ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

БИЧКОВА ОЛЬГА ЮРІЇВНА

УДК: 616.37 – 002 + 616.12 – 005.4] – 07 – 08

Клініко-патогенетичне обгрунтування диференційованої терапії та профілактики постхолецистектомічного синдрому

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Харківському державному медичному

університеті Міністерства охорони здоров?я України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

ЗВЯГІНЦЕВА Тетяна Дмитрівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти,

завідуюча кафедри гастроентерології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГУБЕРГРІЦ Наталя

Борисівна, Донецький державний медичний університет,

професор кафедри внутрішніх хвороб №1

доктор медичних наук, професор РЕШЕТІЛВ Юрій Іванович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів завідувач кафедри гастроентерології

Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ гастроентерології, м. Київ

Захист відбудеться “25” лютого 2002 року о 8.30 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті

(91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя оборони Луганська,1)

З дисертацією можна познайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя оборони Луганська,1).

Автореферат розісланий “_21_” січня 2001 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Коломієць В.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання жовчного міхура та жовчовивідних шляхів останнім часом мають тенденцію до неухильного поширення і займають одне з провідних місць серед причин непрацездатності у всьому світі. В індустріально розвинутих країнах на хронічний холецистит (ХХ) страждає до 20% дорослого населення (Шерлок Ш., 1999; Голубчиков М.В., 2000; Філіппов Ю.О., 2001; Чубенко С.С., 2001; Rosental R.J., 1998; Everhart J.E., 1999).

У розвитку ХХ важливу роль відіграють запальний процес у жовчному міхурі, розлад регуляції його скорочувальної функції, застій і порушення відтоку жовчі, зміна її фізико-хімічних властивостей, порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот. Тривалий хронічний запальний процес впливає на біохімічну структуру жовчі і змінює їі колоїдні властивості, що, у свою чергу, сприяє утворенню конкрементів. Більшість авторів вважають хронічний безкам’яний і калькульозний холецистити стадіями єдиного патологічного процесу (Передерий В.Г., 1998; Хендерсон Д.М., 1999; Хворостинка В.Н., 2000; Гриценко І.І., 2001; Moser A.J., 1998; Trauner M., 1998).

При ХХ в патологічний процес закономірно втягується печінка, що призводить до функціонально-морфологічних порушень з її боку у вигляді хронічного неспецифічного реактивного гепатиту (ХНРГ), тяжкість якого корелює з тривалістю основного захворювання (Аксенова Э.М., 1999; Вахрушев Я.М., 1999; Бабак О.Я., 2000).

Загострення ХХ супроводжується посиленням процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), що сприяє утворенню і накопиченню в крові високотоксичних ліпопероксидних сполук, які призводять до порушень мембранної архітектоніки і зрушень ультраструктурної організації клітин. Порушення ультраструктури гепатоцитів є чинником патогенезу каменеутворення (Субботина Т.И., 1998; Воєвідка О.С., 2000; Fornari F., 1990; Carey H.C., 1992). Активація процесів ПОЛ також значною мірою обумовлює порушення з боку системи імунореактивності організму (Журов Ю.Э., 1997; Kaushal S.C., 1993).

Незважаючи на нові і досить перспективні методи консервативного лікування хворих на калькульозний холецистит, більшості пацієнтів виконується хірургічна корекція холелітіазу. Однак хірургічне лікування не можна розглядати як патогенетичну терапію, оскільки воно не впливає на основні механізми утворення конкрементів, може сприяти прогресуванню існуючих порушень функцій печінки, посилює порушення антиокисного гомеостазу і імунореактивності організму, після операції зберігаються або підвищуються літогенні властивості жовчі, що створює загрозу рецидиву холангіолітіазу і розвитку постхолецистектомічного синдрому (ПХЕС) (Барденикова С.И., 1996; Григорьев П.Я., 1996; Преображенский В.Н., 1997; Харченко Н.В., 1998; Дудин А.М., 2000; Fichera G., 1989).

ПХЕС зустрічається у значної кількості оперованих хворих - від 10% до 40%. Випадіння фізіологічної функції жовчного міхура супроводжується порушенням пасажу жовчі і травлення, розладом печінково-кишкової ре
циркуляції жовчних кислот, які під впливом патогенної мікрофлори зазнають декон’югації, що сприяє ушкодженню слизової оболонки дванадцятипалої, тонкої і товстої кишок і обумовлює розвиток дуоденіту, рефлюкс-гастриту, ентериту і коліту, які без лікування прогресують (Болдин Б.В., 2000; Палатова Л.Ф., 2000).

Частий розвиток ПХЕС обумовлює актуальність і соціальне значення цієї проблеми у сучасній гастроентерології, що потребує визначення патогенезу ПХЕС, повноцінної реабілітації хворих, що перенесли холецистектомію, розробки лікувальних і профілактичних засобів попередження роз
витку ПХЕС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Харківської медичної академії післядипломної освіти, затвердженим МОЗ України, і є фрагментом НДР кафедри гастроентерології “Розроблення методів діагностики і корекція ушкоджень печінки, жовчовивідних шляхів, підшлункової залози і кишечнику на основі сучасних даних про порушення ліпідної пероксидації, гуморальної регуляції та імунологічної реактивності організму” (номер державної реєстрації: 01.91.0015435).

Мета дослідження - розробка патогенетично обгрунтованого способу профілактики ПХЕС у хворих, які перенесли лапароскопічну холецистектомію (ЛХЕ) з приводу ХХ.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження - хворі на ХХ, в тому числі після перенесеної ЛХЕ (122 особи), 30 практично здорових осіб (контрольна група).

Предмет досліждення - клініко-біохімічні показники крові і сечі, діелектричні і біохімічні параметри жовчі, показники ПОЛ і АОЗ та імуноре-активності організму у хворих, які перенесли ЛХЕ з приводу ХХ до та після лікування.

Методи дослідження. Використовували загальноклінічні аналізи крові, сечі і калу, біохімічні показники крові, гістологічне дослідження бі-оптатів печінки, вивчення діелектричних і біохімічних параметрів жовчі, показники антиокисного гомеостазу і імунореактивності організму. Інструментальні методи були представлені ультразвуковим дослідженням органів черевної порожнини, фіброгастродуоденоскопією, дуоденальним зондуванням, взяттям біоптатів печінки під час ЛХЕ.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексного підходу до проблеми ПХЕС - вивченню колоїдних властивостей жовчі, морфологічних змін у тканині печінки, стану антиокисного гомеостазу та імунологічної реактивності організму у хворих після перенесеної ЛХЕ - доповнено уявлення про окремі патогенетичні ланки розвитку ПХЕС. Виявлено зміни діелектричної проникності (ДП) жовчі у хворих після перенесеної ЛХЕ. Отримано дані про вплив порушень взаємозв’язку вільної і зв’язаної води в жовчі на її літогенні властивості. Встановлено наростання продуктів ПОЛ - гідроперекисів ліпідів у сироватці крові і ферментної ланки АОЗ - глутатіонпероксидази та глутатіонредуктази в еритроцитах крові в залежності від тривалості ХХ. Виявлено залежність вираження змін у ПОЛ і АОЗ в тканині печінки від тривалості захворювання. Доведено характер порушень неспецифічних факторів захисту організму, клітинного і гуморального імунітету у хворих на ХХ і після ЛХЕ в залежності від тривалості захворювання. Встановлено взаємозв’язок між регуляторними ланками гомеостазу організму - рівнем продуктів ПОЛ, активністю ферментів АОЗ, показниками імунологічної реактивності організму в крові. Виявлено позитивну кореляцію між показниками ПОЛ і АОЗ в крові та тканині печінки. Доведено до-цільність патогенетично обгрунтованої терапії після проведення ЛХЕ, оскільки хірургічна корекція холецистолітіазу не призводить до відновлення порушеного гомеостазу. Розроблено оптимальну схему лікування хворих після ЛХЕ з метою попередження розвитку ПХЕС в залежності від тривалості перебігу ХХ з урахуванням змін колоїдних властивостей жовчі, наявності супутнього ХНРГ, порушень у системі ПОЛ та АОЗ і імунному статусі хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено діагнос-тичні критерії розвитку ПХЕС на підставі вивчення літогенних властивостей жовчі, стану антиокисного гомеостазу та імунологічної реактивності орга-нізму. Встановлено високе значення використання методу ДП для вивчення літогенних властивостей і фазового складу жовчі, а також оцінки ефектив-ності лікування хворих після перенесеної ЛХЕ. Доведено ефективність диференційованої терапії хворих у ранні терміни після ЛХЕ в залежності від тривалості захворювання на ХХ із метою профілактики розвитку ПХЕС.

Отримані результати досліджень були впроваджені в клінічну практику лікувальних установ м. Харкова (гастроентерологічних відділень міської клінічної лікарні №2, дорожньої клінічної лікарні, військового шпиталю, терапевтичних відділень ЦКЛ №5 Державної адміністрації залізничного транспорту України, міської поліклініки №8, міської поліклініки №6 Московського району), Луганської, Донецької і Сумської обласної клінічної лікарень, міської клінічної лікарні №1 м. Суми, у навчальний процес кафедр гастроентерології Харківської медичної академії післядипломної освіти,
внутрішніх хвороб Харківського Національного університету ім. В.Н. Каразіна, Луганського та Донецького державних медичних університетів

Особистий внесок здобувача. Дисертантка здійснювала підбір усіх тематичних хворих і забезпечувала їхнє всебічне обстеження з використанням сучасних методів дослідження, брала безпосередню участь у клінічній і лабораторно-інструментальній діагностиці, лікуванні пацієнтів, аналізі результатів терапії та обґрунтуванні висновків. Автор самостійно проводила дослідження ДП жовчі. Патентно-інформаційний пошук, огляд літератури, обробка фактичного матеріалу, у тому числі статистичного, виконані дисертанткою самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи повідомлені на XXVII науковій сесії ЦНДІ гастроентерології (Москва, 2000), на XXVIII науковій сесії ЦНДІ гастроентерології (Москва, 2001), на засіданні Харківського наукового товариства гастроентерологів (2001), на науковій конференції “Актуальні питання лікування захворювань гепатопанкреатодуоденобіліарної зони” (Одеса, 2001), на Міжнародній науково-практичній конференції “Досягнення та перспективи фармакотерапії захворювань органів травлення” (Полтава, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 наукових праць у періодичних виданнях, з них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, в тому числі 3 одноосібних.

Структура та обсяг дисертації. Текст дисертації викладений на 192 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 350 найменувань (231 кирилицею та 119 латиницею), робота ілюстрована 34 таблицями, 21 рисунком, 6 мікрофотографіями, витягами з історій хвороби.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Робота виконана на підставі комплексного обстеження 122 хворих на ХХ і після перенесеної ЛХЕ у віці від 26 до 68 років, з них 97 (79,5%) жінок і 25 (20,5%) чоловіків. За даними анамнезу тривалість захворювання на ХХ у 57 (46,7%) пацієнтів складала до 5 років, у 41 (33,6%) - від 5 до 10 років і у 24 (19,7%) - понад 10 років. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб у віці від 20 до 65 років.

Діагноз ХХ верифікований на підставі скарг хворих, даних анамнезу хвороби і життя, об’єктивного дослідження, результатів клініко-лабораторних та інструментальних методів обстеження.

Літогенність жовчі вивчали методом ДП на НВЧ-діелектрометрі з
3-х сантиметровим діапазоном довжини хвилі з використанням методу відносних вимірювань, коли величина діелектричної постійної дельта-Е` (дельта епсилон-штрих) визначалася по градуювальних кривих, побудованих за значеннями параметрів, отриманих для речовин з відомою діелектричною проникністю.

Вміст холестерину, жовчних кислот і холато-холестериновий коефіцієнт у жовчі визначали згідно з інструкцією по застосуванню уніфікованих клінічних лабораторних методів дослідження (1986).

Жовч для дослідження одержували пункційним шляхом з двох відділів біліарної системи - холедоха і жовчного міхура під час ЛХЕ і при дуоденальному зондуванні через 30 днів після холецистектомії. Важливим є факт ідентичності досліджуваних показників у хворих на ХХ у жовчі, отриманій при дуоденальному зондуванні (порції В и С) і в жовчі, отриманій пункцією з жовчного міхура і холедоха під час ЛХЕ (паралельне дослідження виконано для 18 хворих).

У 47 хворих проводилося морфологічне вивчення біоптатів печінки, парафінові зрізи фарбували гематоксилін-еозином, за Гімзе, за Ван-Гізоном, ШИК-реакцією.

Для вивчення стану антиокисного гомеостазу визначали вміст гідроперекисів ліпідів (ГЛ) у плазмі крові (Asakawa T., Matsushita S., 1980); активність глутатіонпероксидази (ГП) в плазмі крові, еритроцитах і біоптатах печінки (Sies H., Moss K.M., 1979); глутатіонредуктази (ГР) в еритроцитах і біоптатах печінки (Герасимов А.М., Королева Л.А., Брусов О.С. и др., 1976); глутатіон-S-трансферази (Г-S-Т) (Jones M., 1980), глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази (Г-6-ФДГ) (Baquer N.Z., 1967), ізоцитратдегідрогенази (ІЦДГ) (Bauman D.E., 1970) у біоптатах печінки; інтенсивність спонтанного та аскорбат-індукованого ПОЛ у біоптатах печінки (Владимиров Ю.А., 1972).

Визначали активність та інтенсивність фагоцитозу, концентрацію сироваткового лізоциму (Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1978). Виділення лімфоцитів виконували в градієнті густини фікола - верографіну. Кількість Т-загальних і Т-активних лімфоцитів у крові визначали в реакції Е-розеткоутворення (Felselburg P.I., 1976.; Jondal M., 1972). Дослідження субпопуляцій Т-лімфоцитів - Т-хелперів (CD4+) і Т-супрессорів (CD8+) виконували методом мембранної імунофлюоресценції з використанням моноклональних антитіл анти-CD4 і анти-CD8 (Шторх В., 1987). Вміст В-лімфоцитів визначали методом ЕАС-розеткоутворення (Bianco C., 1970). Кількісне визначення рівня імуноглобулінів (A, G, M) проводили методом радіальної імунодифузії в гелі (Mancini G., 1965). Визначення вмісту циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові проводили за методом Ю.А. Гриневич і Л.Я. Кам’янець (1986).

Оцінку результатів дослідження проводили за допомогою IBM PC 586 із використанням програми статистичної обробки даних Statgraphycs.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед обстежених переважали жінки (79,5%). З клінічних симптомів ХХ у 114 (93,4%) хворих відзначали періодичний нападоподібний біль у правому підребір’ї, який супроводжувався іррадіацією в праве плече (17,2%), праву ключицю (9,8%), праву лопатку (43,4%), поперек (5,7%), важкість у правому підребір’ї - у 98 (80,3%) досліджуваних осіб. З диспепсичних симптомів найбільш частими були нудота у 118 (96,7%) пацієнтів, здуття живота в 102 (83,6%), гіркота в роті у 97 (79,5%), печія у 72 (59,0%), відрижка у 64 (52,5%), закрепи в 58 (47,5%), діарея в 24 (19,6%). Шкірний свербіж непокоїв 11 (9%) хворих. У 49 (40,2%) пацієнтів після жовчної кольки відзначали підвищення температури до субфебрильних значень (37,1-37,3° С). Астено-вегетативний синдром виявлено у 81 (66,4%) хворого.

При об’єктивному огляді склери і шкірні покриви у більшості хворих були звичайного кольору. У період нападу живіт помірно напружений, болючий у зоні проекції жовчного міхура, поза нападами пальпаторні симптоми холециститу були відсутні. У 27 (22,1%) хворих виявлена гепатомегалія: печінка виступала з-під краю реберної дуги на 0,5-1 см, із гладкою по-верхнею, еластичною консистенцією, безболісна при пальпації.

Дані клінічних досліджень залишалися в межах норми, виявлені помірні зміни біохімічних показників крові. Сироваткові маркери вірусних гепатитів В і С були відсутні.

При ультразвуковому дослідженні органів черевної порожнини у 27 (22,1%) хворих виявлено незначне збільшення розмірів печінки, підвищення її акустичної щільності, у решти - паренхіма печінки однорідної структури низької ехогенності з чіткою видимістю судинних зон. Розміри жовчного міхура не змінені, ущільнення та потовщення його стінок більш 10 мм, у просвіті жовчного міхура конкременти. У більшості пацієнтів виявлено деформацію жовчного міхура (згини, перетяжки, гачкообразна або S-образна форма).

Морфологічні зміни паренхіми печінки були відсутні тільки в 6 (12,8%) пацієнтів. У 41 (87,2%) хворого при гістологічному дослідженні печінки виявлені патоморфологічні зміни у вигляді хронічного неспецифічного реактивного гепатиту: фіброзні зміни портальних трактів (14,9%), лімфоцитарна інфільтрація міжчасточкових протоків (21,3%), жирова дистрофія гепатоцитів (29,8%), внутрішньопечінкові холангіти (66,9%) і дилятація синусоїдів (10,6%). Відзначено залежність характеру і вираження морфологічних змін тканини печінки від тривалості захворювання.

Отже, ХХ поєднується з ХНРГ, тяжкість проявів котрого корелює з тривалістю захворювання.

При вивченні ДП міхурової жовчі у хворих на ХХ виявлене вірогідне збільшення в 4,5 рази значення дельта-Е` (1,220,07 од., р0,001) з більш короткими строками виходу на плато (до 90-120 хв). На графіках зміни фазового стану міхурової жовчі виявлена структурна неоднорідність - присутність на фоні міцелярного розчину як рідкокристалічних текстур, так і твердокристалічних форм, при цьому кількість міцелярних форм зменшується, а питома вага рідкокристалічних структур різко зростає. Вищезгадані зміни можна зв’язати з перебудовою структури жовчі при ХХ, появою центрів кристалізації, переходом від міцелярного стану до рідкокристалічного і твердокристалічного, що свідчить про дестабілізацію колоїдного стану жовчі. При визначенні ДП печінкової жовчі виявлено вірогідне збільшення в 3,7 рази значення дельта-Е` (1,450,08 од., р0,001). Час виходу на плато скоротився до 60-90 хв. При вивченні діелектричних параметрів холедохеальної жовчі також виявлена гетерогенність фазового складу жовчі (співіснування міцелярного розчину, рідко- і твердокристалічних структур).

Таким чином, дослідження ДП жовчі відбиває структурний стан її компонентів, а також динаміку структурних переходів типу міцелярний розчин - рідкий кристал - твердий кристал, дозволяє діагностувати стадії роз-витку ХХ і може служити одним із критеріїв ефективності проведеної літолітичної терапії.

У хворих на ХХ виявлене збільшення в 1,7 рази вмісту холестерину (4,0±0,12 г/л, р<0,001) і зменшення в 1,5 рази концентрації жовчних кислот (14,9±1,5 г/л, р<0,001) у міхуровій жовчі, що обумовило зниження холато-холестеринового коефіцієнту більш ніж у 2,5 рази (3,7±0,4, р<0,001). У пе-чінковій жовчі виявлене зниження на 31,5% концентрації жовчних кислот (3,2±0,4 г/л, р<0,01) і збільшення більш ніж у 1,5 рази вмісту холестерину (0,76±0,09 г/л, р<0,01), що призвело до зменшення холато-холестеринового індексу (4,2±0,3, р<0,001).

Таким чином, у хворих на ХХ міхурова і печінкова жовч перенасичені холестерином при зниженому вмісті в ній жовчних кислот, що свідчить про підвищення літогенних властивостей жовчі. Такі зміни виникають при порушенні метаболічних процесів у печінці і є одними з основних предикторів ініціації літогенезу. Однотипні зміни печінкової і міхурової порцій жовчі свідчать про провідну роль печінки у формуванні літогенної жовчі.

Виявлено тісну пряму кореляційну залежність між вмістом холестерину і значенням дельта-Е` у міхуровій жовчі (r=+0,94) і печінковій жовчі (r=+0,89).

При вивченні показників ПОЛ-АОЗ у хворих на ХХ виявлено віро-гідне збільшення вмісту ГЛ і зниження активності ГП у плазмі крові, підвищення активності ГП і ГР в еритроцитах крові. Вираження змін у системі ПОЛ-АОЗ в крові залежить від тривалості і тяжкості захворювання.

При вивченні вмісту продуктів ПОЛ і активності ферментів АОЗ в біоптатах печінки у хворих на ХХ встановлено вірогідне наростання їхнього рівня в залежності від тривалості захворювання. У хворих з тривалістю
анамнезу від 5 до 10 років відзначено вірогідне підвищення інтенсивності аскорбат-індукованого ПОЛ (2,30,08 нмоль МДА/мг білка за 1 хв, р0,001), збільшення активності ГП до 27,10,9 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв. (р0,05), ГР до 19,90,5 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв (р0,05), Г-S-Т до 483,114,5 нмоль ХДНБ/ мг білка за 1 хв (р0,05), Г-6-ФДГ до 4,00,1 нмоль NADPH/ мг білка за 1 хв (р0,001) та ІЦДГ до 131,24,9 нмоль NADPH/ мг білка за 1 хв (р0,05) в біоптатах печінки у порівнянні з пацієнтами з тривалістю захворювання до 5 років. Вірогідні відмінності (р0,001) виявлені при порівнянні показників ПОЛ-АОЗ в біоптатах печінки у хворих з анамнезом захворювання більш 10 років з пацієнтами з тривалістю захворювання до 5 років: підвищення інтенсивності спонтанного та аскорбат-індукованого ПОЛ, зростання активності ГП, ГР, Г-S-Т, Г-6-ФДГ та ІЦДГ. Виявлено вірогідні відмінності при співставленні показників ПОЛ-АОЗ в біоптатах печінки у пацієнтів з тривалістю анамнезу понад 10 років в порівнянні з хворими з тривалістю захворювання від 5 до 10 років: зростання інтенсивності спонтанного (р0,001) і аскорбат-індукованого ПОЛ (р0,001), підвищення активності ГП (р0,01), ГР (р0,001), Г-S-Т (р0,05), Г-6-ФДГ (р0,001) та ІЦДГ (р0,02).

Виявлено пряму кореляційну залежність між ГЛ сироватки крові і спонтанним ПОЛ в тканині печінки, між ГП еритроцитів і ГП в тканині печінки, ГР еритроцитів і ГР в тканині печінки, зворотна кореляційна залежність між ГП плазми крові і ГП в тканині печінки.

Таким чином, при ХХ у клітинах печінки має місце інтенсифікація процесів ПОЛ, що призводить до зміни функціональної активності мембран гепатоцитів, і підвищення активності ферментів АОЗ, яке можна розглядати як захисну реакцію організму на переокиснювання ліпідів мембран гепатоцитів. Просліджується пряма пропорційна залежність вираження змін у ПОЛ і ферментній АОЗ у тканині печінки від тривалості захворювання.

Виявлено різний характер порушень показників імунореактивності організму в залежності від тривалості захворювання на ХХ.

У хворих з тривалістю захворювання до 5 років спостерігалося вірогідне зниження вмісту Т-загальних (51,10,7%, р0,001) і Т-активних (22,90,4%, р0,001) лімфоцитів, CD4+ (33,70,6%, р0,001), індексу CD4+/CD8+ до 1,930,1 (р0,05). Відзначено підвищення відносного вмісту В-лімфоцитів на 33,6% (16,30,6%, р0,001), зниження концентрації в крові Ig А (1,240,05 г/л, р0,001). Виявлено зниження індексу Т-лімф./В-лімф. до 3,130,21 (р0,001). Збільшено кількість ЦІК у сироватці крові (60,21,4 ОД, р0,001).

Таким чином, при ХХ має місце зрив імунних механізмів уже на протязі перших 5 років від початку захворювання, що підтверджується пригніченням Т-клітинної ланки імунітету, яке виявляється у зниженні відносного вмісту Т-загальних лімфоцитів, Т-активних лімфоцитів, CD4+ і імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+) на фоні підвищеного рівня В-лімфоцитів. Одночасно спостерігається зниження концентрації Ig А і підвищення вмісту ЦІК у крові.

У хворих з тривалістю захворювання від 5 до 10 років наростає депресія клітинної ланки імунітету: знижується вміст Т-загальних (49,20,7%, р0,001) і Т-активних лімфоцитів (23,40,5%, р0,01), CD4+ (33,20,5%, р0,001). Вірогідно знижені співвідношення CD4+/CD8+ (1,910,08, р0,01) і Т-лімф./В-лімф. (3,190,18, р0,001). Серед показників гуморальної ланки імунітету виявлено підвищення вмісту В-лімфоцитів до 15,40,5% (р0,001) і зниження рівня Ig А до 1,230,04 г/л (р0,001). Рівень ЦІК склав 58,80,9 ОД (р0,001).

Отже, можна стверджувати, що в терміни від 5 до 10 років від початку захворювання у хворих на ХХ відбувається стабілізація порушених
функцій імунної системи на певному рівні.

У хворих з тривалістю захворювання понад 10 років виявлено зниження інтенсивності (74,50,6, р0,001) і активності (63,40,6%, р0,001) фагоцитозу, концентрації сироваткового лізоциму до 6,210,24 мг/л (р0,001). Спостерігалося зниження абсолютного вмісту лімфоцитів до 1,620,06х109/л (р0,01). Відзначено вірогідне (р0,001) зниження відносної кількості Т-загальних (46,90,6%) і Т-активних (21,10,3%) лімфоцитів, CD4+ до 31,30,4% на фоні підвищення відносного вмісту CD8+ до 20,30,5%. Співвідношення Т-лімф./В-лімф. (2,860,19, р0,001) і CD4+/CD8+ (1,540,07, р0,001) нижче рівня норми в 1,6 рази і 1,4 рази. Виявлено зниження рівня Ig А (1,180,03 г/л, р0,001) при підвищенні рівнів Ig G (12,90,2 г/л, р0,05) і Ig М (1,090,01 г/л, р0,01). Відносний вміст В-лімфоцитів (16,40,5%, р0,001) вірогідно вище рівня норми на 34,4%. Відзначено збільшення в 1,5 рази рівня ЦІК (65,41,2 ОД, р0,001), що свідчить про виражений ступінь активності патологічного процесу.

Таким чином, при ХХ тривалістю понад 10 років визначається більш виразна тенденція до пригнічення функцій імунної системи, що виявляється у зниженні активності факторів неспецифічного захисту, лімфоцитопенії, депресії Т-системи імунітету з порушенням ефекторної і рецепторної ланок імунітету, гіперімуноглобулінемії класу М и G, підвищеному вмісті ЦІК.

Виявлено пряму кореляційну залежність між ЦІК і ГЛ у сироватці крові у хворих з тривалістю захворювання до 5 років (r=+0,79), від 5 до 10 років (r=+0,80), понад 10 років (r=+0,84).

Отже, при вивченні комплексу імунологічних показників виявлено порушення окремих ланок клітинного і гуморального імунітету: депресія Т-системи, що виявляється зниженням вмісту Т-загальних, Т-активних лімфоцитів, CD4+ і клітинного коефіцієнту імунорегуляції (CD4+/CD8+); зниження концентрації Ig А та підвищення рівня В-лімфоцитів і ЦІК, вираження змін яких залежить від тяжкості і тривалості захворювання.

Через місяць після ЛХЕ більшість обстежених пацієнтів скаржилися на періодичний тупий та ниючий біль у правому підребір’ї, важкість та дискомфорт у правому підребір’ї, гіркоту в роті, печію, нудоту, здуття животу, нестійке випорожнення (чергування закрепів із проносами), загальну слабкість, втомлюваність. Клінічні прояви свідчать про можливість розвитку ПХЕС і обумовлені змінами, що наступають унаслідок відсутності жовчного міхура.

Вивчення діелектричних і біохімічних параметрів жовчі через один місяць після ЛХЕ показало відсутність вірогідної зміни значення дельта-E` (1,200,10 од., р0,05), вмісту холестерину (0,680,06 г/л, р0,05) і концентрації жовчних кислот (3,60,4 г/л, р0,05) у печінковій жовчі.

При вивченні показників ПОЛ та АОЗ в крові у всіх хворих через 30 днів після ЛХЕ не виявлено вірогідної зміни активності ГП у плазмі крові, активності ГП і ГР в еритроцитах (р0,05), а також відновлення вмісту ГЛ в плазмі крові (р0,05) у пацієнтів з тривалістю захворювання до 5 років. У хворих з тривалістю захворювання від 5 до 10 років (р0,02) і понад 10 років (р0,05) відзначено вірогідне зниження ГЛ в плазмі крові, однак даний показник не досягає рівня контрольної групи. Отже, у хворих після перенесеної ЛХЕ зберігаються порушення в системі ПОЛ-АОЗ, ступінь вираження яких залежить від тривалості захворювання.

Після хірургічної корекції холецистолітіазу виявлені порушення імунологічної реактивності організму у всіх хворих. У пацієнтів з тривалістю захворювання до 5 років встановлено вірогідне зниження кількості CD4+ (34,90,5%, р0,01) і співвідношення Т-лімф./В-лімф. (3,870,17, р0,02) на фоні підвищення вмісту В-лімфоцитів (13,80,5%, р0,05) і рівня ЦІК (49,71,1 ОД, р0,001). У пацієнтів з тривалістю анамнезу від 5 до 10 років поряд із змінами, які спостерігаються у хворих з тривалістю захворювання до 5 років відмічено зниження вмісту Т-загальних (50,30,7%, р0,001) і Т-активних лімфоцитів (23,70,4%, р0,02), індексу CD4+/CD8+ (2,010,06, р0,05). У хворих із тривалістю захворювання понад 10 років зберігається пригнічення інтенсивності (75,10,8, р0,05) і активності (64,60,6%, р0,05) фагоцитозу, зниження концентрації сироваткового лізоциму (6,830,18 мг/л, р0,001), абсолютного числа лімфоцитів (1,640,07109/л, р0,05) і рівня Ig А (1,250,03 г/л, р0,001) на фоні підвищення вмісту CD8+ (19,10,4%, р0,001) та змін, які характерні для пацієнтів з тривалістю захворювання до 5 років і від 5 до 10 років. Таким чином, у хворих після перенесеної ЛХЕ зберігаються порушення імунного гомеостазу, характер і ступінь змін яких залежить від тривалості захворювання.

Отже, у хворих після ЛХЕ зберігаються зміни колоїдних властивостей жовчі, порушення імунореактивності організму та антиокисного гомеостазу, що диктує необхідність проведення патогенетично обґрунтованої терапії, спрямованої на відновлення колоїдної стабільності жовчі, усунення порушень у системі ПОЛ-АОЗ та імунному статусі в ранні терміни після ЛХЕ з метою профілактики розвитку ПХЕС та лікування ХНРГ.

Обстежені хворі були розподілені на основну групу і групу співставлення. Всі пацієнти отримували базисну терапію (прокінетики і поліферментні препарати). В основну групу ввійшло 47 (38,5%) хворих з тривалістю захворювання до 5 років, 31 (25,4%) пацієнт з тривалістю захворювання від 5 до 10 років, що одержували комплексну терапію з включенням мультисорбу і 14 (11,5%) хворих із тривалістю захворювання понад 10 років, що одержували на фоні базисної терапії мультисорб у комбінації з гепабене. У групу співставлення увійшли 10 (8,2%) хворих із тривалістю захворювання до 5 років, 10 (8,2%) пацієнтів із тривалістю захворювання від 5 до 10 років і 10 (8,2%) хворих із тривалістю захворювання понад 10 років.

Мультисорб призначався по 5,0 г три рази на добу протягом 2-х тижнів, пацієнтам було проведено по два курси лікування на протязі 2 місяців, гепабене - по 2 капсули три рази на добу 3 тижні, потім по 1 капсулі три рази на добу протягом 3 тижнів.

Після проведення курсу лікування в значної частини пацієнтів (91,7%) спостерігалося поліпшення клінічної картини захворювання: відзначено зменшення (15,3%), а у більшості хворих (84,7%) відсутність відчуття важкості і болю в правому підребір’ї та зникнення диспепсичних явищ. У хворих, які отримували тільки базисну терапію, не виявлено позитивної клінічної динаміки.

При вивченні ДП печінкової жовчі виявлено, що на фоні прийому мультисорбу і його комбінації з гепабене відзначається вірогідне зниження в 1,9 рази значення дельта-E` до 0,640,12 од. (р0,01). При вивченні графіків зміни фазового стану жовчі виявлено, що загальні зміни кривої стали плавними. Збільшився час виходу значення дельта-E` на плато (150-180 хв). Фазові переходи, характерні для такої конфігурації кривої, відповідають наявності в жовчі рідкокристалічних структур на фоні міцелярного розчину.

Застосування комплексної терапії привело до вірогідного підвищення рівня жовчних кислот (4,60,3 г/л, р0,05) і зниження вмісту холестерину на 20,6% (0,540,03 г/л, р0,05), що обумовило збільшення холато-холестеринового коефіцієнту в 1,6 рази (8,50,4, р0,001). У пацієнтів групи співставлення, що одержували тільки базисну терапію, значення дельта-E` знизилось невірогідно (1,160,1 од., р0,05). Графіки зміни фазового стану печінкової жовчі у пацієнтів підгрупи порівняння свідчать, що зберігається гетерогенність фазового складу жовчі. Біохімічні показники також вірогідно не змінилися і склали: рівень жовчних кислот 3,70,3 г/л, вміст холестерину 0,640,04 г/л, холато-холестериновий коефіцієнт 5,80,4 (р0,05).

Таким чином, мультисорб і гепабене усувають дефіцит жовчних
кислот, пригнічують синтез холестерину в печінці і секрецію його в жовч, а також всмоктування в кишечнику; зберігають колоїдну стабільність жовчі за рахунок гіперсекреції холестерину з калом, що в кінцевому підсумку призводить до зниження рівня холестерину в жовчі і зменшення її літогенних властивостей і збільшення коефіцієнта, що відображає відношення кількості жовчних кислот до вмісту холестерину в жовчі; сприяють переводу мікролітів жовчі в рідкокристалічний стан.

У хворих з тривалістю захворювання до 5 років застосування мультисорбу на фоні базисної терапії призвело до відновлення показників антиокисного гомеостазу до рівня контрольної групи: вірогідно знизилися вміст ГЛ (19,60,7 нмоль МДА/мл, р0,05) у плазмі крові, активність ГП (25,90,9 нмоль NADPH/ мг білка за 1 хв, р0,05) і ГР (6,10,3 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв, р0,05) в еритроцитах крові, підвищилася активність ГП у плазмі крові (149,57,8 нмоль NADPH/мл, р0,05). У пацієнтів з тривалістю захворювання до 5 років на фоні тільки базисної терапії показники ПОЛ та АОЗ (ГЛ і ГП плазми крові, ГП і ГР еритроцитів) вірогідно не змінилися (р0,05).

У результаті лікування мультисорбом у хворих з тривалістю захворювання від 5 до 10 років виявлено вірогідне відновлення вмісту ГЛ (20,50,8 нмоль МДА/мл, р0,01) і активності ГП (152,17,2 нмоль NADPH/мл, р0,05) у плазмі крові, активності ГП (27,11,0 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв, р0,02) і ГР (6,50,4 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв, р0,01) в еритроцитах крові. У хворих з тривалістю захворювання від 5 до 10 років під впливом тільки базисної терапії показники ПОЛ та АОЗ практично не змінилися (р0,05) і склали: вміст ГЛ 23,61,0 нмоль МДА/мл і активність ГП 128,97,9 нмоль NADPH/мл у плазмі крові, активність ГП 30,91,1 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв і ГР 7,80,4 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв в еритроцитах крові.

У хворих з тривалістю захворювання понад 10 років застосування мультисорбу в комбінації з гепабене призвело до відновлення показників ПОЛ-АОЗ: вмісту ГЛ до 22,71,4 нмоль МДА/мл (р0,001) і активності ГП до 144,88,3 нмоль NADPH/мл (р0,05) у плазмі крові, активності ГП до 27,71,5 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв (р0,001) і ГР до 6,40,3 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв (р0,001) в еритроцитах крові. У хворих з тривалістю захворювання понад 10 років, що одержували тільки базисну терапію істотної динаміки показників ПОЛ-АОЗ не спостерігалося: вміст ГЛ 27,91,4 нмоль МДА/мл (р0,05) і активність ГП 121,77,8 нмоль NADPH/мл (р0,05) у плазмі крові, активність ГП 35,11,5 нмоль NADPH/мг білка за 1 хв (р0,05) і ГР 9,10,3 нмоль NADPH мг білка за 1 хв (р0,05) в еритроцитах крові.

Таким чином, мультисорб і гепабене мають антиоксидантні властивості, оскільки вони сприяють відновленню динамічної рівноваги між процесами ПОЛ і забезпеченням антиокисної активності шляхом пере-шкодження накопичення гідроперекисів ліпідів, що призводить до зменшення ступеня ушкодження гепатоцитів і поліпшення в них обмінних процесів.

При вивченні показників імунної системи у хворих з тривалістю захворювання до 5 років в основній групі виявлено вірогідне підвищення вмісту СD4+ до 36,80,6% (р0,02), зниження кількості В-лімфоцитів до 12,10,6% (р0,05) і рівня ЦІК до 43,90,8 ОД (р0,001), збільшення співвідношення Т-лімф./В-лімф. до 4,470,19 (р0,05), тоді як у групі співставлення ці показники вірогідно не змінилися: відносний вміст СD4+ (35,10,6%, р0,05) і В-лімфоцитів (13,70,4%, р0,05) залишився практично без змін, співвідношення Т-лімф./В-лімф. склало 3,910,20 (р0,05), рівень ЦІК - 48,10,9 ОД (р0,05).

При вивченні імунологічних показників у хворих з тривалістю захворювання від 5 до 10 років в основній групі відзначене відновлення показників Т-клітинної ланки імунітету: вірогідно підвищилися вміст Т-загальних лімфоцитів до 53,90,7% (р0,001), Т-активних лімфоцитів до 25,10,5% (р 0 , 05), CD4+ до 36,40,6% (р0,001) та імунорегуляторний індекс CD4+/CD8+ до 2,160,06 (р0,05). Поряд з нормалізацією показників клітинного імунітету виявлене зниження вмісту В-лімфоцитів до 12,80,6% (р0,02), що, в свою чергу, призвело до збільшення співвідношення Т-лімф./В-лімф. до 4,210,22 (р0,01). Рівень ЦІК після лікування вірогідно знизився і склав 44,10,9 ОД (р0,001). У групі співставлення у хворих з тривалістю захворювання від 5 до 10 років аналогічні показники вірогідно не змінилися і склали: вміст Т-загальних лімфоцитів 51,30,7% (р0,05), Т-активних лімфоцитів 23,50,5% (р0,05), CD4+ 34,80,5% (р0,05), В-лімфоцитів 14,60,6% (р0,05), імунорегуляторний індекс CD4+/CD8+ 2,060,07 (р0,05), співвідношення Т-лімф./В-лімф. 3,510,20 (р0,05).

При вивченні показників неспецифічного захисту організму у хворих з тривалістю захворювання понад 10 років на фоні прийому мультисорбу в комбінації з гепабене відзначено вірогідне відновлення концентрації сироваткового лізоциму (7,550,25 мг/л, р0,02). Поряд з цим виявлено підвищення вмісту Т-загальних лімфоцитів до 52,70,7% (р0,001) і Т-активних лімфоцитів до 24,10,5% (р0,01), рівня CD4+ до 35,60,6% (р0,001) на фоні зниження кількості CD8+ до 17,70,5 (р0,05), збільшення імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+ (2,010,08, р0,01). Співвідношення Т-лімф./В-лімф. вірогідно підвищилося до 4,080,20 (р0,05). Відзначено відновлення рівня Ig А (1,370,04 г/л, р0,02). Рівень ЦІК знизився до 45,51,4 ОД (р0,001). У пацієнтів з тривалістю захворювання понад 10 років, що одержували тільки базисну терапію не виявлено вірогідної зміни даних показників: концентрація сироваткового лізоциму склала 6,720,20 мг/л (р0,05), вміст Т-загальних лімфоцитів 49,50,7% (р0,05), Т-активних лімфоцитів 22,60,4% (р0,05), CD4+ 32,80,6% (р0,05), CD8+ 19,20,4% (р0,05), імунорегуляторний індекс CD4+/CD8+ 1,710,08 (р0,05), співвідношення Т-лімф./В-лімф. - 3,580,29 (р0,05), рівень Ig А 1,260,03 г/л (р0,05) і ЦІК 51,61,2 ОД (р0,05).

Таким чином, мультисорб і гепабене підвищують імунологічну реактивність організму, тому що сприяють відновленню співвідношення між Т- і В-лімфоцитами, хелперами і супресорами, послабляють аутоімунні процеси, що підтверджується зниженням ЦІК.

Отже, застосування мультисорбу і гепабене в комплексному лікуванні хворих, що перенесли ЛХЕ, є патогенетично обґрунтованим, оскільки призводить до зниження літогенних властивостей жовчі, відновленню порушень у системі ПОЛ-АОЗ і імунному статусі.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.