Міністерство охорони здоров’я України

Тернопільська державна медична академія

ім. І.Я.Горбачевського

Сабадош Ростислав Васильович

УДК: 616-089 + 617.586 + 616.379-008.64 + 616-005.1-08 + 615.355

Комплексне хірургічне лікування синдрому діабетичної ступні, ускладненого дисемінованим внутрішньосудинним зсіданням крові

14.01.03- хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Тернопіль – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії Міністерства охорони здо-ров’я України.

Науковий керівник Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук,

професор Геник Степан Миколайович,

Івано-Франківська державна медична

академія, завідуючий кафедрою

загальної хірургії.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Венгер Ігор Касьянович, Тернопільська дер--жавна ме-дич-на академія ім. І.Я.Горбачевського, професор кафедри шпи-таль-ної хірургії.

Доктор медичних наук, доцент Кобза Ігор Іванович, Львівський державний ме-дич-ний університет ім. Данила Галицького, завідуючий кафедрою шпитальної хі-рур-гії.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, ка-федра гос-пі-таль-ної хірургії № 2 з курсом грудної і судинної хірургії, м. Київ.

Захист відбудеться 25 квітня 2002р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вче-ної ради К .601.01 у Тернопільській державній медичній ака-демії ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України (46001, м. Тернопіль, майдан Во-лі, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Тернопільської дер-жав-ної медичної ака-де-мії ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України (46001, м. Тер-но-піль, вул. Руська, 12).

Автореферат розісланий 22 березня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Боднар Я.Я.

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Цукровий діабет (ЦД) поряд з онкологічними і серцево-судинними захворюваннями входить до тріади найчастіших причин інвалідності та смертності (Павловський М.П. і співавт., 2001). ВООЗ констатує, що він веде до зростання смертності в 2 - 3 рази і скорочує тривалість життя на 10-30 % (Ефимов А.С., 1996).

Особливо небезпечним для хворих з ЦД є розвиток у них синдрому діабетичної стопи (СДС), що зустрічається у 30-80 % таких пацієнтів (Ляпіс М.О. і співавт., 2001) і зумовлює біля 50 % ліжко-днів, пов’язаних з діабетом (Галстян Г., 1997). СДС приводить до ампутації нижньої кінцівки у 30-70 % хворих і дає летальність 28-40 % (Овечкин А.М и соавт., 1999; Л.Я.Ковальчук, І.К.Венгер і співавт., 2001). Середня тривалість ЦД у таких пацієнтів до ампутації - 6 років (Morris A.D. et al., 1998), а протягом наступних 5 років 2-а ампутація проводиться у 51 % осіб (Mancini L. et al., 1997) і виживають лише 25-40 % хворих (Земляной А.Б. и соавт., 1999).

Все вищесказане дозволяє дослідникам зробити висновок про незадовільність на сьогоднішній день результатів лікування згаданих хворих (Василюк М.Д. і співавт., 2000), і серед причин цього називають недостатнє знання патогенетичних ланок СДС (Кучеровский О.Ю. и соавт., 1999).

Один з основних механізмів виникнення некротичних ускладнень при діабетичних ангіопатіях нижніх кінцівок (а отже, і при СДС) - розвиток хронічного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання (ДВЗ) крові (Бокарев И.Н. и соавт., 1993; Великов В.К. и соавт., 1985). Не дивлячись на це, закономірності його перебігу при СДС та особливості при різних формах останнього на сьогодні зовсім не вивчені. В жодному доступному нам літературному джерелі ми не знайшли також рекомендацій щодо лікування ДВЗ крові у таких хворих, не говорячи вже про диференційований підхід до пацієнтів з різними його стадіями та формами. Всі ці невирішені проблеми визначили мету і завдання цієї роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Івано-Франківської державної медичної академії, затвердженому МОЗ України, і є фрагментом планової наукової роботи кафедри загальної хірургії на тему: “Розробка лікувальної концепції при оклюзійних ураженнях судин кінцівок” (№ 01.03.019.96п). Автором особисто виконана частина її розділу стосовно комплексного хірургічного лікування СДС.

Мета роботи: розробити диференційоване комплексне хірургічне лікування хворих із синдромом діабетичної стопи на основі вивчення особливостей змін гемостазу при кожній з його форм та ефективності системної ензимотерапії для їх корекції.

Завдання дослідження:

1) вивчити варіанти порушень гемостазу при синдромі діабетичної стопи;

2) з’ясувати особливості порушень згортальної, протизгортальної та фібринолітичної систем крові при кожній з форм синдрому діабетичної стопи і їх зв’язок з клініко-параклінічними характеристиками пацієнтів;

3) вивчити місце синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові у патогенезі синдрому діабетичної стопи та його особливості у таких хворих;

4) дослідити вплив системної ензимотерапії на змодельований за нашою методикою синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові в експерименті;

5) вивчити близькі і віддалені наслідки використання системної ензимотерапії в комплексному хірургічному лікуванні синдрому діабетичної стопи;

6) з’ясувати особливості впливу препаратів вобензим і флогензим на гемостазіограму хворих із синдромом діабетичної стопи;

7) дослідити, як корекція порушень гемостазу системною ензимотерапією при хірургічному лікуванні пацієнтів із синдромом діабетичної стопи впливає на вираженість у них інтоксикації та мікро-, макроангіопатії і нейропатії нижніх кінцівок.

Об’єкт дослідження: синдром діабетичної стопи.

Предмет дослідження: стан згортальної, протизгортальної і фібринолітичної систем крові у пацієнтів із СДС та взаємозв’язок їх змін з ураженням магістральних артерій, мікроциркуляторного русла і нервових волокон нижніх кінцівок до і після застосування лікувального комплексу, що включає системну ензимотерапію.

Методи дослідження. Для виявлення клінічних особливостей різних форм СДС у всіх досліджуваних хворих збирали клініко-анамнестичні дані. Ступінь макроангіопатії нижніх кінцівок оцінювали за допомогою дуплексного сканування їх судин, доплерографії та доплерометрії. Оцінку важкості мікроангіопатії здійснювали на основі даних капіляроскопії та манжеткової проби на ламкість капілярів. Про ступінь важкості сенсорної нейропатії стоп говорили на основі визначення на них дискримінаційної та вібраційної чутливостей, а моторну нейропатію досліджували шляхом рефлексографії з ахіллового сухожилка. Важкість інтоксикаційного синдрому оцінювали на основі розрахунку лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ) та індексу ядерного зсуву (ІЯЗ). Для оцінки стану судинно-тромбоцитарного гемостазу розраховували кількість тромбоцитів (КТ) та проводили агрескрин-тест з визначенням часу агрескрин-тесту (ЧАТ). Оцінку І-ої фази коагуляційного гемостазу здійснювали за активованим парціальним тромбопластиновим часом (АПТЧ), ІІ-ої - за протромбіновим часом (ПЧ) та протромбіновим індексом (ПІ), а ІІІ-ої – за значенням тромбінового часу (ТЧ), результатом тромботесту (ТТ), вмістом фібриногену (ФГ) у крові та активністю фібринстабілізуючого фактора (ФХІІІ). Антитромбогенний потенціал крові хворих оцінювали за активністю антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ). Фібринолітичну систему вивчали, визначаючи вміст плазміну (ПЛ) і плазміногену (ПГ) у крові пацієнтів, сумарну фібринолітичну активність (СФА), фібринолітичну активність за часом лізису еуглобулінових згустків (ЧЛЕЗ), активність антиплазмінів (АП) та час Хагеман-залежного фібринолізу (ЧХІІаЗФ). Наявність у крові розчинних фібрин-мономерних комплексів виявляли етаноловим (ЕТ) та протамін-сульфатним (ПСТ) тестами, а на вміст у крові хворих продуктів деградації фібрину і фібриногену вказувала різниця значень ФГ, визначених ваговою (ФГв) та часовою (ФГч) методиками (ФГ).

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлено, що у хворих із СДС зустрічаються 4 типи гемостазіограми, для яких запропоновано назви: “нормальний”, “гіперкоагуляційний синдром”, “І стадія ДВЗ-синдрому” та “ІІ стадія ДВЗ крові”. Дана характеристика кожному типу.

Вперше з’ясовані особливості порушень гемостазу при кожній з форм СДС: виявлено, що ДВЗ-синдром спостерігається майже у всіх хворих зі змішаною формою СДС, у 2/3 пацієнтів з гангренозно-ішемічною і лише у 1/5 - з нейропатичною інфікованою, причому у близько 4/5 випадків він має хронічний перебіг (ІІІа підтип ге-мостазіограми), а у решті випадків - підгострий (її ІІІб підтип).

Уперше дана комплексна оцінка ролі ДВЗ-синдрому у патогенезі “діабетичної стопи”. Доведено, що у таких пацієнтів ДВЗ крові зумовлюється, головним чином, мікроангіопатією та токсемією і, прогресуючи, поглиблює не тільки їх прояви, але й стає однією з безпосередніх причин наростання симптомів дистальної полінейропатії, а в деяких випадках - і головною причиною її виникнення.

Вперше доведена доцільність використання системної ензимотерапії (СЕТ) в комплексі лікувальних заходів для боротьби з ДВЗ-синдромом у хворих із СДС. Показано, що позитивний вплив флогензиму на гемостазіологічний статус хворих із СДС виявляється швидше, ніж при застосуванні вобензиму (незалежно від стадії та гостроти перебігу ДВЗ-синдрому), але кінцева ефективність препаратів є майже однаковою, а на показники судинно-тромбоцитарного та ІІІ фази коагуляційного гемостазу нормалізуючий вплив вобензиму є навіть дещо вираженішим.

Уперше встановлено, що системна ензимотерапія, зупиняючи у пацієнтів із СДС процеси ДВЗ крові, сприяє також достовірному зменшенню у них проявів мікроангіопатії і нейропатії нижніх кінцівок та інтоксикаційного синдрому і дозволяє суттєво знизити частоту повторних операцій, зокрема реампутацій, післяопераційну летальність та середній термін перебування хворих у стаціонарі.

Практичне значення отриманих результатів. Доведено, що стандартизована коагулограма у пацієнтів із СДС не дозволяє вичерпно характеризувати наявні порушення гемостазу, а в деяких випадках залишається без змін навіть при маніфестному ДВЗ-синдромі (при його ІІ стадії), у зв’язку з чим, при обстеженні таких хворих важливо використовувати тести, які б характеризували кожну з ланок згортальної, протизгортальної та фібринолітичної систем.

Встановлено, що серед показників гемостазіограми для оцінки важкості І стадії ДВЗ-синдрому у пацієнтів із СДС найкраще використовувати вміст ФГ у крові та значення ТТ, а для характеристики ІІ його стадії – активність АП. Для оцінки загальних порушень гемостазу і для контролю за ефективністю антикоагулянтної терапії у вказаних хворих слід визначати не ПЧ, який, незалежно від гіпер- чи гіпокоагуляційних змін гемостазіограми, у більшості таких пацієнтів має схильність до подовження (внаслідок гіпопроконвертинемії, зумовленої гепатоцелюлярною недостатністю на фоні жирового гепатозу), а АПТЧ, на який не впливає гіпопроконвертинемія і значення якого чітко залежать від загальних змін гемостазіограми.

Обгрунтована доцільність призначення СЕТ при лікуванні у хворих із СДС синдрому ДВЗ крові. Обгрунтовані критерії для вибору оптимального препарату.

Практичні рекомендації, що випливають з виконаних досліджень, впроваджені в роботу відділень судинної хірургії Івано-Франківської, Львівської та Чернівецької ОКЛ і Тернопільської ОККЛ, хірургічних відділень Чернівецької ОКЛ, ЦМКЛ м. Івано-Франківська та Хустської ЦРЛ (Закарпатська обл.). Основні положення дисертації використовуються при проведенні навчального процесу на кафедрі загальної хірургії Івано-Франківської державної медичної академії та кафедрі шпитальної хірургії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання результатів є основним і полягає у виборі об’єму та методів дослідження, у постановці мети та формулюванні завдань, у самостійному проведенні клініко-анамнестичного, доплерометричного, капіляроскопічного, ахіллографічного і неврологічного обстеження всіх хворих із СДС, розрахунку показників інтоксикаційного синдрому (ЛІІ, ІЯЗ) і доплерографічних індексів у цих пацієнтів, участі у визначенні гемостазіологічних показників та виконанні хірургічних втручань хворим, проведенні всіх операцій при створенні моделі ДВЗ-синдрому на експериментальних тваринах та морфологічних досліджень їх органів (зафарбування препаратів гематоксилін-еозином та за методикою “ОКГ” за Д.Д.Зербіно), у обгрунтуванні методів лікування хворих, аналізі та узагальненні результатів дослідження, статистичній обробці даних, написанні роботи, підготовці наукових матеріалів до публікаціій. У роботах, що опубліковані в співавторстві, здобувачем самостійно зібрано матеріал, проведено огляд літератури за темою роботи, здійснено статистичну обробку даних, зроблено узагальнення та висновки.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на підсумкових наукових конференціях Івано-Франківської медичної академії (1995, 1996, 1997 і 1998 рр.) та Ужгородського державного університету (1997 р.), ІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (м.Тернопіль, 1998), ХІV з’їзді терапевтів України (м. Київ, 1998), VІІ і VІІІ конгресах світової федерації українських лікарських товариств (м. Ужгород, 1998; м. Львів, 2000р.), Всеукраїнській науковій конференції хірургів (м.Івано-Франківськ, 1999), наукових конференціях “Тромбоемболічні ускладнення в хірургії. Профілактика, діагностика, лікування” (м. Київ, 1999) і “Актуальні питання діагностики та лікування невідкладних станів” (м. Донецьк, 2000р.).

Публікації. Матеріали дисертації висвітлені у 20 наукових працях, в тому числі у 1 монографії (співавтор глави) і 7 статтях у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України. Отримано 1 деклараційний патент на винахід і 7 свідоцтв на раціоналізаторські пропозиції.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 252 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 72 таблицями, 17 рисунками і 2 схемами. Складається із вступу, 7 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що включає 398 наукових робіт, і додатків. Ілюстрації, додатки та список використаних джерел складають 100 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. В дослідження включено 157 хворих із СДС з важким субкомпенсованим ЦД (з глюкоземією натще 6,7-13,9 ммоль/л) і з відсутністю умов до реконструктивних оперативних втручань на артеріях кінцівок та 26 здорових осіб. Тип і важкість ЦД у хворих визначали за О.С.Єфімовим (1983), а його компенсованість - за М.І.Балаболкіним (1989). Форму СДС встановлювали за Сент-Вінсентською декларацією (1989), а глибину ураження тканин ступні - за F.W.Wagner (1978).

Зміни гемостазу при СДС вивчали на 3 групах хворих: І - 28 пацієнтів (17,8 %) з нейропатичною інфікованою формою СДС, ІІ – 38 осіб (24,2 %) з гангренозно-ішемічною і ІІІ – 91 хворий (58,0 %) зі змішаною.

Для верифікації ступеня макро-, мікроангіопатії і нейропатії нижніх кінцівок та інтоксикаційного синдрому, зумовленого гнійно-некротичним процесом ступні, і оцінки ефективності проведеного лікування, хворим при госпіталізації і після завершення лікування проводили комплекс лабораторно-інструментальних досліджень. Стан їх системи гемостазу вивчався при госпіталізації, після закінчення половини курсу лікування (14-15 доба), у кінці цього курсу (28-30 доба) та через рік після його завершення.

Ультразвукове дуплексне сканування судин нижніх кінцівок проводили на системі “Siеmens” (Німеччина) з датчиками 5 і 7-9 МГц, а їх доплерографію - на апараті “Multigon 500 M” (США) з датчиками 4 і 8 МГц, оцінюючи вираженість макроангіопатії конкретної артерії за індексом пульсації Гьослінга-Кінга (РІ) та індексом опору (Пурсело) – RI. При ультразвуковій доплерометрії, що виконувалася за допомогою портативного доплер-апарата “Kranzbuhler ” (М.280, Німеччина) з датчиком 8 МГц і тонометра з пружинним манометром “ММТ-3” (Україна), визначали кісточково-плечовий індекс (КПІ) та дефіцит регіонарного систолічного перфузійного тиску (ДРСПТ) за Сухарєвим І.І. і Жане А.К., 1990.

Важкість мікроангіопатії оцінювали на основі капіляроскопії (за допомогою вітчизняного капіляроскопу М-70А), визначаючи капіляроскопічний ступінь ураження капілярів (у балах) і питому кількість капілярних петель (ПККП) на 1 мм нігтьового ложа, та манжеткової проби за Borchgrevink C.F. (1971) з розрахунком питомої кількості нашкірних петехій (ПКНП), що виникали в заздалегідь накресленому на передпліччі колі з діаметром 5 см.

Вираженість сенсорної нейропатії вивчали на основі визначення дискримінаційної (використавши циркуль для креслення) та вібраційної (за допомогою камертона К.70 з частотою вібрації 128 Гц) чутливостей на стопах хворих. Моторну нейропатію досліджували шляхом ахіллографії, користуючись рефлексографом “Ахилл-001” (Росія), з визначенням сили ахіллового рефлексу (за максимальною амплітудою ахіллограми) та його тривалості.

Оцінку інтоксикаційного синдрому здійснювали шляхом розрахунку ЛІІ та ІЯЗ (Захаров С.Н. и соавт., 1982).

Серед показників гемостазіограми визначали: КТ – шляхом їх підрахунку у камері Горяєва; ЧАТ - на основі агрескрин-тесту фірми “Технология-Стандарт” (Барнаул, Росія); АПТЧ – за J.Caen і співавт. (1968); ПЧ і ПІ – за А.J.Quick (1935, 1966); ТЧ – за R.M.Biggs і R.G.Macfartane (1962); ТТ – уніфікованою методикою (в балах); ФГ: а) за Р.А.Рутбергом (1961); б) методикою фірми “SIMKO Ltd” (Львів); активність ФХІІІ - за допомогою набору фірми “SIMKO Ltd” (Львів); АТ ІІІ - за U.Abildgaard і співавт. (1970) в модифікації К.М.Бишевського (1983); ПЛ, ПГ, СФА і АП – за В.А.Монастирським і співавт.(1988); ЧХІІаЗФ – використавши “Набір для визначення Хагеман-залежного фібринолізу”, а ЧЛЕЗ – “Набір для визначення фібринолітичної активності плазми крові” фірми “SIMKO Ltd” (Львів); ЕТ - за H.Godal і співавт. (1971) в модифікації В.Г.Лычёва (1975); ПСТ – за Z.Latallo і співавт. (1975) в модифікації В.Г.Лычёва (1975). Діагноз і стадію ДВЗ-синдрому встановлювали за В.Г.Лычёвым (1986), а його гостроту - за В.В.Крашутським (1998).

Ефективність СЕТ при ДВЗ-синдромі насамперед була випробувана в експерименті на розробленій нами його парабіотичної моделі. Зі 190 безпородних білих щурів формували 4 групи: І - 10 здорових інтактних щурів; ІІ (контрольна) - 30 пар тварин, яким після моделювання ДВЗ-синдрому його корекції не проводили; ІІІ і ІV – по 30 пар щурів, яким після моделювання ДВЗ крові 14 діб у дванадцятипалу кишку вводили по 1/4 драже вобензиму або 1/10 драже флогензиму відповідно. У ІІ-ІV групах у 5 пар тварин на 14 добу після моделювання синдрому проводили забір органів (селезінки, печінки, легень, нирок, тонкого кишківника, шкіри, м‘язів та очеревини, головного мозку і тимуса) для виявлення морфологічних ознак ДВЗ-синдрому, зафарбовуючи їх зрізи гематоксилін-еозином та методикою “ОКГ” (Д.Д.Зербіно, 1989), і визначали показники гемостазу: ФГ, АТ ІІІ, ЕТ, КТ (вищевказаними методами), активований час рекальцинації плазми - АЧРП (за H.Bergerhof i L. Roka, 1954) і тромбоцитарний фактор (ТФ) 4 (за В.Г. Лычёвым, 1974). За рештою пар щурів у групах визначали їх летальність від ДВЗ-синдрому.

Для дослідження ефективності СЕТ при СДС, ускладненому ДВЗ-синдромом, формували 3 групи по 30 хворих. Пацієнти І (контрольної) групи отримували традиційне лікування згідно форми СДС, ступенів мікро-, макроангіопатії і нейропатії нижніх кінцівок, вираженості інтоксикаційного синдрому та стадії і гостроти перебігу ДВЗ-синдрому. Хірургічні втручання на стопі залежали від виду гнійно-некротичного ураження, а післяопераційне місцеве консервативне лікування - від фази ранового процесу. Хворі ІІ групи додатково отримували вобензим (фірми “MUCOS Pharma Gmbh & Co”; по 5 драже тричі на добу 28 діб), а ІІІ-ої – флогензим (тієї ж фірми; по 3 драже тричі на добу 28 діб).

При статистичній обробці результатів середні, відносні величини і їх похибки обчислювали загальноприйнятими методами. Для виявлення кореляційних зв’язків між показниками визначали коефіціенти кореляції, їх похибки і достовірність. Достовірність різниці отриманих даних оцінювалася методом Стьюдента.

Результати дослідження та їх обговорення. Виявлено, що сенсорна та моторна нейропатія нижніх кінцівок не виявляється у хворих з гангренозно-ішемічною формою СДС, а їх макроангіопатія не характерна для осіб з нейропатичною формою. Мікроангіопатія нижніх кінцівок виявляється при кожній формі СДС, але при нейропатичній її середньогрупові прояви є достовірно легшими, ніж при інших. Причиною останнього є те, що у близько половини пацієнтів з нейропатичною формою СДС наявний І капіляроскопічний ступінь мікроангіопатії (відповідає її І стадії за О.С. Єфімовим, 1989), тоді як у хворих з іншими формами зустрічаються майже виключно ІІ і ІІІ (відповідають ІІ-ІV стадіям). Звідси: оскільки мікроангіопатія І-ої (доклінічної) стадії при поширенні на vasa nervorum не може викликати клінічно значимої нейропатії, то як мінімум у половини пацієнтів з нейропатичною формою вона не має відношення до розвитку наявної у них нейропатії. Також досліджено, що при різних формах СДС немає достовірних відмінностей у вираженості інтоксикаційного синдрому (за ЛІІ та ІЯЗ).

Аналіз змін системи гемостазу у хворих показав, що при СДС зустрічаються 4 типи гемостазіограми. При І (“нормальному”) її типі жоден з показників (крім ПЧ та ПІ) достовірно від норми не відрізняється. Збільшення ПЧ та зменшення ПІ, що зустрічаються у 61,514,0 % таких пацієнтів, не пов’язані із загальними гемостазіологічними порушеннями. Їх поєднання з нормальним значенням АПТЧ свідчить про те, що, як і у хворих з іншими типами гемостазіограми, у цих пацієнтів вони зумовлені набутою гіпопроконвертинемією. Причиною ж останньої є гепато-целюлярна недостатність на фоні жирового гепатозу (виявленого у 80,67,1 % досліджуваних хворих), показники вираженості якого мають сильні кореляційні зв’язки з ПЧ і ПІ пацієнтів. Антиагрегантної чи антикоагулянтної терапії (за відсутності місцевих порушень гемостазу) хворі з нормальним типом гемостазіограми не потребують. ІІ її тип (“гіперкоагуляційний синдром”) характеризується помірними порушеннями судинно-тромбоцитарного (зростання КТ та ЧАТ) та І (зменшення АПТЧ) і ІІІ (підвищення вмісту ФГ і ФХІІІ у крові, зменшення ТЧ та збільшення значення ТТ) фаз коагуляційного гемостазу. Пацієнтам з цим типом гемостазіограми рекомендуємо здійснювати профілактичне щодо розвитку ДВЗ крові лікування. При ІІІ типі (“І стадія ДВЗ-синдрому”), крім змін, що характерні і для гіперкоагуляційного синдрому (але значно сильніше виражених), у пацієнтів спостерігаються зменшення активності АТ ІІІ, ПГ, ПЛ і СФА, сповільнення ЧХІІаЗФ та ЧЛЕЗ, наростання активності АП, позитивізація ЕТ і ПСТ та достовірна позитивна різниця між ФГв і ФГч (ФГ). Тут необхідно зауважити, що у 80,84,5 % таких хворих діагностувався хронічний (ІІІа підтип гемостазіограми), а у 19,24,5 % – підгострий синдром ДВЗ крові (її ІІІб підтип). При ІV типі (“ІІ стадія ДВЗ-синдрому”), у зв’язку з початковими проявами коагулопатії споживання та іншими механізмами, частина показників, змінених при І стадії, нормалізується, що може стати причиною фатальних діагностичних помилок з недооцінкою виявлених порушень. Особливої цінності для виявлення ДВЗ-синдрому у таких осіб набувають показники, відхилення яких від норми, порівняно з І стадією, продовжує збільшуватися (ЧАТ, ПГ, СФА, ЧХІІаЗФ, АП, ФГ) або залишається на попередньому рівні (ПЛ, ЕТ і ПСТ). Але діагноз ІІ стадії ДВЗ-синдрому стає незаперечним лише при виявленні, поряд з вищезгаданими, різноспрямованих (гіпергіпокоагуляційних) змін інших показників (КТ, АПТЧ, ТЧ, ТТ, ФГв, ФГч, ФХІІІ, АТІІІ та ЧЛЕЗ). ІІІ і IV типи гемостазіограми вимагають негайного комплексу процедур, спрямованих на припинення ДВЗ крові і недопущення розвитку його ІІІ стадії.

Кореляційний аналіз, проведений між показниками гемостазу окремо при І і ІІ стадіях ДВЗ-синдрому показав, що важкість його І стадії найкраще характеризують ТТ і ФГв, а ІІ – АП. При аналізі ж кореляційних зв’язків між цими показниками та показниками важкості мікро-, макроангіопатії, нейропатії нижніх кінцівок та інтоксикаційного синдрому, виявлено, що ДВЗ крові при СДС зумовлюється, переважно, мікроангіопатією і токсемією, і прогресуючи, поглиблює їх прояви та бере вагому участь у розвитку дистальної полінейропатії.

При нейропатичній формі CДC достовірно частіше зустрічався нормальний тип гемостазіограми та гіперкоагуляційний синдром, а при інших формах – І та ІІ стадії ДВЗ крові. Загалом ДВЗ-синдром реєструвався у 92,32,8 % пацієнтів зі змішаною формою СДС, у 63,27,8 % (рГ-З<0,01) - з гангренозно-ішемічною і лише у 21,47,9 % (рН-З<0,001 рН-Г<0,001) - з нейропатичною, а серед усіх хворих із СДС - у 72,63,6 %. У пацієнтів з нейропатичною формою зустрічався виключно хронічний його перебіг, а серед двох інших форм частка хворих з підгострим ДВЗ крові мала тенденцію до вищого значення при змішаній.

Досліджено, що, не дивлячись на незначні відмінності у ступені відхилення деяких показників гемостазіограми, їх зміни, зумовлені ДВЗ-синдромом (і при І, і при ІІ його стадії), при всіх формах СДС є односпрямованими. А отже, корекція порушень гемостазу у хорих із СДС повинна залежати не від його форми, а від стадії та гостроти ДВЗ-синдрому.

При дослідженні ефективності системної ензимотерапії при ДВЗ-синдромі в експерименті виявлено: якщо у контрольній групі летальність тварин склала 84,07,3 %, то при застосуванні вобензиму - 16,07,3 % (рВ-К<0,001), а флогензиму - 20,08,0 % (рФ-К<0,001, рФ-В>0,05). При цьому спостерігалися нормалізуючий вплив CЕТ на показники гемостазу (ФГ, АЧРП, АТ ІІІ, ТФ-4 і ЕТ) та ліквідація під її впливом генералізованого мікротромбозу в органах-мішенях ДВЗ-синдрому, що підтвердило доцільність СЕТ і при ДВЗ-синдромі у осіб із СДС.

При лікуванні таких хворих з І стадією ДВЗ-синдрому у контрольній групі ДВЗ крові було ліквідоване менше ніж у ? пацієнтів, а цілковита нормалізація гемостазіограми виявлялася лише у 1-го (в інших спостерігався залишковий гіперкоагуляційний синдром). Натомість, у 4 осіб порушення гемостазу прогресували: у 3 виникла ІІ стадія ДВЗ-синдрому, а 1 пацієнтка померла при розвитку його ІІІ стадії. При використанні ж вобензиму та флогензиму ДВЗ-синдром у кінці лікування не діагностувався у жодного з хворих.

Лікування хворих контрольної групи з ІІ стадією ДВЗ-синдрому не сприяло нормалізації жодної гемостазіограми, хоча у 30 % осіб ДВЗ-синдром був ліквідований (спостерігався гіперкоагуляційний синдром), а у 40 % виявлялася уже не ІІ-а, а І-а його стадія. Серед пацієнтів, що приймали вобензим чи флогензим, після курсу лікування ДВЗ-синдром не реєструвався у жодного, хоч близько 1/3 хворих з кожної групи ще мали гіперкоагуляційний синдром.

Оскільки позитивний ефект флогензиму як при І, так і при ІІ стадії ДВЗ-синдрому виявлявся швидше, ніж вобензиму (уже через 14 діб), пропонуємо використовувати цей препарат при ІІ стадії ДВЗ крові, коли потрібний негайний ефект, щоб запобігти його ІІІ стадії. Натомість, при І стадії ДВЗ-синдрому доцільніше призначати вобензим, дія якого хоч і виявлялася нами пізніше, але в кінці лікування була у таких хворих відчутнішою.

При вивченні впливу СЕТ на кожен з показників гемостазіограми зокрема було помічено, що у хворих із СДС курс традиційної терапії як І, так і ІІ стадії ДВЗ-синдрому (контрольна група) повністю нормалізує лише ЧЛЕЗ, хоч достовірних позитивних змін зазнають також ПГ, СФА, ЧХІІаЗФ, ЧЛЕЗ, КТ, ТЧ і ФГ. Приєднання до комплексу лікувальних заходів вобензиму викликає майже цілковиту нормалізацію гемостазіограми (і при І, і при ІІ стадії ДВЗ крові): нормалізуються всі досліджувані нами показники фібринолітичної системи крові, судинно-тромбоцитарного та І фази коагуляційного гемостазу, АТ ІІІ і паракоагуляційні тести. Серед показників ІІІ фази коагуляційного гемостазу повертається до норми ТТ, а ТЧ, ФГ і ФХІІІ зазнають відчутних позитивних змін. Схожі результати фіксуються і при використанні флогензиму, але при обидвох стадіях ДВЗ-синдрому в кінцевому результаті він слабше, ніж вобензим, впливає на судинно-тромбоцитарний гемостаз (менш виражено нормалізує ЧАТ і КТ), а при ІІ його стадії не так помітно покращує показники ІІІ фази коагуляційного гемостазу (ТТ і ФГ).

У кінці лікувального курсу у контрольній групі вираженість мікроангіопатії залишалася майже без змін - середній бал ураження капілярів та ПКНП мали лише ледь помітну тенденцію до зменшення. У хворих, що приймали флогензим, спостерігалося достовірне зниження першого показника, а вобензим сприяв достовірному зменшенню обидвох. Відчутним був вплив СЕТ на інтоксикаційний синдром. Якщо у контрольній групі ЛІІ не набував достовірних змін, то при застосуванні флогензиму зменшувався достовірно, а на кінець лікування вобензимом достовірно від норми не відрізнявся. Зауважимо, що вобензим дещо вираженіше, ніж флогензим, зменшував прояви мікроангіопатії та інтоксикаційного синдрому, що може бути пов’язане з відчутнішою нормалізацією під його впливом гемостазу хворих. Позитивний вплив СЕТ проявлявся і щодо дистальної полінейропатії нижніх кінцівок, і особливо – сенсорної: на відміну від контрольної групи, в якій дискримінаційна та вібраційна чутливості мали лише тенденцію до покращення, при застосуванні вобензиму чи флогензиму їх покращення було достовірним. Про позитивний вплив СЕТ на моторну нейропатію свідчили зміни тривалості ахіллового рефлексу: якщо у контрольній групі виявлялася лише тенденція до її вкорочення, то у хворих, що приймали вобензим чи флогензим, відбувалося її достовірне зменшення. Вираженість макроангіопатії нижніх кінцівок у жодній з досліджуваних груп достовірно не змінювалася.

У зв’язку з однорідністю груп, жодна з первинних операцій не виконувалась у котрійсь з них достовірно частіше, ніж у інших (усі рВ-К, рФ-К і рФ–В>0,05). У контрольній групі внаслідок прогресування гнійно-некротичного процесу стопи повторні оперативні втручання були вимушено виконані у 30,08,4 % осіб, при застосуванні вобензиму – у 10,05,5 % (рВ-К<0,05), а флогензиму – у 13,36,2 % (рФ-К і рФ-В>0,05). При цьому, якщо реампутації були виконані лише у 6,74,9 % хворих, що приймали вобензим, і у 10,05,5 % (рФ–В>0,05) осіб, яким призначали флогензим, то у контрольній групі - у 26,78,1 % (рВ–К<0,05, рФ–К>0,05). Малі реампутації у контрольній групі були виконані у 13,36,2 % пацієнтів (у одного з них – двічі), у групі, в якій застосовувався вобензим – у 3,33,3 % (рВ–К>0,05), а у хворих, що приймали флогензим – у 10,05,5 % (рФ–К і рФ–В>0,05). Великі ж реампутації (усі високі) були здійснені лише у 3,33,3 % хворих з кожної з двох останніх груп та у 16,7 6,8 % осіб (рВ–К і рФ–К>0,05) з контрольної.

Середня тривалість перебування хворих у стаціонарі у контрольній групі склала 33,65,0 доби, тоді як у хворих, що приймали вобензим – 22,02,0 (рВ–К<0,05), а флогензим – 22,62,5 (рФ–К<0,05; рФ–В>0,05). У контрольній групі спостерігалася також тенденція до найвищої післяопераційної летальності: якщо у двох інших групах померли лише по 1 пацієнту (3,33,3 %), то у цій групі – 4 (13,36,2 %), причому двоє з них - внаслідок розвитку ІІІ стадії ДВЗ-синдрому.

Через рік після госпіталізації у контрольній групі “нормальної” гемостазіограми не виявлялося у жодного з обстежених хворих, а ДВЗ крові спостерігався у 76,510,6 %, тоді як при застосуванні вобензиму чи флогензиму такий її тип зберігався у близько 40 % пацієнтів, а ДВЗ-синдром реєструвався лише у 34,69,5 і 38,59,7 % відповідно (рВ–К<0,01; рФ–К<0,05; рФ–В>0,05). За цей час великі ампутації були виконані у 33,38,6 % хворих (у 30,08,4 % - високі) контрольної групи, у 10,05,5 % (рВ–К<0,05) пацієнтів, що приймали вобензим (у всіх - високі; рВ–К<0,05), і у 16,76,8 % хворих (рФ–К і рФ–В>0,05), яким призначався флогензим, в т. ч. у 13,36,2 % (рФ–К і рФ–В>0,05) – високі. Летальність за рік у контрольній групі склала - 16,76,8 %, а у групах, де застосовувалась СЕТ – по 3,33,3 % (рВ–К, рФ–К і рФ–В>0,05).

Висновки

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, що виявляється в обгрунтуванні доцільності запропонованого комплексного хірургічного лікування хворих із синдромом діабетичної стопи, ускладненим дисемінованим внутрішньосудинним зсіданням крові. Це наукове завдання вирішене внаслідок вивчення особливостей гемостазіологічних змін при різних формах синдрому діабетичної стопи, з’ясування їх ролі у його генезі та розробці, на основі цього, диференційованого комплексного хірургічного лікування вказаних пацієнтів із застосуванням системної ензимотерапії. Призначення наукового завдання – підвищення ефективності хірургічного лікування хворих із синдромом діабетичної стопи.

2. У пацієнтів із синдромом діабетичної стопи зустрічаються чотири типи гемостазіограми: “нормальний”, тип “гіперкоагуляційний синдром”, що характеризується змінами судинно-тромбоцитарного та І і ІІІ фаз коагуляційного гемостазу, тип “І стадія ДВЗ-синдрому”, особливістю якого є порушення всіх ланок згортальної, протизгортальної та фібринолітичної систем з особливо глибокими гіперкоагуляційними змінами, і тип “ІІ стадія ДВЗ-синдрому”, характерний вираженим виснаженням судинно-тромбоцитарного гемостазу та фібринолітичної системи на фоні різноспрямованих гіпергіпокоагуляційних змін.

3. При нейропатичній інфікованій формі синдрому діабетичної стопи частіше зустрічаються “нормальний” тип гемостазіограми та гіперкоагуляційний синдром, а при гангренозно-ішемічній та змішаній – І та ІІ стадії ДВЗ крові, причому загалом ДВЗ-синдром виявляється у 92,3 % хворих зі змішаною формою, у 63,2 % - з гангренозно-ішемічною, і лише у 21,4 % - з нейропатичною інфікованою, що пов’язано, в першу чергу, з найменшою вираженістю при цій формі мікроангіопатії, характеристики якої мають найсильніші серед усіх чинників розвитку “стопи діабетика” кореляційні зв’язки з показниками тяжкості гемостазіологічних порушень.

4. У пацієнтів із синдромом діабетичної стопи ДВЗ-синдром, що у 80,8 % хворих має хронічний перебіг і у 19,2 % - підгострий, зумовлюється, головним чином, мікроангіопатією і токсемією, а прогресуючи, поглиблює не тільки їх прояви, але й стає однією з безпосередніх причин наростання симптомів дистальної полінейропатії, а в деяких випадках - і головною її причиною.

5. Застосування системної ензимотерапії (вобензиму або флогензиму) для лікування експериментальних тварин з хірургічною парабіотичною моделлю ДВЗ-синдрому, летальність при якій сягає 84,0 %, дозволяє знизити її до 16,0-20,0 % і ліквідувати його лабораторні та морфологічні прояви у переважній більшості випадків, що підтверджує доцільність застосування цих препаратів і при ДВЗ-синдромі у хірургічних хворих.

6. При хірургічному лікуванні синдрому діабетичної стопи використання курсів вобензиму або флогензиму в комплексі заходів для протидії І і ІІ стадіям хронічного чи підгострого ДВЗ-синдрому сприяє цілковитій ліквідації його проявів у всіх пацієнтів, що супроводжується нормалізацією гемостазіограми у 60-80 % осіб та залишковим гіперкоагуляційним синдромом у решти, тоді як без вказаних препаратів ДВЗ крові припиняється лише у 30-45 % хворих, а внормування показників гемостазу реєструється не більше, ніж у 5 %; через рік після вказаних курсів прояви хронічного ДВЗ-синдрому відновлюються у 34,6-38,5 % пацієнтів, а у контрольній групі він виявляється на цей час у 76,5 % осіб.

7. Незалежно від стадії та гостроти перебігу ДВЗ-синдрому у хворих із синдромом діабетичної стопи, через два тижні після початку курсу системної ензимотерапії позитивний вплив флогензиму на їх гемостазіологічний статус є відчутнішим, ніж вобензиму, але після закінчення повного курсу (28 діб) кращі результати спостерігаються у пацієнтів, які приймали вобензим.

8. При комплексному хірургічному лікуванні синдрому діабетичної стопи системна ензимотерапія, зупиняючи процеси ДВЗ крові, сприяє достовірному зменшенню у хворих проявів мікроангіопатії і нейропатії нижніх кінцівок та інтоксикаційного синдрому і дозволяє суттєво знизити частоту повторних операцій, післяопераційну летальність та середній термін перебування у стаціонарі.

Практичні рекомендації

1. При вивченні гемостазіологічного статусу хворих із синдромом діабетичної стопи важливо використовувати такий набір тестів, який характеризував би кожну з ланок згортальної, протизгортальної та фібринолітичної систем, оскільки стандартизована коагулограма не дозволяє дати вичерпну характеристику наявним у них гемостазіологічним порушенням, а в деяких випадках може залишатися без змін навіть при наявності маніфестного ДВЗ-синдрому (що характерно для його ІІ стадії).

2. Для оцінки загальних порушень гемостазу і для контролю за ефективністю коригуючої його терапії у хворих із синдромом діабетичної стопи слід визначати не протромбіновий час, який, незалежно від гіпер- чи гіпокоагуляційних змін гемостазіограми, у більшості таких пацієнтів має схильність до подовження (внаслідок гіпопроконвертинемії, зумовленої гепатоцелюлярною недостатністю на фоні жирового гепатозу), а активований парціальний тромбопластиновий час, на який не впливає гіпопроконвертинемія і значення якого чітко залежить від загальних змін гемостазу.

3 Серед показників гемостазіограми для оцінки важкості І стадії ДВЗ-синдрому у пацієнтів із синдромом діабетичної стопи найкраще використовувати вміст фібриногену у крові та значення тромботесту, а для характеристики його ІІ стадії – активність антиплазмінів.

4. При виявленні у хворих із синдромом діабетичної стопи І стадії хронічного чи підгострого ДВЗ-синдрому невідкладне ра-дикальне одномоментне оперативне втручання на гнійно-некротичному вогнищі рекомендуємо доповнити 28-денним курсом вобензиму по 5 драже тричі на день, що повинен поєднуватися з інсулінотерапією, антибактеріальними, дезінтоксикаційними, імуномодулюючими та гепатопротекторними засобами і симптоматичною терапією.

5. При наявності у пацієнтів із синдромом діабетичної стопи ІІ стадії ДВЗ-синдрому загальноприйняті заходи боротьби з ним пропонуємо доповнювати 28-денним курсом флогензиму по 3 драже тричі на день, що повинен поєднуватися з невідкладним радикальним одномоментним оперативним втручанням на гнійно-некротичному вогнищі та традиційним комплексом консервативних лікувальних заходів.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1) Сухарев И.И., Сабадош Р.В. Системная энзимотерапия в ангиологии и ангиохирургии // Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения.-К.:МОРИОН, 2000.-С.259-266.

2) Сабадош Р.В. Варіанти гемостазіологічних порушень при різних формах синдрому діабетичної ступні // Галицький лікарський вісник.-2001.-Т.8, № 4.-С.95-99.

3) Сабадош Р.В. Ефективність вобензиму в лікуванні синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові при діабетичній ангіопатії нижніх кінцівок // Клінічна хірургія.-1999.-№ 1.-С.16-18.

4) Сабадош Р.В. Патогенез парабіотичної інтоксикації та профілактика її виникнення // Український науково-медичний молодіжний журнал.-1997.-№ 3.-С.25-28.

5) Сабадош Р. Хірургічний експериментальний парабіоз: нова концепція патогенезу парабіотичної інтоксикації // Галицький лікарський вісник.-1999.-Т.6, № 1.-С.64-66.

6) Сабадош Р.В., Цюцяк О.М. Вплив різних факторів на тривалість виживання парабіонтів // Український науково-медичний молодіжний журнал.-1996.-№ 1.-С.12-14.

7) Геник С.М., Пиптюк О.В., Сабадош Р.В. Вобензим - засіб сучасної терапії хронічного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові при діабетичній мікроангіопатії нижніх кінцівок // Клінічна хірургія.-1999.-№ 9.-С.14-15.

8) Геник С.М., Сабадош Р.В. Нова модель ДВЗ-синдрому та нові підходи до його лікування при діабетичних мікроангіопатіях // Галицький лікарський вісник.-1999.-Т.6, № 3.-С.56-57.

9) Пат. UA 34628 А, МВ G 09В 23/28. Спосіб моделювання синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові в експерименті / С.М.Геник, О.В.Пиптюк, Р.В.Сабадош (Україна).- № 98094949; Заявл. 22.09.98; Опубл. 15.03.01; Бюл. №2.

10) Геник С.М., Сабадош Р.В. Попередження гемостазіологічних порушень у щурів, сполучених парабіотичним анастомозом // Трансплантологія.-2001.-Т.2, № 1.-С.55-61.

11) Сабадош Р. Нові підходи до профілактики в хірургії синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові // Українські медичні вісті.-1998.-Т.2, № 1-2.-Ч.2.-С.23-24.

12) Цюцяк О.М., Сабадош Р.В. Поріняння методик штучного парабіозу у щурів і вплив температури на виживання парабіонтів // Тези доповідей 64 конференції студентського наукового товариства.-Івано-Франківськ, 1995.-С.92-93.

13) Сабадош Р.В. Структурно-морфологічні і метаболічні зміни при парабіотичній інтоксикації //