МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. М. ГОРЬКОГО

ІВНЄВ БОРИС БОРИСОВИЧ

УДК 612.821.2:612.67+616.893-053.8

МЕХАНІЗМИ ДІЯЛЬНОСТІ МОЗКУ ПРИ ФІЗІОЛОГІЧНОМУ ТА ПАТОЛОГІЧНОМУ (ХВОРОБА АЛЬЦГЕЙМЕРА) ПСИХІЧНОМУ СТАРІННІ

14.03.03 - нормальна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора

медичних наук

Донецьк - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, академік АМН України, професор

Казаков Валерій Миколайович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, завідувач кафедри фізіології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Йолтухівський Михайло Володимирович,

Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова, професор кафедри нормальної фізіології;

доктор медичних наук, професор Талалаєнко Олександр Миколайович,

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, професор кафедри фармакології;

доктор біологічних наук, старший науковий співробітник Василенко Дмитро Артурович, Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, провідний науковий співробітник відділу фізіології рухів.

Провідна установа:

Інститут геронтології, відділення вікової патології нервової системи, АМН України, м. Київ.

Захист відбудеться 26 грудня 2001 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 Донецького державного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16

Автореферат розісланий “23” листопада 2001 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради д.м.н., професор Солдак І.І.

Актуальність теми. Актуальність теми визначається двома основними причинами. По-перше, соціальною значимістю цієї патології, що диктується тенденціями до зростання кількості людей похилого віку серед населення Землі, збільшенням кількості психічних захворювань у літньому віці (Фролькіс В.В., 1981). Аналіз тенденцій і перспектив розвитку нейрогеронтології показав, що українські експерти як найбільш інвалідизуючі захворювання з однаковою частотністю відзначили розлади мозкового кровообігу, паркінсонізм і хворобу Альцгеймера (ХА), а найбільш відповідними поняттю “вікзалежна патологія центральної нервової системи (ЦНС)” - такі нозологічні форми, як паркінсонізм і ХА. Закордонні експерти в числі найбільш інвалідизуючих захворювань у популяції літніх і старих людей виділяють, насамперед ХА, (Фролькіс В.В.,1998; Бурчинський С.Г., 1997).

По-друге, проблема нейрофізіологічного забезпечення вищих кіркових функцій залишається однією з найбільш актуальних у нейрофізіології людини, а найбільш придатною моделлю для вивчення механізмів діяльності мозку в цілому і порушень, що призводять до зміни когнітивних функцій мозку, є патологічне психічне старіння, що розвивається при ХА (Ізнак А.Ф., Жигульска С.Є., Горбачевська Н.Л. та ін., 2001, Шахматов Н.Ф., 1996). Велика кількість публікацій, присвячених ХА, пов'язані, в цілому, з вивченням клінічних особливостей перебігу різних форм ХА і ролі окремих патогенетичних факторів (Гаврилова С.І., 1998; Cummings J., Vinters H., 1998; Lovestone S., 1999), у той час як механізми діяльності мозку при ХА дотепер залишаються маловивченими (Almkvist O., Winblad B., 1999). Крім цього, на даний час детально вивчені патогенетичні процеси ХА з пізнім початком у помірній і важкій стадії деменції, а ХА з раннім початком в ініціальній стадії до останнього часу залишалась поза активним вивченням (Жариков Г.А., Рощина І.Ф., Колихалов І.В., 1999). Таким чином, порівняльне комплексне вивчення механізмів розвитку фізіологічного і патологічного психічного старіння дозволить, з одного боку, значно розширити існуючі уявлення про нейрофізіологічні механізми розвитку деменції, а з другого, визначити критерії ранньої діагностики ХА.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Цілеспрямоване вивчення механізмів діяльності мозку при фізіологічному старінні та хворобі Альцгеймера здійснювалося нами з 1994 року. Дисертація випливає з наукових тем, виконаних спільно лабораторією клінічної і прикладної нейрофізіології кафедри фізіології і кафедрою психіатрії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького: “Розробка комплексних методів ранньої діагностики і лікувально-реабілітаційних програм на основі системного підходу до вивчення етіології і патогенезу прогресуючих деменцій пізнього віку”. Номер державної реєстрації 0195V000645. Терміни виконання: 1992-1996 р.р. і “Вивчення механізмів діяльності мозку при хворобі Альцгеймера, судинній і сенільній деменціях як теоретичного обґрунтування їхньої диференціальної діагностики”. Номер державної реєстрації: 0198У007052. Терміни виконання: 1998-2000 р.р. Автор брав безпосередню участь у виконанні наукових досліджень з цієї теми, будучи відповідальним виконавцем цих тем.

Мета дослідження. Обґрунтувати концепцію розвитку патологічного психічного старіння та розробити теоретичні основи для одержання нових критеріїв ранньої діагностики і прогнозування ХА на основі визначення механізмів розвитку когнітивних порушень при ХА в порівнянні з фізіологічним психічним старінням і дати теоретичне обґрунтування функціональних змін у діяльності центральної нервової системи при слабоумстві альцгеймеровського типу.

Задачі дослідження:

вивчити електроенцефалографічні (ЕЕГ) потенціали мозку, їхню топографію при фізіологічному старінні і ХА;

дослідити стан імунної системи при фізіологічному старінні і ХА;

виявити особливості змін геномного апарату при ХА;

оцінити стан оксидантної і антиоксидантної систем мозку в досліджуваних групах;

визначити найбільш значимі параметри з метою використання їх як маркерів для ранньої діагностики ХА;

встановити ймовірні механізми порушення когнітивних функцій мозку при ХА;

Об’єкт дослідження: процеси, що розвиваються в ЦНС при ХА з раннім початком у її ініціальній стадії, що призводять до порушень когнітивних функцій мозку.

Предмет дослідження: функціональний стан ЦНС, стан імунної, оксидантно-антиоксидантної систем та каріотипу при фізіологічному старінні та хворобі Альцгеймера.

Методи дослідження: електрофізіологічні методи дослідження ЦНС, а також комплекс методів, що дозволяють оцінити стан функціональних систем організму, зміни в яких, відповідно до сучасних уявлень, можуть призводити до порушення обробки інформації в ЦНС чи лежати в основі психічного старіння: оксидантна й антиоксидантна системи, імунна система, а також стан генетичного апарату.

Електрична активність мозку була досліджена за допомогою двох методів: методом реєстрації когнітивних викликаних потенціалів слухової (СВП) і зорової (ЗВП) модальності та ЕЕГ - картирування.

Стан оксидантної і антиоксидантної систем визначали шляхом оцінки інтенсивності перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) і активності антиоксидантної системи (АОС). Досліджували такі показники: зміст у плазмі крові дієнових кон’югатів ненасичених жирних кислот, рівень малонового діальдегіда в еритроцитах, активність супероксиддисмутази (СОД) і каталази в сироватці крові.

Оцінка імунного статусу проводилася за допомогою дослідження декількох параметрів: кількості В - і Т - лімфоцитів та їх фракцій; концентрації сироватних імуноглобулінів класів А, М, G, концентрації циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові, визначення сенсибілізації лімфоцитів до мозкового антигену; визначення титру антитіл до комплексного мозкового антигену; визначення мієлопероксидазної активності нейтрофілів (фагоцитарного індексу); визначення кількості лізоциму в сироватці крові.

Для виявлення генетичних порушень було проведено цитогенетичне дослідження, яке дозволяє визначити кількість хромосомних і геномних аберацій.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі комплексного аналізу системних змін в організмі людини при фізіологічному старінні і ХА розроблена концепція виникнення деменції, яка розвивається у пацієнтів з ХА і встановлені патогенетичні механізми, що призводять до порушення процесів обробки інформації в ЦНС при ХА. Детальний покомпонентний аналіз когнітивних слухових і зорових викликаних потенціалів мозку і ЕЕГ- картирування дозволили значно доповнити відомі раніше нейрофізіологічні основи розвитку деменції при ХА, а вперше проведений спектральний аналіз ВП істотно розширив наявні уявлення про можливості методу викликаних потенціалів мозку. Отримано нові фундаментальні дані про структурно - функціональні зміни в центральній нервовій системі, імунологічній, генетичній, оксидантній і антиоксидантній системах організму при фізіологічному старінні і ХА. Вперше з використанням вірогідних нейронних мереж виявлені нові показники, які постають, при реалізації цього підходу, специфічними маркерами ХА. Отримало подальший розвиток теоретичне обґрунтування механізмів розвитку деменції при ХА з раннім початком в ініціальній її стадії. Вперше проведена кореляція між нейрофізіологічними показниками і станом імунної, оксидантної і антиоксидантної систем організму і генетичними особливостями пацієнтів з ініціальною стадією і раннім початком ХА.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтовано і впроваджено в практику психоневрологічних лікувально-профілактичних установ критерії ранньої діагностики хвороби Альцгеймера. Отримані у цій роботі нові фундаментальні дані про функціональні особливості центральної нервової системи, імунологічну, генетичну, оксидантну і антиоксидантну системи організму при нормальному старінні і ХА істотно розширюють наявні уявлення про механізми діяльності мозку. Виявлені за допомогою вірогідних нейронних мереж маркери ХА можуть бути використані для удосконалення ранньої діагностики ХА і, відповідно, дозволять вчасно визначити правильну терапевтичну тактику. Розроблена програма ранньої діагностики ХА може бути використана з метою проведення скринінгових досліджень.

Матеріали дисертації впроваджені в педагогічний процес кафедр фізіології Луганського медичного університету, Запорізького державного медичного університету, Харківського державного медичного університету, у роботу кафедр психіатрії факультетів підвищення кваліфікації Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (ДонДМУ), Дніпропетровської державної медичної академії, НДІ соціальної, судової медицини і наркології АМН України. Практичні рекомендації, засновані на результатах дисертації, використовуються в роботі Донецької обласної клінічної психіатричної лікарні. Вказані впровадження матеріалів дисертації підтверджено актами упровадження від 06.09.2001р., 12.09.2001р., 19.09.2000р., 04.10.2001р., 10.10.2001р., 18.10.2001р., 01.11.2001 р.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначені напрямки й обсяги дослідження, сформульовані цілі і задачі наукової розробки. Методи що використані в роботі визначені автором, а дослідження виконано за технічного сприяння фахівців Центральної науково-дослідної лабораторії ДонДМУ, Донецького медико-генетичного центру і Донецького обласного клінічного об'єднання ім. Калініна. Клінічне обстеження проводилося співробітниками кафедри психіатрії ДонДМУ, психометричні і психофізіологічні дослідження виконані автором. ЕЕГ - картирування і дослідження на комп'ютерному томографі проведено на базі Донецького обласного клінічного об'єднання ім. Калініна. Комплекс досліджень ВП мозку проведений автором на базі кафедри фізіології ДонДМУ спільно із співробітниками лабораторії клінічної і прикладної нейрофізіології кафедри фізіології ДонДМУ. Аналіз і узагальнення матеріалу, установлення механізмів діяльності мозку та схем розвитку когнітивних порушень при хворобі Альцгеймера, підготовка та впровадження одержаних результатів проведені особисто автором. Математична обробка результатів дослідження виконана спільно із співробітниками кафедри медичної інформатики ДонДМУ.

При написанні дисертації не використані ідеї та розробки співавторів публікацій. Автор висловлює глибоку подяку за спільну працю проф. д.м.н. Арбузовій С.Б., к.м.н. Безсмертній О.В, Дружиніній О.В., к.м.н. Якубенко О.Д., Болговій І.Б., Гур'янову В.Г.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації доповідались на конференції, присвяченій 75-річчю професора Л.Г. Завгороднього (Донецьк, 1994), Другому міжнародному конгресі патофізіологів (Кіото, 1994), Першому з'їзді Європейського фізіологічного товариства (Маастрихт, 1995), конференції “Актуальні проблеми медицини Донбасу” (Донецьк, 1996), 33 міжнародному конгресі Фізіологічних наук (Санкт-Петербург, 1997), Першій конференції Українського товариства нейронаук (Київ,1998), 15 з'їзді Українського фізіологічного товариства (Донецьк, 1998), Всеросійській конференції “Нейроімунопатологія” (Москва, 1999), Другому конгресі Європейського фізіологічного товариства (Прага, 1999), Міжнародній конференції “Центральні і периферичні механізми вегетативної нервової системи” (Донецьк, 2000), Другій конференції Українського товариства нейронаук (Донецьк, 2001), ХVIII з'їзді Російського фізіологічного товариства імені І.П. Павлова (Казань, 2001), конференції, присвяченій 100 - річчю з дня народження проф. Склярова (Львів, 2001), науково - практичній конференції “Репродуктивне здоров'я : проблеми та перспективи” (Донецьк, 2001).

Публікації: Матеріали дисертації опубліковані в 2 монографіях, у 22 статтях наукових журналів, у 7 статтях збірників наукових праць, у 8 тезах наукових конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається із вступу, 8 розділів, висновків, списку використаних літературних джерел. Повний обсяг дисертації складає 279 сторінок, з них 35 таблиць на 15 сторінках, 55 рисунків на 42 сторінках. Список вітчизняних та іноземних використаних джерел містить 461 найменування і викладений на 43 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи досліджень. Механізми діяльності мозку були вивчені на двох групах досліджуваних: група №1 (контрольна, 30 осіб) - люди похилого віку обох статей віком 60-65 років, без обтяженого генеалогічного анамнезу, інтелектуально - мнестичні функції, стан афективної сфери, персональні особливості і соматичний статус яких знаходилися в звичайних вікових межах. Група №2 (35 осіб)– пацієнти Донецької обласної клінічної психіатричної лікарні з діагнозом ХА з раннім початком в ініціальній стадії. Діагноз ХА встановлювався на основі критеріїв діагностики, викладених у Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду (Міжнародна класифікація хвороб (10-й перегляд), 1994) і шкалі клінічної оцінки слабоумства (Morris J., 1993). Діагноз ХА ставився при відсутності даних про те, що характерні симптоми могли бути результатом травми, пухлини, інфекційного чи судинного захворювання. Усі пацієнти були тестовані за програмою Mini Mental State Test Examination (MMSE) (Folstein M., Folstein S., McHugh P., 1975) для визначення ступеню деменції хворого. Кількість балів по MMSE у групи пацієнтів з ХА коливався від 20 до 23. Усі досліджувані в групі фізіологічного старіння набрали максимально можливу кількість (30 балів) у MMSE.

Як додатковий критерій діагностики, а також з метою виявлення атрофічних і виключення осередкових процесів у головному мозку усі досліджувані були обстежені на комп'ютерному томографі СРТ-1010 (м. Київ) Донецької обласної клінічної лікарні ім. Калініна.

В дослідженні був використаний комплексний підхід, який полягає в тому, що були вивчені як електричні процеси в ЦНС, так і функціональні системи організму, зміни в яких, відповідно до сучасних уявлень, можуть призводити до порушення обробки інформації в ЦНС чи лежати в основі психічного старіння: оксидантна й антиоксидантна системи, імунна система, а також стан генетичного апарату.

Електрична активність мозку була досліджена за допомогою двох методів: методом реєстрації когнітивних ВП слухової (СВП) і зорової (ЗВП) модальності та ЕЕГ - картирування.

Реєстрація викликаних потенціалів мозку, часу сенсомоторної реакції, а також коректності реалізацій здійснювалася із застосуванням діагностичного комплексу “Amplaid MK15” (Італія). Час сенсомоторної реакції реєструвався автоматично і відображав час від моменту подання досліджуваному зорового чи слухового стимулу до моменту натискання кнопки у відповідь на значимий (сигнальний) стимул. За коректність реалізації бралася величина, що відображає кількість правильних натискань на кнопку у відповідь на сигнальний стимул. Для запису ВП неполяризуючі чашечкові ЕЕГ електроди (Ag/AgCl) розташовували на поверхні голови за допомогою електроенцефалографічної шапочки з використанням електропровідного гелю. Електроди розташовували за системою 10/20 в точках відведень: Fpz - заземляючий електрод, Cz і Oz – активні електроди, A1+A2 – референтний загальний вушний електрод. При записі електричних сигналів смуга пропускання підсилювача складала від 0,1 до 50 Гц. Епоха аналізу складала 750 мс після подання стимулу. Усереднення проводилося по 100 записах (Cohen J., Polich J., 1997). При реєстрації використовувалась система захисту від перешкод, передбачена в діагностичному комплексі для даного виду тестів. Чутливість підсилювача при записі складала 5 мкв/поділ. Дослідження проводилися в першій половині дня. Перед тестуванням проводилася інструкція з роз'ясненням задачі і короткочасне тренування. Досліджуваний під час реєстрації ВП розташовувався в зручному кріслі в стані неспання.

Реєстрація викликаних потенціалів мозку на зорову і слухову стимуляцію здійснювалася із поданням стимулів у випадковій послідовності (згідно oddball парадигми). Зорова стимуляція проводилась за допомогою телевізійного монітору чорно-білого зображення, розташованого на відстані 1,5 м від досліджуваного. Сигнали (реверсивний шаховий патерн) з кутовим розміром клітин 60' і 120' мали різну ймовірність подання, що складала, відповідно, 20 % і 80 %.

Електроенцефалографічне дослідження з комп'ютерно-топографічним аналізом проводилося на програмно-апаратному комплексі DX-4000 PRACTIC DX SYSTEMS. Біоелектрична активність головного мозку реєструвалася при постійній часу 0,3, фільтрі 30 Гц, каліброваному сигналі 50 у.о./ см. Електроди для реєстрації ЕЕГ розташовували за системою “10-20". При дослідженні встановлювали усереднені спектральні характеристики 4 частотних діапазонів: дельта (0,5-3 Гц), тета (4-6 Гц), альфа (8-13 Гц) і бета1 (14-40 Гц) по 16 відведенням, а також визначали міжпівкульову асиметрію. Крім цих показників, визначалася також медіанна частота ЕЕГ по відведенню. Для нормалізації даних розраховувався квадратний корінь отриманих значень спектра потужності. Таким чином, абсолютні значення спектрів потужності ЕЕГ були перетворені (мкв2 на умовні одиниці (у.о.) (Алферова В.В.,1991). Реєстрували фонову ЕЕГ (стан спокою при закритих очах) та ЕЕГ при когнітивному навантаженні: досліджуваному пропонувалось з закритими очима рахувати, віднімаючи по 3 від 100, доки не досягне 0. Вірність виконання тесту не контролювалася.

Стан оксидантної і антиоксидантної систем визначали шляхом оцінки інтенсивності перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) і активності антиоксидантної системи (АОС). Вміст у плазмі крові дієнових кон’югатів ненасичених жирних кислот досліджували по Placer Z. (1966) у модифікації Гаврилової В.Б. і співавт., (1983). Реєстрацію показника проводили на спектрофотометрі СФ-46 за величиною піку поглинання кон’югованих дієнових структур гідроперекисів ліпідів при довжині хвилі 233 нм. Концентрацію дієнових кон’югатів виражали в Е/мл. Рівень вторинного продукту ПОЛ - малонового діальдегіду (МДА) - в еритроцитах крові встановлювали за його реакцією з тіобарбітуровою кислотою з подальшим кількісним визначенням пофарбованого продукту спектрофотометрично (Горячковський А.М., 1998). Концентрацію МДА виражали в мкмоль/г білка. Визначення активності супероксиддисмутази (СОД) проводили методом, що заснований на здатності ферменту гальмувати реакцію автоокислення адреналіну при рн 10,2. Активність СОД виражали в умовних одиницях Е на мг білка (Макаревич О.П., Голіков П.П., 1983). Активність каталази в сироватці крові визначали спектрофотометрично, використовуючи здатність перекису водню утворювати із солями молібдену стійкий забарвлений комплекс. За одиницю активності каталази брали мкат/л (Королюк М.А., Іванова Л.І., Майорова І.Г. і ін., 1988).

Оцінка імунного статусу проводилася за допомогою дослідження таких параметрів: кількісне визначення В - і Т - лімфоцитів та їх фракцій методом розеткоутворювання (Чередєєв О.Н., 1976); визначення концентрації сироватних імуноглобулінів класів А, М, G методом радіальної імунодифузії (Manchini A.,1965); концентрації циркулюючих імунних комплексів у реакції осадження поліетиленгліколем в сироватці крові (Гаїнсова М.К., 1965); сенсибілізації лімфоцитів до мозкового антигену в реакції гальмування міграції лейкоцитів (George F. M. et al., 1962); титру антитіл до комплексного мозкового антигену методом зустрічного імунофорезу (Бурлев В.А., 1981); мієлопероксидазної активності нейтрофілів (фагоцитарного індексу) (Мельохін О.П., у модифікації Т.В. Рибіної, 1989); визначення кількості лізоциму в сироватці крові (Каграманова А.А., 1978).

Для виявлення генетичних порушень було проведено цитогенетичне дослідження. Для отримання препаратів використовували периферичну кров, культивовану 72 години при температурі 37оС на поживному середовищі Ігла з додаванням сироватки великої рогатої худоби (4:1). Розподіл лімфоцитів стимулювали фітогемаглютиніном (ФГА) у кінцевій концентрації 20 мкг/мл. Перед початком фіксації проводили температурну синхронізацію мітозів у культурі за рахунок зниження температури культивування до 36о С протягом двох годин. Після додавання колхіцину в кінцевій концентрації 2 мкг/мл, культуральні флакони прогрівалися до 38?С. Синхронне поновлення мітозів дозволяло одержувати препарати з великим числом метафаз (Арбузова С.Б., 1996). Фіксація проводилася з використанням метанол - оцтового фіксатора (Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановська Л.І., 1982). Препарати забарвлювали диференційно, G-методом, фарбою Гімза на фосфатному буфері (рН 6,8). Для посилення диференційного покреслення хромосом проводили передобробку препаратів у струмені гарячого повітря (90-95 0С) протягом 2-3 хвилин.

Аналіз проводився на мікроскопах Люмам і Axiolab. У кожного досліджуваного аналізували 100 метафазних пластинок, що відповідають вимогам відбору метафаз для обліку хромосомних аберацій. Два фрагменти (центричний і ацентричний), що утворилися за рахунок хромосомного розриву, враховувалися як одна ушкоджена хромосома. Реципрокні транслокації, дицентричні хромосоми, для утворення яких необхідно два розриви, враховувалися як дві аберації. Делетовані хромосоми та ізохромосоми, для яких характерний один розрив (по плечу або в області центроміри) враховувалися як одна аберація. При всіх анеуплоїдіях кожна надлишкова і відсутня хромосома враховувалася окремо як одна аберація. Виявлені хромосомні аберації документували з використанням комплексу Метаскан-2 (Київ). При реєстрації хромосомних перебудов користалися рекомендаціями Паризької конференції (An International system for human Cytogenetic Nomenclature,1978), а також розробленими методами обліку хромосомних аберацій у соматичних клітинах (Бочков Н.П., Дьомін Ю.С., Лучник Н.В., 1972).

Математична обробка результатів дослідження виконана з використанням ліцензійного пакету нейромережевого моделювання.

Результати досліджень та їх обговорення. Спектральна потужність ЕЕГ в умовах переходу від стану спокою до когнітивної діяльності при фізіологічному старінні. Фонова електрична активність мозку в людей похилого віку характеризувалася такими показниками: домінуючий альфа – ритм, потужність якого знижується від потиличних (48,91 + 30,98 у.о. (M + m) до лобових (24,73 + 11,03 у.о.) областей кори великих півкуль мозку з незначною міжпівкульовою асиметрією - від 2% до 10%. Потужність бета 1 - ритму в потиличних областях становила 25,7 + 4,21 у.о., а в лобових 18,8 + 3,86 у.о. Розподіл інших частотних складових ЕЕГ був таким: тета - діапазон: потиличні частки 22,8 + 2,64 у.о., лобові частки 18,6 + 3,43 у.о.; дельта - діапазон: потиличне відведення 17,3 + 5,21 у.о., лобові 20,0 + 3,76 у.о.

При виконанні когнітивного навантаження у всіх досліджуваних спостерігалася депресія альфа - ритму і значне збільшення частотних складових сумарної ЕЕГ у дельта - діапазоні в лобових відведеннях. Проведене нами дослідження визначає топографічний розподіл спектральної потужності ЕЕГ у контрольній групі при когнітивному навантаженні. Потрібно зазначити, що характерним для цього функціонального стану є десинхронізація ЕЕГ, пригнічення частотної складової ЕЕГ у діапазоні альфа - ритму у всіх точках відведення, збільшення спектральної потужності дельта - ритму у фронтальних відведеннях Fp1 і Fp2. Максимальна депресія альфа-ритму при виконанні досліджуваними когнітивного навантаження відзначалася у відведеннях Т5, Т6, Р3, Р4. Трохи збільшувалася (статистично незначно) міжпівкульова асиметрія (в основному по альфа - і дельта діапазонам ЕЕГ).

Зміни фонової ЕЕГ при фізіологічному старінні і хворобі Альцгеймера. Електрична активність мозку в стані спокою при фізіологічному старінні характеризувалася домінуючим альфа-ритмом. Найбільша спектральна потужність альфа - ритму відзначалася в скронево-потиличних відведеннях (Оz, Т5, Т6) і становила максимально 48,90 + 8,15 у.о. y відведенні Oz. Максимальна потужність бета1- ритму також реєструвалася в скронево-потиличних відведеннях, поступово знижуючись до лобових областей. Мінімальна потужність як альфа- (21,81 + 9,02 у.о.) так і бета- (16,54 + 8,12 у.о.) ритмів відзначалася у відведенні Сz. Топографія дельта- і тета- ритмів на поверхні черепа була практично однаковою. Спектральна потужність цих ритмів дуже мало відрізнялася в лобовому, скроневому і потиличному відведенні і не перевищувала для тета - ритму 21,18 + 6,82 у.о., а для дельта-ритму 18,27 + 5,84 у.о. Найменшою мірою ці ритми були виражені у відведенні Сz.

При ХА відмінності спектрального складу ЕЕГ між різними відведеннями були значно нижчі, а частотні складові ЕЕГ над різними відділами головного мозку були практично однакові. Так, наприклад, потужність альфа-ритму у відведенні Р3, Сz, і Fp1 була відповідно 22,66 + 9,39 у.о., 23, 66 + 13,72 у.о., і 23,33 + 7,00 у.о. При порівнянні спектральних характеристик ЕЕГ у різних відведеннях при фізіологічному психічному старінні і деменції, що розвивається при ХА, нами встановлено, що в стані спокою при ХА зростає потужність дельта-ритму у відведеннях Fp2, F3, P4, збільшується потужність тета-ритму у відведенні Fp1 і Fp2 (р < 0,05). На фоні загального збільшення потужності повільнохвильових ритмів тільки лише у відведенні Р3 знижується потужність бета -ритму. Зміни фонової активності ЕЕГ по іншим відведенням були статистично незначущі.

Топографічні зміни спектральної потужності ЕЕГ в умовах когнітивного навантаження при фізіологічному старінні і хворобі Альцгеймера. Електрична активність мозку при когнітивному навантаженні в групі досліджуваних з фізіологічним старінням характеризувалась домінуючим альфа-ритмом. Найбільша спектральна потужність альфа-ритму реєструвалась у скроневих, потиличних та тім’яних відведеннях (Оz, Т5, Т6, Р3, Р4) і складала максимально 33,50 + 14,62 у.о. у відведенні Oz. Максимальна потужність бета - ритму реєструвалась у скроневих та потиличних областях, з тенденцією до зниження в напрямку лобних областей. Мінімальна потужність як альфа-ритму (18,75 + 8,30 у.о.) так і бета - ритму (16,25 + 8,88 у.о.) відзначалась у відведенні Сz. Топографія дельта-ритму носила такий характер: при практично однаковій потужності дельта-ритму по скроневим, тім'яним та потиличним відведенням, потужність дельта-ритму у відведеннях Fp1 і Fp2 переважала значення його потужності в решті відведень у 1,5 рази. При ХА когнітивне навантаження викликало інші зміни в топографічному розподіленні спектральних потужностей ритмів ЕЕГ у порівнянні з фізіологічним старінням. Показники потужності альфа-ритму при когнітивному навантаженні в пацієнтів з ХА (у порівнянні з фізіологічним старінням) практично не змінювалися. Значно збільшилася потужність альфа-ритму лише у відведенні Fp2. По іншим ритмах зміни стосувались, в основному, лівої півкулі та лобних областей. Так, потужність бета-ритму зменшилась у скроневих, тім'яних та центральних відведеннях (Т3, Т5, Р3). Потужність дельта-ритму при ХА, навпаки, збільшилася (відведення Fp2, F3, F8, Oz, P4). Значні зміни когнітивне навантаження викликало в діапазоні тета - ритму, до того ж зміни топографічно носили полярний характер: збільшення потужності тета-ритму при когнітивному навантаженні в пацієнтів з ХА відзначалося у фронтальних (Fp1 і Fp2) та потиличних (Oz) відведеннях. Необхідно відзначити також зменшення медіанної частоти ЕЕГ при ХА у всіх відведеннях. Порівняння спектральних потужностей ритмів ЕЕГ правої та лівої півкулі показало, що спектральна потужність бета-ритму лівої півкулі при ХА значно нижча, ніж у нормі, а спектральна потужність дельта-ритму правої півкулі при ХА під час когнітивного навантаження значно підвищується. Слід також відзначити, що зменшення потужності бета-ритму спостерігалось переважно в скронево-тім’яних відділах лівої півкулі мозку, а збільшення потужності тета - і дельта - ритмів виявлено нами, переважно, у лобних та парієтально-потиличних областях правої півкулі мозку. Міжпівкульова асиметрія була більш вираженою, ніж у цих груп у стані спокою (переважно по тета-ритму і бета-ритму), але не перевищувала 25,2 + 2,5 %. Медіанна частота ЕЕГ у пацієнтів з ХА під час когнітивного навантаження зменшилася по всім відведеннях за рахунок збільшення частки повільнохвильових ритмів.

Зміни спектральної потужності ЕЕГ в умовах переходу від стану спокою до когнітивної діяльності при хворобі Альцгеймера. Процес переходу від стану спокою до когнітивного навантаження у пацієнтів з ХА супроводжувався іншими змінами електричної активності, ніж у групі фізіологічного старіння. По-перше, слід зазначити, що в жодному відведенні нами не зареєстровані зміни спектральної потужності альфа-ритму (що спостерігається при фізіологічному старінні). Зміни бета-ритму (збільшення його спектральної потужності) виявлені нами в лобових відведеннях (Fp1, Fp2) і потилично-парієтальних областях (відведення Oz і Р4). Спектральна потужність тета-ритму змінювалася практично по всій поверхні голови. Зменшення спектральної потужності тета-ритму було зареєстровано симетрично у фронтальних відведеннях (Fp1, Fp2, F3, F4), центральних відведеннях лівої півкулі (С3), правих скроневих відведеннях (Т6) і обох парієтальних відведеннях (Р3, Р4). Показники спектральної потужності дельта-ритму при когнітивному навантаженні не змінювалися.

Компонентний і спектральний аналіз слухових викликаних потенціалів мозку при фізіологічному старінні і хворобі Альцгеймера. Для аналізу слухових викликаних потенціалів мозку (СВП) було виділено шість основних компонентів (Р1 (100мс), N1 (100 мс), P2 (200мс), N2 (200 мс), P3 (300 мс), N4(400 мс) та їхні похідні - інтервали P2N2 і N2P3. Крім аналізу компонентів СВП було проведено вивчення часу сенсомоторної реакції (СР) і корекції реалізації завдання (КР). Час СР у пацієнтів з ХА збільшився майже в 2 рази, а КР знизилася з 88,7% до 66,7%. Покомпонентний аналіз коротколатентних СВП виявив, що у пацієнтів з ХА значно збільшується латентність компонента N1 і амплітуда Р1 (Табл.1). В основі цих хвиль СВП поряд із сенсорною післядією значну роль відіграє сходження до кори великих півкуль імпульсів з таламуса і гіпоталамуса.

Двосторонні зв'язки між асоціативними і проекційними відділами і висхідні шляхи до проекційної кори від підкіркових емоційно-мотиваційних центрів мають значення в механізмі оцінки стимулу. Цей процес, імовірно, відбувається в результаті обробки в ЦНС двох потоків імпульсів: першого – сенсорного, що характеризує фізичні параметри пропонованого стимулу, і другого – з підкіркових ядер і інших областей кори великих півкуль мозку, що містить інформацію про параметри значимого стимулу.

Таблиця 1

Час і коректність реалізації сенсомоторної реакції і пов'язані з нею компоненти слухових викликаних потенціалів мозку при фізіологічному старінні і хворобі Альцгеймера

Параметри | Групи досліджуваних (M + m) | Рівні

значимості

ФС | ХА | P | pU

T (мс) | 470,92±35,06 | 819,29±79,12 | <0,01 | <0,01

% | 89,67±3,68 | 66,86±5,22 | <0,01 | <0,05

N1 (мс) | 79,50±4,81 | 98,78±7,86 | <0,05 | >0,05

P2 (мс) | 159,50±6,27 | 184,33±7,54 | <0,05 | <0,05

N2 (мс) | 226,25±12,24 | 310,44±8,58 | <0,01 | <0,01

P3 (мс) | 355,92±10,51 | 511,33±12,94 | <0,01 | <0,01

N4 (мс) | 521,42±18,03 | 678,0±14,61 | <0,01 | <0,01

P1 (мкв) | -1,08±1,15 | 4,78±1,34 | <0,01 | <0,01

P2N2 (мс) | 66,75±9,83 | 126,11± 9,12 | <0,01 | <0,01

N2P3 (мс) | 129,67±10,03 | 200,89±18,35 | <0,01 | <0,01

P1N1 (мкв) | 3,52±0,74 | 6,90±1,21 | <0,05 | <0,05

Примітка: ХА – хвороба Альцгеймера, ФС – фізіологічне старіння.

Аналіз амплітуд компонентів P2- N4 не виявив значимих змін при ХА в порівнянні з фізіологічним старінням, а латентний період компонентів Р2, N2, P3, N4 у пацієнтів з ХА був значно збільшений. Виявлене нами збільшення латентності компонента N2 корелює зі збільшенням часу простої сенсомоторної реакції і КР, що може свідчити про порушення функції як довільної, так і мимовільної уваги. В основі цих змін можуть лежати дисфункція, що спостерігається при ХА, і зниження кількості гіпокампальних і кортикальних синапсів. Компонент Р3 СВП відображає процеси сприйняття й прийняття рішення досліджуваним. Важливість саме цього компонента СВП визначається тим, що його латентність і амплітуда корелюють з інтелектуальними можливостями і пам'яттю людини, відображають когнітивні функції мозку в цілому (Geva A., Pratt H., Zeevi Y., 1997; Kugler C., 1996). Таким чином, саме цей компонент може розглядатися як специфічний маркер для оцінки пізнавальної функції мозку при ХА.

Спектральний аналіз частотних складових СВП, проведений нами, істотно доповнює інформацію, отриману при амплітудно-часовому аналізі викликаних відповідей мозку (рис.1). Виявлено, що існує ряд відмінностей у кількісному і якісному складі спектрограм СВП при фізіологічному старінні і ХА. У режимі пасивного сприйняття рідких стимулів (без диференціювання значимого стимулу і здійснення сенсомоторної реакції) спектрограма СВП при ХА була близькою до спектрограми, характерної для фізіологічного старіння. Домінуючий спектр розташовувався в області повільних частот – у діапазоні дельта - ритму для обох груп: 0,44 у.о. – у групі контролю і 0,45 у.о. – у групі ХА (за одиницю приймалось максимальне значення спектра потужності). В міру збільшення частоти потужність спектральної смуги знижувалася. У групі ХА ця тенденція виявлялася в такому частотному профілі: дельта – 0,45 у.о., тета – 0,26 у.о., альфа – 0,06 у.о., бета – 0,01 у.о. В контрольній групі відзначалася деяка відмінність від описаної тенденції, що виявляється в підвищенні значень спектральної потужності смуги альфа - ритму до 0,26 у.о., що перевищує значення тета- ритму, рівного 0,23 у.о.

Зміна режиму активації призводить до зміни спектрального профілю ERP для обох груп. Однак, якщо в групі з фізіологічним старінням значні зміни спектра потужності складалися в підвищенні потужності тета ритму (від 0,23 у.о. до 0,26 у.о.), а також у ще більш істотному зниженні потужності альфа ритму (від 0,26 у.о. до 0,06 у.о.), то в групі ХА, навпаки, відбувається збільшення смуги альфа- (від 0,06 у.о. до 0,23 у.о.) і бета- ритму (від 0,01 у.о. до 0,07 у.о.).

У контрольній групі ефект активації уваги призводить не стільки до якісних, скільки до кількісних змін, які більшою мірою проявляються у смугах тета-, альфа- і бета- ритмів. При цьому відзначається зниження значень спектра потужності тета - ритму від 0,44 у.о. до 0,12 у.о., альфа- ритму від 0,23 у.о. до 0,07 у.о. і бета- ритму від 0,022 у.о. до 0,008 у.о. Домінуючий спектр в області дельта ритму при активації уваги значно не змінюється (від 0,44 у.о. до 0,47 у.о.) і залишається домінуючим.

Проведений нами спектральний аналіз когнітивних СВП дозволяє припустити, що при ХА змінюється характер обробки інформації в ЦНС, про що свідчить зміна частотних складових СВП у діапазоні альфа - і бета – ритмів. Незмінними залишаються дельта - і тета - складові СВП, що, імовірно, відображає загальний рівень активності мозку, який формується підкірковими утвореннями головного мозку. Таким чином, когнітивні порушення при ХА, можливо, у першу чергу пов'язані з дисфункцією кіркових відділів головного мозку. Зміна спектра потужності СВП убік зростання альфа - і бета - ритмів свідчить про те, що нейронні мережі при ХА функціонують в іншому, у порівнянні з нормою, частотному ритмі, що, імовірно, обмежує можливості сприйняття і передачі інформації.

Компонентний і спектральний аналіз зорових викликаних потенціалів мозку при фізіологічному старінні і хворобі Альцгеймера. Порівняльний аналіз параметрів компонентів зорових викликаних потенціалів (ЗВП) мозку виявив їх особливості при ХА. Найбільш виражені зміни характерні для таких компонентів ЗВП: N0, N2, P3 та їх похідних: інтервал P2N2 і розмах амплітуд P1N1. Час сенсомоторної реакції у пацієнтів з ХА збільшився майже в 1,5 рази, а КР знизилася з 96,2 + 1,2% до 77,8 + 5,7%. Компонентний аналіз ЗВП показав, що у пацієнтів з ХА значно збільшується латентність компонентів N2 і Р3, латентність міжпікового інтервалу Р2N2 і різниця міжпікових амплітуд P1N1 (Табл. 2). Хвилі N1, Р1 обумовлені активністю, що йде від десинхронізуючої ретикулярної формації середнього мозку, і відображають, імовірно, зміни, що відбуваються в провідних шляхах зорової сенсорної системи, а також в підкіркових структурах неспецифічної висхідної активуючої ретикулярної системи. (Troncoso J., Sukhov R., Kavas H., Koliatsos V., 1996).

Таблиця 2

Час і коректність реалізації сенсомоторної реакції і пов'язані з нею компоненти зорових ВП мозку при ХА і фізіологічному старінні

Параметри | Групи досліджуваних | Рівні

значимості

ФС | ХА | P | pU

T (мс) | 620,79±26,19 | 903,38± 88,03 | <0,01 | <0,01

% | 96,26±1,21 | 77,88± 5,74 | <0,01 | <0,01

N0 (мс) | 61,73±2,46 | 69,75±3,84 | >0,05 | <0,05

N2 (мс) | 277,18±7,29 | 377,11±22,82 | <0,01 | <0,01

P3 (мс) | 419,18±12,74 | 512,56±23,91 | <0,01 | <0,05

P2N2 (мс) | 77,18±5,81 | 151,33±24,33 | <0,01 | <0,01

P1N1(мкв) | 16,78±2,51 | 9,16±1,32 | <0,05 | <0,05

Примітка: ХА -хвороба Альцгеймера, ФС – фізіологічне старіння.

У нашому дослідженні значних розходжень в амплітуді і латентному періоді зазначених компонентів N1, Р1 ЗВП виявлено не було. При дослідженні ЗВП при ХА відзначено, що N70 і Р100 були нормальні, а латентності N140 і Р200 були значно збільшені. Це може бути характерно для ушкоджень у ретикулокортикальних шляхах або кортико-кортикальних зв'язках. Аналіз амплітуд компонентів P2- N4 не виявив значних змін при ХА в порівнянні зі здоровими досліджуваними, а латентний період компонентів N2, P3 у пацієнтів з ХА був значно збільшений. Виникнення компонента N2 прийнято пов'язувати з мимовільною увагою, орієнтовною реакцією, фізичним відхиленням стимулу чи ситуацією відсутності очікуваного стимулу (Наатанен Р., 1998). У генезі цієї хвилі поряд із сенсорною післядією значну роль відіграє сходження до кори імпульсів з таламічних і гипоталамічних центрів, пов'язаних з емоціями і мотиваціями.

Спектральний аналіз ЗВП виявив істотні відмінності спектральних характеристик ЗВП в умовах різної стимуляції при ХА і фізіологічному старінні. (рис. 2). Перехід від режиму пасивного сприйняття зорового стимулу до активного виділення значимого стимулу і реалізації моторного акту у групі з ХА призводить до значного зниження потужності в діапазоні дельта (від 0,4 у.о. до 0,2 у.о.) і тета ритму (від 0,28 у.о. до 0,14 у.о.). У цій групі відзначається також значне збільшення спектра потужності у високочастотному діапазоні. Для альфа ритму спектр потужності зростав від 0,06 у.о. до 0,40 у.о., а для бета ритму – від 0,03 у.о. до 0,13 у.о.

При фізіологічному старінні значні зміни спектра потужності мали зовсім інший характер. У дельта діапазоні режим активації уваги призводив до зростання нормованого спектра потужності від 0,37 у.о. до 0,42 у.о., а в альфа і бета діапазоні – навпаки, до зниження значень від 0,07 у.о. до 0,03 у.о. і від 0,01 у.о. до 0,002 у.о. відповідно. Також відрізнялася динаміка спектрограм зорових ERP на частий фоновий стимул у групах ХА і норми. У нормі на частий стимул у групі контролю на спектрограмі домінував альфа ритм (0,61 у.о.), який при активації уваги знижувався до 0,27 у.о. При