МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ВІННИЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. М.І.ПИРОГОВА

УДК 618.2-06:616.61-002.3]-085.246.2./37

ФРАНЧУК

Олександр Анатолійович

ІМУНОКОРЕКЦІЯ ТА ЕНТЕРОСОРБЦІЯ

У КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ

ПІЄЛОНЕФРИТІВ ВАГІТНИХ

14.01.01 - акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Вінниця - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Хміль Стефан Володимирович,

завідувач кафедри акушерства та гінекології медичного факультету Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ГАЙСТРУК Анатолій Никифорович

завідувач кафедри акушерства та гінекології №2

Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова

доктор медичних наук, професор

Венцківський Борис Михайлович

Головний акушер-гінеколог МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Національного медичного університету

ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ)

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м. Київ

Захист відбудеться “26 ”вересня 2001 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 05.600.01 у Вінницькому державному медичному університеті Ім. М.І.Пирогова МОЗ України (адреса: 21018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Вінницького державного медичного університету Ім. М.І.Пирогова за адресою21018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56.

Автореферат розісланий “ 22” серпня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Покидько М.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гестаційні пієлонефрити викликають ряд серйозних ускладнень у перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду, стані внутрішньоутробного плода і новонародженого, сприяють зростанню материнської та перинатальної смертності і зустрічаються у 2,5 - 10,0 % випадків (В.И.Грищенко і співавт, 1992; О.Г.Фролова, 1997; М.Н.Шехтман, 1997; L.K.Millar et al., 1997).

Не дивлячись на те, що питання етіології, клініки, сучасних методів діагностики і лікування пієлонефритів вагітних знайшли широке висвітлення в літературі, проте їх патогенез і розробка на цій основі нових методів патогенетичної терапії вивчені недостатньо (Л.Г.Назаренко, 1989; Омар Худа Салех, 1992; Н.Б.Гордовская, 1999; S.H.Jacobson et al., 1999).

У виникненні і розвитку багатьох патологічних станів важлива роль належить механізму дестабілізації клітинних мембран (В.С.Дашкевич і співавт., 1991; О.Сенюк і співавт., 1993). Процес пероксидації ліпідів (ПОЛ), не компенсований антиоксидантною системою захисту (АОСЗ), веде до порушення фізико-хімічних властивостей мембран клітин, їх рецепторного апарату та механізму репаративної регенерації (В.Е.Дашкевич і співавт., 1991; Н.И.Жиляев, 1992). У хворих на гестаційні пієлонефрити в поєднанні з гестозами та анемією відмічається активація ПОЛ і пригнічення АОСЗ (Халиль Мунзер Али, 1992; О.І.Хлібовська, 1992; Л.Е.Лимар, 1993). Однак питання стану ПОЛ/АОСЗ у жінок, хворих на гестаціні пієлонефрити, впливу на них антиоксидантів (б-токоферолу ацетату, рутину, аскорбінової кислоти) у поєднанні з ентеросгелем і їх клінічна ефективність у доступній літературі висвітлені недостатньо.

Нирки, будучи основним органом детоксикації організму жінки під час вагітності, у післяпологовому періоді, внаслідок патологічних змін після перенесеного запального процесу не здатні до повноцінної діяльності з вилучення метаболітів та вторинно впливають на функціональні можливості печінки. Останнє поглиблює синдром ендогенної інтоксикації організму. Тому сорбційна детоксикація організму при гесаційних пієлонефритах повинна набути більш широкого застосування. Встановлено, що сорбенти сприяють нормалізації обмінних процесів в організмі, не мають негативного впливу на плід, позитивно позначаються на динаміці реологічних властивостей крові у вагітних (И.Е.Неймарк и соавт., 1993; В.А.Кумпаненко, 1995; Н.І.Багній, 1999 ).

Доведено, що гестаційні пієлонефрити супроводжуються пригніченням показників клітинного і гуморального імунітету (В.П.Кузнецов и соавт., 1994; В.А.Кумпаненко, 1995; В.Ю.Щербаков, 1998; Ю.В.Гєєв і співавт., 1999; В.А.Міліневський, 1999). Для відновлення імунологічних порушень автори застосовували б-токоферолу ацетат, спленін, тімоген, лейкоферон. Однак дані про імунологічні зміни у вагітних, хворих на пієлонефрити, малочисельні, суперечливі і здебільшого вони вивчались при поєднанні пієлонефриту з пізнім гестозом (Л.Г.Назаренко, 1989; В.С.Ракуть и соавт., 1989; А.Ф.Возианов и соавт., 1991).

Використання цілого ряду сучасних діагностичних тестів для комплексної оцінки системи мати-плацента-плід дасть можливість виявити порушення окремих компонентів фетоплацентарного комплексу, а також ПОЛ/АОСЗ та імунного статусу організму і вирішити питання своєчасної профілактики та адекватного лікування ускладненої вагітності при гестаційних пієлонефритах.

Застосування вобензиму з його широким спектром дії (протизапальним, анальгезуючим, імуномодулюючим, загальноукріплюючим) у комплексній терапії гетаційних пієлонефритів практично не вивчалося. Тому лікування гестаційних пієлонефритів повинно бути етіопатогенетичним із врахуванням збудників захворювання, їх чутливості до антибіотиків, стану ПОЛ/АОСЗ, імунологічної реактивності організму.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства та гінекології медичного факультету Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського і є фрагментом комплексної теми "Застосування ентеросорбентів та імуномодуляторів в гінекології та ендокринній хірургії" (1998-2000 рр.), державна реєстрація № 0100V005049.

Мета дослідження: розробити і патогенетично обґрунтувати новий метод лікування жінок з гестаційними пієлонефритами шляхом застосування антиоксидантів, сорбенту ентеросгелю та препарату ензимотерапії – вобензиму.

Задачі дослідження:

1. Вивчити стан перекисного окислення ліпідів, ферментативну активність антиоксидантної системи захисту крові у хворих на пієлонефрити в ІІ,ІІІ триместрах вагітності.

2. Дослідити у динаміці показники імунного статусу організму хворих на пієлонефрити в ІІ, ІІІ триместрах вагітності.

3. Вивчити стан фетоплацентарного комплексу у вагітних із гестаційними пієлонефритами в ІІ, ІІІ триместрах вагітності за допомогою кардіотокографічного дослідження (КТГ) та ульразвукового сканування (УЗС).

4. Провести бактеріологічне дослідження сечі у даного контингенту пацієнтів.

5. Дослідити ультраструктуру нейтрофільних лейкоцитів у хворих на пієлонефрити у ІІ, ІІІ триместрах вагітності.

6. Провести клініко-лабораторну оцінку ефективності застосування антиоксидантів, сорбенту ентеросгелю і вобензиму в комплексній терапії пієлонефриту вагітних та розробити рекомендації з вдосконалення методів обстеження і лікування даного контингенту жінок.

Об'єкт дослідження. Жінки ІІ, ІІІ триместру вагітності, хворі на пієлонефрити.

Предмет дослідження. Стан перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи захисту, деяких ланок імуногенезу та ультраструктура нейтрофілів крові при гестаційних пієлонефритах.

Методи дослідження. Клініко-лабораторні, біохімічні, імунологічні, бактеріологічні, статистичні методи дослідженя. Ультраструктурне дослідження нейтрофілів крові, ультразвукове сканування, кардіомоніторне спостереження.

Наукова новизна роботи. Проведеними дослідженнями встановлено пряму залежність між клінічними проявами гестаційних пієлонефритів, рівнем порушень у системі ПОЛ/АОСЗ, імунологічному статусі організму вагітних та ультраструктурі нейтрофільних лейкоцитів.

За допомогою кардіотокографічного дослідження та ультразвукового сканування визначені особливості фетоплацентарного комплексу, властивого гестаційним пієлонефритам.

Виявлені ультраструктурні зміни нейтрофілів крові при гестаційних пієлонефритах і встановлено відновлення їх структури при застосуванні антиоксидантів, сорбенту ентеросгелю і вобензиму.

Доведена доцільність застосування антиоксидантів (б-токоферолу ацетату, аскорбінової кислоти, рутину), ентеросгелю і вобензиму при гестаційних пієлонефритах, які проявляють достатню клінічну ефективність за рахунок нормалізації показників ПОЛ/АОСЗ, імунного статусу організму та фетоплацентарного комплексу.

Практичне значення одержаних результатів. Застосування традиційних методів лікування гестаційних пієлонефритів сприяє нормалізації клінічних проявів захворювання. Разом з тим, у вагітних залишаються порушення у системах ПОЛ/АОСЗ, імунному статусі, що сповільнює відновлення функції організму жінки і фетоплацентарного комплексу.

Застосування в комплексній терапії гестаційних пієлонефритів б-токоферолу ацетату, аскорбінової кислоти, рутину, сорбенту ентеросгелю і вобензиму нормалізує показники системи ПОЛ/АОСЗ, імунного статусу організму, відновлює ультраструктуру клітин крові – нейтрофілів, знижує обсіменіння органів сечового тракту, позитивно впливає на перебіг захворювання. Покращується самопочуття вагітних, зменшується кількість днів лихоманки, інтенсивність больових відчуттів, дизуричних явищ і явищ загрози переривання вагітності, зменшується частота поєднання гестозу, скорочується термін перебування хворих у стаціонарі.

Розроблений новий комплексний метод лікування гестаційних пієлонефритів із використанням б-токоферолу ацетату, аскорбінової кислоти, рутину, ентеросгелю та вобензиму впроваджений у роботу клінічного пологового будинку №1 м. Тернопіль, клінічного пологового відділення Тернопільської міської лікарні №2, клінічних пологових відділень міст Чернівці та Хмельницький, центральних районних лікарень Борщова, Чорткова, Теребовлі, Шумська Тернопільської області.

Особистий внесок здобувача.

1. Проведено клініко-статистичне дослідження перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду у 110 жінок, хворих на гестаційні пієлонефрити, обстежено 21 здорову вагітну жінку.

2. У 21 здорової вагітної і 110 хворих на гестаційні пієлонефрити здійснено ультразвукове дослідження фетоплацентарної системи та КТГ плодів.

3. У 131 вагітної жінки проведено забір крові з вени та виконано дослідження показників ПОЛ/АОСЗ, клітинного і гуморального імунітету, із них у 20 (10 - у ІІ і 10 - у ІІІ триместрах) - ультраструктури нейтрофілів крові, здійснено бактеріологічне дослідження сечі і вмісту вагіни.

4. У 48 вагітних з гестаційним пієлонефритом проведене традиційне лікування, у 42 - традиційне лікування із використанням антиоксидантів (б-токоферолу ацетату, аскорбінової кислоти, рутину) та ентеросгелю, у 20 - комплексне лікування із включенням вобензиму.

5. Проведена статистична обробка та аналіз отриманих даних.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладені на ХХХІХ підсумковій науковій конференції Тернопільського медичного інституту “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 1996), І та ІІ Міжнародних конгресах студентів та молодих вчених (Тернопіль, 1997, 1998 р.р.), Пленуму Асоціації акушерів-гінекологів України з проблеми “Невиношування вагітності”, ХLІ підсумковій науковій конференції Тернопільської медичної академії “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 1998), спільному засіданні кафедр акушерства та гінекології медичного факультету, факультету післядипломної освіти Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського, шпитальної терапії №2, гістології та ембріології (Тернопіль, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт, з них 4 - у фахових наукових журналах, в матеріалах конференцій і тезах - 6 робіт.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 186 сторінках основного тексту і складається із вступу, огляду літератури, матеріалів, методів дослідження, розділів власних досліджень, аналізу і узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, який нараховує 332 роботи, з них 238 - українсько- та російськомовних і 94 - іноземних. Робота ілюстрована 18 таблицями і 7 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Для вирішення мети і задач, поставлених у роботі, проведено комплексне обстеження 131 жінки у ІІ, ІІІ триместрах вагітності. Вагітні, хворі на пієлонефрити, залежно від методів лікування розділені на 3 групи. Розподіл вагітних на групи здійснювали методом рандомізації. Тобто, всі жінки за віком, соціальним складом, акушерським та гінекологічним анамнезом були ідентичними. Це, в свою чергу, дало можливість більш об'єктивно оцінювати дані лабораторних досліджень в групах залежно від результатів лікування у порівнянні з контролем. При цьому враховували клінічну ефективність та вплив загальноприйнятих методів лікування із застосуванням антиоксидантів, ентеросгелю і вобензиму та показники ПОЛ/АОСЗ, імунного статусу організму та ультраструктуру нейтрофільних лейкоцитів.

Першу групу склали 48 жінок (27 - у ІІ і 21 - у ІІІ триместрах) з гестаційними пієлонефритами, лікованих загальноприйнятим методом.

У другу групу увійшли 42 (22 - у ІІ і 20 - у ІІІ триместрах) вагітні жінки, хворі на пієлонефрит, у комплексній терапії яких протягом 5-7 днів застосовували ентеросгель. Ентеросгель (15 г) розчиняли у воді (30 мл) і використовували тричі на добу за 1,5 години до їди або через 2 години після прийому їжі та медикаментів. Високодисперсні кремнійорганічні сполуки (селікагель, ентеросгель, силохром, полісорб), будучи гідрофільними, проявляють високу спорідненість до білкових субстанцій, бактеріальних токсинів, ліпідно-білкових компонентів, які включають середні молекули та інші токсини. Даних літератури про застосування ентеросгелю для лікування пієлонефритів вагітних ми не зустріли. Одночасно в комплексній терапії вагітних протягом 10-ти днів використовували водо- і жиророзчинні антиоксиданти: б-токоферолу ацетат (1 мл 30 % розчину внутрішньом'язово через день, або 1 мл 10 % розчину щоденно), аскорбінову кислоту (600 мг/д), рутин (0,04 г/д).

Третю групу склали 20 (11 - у ІІ і 9 - у ІІІ триместрах) жінок із гестаційними пієлонефритами, в комплексній терапії яких призначали вобензим протягом 10-14 днів по 4 драже 3 рази на добу до вживання їжі і рекомендували запивати достатньою кількістю рідини - 250 мл.

Контрольну групу склала 21 жінка (11 - у ІІ і 10 - у ІІІ триместрах) з фізіологічним перебігом вагітності.

У вагітних, хворих на пієлонефрит, при поступленні у стаціонар, у динаміці лікування і перед випискою проводили клінічні і біохімічні аналізи крові та бактеріологічні аналізи сечі. Стан ПОЛ/АОСЗ, імунологічної реактивності організму, ультраструктуру нейтрофілів крові досліджували до і після лікування. Забір крові проводили з ліктьової вени натще вранці у кількості 6 - 8 мл. Гідроперекиси ліпідів (ГП) визначали за методикою Л.А.Романовой, И.Д.Стальной (1977), дієнових кон'югатів (ДК) ненасичених жирних кислот - за методикою И.Д.Стальной (1977), малонового диальдегіду (МДА) - И.Д.Стальной, Г.Г.Гаришвили (1977), активність супероксиддисмутази (СОД) - С.Чевари, И.Чаба, Секей (1985), Е.Е.Дубининой (1983).

Імунний статус організму визначали шляхом використання реакції непрямої поверхневої імунофлюоресценції з допомогою мишиних моноклональних антитіл – МКА ІКО (Г.Фримель, 1987). Дослідження проводили за допомогою виявлення моноклональних антитіл у крові проти антигену CD3, представленого на загальній популяції Т-лімфоцитів; проти антигену CD4, представленого на Т-хелперній субпопуляції; проти антигену CD8, представленого на субпопуляції Т-супресорів; проти антигену CD22, присутнього на В-лімфоцитах, та HLADr-антигену, носієм якого є Ja-детерміновані нуклеари.

Морфологічні дослідження периферичної крові проводили з використанням сучасного високоінформативного електронно-мікроскопічного методу, який дозволяє встановити ступінь структурно-функціональних порушень, а також перебіг пристосувально-компенсаторних та регенераційних процесів на внутрішньоклітинному рівні (П.Д.Бонарцев, Г.У.Асымбекова, 1996).

Лейкоцитарну плівку отримували шляхом центрифугування 4-5 мл крові з ліктьової вени здорових жінок ІІ, ІІІ триместрів вагітності (контрольна група) і хворих на пієлонефрит у ІІ, ІІІ триместрах вагітності до і після лікування (по 4 випадки для кожного дослідження). Після спеціальної обробки матеріал заливали у суміш епоксидних смол (Д.С.Саркисов, Б.В.Вашторин, 1967). З блоків виготовляли ультратонкі зрізи за допомогою ультрамікротома УМТП-7, контрастували цитратом свинцю за Рейнольдсом, вивчали і фотодокументували в електронному мікроскопі ЕМВ 100лм.

Внутрішньоутробний стан плода оцінювали в динаміці терапії за допомогою ультразвукового сканування та кардіотокографії. У хворих проводили ультразвукове дослідження нирок.

Отримані цифрові дані результатів досліджень виражені в одиницях СІ.

Статистичну обробку результатів досліджень проводили методом варіаційної статистики (Ю.А.Иванов, О.Ю.Погорелюк, 1990). Рівень достовірності визначали за Стьюдентом-Фішером. При р < 0,05 різниця вважалась достовірною. Статистична обробка даних проведена на персональному комп'ютері Pentium-166.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведені клініко-лабораторні дослідження дали змогу виявити деякі особливості перебігу вагітності і пологів у жінок, хворих на пієлонефрити. Атаки пієлонефриту виникали у ІІ триместрі (24 - 26 тижнів) вагітності у 93 (84,54 %) жінок, що пояснюється порушенням відтоку сечі. У виникненні і розвитку гестаційних пієлонефритів значна роль належить інфекційним захворюванням сечовидільних шляхів, які були до вагітності або виникли на її початку. Такі захворювання складають 55,45 % випадків. Поєднання вагітності з анемією, яка спостерігалась у 59,09 % випадків, сприяло зростанню інфекційного ризику розвитку пієлонефриту.

У хворих на пієлонефрит вагітність ускладнилась загрозою переривання у різні терміни у 27 (24,54 %) жінок, розвитком пізнього гестозу - у 47 (42,72 %), внутрішньоутробною гіпоксією плода - у 20 (18,18 %) випадках.

При УЗС внутрішньоутробних плодів вагітних, хворих на пієлонефрити, у порівнянні з контролем виявлено зниження біометричних показників.

Аналіз КТГ показав, що при гострому пієлонефриті вагітних оцінка стану плода за шкалою W.M.Fisher (1973) дорівнювала (7,12±0,14) балів (у контролі - (8,60±0,70) балів). За допомогою УЗД та КТГ внутрішньоутробна гіпоксія плода діагностована у 18,88 % випадків.

При плацентографії у 27 (24,77 %) випадках виявлено гіпоплазію плаценти, у 19 (17,27 %) - ознаки старіння і кальцифікацію плаценти, у 58 (52,72 %) в терміні 28 - 32 тижні вагітності - третю ступінь зрілості плаценти. Наведені дані вказують на те, що гестаційні пієлонефрити ускладнюються фетоплацентарною недостатністю.

При УЗС нирок у вагітних з гестаційними пієлонефритами знаходили значне збільшення паренхіми нирок і підвищення їх ехогенності.

Аналіз гемограми при гестаційних пієлонефритах показав, що реакція крові на запалення нирок виявлялась не у всіх хворих. Збільшення кількості лейкоцитів від 11,87 · 109/л до 16,15 · 109/л встановлено у 88 (80,00 %) і прискорена ШОЕ (від 20 до 57 мм/год) - у 83 (75,45 %) хворих. У 65 (59,09 %) вагітних, хворих на пієлонефрити, відмічена анемія (гемоглобін - (98,34±1,35) г/л, р < 0,001) з пропорційним зменшенням числа еритроцитів (2,94±0,27) · 1012/л, р < 0,001), внаслідок чого виникають умови для розвитку гіпоксії у вагітних і плодів.

Дослідження ультраструктурної організації нейтрофільних лейкоцитів вагітних, хворих на пієлонефрити, свідчить про низьку їх функціональну активність. Це проявляється значною дегрануляцією цитоплазми, наявністю лізованих ділянок, деструкцією органел. Плазмолема нейтрофілів погано контурується, має мало мікроворсинок.

У хворих на гестаційні пієлонефрити відмічається зниження загальної кількості білка на 12,97 % у порівнянні із здоровими вагітними і диспротеїнемія з відносним збільшенням вмісту глобулінів. Концентрація сечовини у крові перевищувала рівень контрольної групи в 1,5 раза, креатиніну - в 2 рази, білірубіну - майже в 2 рази. Це вказує на те, що при гестаційних пієлонефритах порушується не тільки видільна функція нирок, але й синтетична і дезінтоксикаційна функції печінки. На фоні знижених функцій нирок і печінки у вагітних, хворих на пієлонефрити, виникає необхідність включення в комплексну терапію препаратів з сорбційними властивостями.

У загальному аналізі сечі у 67 (60,90 %) жінок, хворих на пієлонефрити, виявлена протеїнурія (0,963±0,037) г/л, у 98 (89,09 %) - лейкоцитурія з коливанням кількості лейкоцитів у полі зору від 10 до 50 і більше. У 61 (55,45 %) хворих діагностовано зниження клубочкової фільтрації нирок.

Бактеріологічні дослідження сечі з визначенням патогенної мікрофлори і чутливості її до антибактеріальних препаратів показали, що у 94 (85,45 %) вагітних, хворих на пієлонефрит, мало місце загальне обсіменіння сечі з істинним мікробним числом у 64,87 % випадків. Серед виявлених мікроорганізмів переважали ентеробактерії як у монокультурі (15,41 %), так і в асоціаціях (19,33 %), з них E. coli зустрічалась у 72,95 %.

У 55,94 % вагітних видовий склад мікрофлори сечі і піхви був ідентичний. Отримані результати досліджень дозволяють вважати, що вагітні з пієлонефритами становлять групу ризику з внутрішньоутробного інфікування плода і розвитку гнійно-септичних ускладнень у післяпологовому періоді.

Результати лікування оцінювали: клінічне одужання, покращення, відсутність ефекту від лікування. Краще піддавався лікуванню пієлонефрит, викликаний кишечною паличкою та ентеробактеріями, значно гірше - мікробними асоціаціями (стафілококами, стрептококами, ентерококами, клебсієллою, вульгарним протеєм).

Дані про стан ПОЛ/АОСЗ, клітинного і гуморального імунітету у жінок ІІ, ІІІ триместрів вагітності, хворих на пієлонефрити, лікованих загальноприйнятим методом і комплексними методами з використанням антиоксидантів, ентеросгелю і вобензиму приведені в таблицях 1, 2.

Приведені в табл. 1 дані вказують на те, що у жінок ІІ, ІІІ триместру вагітності, хворих на пієлонефрит, у порівнянні із здоровими жінками ІІ, ІІІ триместру вагітності відмічається достовірна (р < 0,001) активація процесів пероксидації ліпідів і суттєве (р < 0,001) пригнічення ферменту антиоксидантного захисту - супероксиддисмутази. Проведені дослідження вказують на те, що у виникненні і розвитку запалення нирок у вагітних жінок значне місце належить мембранодестабілізуючим процесам і їх реалізуючим факторам, тобто активації ПОЛ і пригніченню АОСЗ. Наведені дані доповнюють відомості про патогенез пієлонефриту вагітних і націлюють на розробку патогенетично обумовлених методів терапії цієї патології. Однак, як показали дослідження, ці механізми не єдині. У хворих на гестаційні пієлонефрити у порівнянні із здоровими вагітними відмічено суттєве (р < 0,001) зниження кількості Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, В-лімфоцитів і HLADr-антигену (табл. 2).

Після загальноприйнятого лікування відмічається тенденція до зниження показників ПОЛ (р1 < 0,02 - 0,001) і підвищення ферменту АОСЗ - супероксиддисмутази (р1 < 0,02). Однак серед досліджуваних показників імунного статусу організму достовірно (р1 < 0,001) зростає тільки загальна кількість Т-лімфоцитів, підвищення Т-хелперів, Т-супресорів, В-лімфоцитів і HLADr-антигену не суттєве (р1 > 0,1 - 0,05).

Після загальноприйнятого лікування, поряд із зниженням показників ПОЛ, підвищенням ферменту АОСЗ - супероксиддисмутази, показників клітинного і гуморального імунітету, наступає покращення загального стану вагітних жінок і плодів. Зменшуються ускладнення у перебігу вагітності. Частота прогресування гестозу знизилась з 43,75 до 25,00 %. Відмічається тенденція до нормалізації клінічних, біохімічних показників крові і бактеріологічних аналізів сечі.Таблиця 1

Показники ПОЛ і ферменту АОСЗ - супероксиддисмутази у жінок ІІ-ІІІ триместрів вагітності, хворих на пієлонефрит, лікованих різними методами (M±m)

Показник ПОЛ, ферменту АОСЗ - супероксид-дисмутази Здорові жінки ІІ, ІІІ триместру вагітності, n - 21 Жінки ІІ, ІІІ триместрів вагітності, хворі на пієлонефрити

ліковані загальноприйнятим методом ліковані з використанням антиоксидантів і ентеросгелю ліковані із застосуванням вобензиму

до лікування, n - 48 після лікування, n - 48 до лікування, n - 42 після лікування, n - 42 до лікування, n - 20 після лікування, n - 20

ДК, мкмоль/л 14,49±0,86 19,65±0,05 р < 0,001 18,47±0,88 р < 0,001 р1 < 0,02 21,49±0,65 р < 0,001 15,23±0,66 р < 0,5 р1 < 0,001 р2 < 0,01 23,78±0,61 р < 0,001 14,26±0,45 р > 0,5 р1 < 0,001 р2 < 0,001 р3 < 0,5

ГП, ум. од. 0,122±0,05 0,232±0,005 р < 0,001 0,181±0,023 р < 0,001 р1 < 0,001 0,248±0,007 р < 0,001 0,105±0,012 р < 0,1 р1 < 0,001 р2 > 0,001 0,252±0,007 р < 0,001 0,102±0,003 р > 0,001 р1 < 0,001 р2 > 0,001 р3 > 0,5

МДА, мкмоль/л 0,019±0,002 0,041±0,002 р < 0,001 0,039±0,004 р < 0,001 р1 < 0,001 0,043±0,003 р < 0,001 0,018±0,001 р > 0,5 р1 < 0,001 р2 < 0,001 0,045±0,001 р < 0,001 0,017±0,001 р < 0,2 р1 < 0,001 р2 < 0,001 р3 < 0,5

СОД, ум. од. 1,55±0,06 1,10±0,02 р < 0,001 1,45±0,04 р < 0,2 р1 < 0,02 1,22±0,02 р < 0,001 1,48±0,03 р > 0,2 р1 < 0,001 р2 > 0,5 1,27±0,05 р < 0,001 1,52±0,04 р < 0,5 р1 < 0,001 р2 > 0,2 р3 < 0,5

Примітки:

1. р - порівняння з контролем.

2. р1 - порівняння до і після лікування.

3. р2 - порівняння після лікування АО, ЕС і вобензимом із ЗП методом

4. р3 - порівняння після лікування вобензимом, АО і ЕС.

Таблиця 2

Показники клітинного і гуморального імунітету у жінок ІІ, ІІІ триместрів вагітності, хворих на пієлонефрити, лікованих різними методами (M±m)

Показники клітинного і гуморального імунітету Здорові жінки ІІ, ІІІ триместру вагітності, n - 21 Жінки ІІ, ІІІ триместрів вагітності, хворі на пієлонефрити

ліковані загальноприйнятим методом ліковані з використанням антиоксидантів і ентеросгелю ліковані із застосуванням вобензиму

до лікування, n - 48 після лікування, n - 48 до лікування, n - 42 після лікування, n - 42 до лікування, n - 20 після лікування, n - 20

Т-лімфоцити, % 57,12±0,73 46,83±0,79 р < 0,001 52,13±0,80 р < 0,001 р1 < 0,001 45,67±0,74 р < 0,001 55,10±0,75 р > 0,05 р1 < 0,001 р2 > 0,001 45,35±2,05 р < 0,001 56,85±1,85 р < 0,5 р1 < 0,001 р2 < 0,02 р3 > 0,2

Т-хелпери, % 41,70±0,87 38,18±0,64 р < 0,001 39,26±0,49 р > 0,01 р1 > 0,1 37,89±0,57 р < 0,001 43,37±0,76 р > 0,01 р1 < 0,001 р2 > 0,2 37,65±0,60 р < 0,001 44,85±0,75 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,001 р3 > 0,1

Т-супресори, % 15,42±0,68 11,58±0,47 р < 0,001 12,67±0,43 р < 0,001 р1 > 0,05 10,86±0,48 р < 0,001 13,70±0,54 р > 0,02 р1 < 0,001 р2 > 0,2 11,75±0,63 р < 0,001 14,85±0,65 р > 0,5 р1 < 0,001 р2 < 0,001 р3 > 0,1

В-лімфоцити, % 16,46±0,73 10,70±0,43 р < 0,001 12,08±0,73 р < 0,001 р1 > 0,05 9,95±0,41 р < 0,001 14,97±0,53 р > 0,05 р1 < 0,001 р2 > 0,001 10,55±0,65 р < 0,001 17,45±0,95 р < 0,5 р1 < 0,001 р2 < 0,001 р3 > 0,02

Носії HLADr-антигену, % 25,62±0,82 20,68±0,80 р < 0,001 21,38±0,76 р < 0,001 р1 > 0,5 19,85±0,79 р < 0,001 23,31±0,98 р > 0,2 р1 < 0,001 р2 > 0,1 20,45±0,90 р < 0,001 24,75±1,12 р > 0,5 р1 > 0,001 р2 > 0,5 р3 > 0,2

Примітки:

1. р - порівняння з контролем.

2. р1 - порівняння до і після лікування.

3. р2 - порівняння після лікування АО, ЕС і вобензимом із ЗП методом.

4. р3 - порівняння після лікування вобензимом, АО і ЕС.

Загальноприйняте лікування зменшує також ступінь пошкоджень нейтрофільних гранулоцитів, але елементи деструкції спостерігаються у значної кількості із них. У цитоплазмі небагато специфічних гранул, наявні просвітлені ділянки, плазмолема малоактивна. При ультразвуковій фетометрії відмічено зростання біпарієтального розміру голівки, довжини стегна, окружності живота, грудної клітки, однак гіпотрофія плода продовжувала залишатись у 4,00 % випадків. За даними КТГ питома вага внутрішньоутробної гіпоксії плода становила 9,56 %. Оцінка серцево-судинної діяльності плодів за шкалою W.M.Fisher (1973) дорівнювала (7,99±0,67) балів.

При плацентометрії у 19,24 % вагітних діагностовано гіпоплазію плаценти.

Ультрасонографія нирок показала, що у 19 (18,75 %) вагітних продовжувало залишатись розширення і ущільнення чашково-мискової системи. Тривалість лікування хворих традиційним методом у стаціонарі в середньому становила (15,82±0,18) ліжко-днів.

Таким чином, загальноприйнята терапія пієлонефритів вагітних недостатньо впливає на нормалізацію процесів ПОЛ/АОСЗ, ультраструктури нейтрофільних лейкоцитів, не проявляє достатньої імунотропної активності і внаслідок цього не забезпечує нормалізації імунних порушень та ефективності лікування хворих.

У другій групі вагітних, хворих на пієлонефрити, після комплексного лікування з використанням ентеросгелю і антиоксидантів відмічено суттєве (р1 < 0,001) зниження показників ПОЛ і підвищення ферменту АОСЗ - супероксиддисмутази (див. табл. 1). У порівнянні із загальноприйнятим методом лікування достовірно (р2 < 0,01 - 0,001) покращуються всі показники ПОЛ, за винятком ферменту АОСЗ - супероксиддисмутази (р2 > 0,5). Після комплексної терапії виражені метаболічні порушення повністю ліквідувати не вдалося, тому навіть після нормалізації клініко-лабораторних показників є необхідність продовжувати призначену терапію.

У вагітних, хворих на пієлонефрити, після комплексного лікування наступає достовірне (р1 < 0,01 - 0,001) збільшення досліджуваних показників клітинної і гуморальної ланок імунітету (див. табл. 2). У порівнянні із загальноприйнятим методом лікування хворих встановлено достовірне (р2 < 0,001) підвищення загальної кількості Т- і В-лімфоцитів. Суттєвої різниці у збільшенні рівня субпопуляцій Т-лімфоцитів і HLADr-антигену не виявлено. Однак, якщо після загальноприйнятої терапії не наступало суттєвого покращення загальної кількості субпопуляцій Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів і HLADr-антигену, то після комплексного лікування гестаційних пієлонефритів всі досліджувані показники достовірно (р1 < 0,01 - 0,001) збільшувались.

Позитивні динамічні зміни показників ПОЛ/АОСЗ, клітинного і гуморального імунітету після комплексної терапії відповідно позначаються на перебігу вагітності і стані внутрішньоутробного плода. Больовий синдром зникав на 3-у добу терапії або його прояви були меншими, ніж у групі лікованих традиційним методом. Нормалізація температури відбувалась на 2 дні раніше, дизуричні явища проходили на 3 дні швидше у порівнянні з першою групою хворих. Зменшувалася частота прогресування гестозу з 43,33 до 8,90 %, загрози переривання вагітності - з 25,60 до 11,51 %, анемії - з 31,46 до 10,72 %. Термін стаціонарного лікування хворих також був дещо меншим і складав (14,01±0,75) ліжко-днів.

Встановлено достовірне (р1 < 0,001) покращення показників гемограми. У порівнянні із загальноприйнятим методом лікування більшість досліджуваних показників гемограми, за винятком колірного показника і ШОЕ (р > 0,2 - 0,05), були достовірними (р2 < 0,001). Використання антиоксидантів та ентеросгелю у комплексному лікуванні жінок, хворих на гестаційні пієлонефрити, значно активізує регенеративні процеси у клітинах крові. У нейтрофілів добре виражена специфічна зернистість, покращується структурна організація органел, ядер. Плазматична мембрана добре контурується, має багато мікроворсинок, що відображає її активність. Відмічено також суттєве (р1 < 0,001) зменшення біохімічних показників крові, крім креатиніну (р1 < 0,5). При порівнянні із загальноприйнятим методом лікування достовірними (р2 < 0,001) виявились зниження у крові концентрації сечовини, загального білірубіну і підвищення загального білка.

Відбулась нормалізація аналізів сечі. Зникала протеїнурія, лейкоцитурія (до 9 - 11 лейкоцитів у полі зору) виявлена у 5 (11,90 %) випадках. У 35 (83,33 %) хворих збудники у сечі не виявлялись, а у 7 (16,66 %) кількість їх значно зменшилась.

При ультразвуковому скануванні у 3,78 % випадків діагностована гіпотрофія плода, у 17,59 % - гіпоплазія плаценти, у 11,90 % - розширення та ущільнення чашково-мискової системи нирок. За даними УЗС та КТГ дослідження гіпоксія виявлена у 8,88 % випадків. Показники КТГ плодів, крім частоти осциляцій, суттєво (р1 < 0,02 - 0,001) покращувались. Оцінка КТГ плодів за шкалою W.M.Fisher збільшилась з 7,12±0,14 до (8,22±0,78) балів.

Хоча всі показники КТГ плодів вагітних, хворих на пієлонефрити, лікованих комплексним методом, у порівнянні із загальноприйнятим методом були кращими, проте вони не набували характеру достовірності.

Комплексна терапія гестаційних пієлонефритів з використанням антиоксидантів та ентеросгелю виявилась значно кращою, ніж загальноприйнятий метод, проте повної нормалізації показників ПОЛ/АОСЗ, клітинного і гуморального імунітету не наступало, що, очевидно, позначалось на ефективності лікування хворих.

У третій групі хворих на гестаційні пієлонефрити після комплексної терапії із використанням вобензиму достовірно (р1 < 0,001) знизились початкові, проміжні і кінцеві продукти ПОЛ, максимально наближаючись до їх рівня у здорових вагітних (див. табл. 1). Суттєво (р1 < 0,001) підвищилась і активність СОД. При порівнянні концентрації показників ПОЛ і ферменту АОСЗ - супероксиддисмутази у вагітних, хворих на пієлонефрити, лікованих комплексним методом із використанням вобензиму і лікованих загальноприйнятим методом, встановлено достовірне (р2 < 0,001) зменшення вмісту всіх метаболітів ПОЛ за винятком активності ферменту СОД (р < 0,2). Хоча кількісний рівень показників ПОЛ після лікування хворих комплексним методом з призначенням антиоксидантів та ентеросгелю був дещо нижчий, а СОД - вищий, проте суттєвої різниці між показниками не виявлено.

Можливо, комплексна терапія гестаційних пієлонефритів із застосуванням вобензиму обриває ланцюг ПОЛ на рівні проміжних продуктів вільнорадикального окислення, приводить до динамічної рівноваги ПОЛ/АОСЗ.

Застосування в комплексній терапії вагітних, хворих на пієлонефрити, вобензиму приводить до суттєвого (р1 < 0,001) збільшення всіх досліджуваних показників клітинного і гуморального імунітету (див. табл. 2). Характерним є те, що всі досліджувані показники наближаються до рівня контрольної групи, а кількість Т-хелперів і В-лімфоцитів навіть дещо перевищує рівень контрольної групи.

Порівняння імунологічних показників крові хворих, лікованих комплексним методом із використанням вобензиму і лікованих загальноприйнятим методом, показало суттєве (р2 < 0,02 - 0,001) підвищення досліджуваних показників при застосуванні вобензиму, крім HLADr-антигену (р2 > 0,5). При порівнянні аналогічних показників крові хворих на гестаційні пієлонефрити, лікованих комплексним методом з використанням вобензиму, ентеросгелю і антиоксидантів, не виявило суттєвої (р3 > 0,5 - 0,1) різниці між цими показниками за винятком кількості В-лімфоцитів (р3 > 0,02), хоча всі ці показники були вищими, ніж при застосуванні ентеросгелю і антиоксидантів.

Однак клінічний ефект був значно кращий, ніж при загальноприйнятому лікуванні і дещо кращий, ніж при використанні антиоксидантів та ентеросгелю. Больовий синдром зникав на 2-3-у добу терапії або ж він був менший, ніж при лікуванні іншими методами. Нормалізація температури тіла і дизуричні явища проходили на 2-3 дні швидше ніж при лікуванні антиоксидантами і ентеросгелем. Тривалість стаціонарного лікування хворих не на багато, але була меншою і становила (13,24±0,53) ліжко-днів. Відмічено припинення прогресування гестозу з 40,00 до 10,00 %, загрози переривання вагітності - з 20,00 до 5,00 %, анемії - з 35,00 до 10,00 %, гіпотрофії плода - з 10,00 до 5,00 %, гіпоксії плода - з 15,00 до 5,00 %. Як свідчать наведені дані, кращими виявились результати лікування хворих з використанням вобензиму у порівнянні із застосуванням антиоксидантів та ентеросгелю відносно зменшення загрози переривання вагітності, анемії та гіпоксії плода.

Встановлено достовірне (р < 0,02 - 0,001) зростання показників гемограми з наближенням до рівня контрольної групи, крім кількості еритроцитів (р < 0,2). У порівнянні із загальноприйнятим методом лікування відмічено достовірне (р2 < 0,01 - 0,001) покращення всіх показників гемограми. Співставлення показників гемограми при комплексній терапії гестаційних пієлонефритів із використанням вобензиму і комбінованого застосування антиоксидантів і ентеросгелю виявилось достовірно (р3 < 0,05 - 0,001) кращим, ніж колірного показника (р3 > 0,2).

Використання в комплексному лікуванні вагітних жінок, хворих на пієлонефрити, вобензиму значно нормалізує структурну організацію нейтрофільних лейкоцитів крові. Електронно-мікроскопічні дослідження вказують на їх високу функціональну здатність. Цитоплазма нейтрофілів насичена специфічними гранулами, чітко контуруються сегменти ядер, периваскулярний простір невеликий та рівномірний. Активно виглядає клітинна оболонка, яка чітко контурована і має мікроворсинки та цитоплазматичні вирости.

Після комплексного лікування хворих на гестаційні пієлонефрити із використанням вобензиму наступає (р1 < 0,001) зменшення досліджуваних біохімічних показників крові і суттєве (р1 < 0,001) підвищення вмісту загального білка. Порівняння біохімічних показників крові при комплексній терапії хворих на гестаційні пієлонефрити із використанням вобензиму і лікованих загальноприйнятим методом приводило до суттєвого (р2 < 0,001) зменшення сечовини, креатиніну, білірубіну і значного (р2 < 0,001) зростання рівня загального білка.

При порівнянні біохімічних показників крові після комплексної терапії гестаційних пієлонефритів з використанням вобензиму і комбінованого застосування антиоксидантів і ентеросгелю показало, що у групі хворих, лікованих вобензимом, відбувається достовірне (р3 < 0,001) зменшення концентрації загального білірубіну і збільшення (р3 < 0,001) загального білка. Зміна вмісту креатиніну і сечовини не суттєва (р > 0,5).

У 90,00 % випадків на 7-8-му добу від початку лікування відмічена нормалізація аналізів сечі. У 17 (85,00 %) хворих мікроорганізми в сечі не виявлялись, а у 3 (15,00 %) кількість їх значно зменшилась. Показник бактеріурії у монокультурі знизився до 3,56 % і в асоціаціях - до 9,37 % випадків. Агресивні форми мікроорганізмів у сечі були відсутні.

При ультразвуковому дослідженні гіпоплазія, старіння і кальцифікація плаценти діагностована у 3 (15,00 %) випадках, розширення та ущільнення чашково-мискової системи нирок - у 2 (10,00 %) жінок. Встановлено збільшення розміру голівки плода з 77,54±0,43 до (78,97±0,68) мм, у контролі він дорівнював (79,88±0,19) мм.

За даними КТГ плодів вагітних, лікованих комплексним методом з використанням вобензиму, відмічено (р1 < 0,001) зростання всіх показників, крім частоти осциляцій. Оцінка КТГ плодів за шкалою W.M.Fisher при лікуванні вагітних вобензимом зросла з 7,12±0,14 до (8,47±0,51) балів.

Розроблений нами комплексний метод терапії хворих на гестаційні пієлонефрити з використанням вобензиму приводить до динамічної рівноваги між процесами ПОЛ/АОСЗ, забезпечує позитивний клінічний ефект і стабілізацію антиоксидантної системи організму, має вибіркову імуномодулюючу дію на загальний пул Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, що в кінцевому результаті нормалізує функціонування ефективних ланок імунітету та ультраструктури нейтрофільних гранулоцитів.

Аналіз стану внутрішньоутробного плода показав, що застосування вобензиму в комплексній терапії гестаційних пієлонефритів створює найбільш оптимальні умови для його розвитку. Безпосередній позитивний ефект даної терапії пов'язаний з нормалізацією процесів ПОЛ/АОСЗ, ланок клітинного і гуморального імунітету, покращенням функції фетоплацентарного комплексу.

Пологи і післяпологовий період більш краще перебігали у жінок другої і третьої груп у порівнянні з першою.

Наведені дані свідчать про те, що розроблений комплексний метод лікування гестаційних пієлонефритів із комбінованим використанням ентеросгелю і антиоксидантів і окремо вобензиму не тільки нормалізує порушені процеси ПОЛ/АОСЗ, ланки клітинного і гуморального імунітету, ультраструктуру нейтрофільних гранулоцитів, але й забезпечує більш швидке купіювання суб'єктивних і об'єктивних ознак пієлонефриту, покращує стан внутрішньоутробного плода і новонародженого, більш ніж у половині випадків зменшує кількість ускладнень у пологах і післяпологовому періоді. Використання вобензиму в комплексній терапії гестаційних пієлонефритів виявилось ефективнішим ніж лікування загальноприйнятим методом і дещо кращим у порівнянні із застосуванням ентеросгелю і антиоксидантів.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення етіопатогенезу гестаційних пієлонефритів і вирішення на цій основі наукового завдання з удосконалення методів лікування цієї патології вагітних шляхом застосування в комплексній терапії антиоксидантів, ентеросгелю і вобензиму.

2. У жінок, хворих на гестаційні пієлонефрити, відбувається достовірна (р < 0,001) активація пероксидації ліпідів, яка проявляється підвищенням концентрації дієнових кон'югатів, гідроперекисів ліпідів, малонового диальдегіду і суттєвим (р > 0,001) пригніченням активності ферменту антиоксидантного захисту - супероксиддисмутази, клітинного і гуморального імунітету. При ультраструктурному дослідженні нейтрофільних лейкоцитів виявлені деструктивні зміни, які проявляються значною дегрануляцією цитоплазми, ущільненням та осмофілією ядерних сегментів, ділянками цитолізу та зменшенням активності плазмолеми.

3. При кардіомоніторному та ультразвуковому дослідженні жінок, хворих на гестаційні пієлонефрити, встановлено дисфункцію фетоплацентарного комплексу, яка проявляється