, тогда как в случае фенильного остатка реак-ция завершается через сутки, а при наличии хлора — через неделю. Кроме того, в случае метильной группы к атому фосфора возможно ввести три гетерильных остатка, а при других вышеупомянутых заместителях только два.

Имидазо[2,1-b]тиазолы, содержащие трехвалентный атом фосфора, алкилируются мягкими алкилирующими агентами, такими как иодистый метил, по атому фосфора с образованием фосфо-ниевых солей, при избытке алкилирующего агента происходит также алкилирование циклического атома азота с образованием фосфониево-имидазотиазолиевых солей. В тоже время алкили-рова-ние жестким алкилирующим агентом — солью Мейервейна — про-текает исключительно по циклическому атому азота с образованием ими-да-зотиазолиевых солей.

Предложенный подход и разработанные методы фосфорилирования 1,3-азолов галогенидами фосфора (III) имеют теоретическое и препаративное значение.

Клю-че-вые сло-ва: фо-с-фо-ри-ли-рование, галогениды трехвалентного фос--фора, 1,3-азолы, оксазолы, тиазолы, 1,3,4-оксадиазолы, 1,3,4-тиадиазолы, 1,2,4-три-азо-лы, тетразолы, имида-зо[2,1-b]--тиазолы.