з кальцієм цикли обміну і блокує цитокінові сигнали проліферації Т-клітин. Подібні ефекти також спостерігаються на В-лімфоцитах. Була представлена ефективність поєднаного використання сіролімусу з циклоспорином у попередженні відторгнення, але при цьому спостерігалися дозозалежні побічні ефекти (тромбоцитопенія і гіперхолестеринемія).Дані щодо виживання трансплантатів і пацієнтів при використанні цих нещодавно впроваджених препаратів базуються на проспективних дослідженнях тривалістю до 3 років. Циклоспорин і такролімус на сьогодні мають підтверджені дані щодо їх довготривалої ефективності і безпечності. Сіролімус починає використовуватися більш широко, але не є ліцензованим у Європі для рутинного призначення.Профілактична імуносупресивна терапія в 1980-х роках, особливо у США, продемонструвала необхідність “ініціюючих” режимів з використанням біологічних препаратів, включаючи антитимоцит-глобулін (АТГ), у тому числі — після трансплантації нирки. Перевагою таких втручань є можливість припинення прийому циклоспорину протягом 10 днів відновлення трансплантата від ішемічного пошкодження, з наступною потрійною терапією після закінчення редукованого (без циклоспорину) курсу. Потрійна терапія первинно базувалася на циклоспорині, азатіоприні і преднізолоні, на сьогодні ж азатіоприн замінили на МФМ. Частота відторгнення трансплантата була загалом нижчою при використанні “ініціюючої” терапії, однак докази щодо вищого рівня довготривалого виживання трансплантата у пацієнтів, що отримують таку терапію, у порівнянні з тими, які її не отримували, відсутні. Ризик післяопераційної вірусної інфекції або онкопатології (посттрансплантаційного лімфопроліферативного процесу) збільшився у чутливих пацієнтів, які отримували “ініціюючу” терапію, у порівнянні з тими, які її не отримували.З 1997 р. поліклональна АТГ або моноклональна ініціююча терапія була замінена на високоспецифічні антилімфоцитарні моноклональні антитіла (даклізумаб, базіліксімаб). Ці препарати призначаються коротким курсом під час посттрансплантаційного періоду, є безпечними, а в рандомізованих контрольованих дослідженнях доведено, що вони зменшують гостре клітинне відторгнення приблизно на 50 %.
Табл. 1 Рандомізовані контрольовані дослідження, що стосуються циклоспорину А
* р < 0,05
Первинна імуносупресивна профілактика
Циклоспорин А. Сучасна імуносупресивна терапія базується на циклоспорині А, який використовується разом з новішими препаратами, такими як МФМ, замість азатіоприну. Преднізолон все ще вважається більшістю лікарів-трансплантологів базовою добавкою до первинної імуносупресії, незважаючи на те, що можливість відміни преднізолону була продемонстрована рядом досліджень.
На початку 1980-х років два рандомізовані проспективні дослідження продемонстрували, що терапія на базі циклоспорину забезпечує понад 3-річне виживання трансплантата. Перше — Канадське дослідження — порівнювало циклоспорин у складі потрійної терапії з/або без АЛГ/АТГ ініціацією, з таким самим терапевтичним режимом, але без циклоспорину. В 1983 р. Європейське багатоцентрове дослідження опублікувало результати контрольованого рандомізованого дослідження монотерапії циклоспорином у порівнянні з використанням азатіоприну і преднізолону. В обох дослідженнях використовувалися досить високі дози (20 мг/добу) циклоспорину (Сандіммун — порошок циклоспорину в капсулах). Протягом перших 5 років в обох дослідженнях моніторинг вмісту циклоспорину в крові не проводився. В цей період високим був відсоток відміни циклоспорину через його токсичність (близько 80 %). Результати стосовно виживання пацієнтів у кожній групі представлені в таблиці 1.
Підвищення рівня виживання трансплантата становило 10 % протягом 3 років у Канадському дослідженні і 22 % протягом 3 років — у Європейському. При цьому в обох дослідженнях не зареєстровано підвищення рівня смертності, пов’язаної з побічною дією циклоспорину, що виявилося несподіваним. В обох дослідженнях криві виживання трансплантата в кінцевому рахунку сходилися після 10 років. Ретроспективно здається можливим, що ці пізні втрати трансплантатів в експериментальних групах відбувалися здебільшого через токсичність циклоспорину або були зумовлені раннім переходом пацієнтів з експериментальної групи до контрольної.
Мікроемульсія циклоспорину А (Неорал) забезпечує кращий фармакокінетичний профіль і більшу прийнятність для пацієнтів. Важливо, що ступінь абсорбції Неоралу є вищим, ніж Сандіммуну. Це дозволяє зменшувати дозу циклоспорину без зниження його ефективності (факт, доведений рандомізованим контрольованим дослідженням у 1997 р.). Лікування Неоралом пов’язане також зі зниженням рівня відторгнення протягом одного року після трансплантації (34 % для Неоралу і 47 % для Сандіммуну).
Такролімус. На початку 1990-х рр. цей препарат почав конкурувати з циклоспорином А. Це — кальцинерин-інгібітор, подібний до циклоспорину А, тому також асоціюється з нефротоксичністю, але менше поширеною, ніж у циклоспорину. Ось чому моніторування рівня цих препаратів у крові є необхідною умовою попередження передозування, що призводить до нефротоксичності, і недостатнього дозування, що може викликати відторгнення. Такролімус і циклоспорин порівнювалися в проспективних рандомізованих дослідженнях (табл. 1). Окремі автори використовували циклоспорин у формі Сандіммуну з отриманням практично однакових рівнів виживання трансплантата і пацієнтів в обох терапевтичних групах протягом 3 років. Однак використання такролімусу був пов’язане зі збільшенням частоти цукрового діабету (20 % у порівнянні з 4 % для циклоспорину).Дані щодо 5-річного виживання за результатами цього дослідження свідчать про однаковий рівень виживання трансплантата і пацієнтів для кожного з режимів лікування (циклоспорин, такролімус). Частота невдач лікування була значно нижчою в групі такролімусу (43,8 %), ніж у групі циклоспорину (56,3 %). Перехрест між двома групами лікування щодо відторгнення трансплантата або побічних ефектів був вищим у пацієнтів, що застосовували циклоспорин (27,5 %), у порівнянні з такролімусом (9,3 %). Сумарне 5-річне виживання трансплантата було однаковим в обох групах, але наявність гіперхолестеринемії і рівень креатиніну, вищий за 150 мкмоль/л, частіше спостерігалися в групі циклоспорину (17,4 % і 62 %), ніж у групі такролімусу (4,7 % і 40,4 % відповідно).
В іншому порівняльному вивченні такролімусу і циклоспорину також було використано циклоспорин А у формі Сандіммуну. У ході дослідження отримано дані щодо зниження частоти відторгнення трансплантата при прийомі такролімусу, але рівні виживання трансплантата і пацієнтів в обох групах були подібними.
