ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

САКАЛОШ

Леся Петрівна

УДК 616.12-008.331.1-02:616.61]-053.5/6-07

РОЛЬ БАГАТОМІРНИХ МАРКЕРІВ НА ЕТАПІ РАННЬОГО

ФОРМУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

ПРИ ГЛОМЕУРУЛОНЕФРИТІ У ДІТЕЙ

Спеціальність 14.01.10 – педіатрія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті

ім. Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник : | доктор медичних наук, професор, Лауреат державної премії

України в галузі науки і техніки, Заслужений діяч науки і техніки України,

Гнатейко Олег Зіновійович, Львіський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України, Коренєв Микола Михайлович, Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України (м.Харків ), директор, завідувач відділенням педіатрії

доктор медичних наук, професор

Багдасарова Інгретта Вартанівна, Інститут урології та неф-

рології АМН України ( м. Київ ), завідувач дитячим нефроло-гічним відділенням, головний дитячий нефролог МОЗ України

Провідна установа : | Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,

м. Київ

Захист відбудеться “27” лютого 2002р. о 12 год. 00 хв на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58 ).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України ( 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58 ).

Автореферат розісланий “26 ” січня 2002р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент В.М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Як різновид набутої нефропатії у дітей, гломерулонефрит (ГН) харак-теризується чималою поширеністю – 0,3...0,2%, тяжкістю перебігу, неоднозначністю прогнозу, тенденцією до прогресування з переважанням латентних форм, які потребують раціональної діагностичної, лікувальної та реабілітаційної тактики (И.В. Багдасарова и др.,1991; О.З. Гна-тейко та ін., 1994; О.В. Бобров и др., 1998; М.С. Кушаковский, 1995; Y. Ubana та ін., 1997). Са-ме тому виявлення і вивчення ранніх, специфічних маркерів, які визначають перебіг ГН у дітей, є загальномедичною проблемою (А.И. Дядык и др., 1991; Р.Г. Оганов, 1997).

Сучасний стан питання про сутність прогресування ГН і його перехід до хронічної форми не можна схарактеризувати однозначно, особливо за наявності гіпертензивного синдрому (ГС) (И.Е. Тареева,1995; А.Ю. Николаев и др., 1996; F. Locatelli., 1997).

Артеріальна гіпертензія (АГ), яка проявляється при ГН, вважається загальновизнаною прогностично несприятливою ознакою, оскільки пришвидшує розвиток хронічної ниркової не-достатності, сприяє її прогресуванню і виникненню багатьох ускладнень з боку інших ор-ганів та, насамперед, серцево-судинної системи, обмежує діагностичні заходи, визначає спря-мованість і ефективність лікувальної тактики та прогноз захворювання (А.Г. Гадаев и др., 1993; Б.И. Шулутко, 1995; Дж.А.Шейман,1999; P. Romagnani, 1999).

Із появою надійних способів визначення компонентів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у плазмі, розвиток, утримання та прогресування АГ при ГН традиційно пов’язують з її реактивністю (О.З. Гнатейко та ін., 1994; М.Д. Тронько та ін., 1994; L.W. Jensen, 1997; N. Hirava, 1997). Як виявили чисельні експериментально-клінічні дослідження, тривала дія вазопресорних факторів при ГН з ГС, зумовлена активацією РААС, призводить до каскаду змін в ендокринній системі нирок, проявами яких є ініціальна гіперфункція, дискоординація та виснаження. Клінічна маніфестація стійкої АГ здебільшого збігається з фазою виснаження РААС, морфологічним eквівалентом якої є склероз паренхіми нирок (Н.А. Коровина и др., 1990; А.И. Дядык и др., 1996; V. Jha, 1998; O. Hotta, 1999).

Літературні дані про вплив РААС на функціональний стан нирок у дітей, які хворіють на ГН з ГС, суперечливі та неповні, свідченням чого і є різні погляди – від повного її нівелю-вання (Б.И. Шулутко, 1995; Н. Лавин, 1999) до головної ролі у прогресуванні ГН (И.С. Та-реева, 1996; М.О. Колесник, 1996; К. Вернон, 1997; А. Вандер, 2000).

Нечисленні та несистематизовані критерії діагностики АГ у дітей, що хворіють на ГН, спричиняють тенденцію до її пізнього виявлення, що значно знижує ефективність терапев-тичних, реабілітаційних і профілактичних заходів (В.О. Бобров, 1998; K. Nitta, 1999). Немає єдиної точки зору на необхідність та обсяг проведення клініко-лабораторних досліджень у дітей, що хворіють на ГН з ГС (А.Ю. Николаев, 1996; Р.Г. Оганов, 1997; A. Talaumat, 1999;

T. Yokoo, 1999).

Таким чином, подальше вдосконалення методології діагностики АГ у дітей, які хворіють на ГН, з урахуванням клінічної форми перебігу ГН, стану РААС, ступеня зрушень тубуло-інтерстиціальних функцій та неінвазивної оцінки ниркового кровоплину обумовлюють пер-спективність та актуальність дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами. Дисертація виконана в обсязі планової науково-дослідної роботи Львівського науково-дослідного інституту спадкової патології “Дослід-ження екогенетичних факторів хімічного забруднення довкілля на організм дітей і репродук-тивну функцію жінок” (держреєстраційний номер – 0196U006741).

Мета роботи: удосконалити діагностику АГ у дітей, що хворіють на ГН на основі комплексного вивчення клініко-лабораторних, радіоімунологічних, допплєросонографічних показ-ників функціонального стану нирок і вивчити можливість корекції виявлених порушень.

З огляду на це у роботі були поставленні такі завдання :

1.

ники, які сприяють формуванню АГ у дітей, що хворіють на ГН.

2.

булінів (2–МГ) у плазмі та сечі, ниркову гемодинаміку у дітей з ГН залежно від наявності і ступеня АГ, клінічної форми перебігу ГН.

3. Дослідити і визначити норми ниркового кровоплину на рівні міжсегментарних артерій другого-третього порядку у здорових дітей віком від 3 до 15 років методом допплєровського ультразвукового дослідження (ДУЗД).

4. Обгрунтувати застосування комплексного обстеження з оцінкою параметрів активності РААС, ступеня зрушень тубулярних функцій, ниркової гемодинаміки як діагностичних мар-керів формування АГ у дітей, що хворіють на ГН.

5. Виділити критерії формування АГ у дітей, що хворіють на ГН, для проведення пре-вентивної профілактики розвитку цієї патології та розроблення методів проспективного спос-тереження за станом здоров’я цього контингенту дітей.

Об’єкт дослідження. Діти, що хворіють на ГН у активній фазі перебігу хвороби.

Предмет дослідження. Дані генеалогічного і медико-біологічного анамнезу; клінічні, ла-бораторні, інструментальні параметри функціонального стану основних органів і систем; стан РААС; тубулоінтерстиціальних функції нирок; ДУЗД ниркового кровоплину.

Методи дослідження. Нефрологічне обстеження з урахуванням даних анамнезу, клінічних і лабораторно-інструментальних показників, радіоімунний метод, ДУЗД, та аналітико-статис-тичний.

Наукова новизна одержаних результатів.

·

·

·

·

·

·

Практичне значення одержаних результатів. На основі теоретичних розробок виріше-ні важливі для практичної охорони здоров’я питання. З метою своєчасної діагностики фор-мування АГ у дітей, хворих на ГН необхідно планувати та реалізовувати скринінг-програми диспансерного спостереження за цим контингентом дітей. Запропоновані клінічні, функціо-нальні, радіоімунологічні та допплєросонографічні параметри дозволяють виявляти субклінічний стадію АГ при ГН у дітей, проводити ефективне лікування та моніторинг за станом здоров’я цього контингенту хворих.

За результатами статистичного аналізу фактичного матеріалу побудована прогностична карта основних і допоміжних критеріїв формування АГ при ГН у дітей, що дає змогу фор-

мувати групи ризику з виникнення цієї патології.

Обгрунтована доцільність та інформативність ДУЗД ниркового кровоплину при ГН з ГС у дітей. За допомогою ДУЗД виявлено критерії прогресивного перебігу АГ при ГН у дітей.

Запропоновані практичні рекомендації щодо своєчасної профілактики формування АГ у дітей, хворих на ГН. Результати роботи обгрунтовують можливі шляхи корекції з застосу-ванням патогенетичної терапії – інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.

Впровадження результатів дослідження у практику. Результати роботи впроваджені у діагностично-лікувальну практику клінік м. Львова: обласної дитячої клінічної лікарні, облас-ної спеціалізованої дитячої клінічної лікарні, міської дитячої клінічної лікарні, міжобласного медико-генетичного центру. Матеріали дисертації ввійшли до курсу лекцій Львівського дер-жавного медичного університету ім. Д. Галицького на базах кафедри пропедевтики дитячих хвороб і передатестаційного циклу для педіатрів кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти. Окремі результати досліджень відображені в актах –впровадженнях.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослід-женням. Автор здійснила пошук літературних джерел у комп’ютерній базі даних Internet, до-вела пріоритетність, доцільність і необхідність запланованої роботи, визначила мету, завдання, обсяг і методи дослідження. Дисертант створила методологічну основу роботи, зібрала фак-тичний матеріал, проаналізувала та узагальнила отримані ре-зультати, сформулювала висновки, науково обгрунтувала практичні рекомендації і впро-вадила їх у роботу відділень; підготувала текст дисертації та наукові матеріали до друку.

Клініко-лабораторні дослідження проводилися на базах: Львівської обласної дитячої клінічної лікарні (гол. лікар – І. В. Микичак, зав. лаборією – Х.С. Савчук); радіоімунні – Львівської обласної клінічної лікарні (зав. лабораторією – Л.М. Заграй). ДУЗД ниркових судин проводив зав. кафедри променевої діагностики Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького к.м.н., доц. А.Ю. Іванів, за що йому щиро вдячна.

Апробація результатів дисертації. Дисертацію апробовано на спільному засіданні вченої ради Науково-дослідного інституту спадкової патології АМН України (м. Львів) і кафедри пропедевтики дитячих хвороб Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.

Основні результати роботи представлялися на засіданнях товариства педіатрів Львівської області (1997-1998 рр.); обласній науково-практичній конференції “Актуальні проблеми дитячої нефрології” (м. Львів, 1997р.); обласній науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики і лікування вторинної артеріальної гіпертензії у дітей” (м. Львів, 1999); 3 і 4 міжна-родних медичних конгресах студентів і молодих вче-них (м. Тернопіль, 1999, 2000 рр.); рес-публіканській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми дитячої нефрології ” (м. Київ, 2000 р.).

Публікації. Основні положення дисертації викладено у 9 наукових публікаціях. Список основних праць налічує 4 статті у фахових виданнях і тези республіканського та міжнародних конгресів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 142 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, семи розділів, обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (240 джерел на 23 сторінках), додатків. Робота ілюстрована 48 таблицями і 11 рисунками, які займають 21 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для виконання поставлених завдань у 1996-1999рр. обстежено 124 дитини віком від 3 до 15 років (69 хлопців, 55 дівчат). Сформовано групи залежно від клінічної форми перебігу ГН та наявності ГС: 36 ді-тей, хворих на ГН з ГС (І група); 31 дитина, що хворіють на ХГН з ГС (ІІ група); 57 дітей, що хворіють на ХГН. Діти І-ІІІ груп знаходилися на стаціонарному лікуван-ні у Львівській обласній клінічній лікарні. Контрольну групу (КГ) склали 30 здорових дітей відповідного віку.

Обстеження дітей включало анамнестично-клінічні дані, об’єктивні, сонографічні й ла-бораторні параметри. Покази артеріального тиску (АТ) визначалися за допомогою сфігмо-манометру за методикою Н.П. Короткова (1967). Радіоімунним методом визначали рівні концентрації альдостерону плазми (КАП), активного реніну плазми (АРП), 2–МГ у сироватці і сечі за методикою Malvano C-Y. та ін. (1976), використовуючи відповідні набори реактивів “Immunotech RIA kit” (Чехія) і “Рио–БЕТА-2–МИКРО” (Беларусь).

ДУЗД ниркового кровоплину проведено у 46 хворих І-ІІІ груп і 30 дітей КГ апаратом “Acuson-128 XP/10”(США) з індикацією у реальному масштабі часу, використовуючи датчики з частотою 2,5- 5,0 МГц (Neumyer M.M., 1989).

Отримані дані опрацьовані традиційними методами математичної статистики з використанням t - критерію Ст’юдента з межею вірогідності 0,05. Незалежність виділених ознак перевіряли за лінійним коефіцієнтом кореляції Пірсона (r) та його середньою похибкою (m/r) (Е.В. Гублер, 1973). Послідовним аналізом Вальда визначали прогностичну цінність виділених ознак, а їх інформативність оцінювали за мірою Кульбака (Е.В. Гублер, 1990).

Класифікували клінічну форму перебігу ГН і ступінь АГ згідно 10 Міжнародної класифікації хвороб (1998).

Результати досліджень та їх обговорення. Основну частку дітей І-ІІІ груп склали школярі (109 осіб, 87,9%, p<0,01), серед яких статистично вірогідно переважали діти 7-11 років ( p<0,05).

Структурний аналіз І–ІІІ груп свідчить, що найбільшу питому вагу займає нефритична форма (НФ) ГН – 63 спостереження (50,8 %, p<0,05), яка відповідно становила у І групі – 15 осіб, 41,7%; у ІІ групі – 19 осіб, 61,1%; у ІІІ групі – 29 осіб, 51%.

Початок захворювання у дітей І групи, здебільшого, (31 особа, 86%, p<0,05), мав клінічно виражений дебют і лише у 4 (14%) – розвивався поступово. Гостру ниркову недостатність (ГНН ) діагностовано у 9 (25%) хворих цієї групи.

У перважної кількості хворих (67 осіб, 77%, p<0,05) ІІ і ІІІ груп передувала гостра форма ГН, у інших – 21 дитини (33%) дані про ГГН відсутні. Середня тривалість хвороби у ІІ групі складала 3,150,73 роки, що майже у півтора рази перевищувала такий ж показник у ІІІ групі (2,53 0,8 роки, p<0,05). Хронічну ниркову недостатність (ХНН) діагностовано у 12 (39%) хворих ІІ групи і у 19 (16%, p<0,05) ІІІ групи.

Майже у двох-третин дітей І-ІІІ груп виявлено неспецифічні чинники, частота яких значно перевищувала контрольне обстеження (p<0,05). Зокрема, ускладнений перебіг вагітності у матері діагностовано у 76 випадках (61%, p<0,01), захворювання раннього неонатального періоду зафіксовано у 18 дітей (50%, p<0,05) І групи, 27 дітей (87%, p<0,05) ІІ групи та 30 осіб (53 %, p<0,05) ІІІ групи. Обтяженість сімейного анам-незу за нефропатією та АГ виявлено у кожної четвертої-п’ятої дитини І – ІІІ груп, що свідчить про їх значимість у формуванні даної патології (p<0,01). Доволі часто ГН поєднувався з порушеннями імунного гомеостазу: І група – 17 осіб, 47%, p<0,05; ІІ гру-па – 18 осіб, 58%, p<0,05; ІІ група – 33 особи, 58%, p<0,05).

Клінічна характеристика дітей з трьох обстежених груп визначила значну кількість різнопланової патології. Поєднання патології ОСС із захворюваннями шлунково-кишкового каналу (36 осіб, 29%), дихальної системи (38 осіб, 31%), яке ми виявили у дітей І – ІІІ груп, є досить поширеним. Очевидно, це обумовлено дією єдиного етіологічного чинника, після якого запускається спільний патогенетичний механізм (Е.Е.Гогин, 1997).

Серед вірогідних чинників розвитку ГН найбільшу частку у всіх групах (І група –16 осіб, 44,4%; ІІ-ІІІ групи – 14 осіб, 45,2%) становила вірусна інфекція, що засвідчує їх суттєву роль в генезі ГН. Дослідження останніх років доводять вагомість вірусної інфекції у розвитку ГГН та загостеенні ХГН у дітей (Л.С. Лозовський, 1999).

Клінічна маніфестація ГН у дітей І-ІІІ груп зумовлювалася основним симтомо-комплексом, який визначав форму перебігу захворювання. Суб’єктивні прояви ГН (І- ІІІ групи) при одній і тій ж самій формі не завжди вкладалися у рамки ідентичних скарг у всіх хворих, а були обумовлені основними патогенетичними механізмами, які висувалися у кожний з періодів хвороби на перший план. У всіх пацієнтів (124 особи, 100%) спостерігався загальноінтоксикаційний синдром різного ступеня вираженості на тлі якого найчастіше виявлялися: абдомінальний синдром – 79 випадків (64%), біль голо-ви – 74 випадки (60%), група скарг стосовно серцево – судинної системи – 59 випад-ків (48%), диспептичний синдром – 12 випадків (10%). Ретинопатії діагностовано у 46 осіб (37%) І-ІІІ груп і їх частота переважала у дітей, хворих на ГН, що супровод-жувався ГС (І група – 11 осіб, 31%, p<0,05; ІІ група – 21 особа, 68%, p<0,05).

Структурний аналіз АГ при ГН у дітей І і ІІ груп виявив переважання м’якого ступеню (p<0,01) та майже з однаковою частотою реєструвалася систоло-діастолічна АГ (І група – 16 осіб, 44%; ІІ група – 16 осіб, 52%, p>0,05). Проте, ізольване підвищення систолічної складової АТ було характерним для І групи (16 осіб, 44%) і, навпаки, у ІІ групі – діастолічної складової АГ (12 осіб, 39%, p>0,05). Проведений порівняльний аналіз клініко-лабораторних даних між ІІ і ІІІ групами хворих – з ГС і без нього вия-вив, що АГ діагностувалася як при збереженій так і при порушеній функції нирок (p>0,05).

Чисельні експериментально-клінічні дослідження свідчать, що основною патогенетичною ланкою формування, утримання і прогресування АГ при ГН є реактивність РААС (А.И. Дядык и др., 1991; J.P. Briggs, 1994).

У дітей І групи, незалежно від клінічної форми перебігу ГГН, виявлено значну активність РААС, яка проявлялася у вірогідному зростанні пресорного потенціалу крові порівняно з КГ (рівень концентрації АРП p<0,05; КАП, p<0,01). Азотемія у дітей І групи поєднувалася з підвищеною продукцію АРП (p<0,05) і КАП (p<0,05), рівень яких зростав відповідно до зниження функціональної здатності нирок і статис-тично вірогідно різнився з безазотемічною стадією у цілому по групі та при нефро-тичній формі ( НФ ) (p<0,01) ГГН.

Отримані результати стану РААС у дітей І групи узгоджуються з гіпотезою про модулюючу роль системи збереження об’єму рідини над іншими гомеостатичними функціями нирок, зокрема, і над регуляторами АТ. Експериментально-клінічні дослідження свідчать, що патогенез ГГН, на перших етапах формування захворювання, зумовлений ураженням гломерулярного фільтра з розвитком відносної або абсолютної гіповолемії онкотичного, як при НФ, або йонно-онкотичного, як при НФ та ЗФ, генезу. Зменшення ОЦК та перфузійного тиску в аферентних артеріолах клубочків призводить до активації РААС, ступінь реакції якої зумовлюється ступенем зниження ефективного ниркового кровообігу і клінічно проявляється азотемією. Ренемія, яка розвивається при цьому, спрямована на відновлення необхідного рівня ОЦК і клубочкової фільтрації та проявляється у стимуляції секреції КАП. Активація РААС зберігається до встановлення рівноваги у системі. При подальшій дії стимулючих РААС факторів зберігається гіперпродукція АРП навіть на фоні гіпернатріємії та збільшеного ОЦК, що призводить до розвитку АГ. У такому випадку активація РААС на перших етапах розвитку ГГН скоріше проявляє захисний механізм контролю за об’ємом рідини, аніж порушення регуляції (А.К. Цыбышева и др., 1990; A.S. DeVriese, 1999).

Активація РААС у хворих на ХГН (ІІ-ІІІ групи) порівняно з І групою харак-теризувалася більш рівномірним розкидом показників активності РААС, проте вірогідної різниці між ними не отримано (р>0,05). Загальний рівень концентрації АРП та КАП у ІІ групі, незалежно від клінічної форми перебігу ХГН, вірогідно перевищував контрольне обстеження (р<0,05; p<0,05). У ІІ групі рівень концентрації АРП та КАП зростав відповідно до ступеню вираженості АГ і вірогідно різнився з контролем (р<0,05; p<0,05). При порівняльному аналізі активності РААС залежно від ступеню АГ, отримано вірогідні результати тільки при ЗФ та НФ ХГН (ІІ група) (р<0,05; p<0,05). При ГФ ХГН активність РААС була вірогідно вищою, ніж у КГ (p<0,05), але не залежала від ступеню НГ. Отримані дані свідчать, що найбільша активність РААС характерна при поєднанні НФ і ГС, що виявляє ренінзалежний характер АГ (p<0,01).

Як свідчать експериментально-клінічні дослідження (А.Н. Шишкин, 2000), патогенез хронічної ренопаренхімної АГ, поряд з ретенцією натрію, визначається активністю РААС. Тривала дія факторів, які сприяють ішемії ЮГА, спричиняють активацію РААС і, відповідно, гіперпродукцію АТ ІІ – основного діючого компонента РААС. Це призводить до звуження просвіту аферентної артеріоли у більшій мірі, чим еферентної. Подальша ішемія ЮГА стимулює продукцію АРП і коротка петля, згідно якої АТ ІІ безпосередньо гальмує секрецію АРП, не працює або її ефект не може проявитися у силу переважання стимулів секреції АРП. Закріплення та хроніч-ний вплив цих факторів веде до структурної перебудови нирки – гломерулосклерозу (T. Fujita, 1999).

Процеси реабсорбції у канальцях визначають за допомогою цілої низки тестів, з яких найбільш інформативним та доступним у педіатричній практиці є визначення екскреції 2–МГ (А.И. Дядык и др., 1991).

У дітей І групи ступінь АГ не виявляв значного впливу на рівень концентрації сироваткового 2–МГ (p>0,05). Рівень концентрації 2–МГ у плазмі вірогідно корелював зі ступенем диспротеїнемії (p<0,05) і опосередковано відображав активність імунопатологічного процесу. На рівень концентрації 2–МГ у сечі при ГГН з ГС впли-вали ступінь діастолічної АГ (p<0,05), рівень концентрації АРП (p<0,05), КАП (p<0,05), ступінь протеїнурії (p<0,05). Кореляція між вказаними показниками і концентрацією 2–МГ у сечі при ГГН зростала відповідно до ступеню АГ. Отже, на рівень кон-центрації 2–МГ у сечі при ГГН впливають ступінь АГ і функціональна здатність нирок.

У дітей ІІ групи рівень концентрації 2–МГ у плазмі значно перевищував такий ж показник І групи ( p<0,01). ЗФ ХГН (ІІ група) перебігала з найвищими показами 2–МГ у сироватці, які відповідали азотемічній стадії і вірогідно різнилася з безазотемічною (p<0,05). Концентрація 2–МГ у плазмі при кожній із стадій АГ вірогідно перевищувала контроль (p<0,05), але статистично не різнилася між стадіями (p>0,05). Активність імунопатологічного процесу значно впливала на рівень концентрації 2–МГ у плазмі при ХГН з ГС, що виявлялося у вірогідній кореляції з рівнем гаммаглобу-лінів плазми ( p<0,01).

У хворих ІІ групи відмічалося статистично вірогідне зростання екскреції 2–МГ відповідно до ступеню АГ, яке різнилося при кожній із її стадій (p<0,05). Рівень екскреція 2–МГ у хворих ІІ групи був вірогідно нижчим, ніж у хворих І групи (p<0,05). Аналіз кореляції рівня концентрації 2–МГ у сечі виявив статистично значуще зростання цього показника відповідно до ступеню АГ і вірогідними зв’язками між рівнем 2–МГ у сечі до ДАТ (p<0,05); до ступеня протеїнурії (p<0,05); до рівнів концентрації АРП (p<0,05) і КАП (p<0,05). На екскрецію 2–МГ при ХГН з ГС значно впливала функціональна здатність нирок, що проявлялося вірогідною кореляцією до ендогенного креатиніну плазми при помірному (p<0,05) і вираженому (p<0,01) ступенях АГ.

Сироваткова концентрація 2–МГ у ІІІ групі за своїми кількісними характеристиками наближалася до аналогічних показників ІІ групи. Найвища концентрація 2–МГ у плазмі хворих ІІІ групи відповідала НФ ХГН і значно перевищувала такий ж показник інших форм перебігу ХГН у азотемічній стадії (p<0,01; p<0,01). При цій формі перебігу ГН вміст низькомолекулярних протеїнів у плазмі наростав пропорційно до ступеню ниркової недостатності (p<0,05), опосередковано відображаючи активність процесу та функціональний стан нирок.

Отримані результати підтверджуються експериментально-клінічними дослідженнями, і свідчать про залежність між активністю РААС та ступенем тубулоінтерстиціального компоненту (ТІК) при ГН. Гістологічне дослідження тканини нирок у більшості хворих на ГН з ТІК, окрім дистрофії епітелію канальців, виявляє гіаліноз і склероз судин нирок.

Наявність виражених дистрофічних змін у канальцях нирок, зокрема, проксимальному відділі, може бути одним із чинників порушення реабсорбції і катаболізму 2–МГ клітинами проксимальних канальців. Як наслідок, у першому випадку збільшується екскреція 2–МГ, у другому – підвищується його концентрація у плазмі. Окрім цього, зростання концентрації 2–МГ у плазмі при ГН сприяють порушення імун-ного гомеостазису (Б.И. Шулутко, 1996).

Домінує думка, що ступінь ТІК є визначальним для прогнозу ГН: виражені дифузні зміни співпадають із резистентністю до патогенетичної терапії, збільшуючи майже вдвоє смертність. Прогноз ГН здебільшого визначається наявністю дифузних ТІК, ніж тяжкістю морфологічних змін у клубочках.

З огляду на це, ми вважаєм доцільним рекомендувати визначення концентрації 2–МГ у сечі та плазмі як високоефективного критерію ступеню ТІК при ГН.

Кровопостачання нирки є важливим фактором регуляції продукції реніну. Нирка єдиний орган, функція і активність метаболічних процесів якого визначається крово-забезпеченням. АГ безпосередньо діє на гломерулу, знижуючи її функцію. Впровадження у клінічну практику УЗД і, зокрема, ДУЗД значно змінило і розширило площину підходу до діагностики АГ.

ДУЗД дозволяє неінвазивно дати кількісну та якісну характеристики нирковому кровоплину. Проводячи ДУЗД у дітей КГ, ми дійшли висновку, що найбільш інфор-мативними показникам ниркового кровоплину у дітей вивчення ниркової гемодинаміки на рівні сегментарних НА другого-третього порядку з кількісним визначенням традиційних параметрів.

ДУЗД ниркових судин у дітей І групи виявило вірогідну різницю пульсаційного індексу у порівнянні з КГ ( p<0,05), який зростав відповідно до ступеню АГ (відповідно: м’яка – 0,780,08; помірна – 0,880,09; виражена – 0,90,07). У ІІ групі ДУЗД діагностовано вірогідне зростанням пульсаційного і резистентного індексів порівняно з КГ (p<0,05) та різницю мінімальних швидкостей понад 0,02м/с на контрлатеральних нирках (3 особи, 25%). У дітей ІІІ групи допплєросонографічно виявлено зростання резистентного індексу, який вірогідно різнився із таким ж показником КГ (p<0,05).

Підсумовуючи результати клініко-лабораторних досліджень, ми дійшли висновку, що при ГН з ГС визначається три умовних типи реагування РААС (табл.1).

У дітей І групи стан активації РААС, здебільшого, проявлявся гіперренемією та гіперальдостеронемією (АРП – КАП) 16 осіб, 80%, p<0,05). Норморенемія та зростання показників КАП (АРП N – КАП ) у дітей І групи вірогідно частіше, порівняно з м’яким ступенем, діагностовано при помірній та вираженій АГ (відповідно : 4 особи, 66,7%, p<0,01; 4 особи, 44,4% , p<0,01). У дітей ІІ групи активація РААС, не залеж-но від ступеня АГ, здебільшого виявлялася АРП N–КАП, частота яких вірогідно перевищувала такий ж показник при м’якій і вираженій АГ (p<0,05; p<0,05). На відміну від І групи, при ХГН з ГС зросла кількість пар АРП – КАП (9 осіб, 29%) і зменшилася кількість пар АРП – КАП (8 осіб, 25,8%, p<0,05). У дітей ІІІ групи гіперренемія здебільшого супроводжувала ХГН зі збереженою функцією нирок (18 осіб, 47,4%, p<0,05). Норморенемія вірогідно частіше виявлялася при ХГН з порушеною функцією нирок (11 осіб, 57,9% , p<0,05). Гіпоренемія практично з однаковою часто-тою діаностувалася і при збереженій, і при порушеній функції нирок (p>0,05).

Т а б л и ц я 1

Частота типів взаємозв’язку між концентраціями активного реніну плазми та альдостерону плазми у дітей І-ІІІ груп (абсолютні числа та відсотки)

Типи реактив-ності РААС | І група, n=36 | ІІ група, n=31 | ІІІ група, n=57

абс.ч. | % | абс.ч. | % | абс.ч. | %

АРП – КАП | 20 | 55,6 | 8 | 25,8 | 22 | 38,6

АРП N – КАП | 14 | 38,8* | 14 | 45,2* | 23 | 40,4*

АРП– КАП | 2 | 5,6* | 9 | 29* | 12 | 21*

Примітка. *- вірогідно порівняно з попереднім типом зв’язку, p<0,05

Порівнюючи виявлені типи реагування РААС, клініко-лабораторні зрушення, ми дійшли висновку про стеоретипність змін, які, очевидно, послідовно відображають такі стадії активації РААС: гіперфункції, дискоординації та виснаження.

Гіперренінна АГ здебільшого діагностується у стадії ініціальної гіперфункції РААС, цитоморфологічним еквівалентом якої є гіперплазія ендоплазматичної сітки та пластинчастого комплексу Гольджі, збільшення об’єму гранул у клітинах ЮГА, що виявляється гіперпродукцією АРП.

Гіперренінна АГ у хворих І-ІІІ груп виявляла доброякісний перебіг –гіпотензивна терапія була ефективною у всіх хворих.

У стадії дискоординації функцій (приблизно через 3…5 років після розвитку АГ) з’являються ознаки виснаження системи ПГ: у клітинах ЮГА виявляють ознаки гіпер-функції, спостерігається гіперплазія мезангіоцитів. Нефросклероз поширюється на зони, що продукують ПГ. Ішемія стимулює РААС, а, отже, продукцію КАП. Тривалий вплив цих факторів призводить до дискоординації у ендокринній системі нирок, яка проявляється у втраті рівноваги між продукцією АРП і КАП. Гіпернатріємія стимулює гіперальдостеронемію, яка, у свою чергу, пригнічує продукцію АРП. Гіпер-ренінна АГ стає норморенінною.

L. Jensen i E.Peterson (1997) порівнювали профілі АТ у хворих з гіпертонічною хворобою та АГ. Результати їх досліджень свідчать, що при гіпертонічній хворобі АТ вночі знижується, а у хворих на НГ залишається на попередньому рівні і при цьому зниження ниркової функції, що поєднується з нормальною або підвищеною концентрацією АРП та підвищеною продукцією КАП. Відсутність динаміки АТ при НГ навело їх на думку про порушення секреції вазоактивних гормонів, продукція яких регулюється поки що не індефікованим фактором паренхіми нирки.

Клінічно у дітей І-ІІІ груп дискоординація РААС виявлялася не тільки у порушенні пропорційності між продукцією АРП і КАП, а й зниженням показника співвідношення денного діурезу до нічного діурезу (вірогідним зростанням пульсаційного та резистентного індексів порівняно з КГ, p<0,05). Доведеним вважається факт залежності циркадного ритму сечовиділення від продукції КАП, піки максимальної концентрації якого припадають на 4 годину, а мінімальної – на 16 і 24 години. Отже, ступінь зниження показника співвідношення денного діурезу до нічного можна вва-жати критерієм ступеня дискоординації у РААС.

Стадія виснаження збігається зі стабільною АГ. Гістологічно проявляється неф-роангіосклерозом, згодом – гломерулосклероз, порушенням функції інтерстицію. Н.А. Коровина та співавт. (1990) зазначають, що склероз гломерули є вирішальним для кінцевого прогнозу ГН: гломерула перестає функціонувати і заміщується рубцем, який у свою чергу стає вогнищем ішемії. При подальшому прогресуванні хвороби розвивається глобальний склероз, що охоплює 20…50 % гломерул. Клінічно ця стадія, зазвичай, відповідає розвиткові нирко-вої недостатності. Гіпоренемічний гіпоальдостеронізм, що супроводжує ХНН і здебільшого діагностується при значних інтерстиціальних ураженнях паренхіми нирок.

Розвиток нефросклерозу при ГН з АГ R. Kreutz і співавт. пояснюють можливою експресією гену реніну. У хворих ІІ групи (2 особи, 23,2%) з гіпоренінною АГ і обтяженим спадковим анамнезом (мати, мати-батько) за АГ покази АТ залишалися підвищеними. Очевидно, АГ, яка розвинулася при ГН, пов’язана з експресією гену реніну.

Аналіз отриманих результатів дослідження дозволив виділити ознаки, які впливають на частість виникнення АГ у дітей, що хворіють на ГН.

Тільки 14 із 32 виділених були високоінформативними (інформативна міра > 0,5). Їх ви-користано для побудови прогностичної карти й розроблення прогностичного правила (табл. 2).

Т а б л и ц я 2

Прогностична карта ризику розвитку артеріальної гіпертензії у дітей, що хворіють на гломерулонефрит

Ознака та її градації | ДК

Часті респіраторні захворювання трьох разів за рік

Наявні

Відсутні |

+3

1

Хронічна патологія ЛОР –органів

Наявна

Відсутня |

+4

2

Обтяжений сімейний анамнез за нефропатіями

Наявний

Відсутній |

+5

1

Вірусна етіологія гломерулонефриту

Наявна

Відсутня |

+6

2

Вік дитини

Понад 11 років

Менше 11 років |

+5

1

Тривалість хронічного гломерулонефриту

Менше року

З року до двох

Більше двох років |

+1

+2

+5

Змішана або нефротична форма гломерулонефриту

Наявна

Відсутня |

+4

1

Ретинопатія

Наявна

Відсутня |

+3

1

Покази ДАТ

Відповідають віку дитини

Більше на 5 мм рт.ст. за вікові норми

Більше на 8 мм рт. ст. за вікові норми |

2

+3

+6

Гіпоренінна форма АГ

Наявна

Відсутня |

+3

1

Показник співвідношення денного до нічного діурезу

Більше 2

Менше 2 |

1

+3

Екскреція 2- МГ

До 150 мкг/л

Від 150 до 160 мкг/л

Більше 160 мкг/л |

2

+1

+6

Індекс пульсаційності при ДУЗД

Менше 0,6

Від 0,6 до 0,8

Понад 0,8 |

1

+3

+4

За даними прогностичної карти було оглянуто 201 дитина, з диспансерної групи хворих на ГН. За сумою діагностичного коефіцієнта диспансерна група була розділена на чотири підгрупи ризику розвитку АГ: мінімальний, підвищений, високий, максимальний (табл. 3).

Т а б л и ц я 3

Ступені ризику розвитку артеріальної гіпертензії у дітей, що хворіють на гломерулонефрит

Ступінь ризику виникнення АГ | ПІР (сума ДК) | Усього хворих

( n ) | Діагностовано АГ

абс. ч. | %

І (мінімальний) | Менше 0 | 129 | 7 | 5,4

ІІ (підвищений) | 0 – 15 | 52 | 10 | 19,2

ІІІ (високий) | 16 – 30 | 11 | 7 | 63,6

IV (максимальний) | Понад 30 | 9 | 8 | 88,9

Залежно від ступеню ризику розвитку АГ у дітей, що хворіють на ГН при-значалися профілактичні заходи.

У групі мінімального ризику проведено одномоментне визначення АТ, клінічне дослідження сечі та УЗД органів сечової системи. У разі відсутності змін стосовно ОСС і нормального АТ, рекомендовано повторити огляд через 6 міс.

У групи підвищеного ризику рекомендовано постійний моніторинг АТ, клінічне дослідження сечі 1 раз на місяць, УЗД органів сечової системи – 1 раз у три місяці.

У разі високого ризику розвитку АГ до вищеперерахованих рекомендацій превентивно призначали каптоприл два рази на день протягом 2…3 тижнів і ДУЗД ниркового кровообігу один раз на три місяці. Хворим з високим ступенем ризику розвитку АГ рекомендували один раз на квартал нефроурологічне обстеження в умовах спеціалізованого стаціонару або відділення.

У разі виявлення максимального ризику розвитку АГ у дітей, що хворіють на ГН, таких пацієнтів було госпіталізовано до спеціалізованого відділення з метою обстеження і визначення тактики лікування.

Застосування комплексу профілактичних заходів у диспасерній групі дітей, хворих на ГН, призвело до зменшення частоти розвитку АГ при ГН. Зокрема, у групі мінімального ризику, при повторному огляді через 6 місяців і через рік АГ не діагностовано. У групі підвищеного ризику АГ виявлена через 6 місяців ще у трьох дітей. У групі високого ризику при огляді через 4 місяці додатково діагностовано АГ м’якого ступеню у 4 осіб. У групі з максимальним ступенем ризику АГ виявлено че-рез місяць у однієї дитини.

Запропонований комплекс профілактичних та терапевтичних заходів виявився ефективним загалом у 197 (98 %) дітей оглянутої диспансерної групи.

Таким чином, запропонована прогностична карта з виокремленням ступенів ризику розвитку АГ та проведення відповідних профілактичних, діагностичних і терапевтичних заходів є перспективною для ранньої діагностики АГ при ГН. З врахуванням високої частоти формування АГ при ГН, запропонована діагностична карта та вищеперераховані заходи актуальні для застосування у дітей як для диспансерного спостереження, так і в умовах стаціонарного лікування.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.