КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

Бездушна Елла Григорівна

УДК 541.64+541.144.8.

Полімери з сульфаніламідними фрагментами

02.00.06 - хімія високомолекулярних сполук

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі хімії високомолекулярних

сполук хімічного факультету Київського національного

університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Сиромятніков Володимир Георгійович,

Київський національний університет імені Тараса Шевченка

завідувач кафедри хімії високомолекулярних сполук

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук

Маслюк Анатолій Федорович,

Інститут біохімії імені А.В. Палладіна

НАН України, головний науковий співробітник

відділу хімії і біохімії ферментів

доктор хімічних наук

Савельєв Юрій Васильович,

Інститут хімії високомолекулярних сполук

НАН України, заступник директора

Провідна установа:

Інститут біоорганічної хімії і нафтохімії НАН України (м.Київ)

Захист відбудеться ”_25___березня_ 2003 р. о _14__ годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 у Київському університеті

імені Тараса Шевченка за адресою:

01033, Київ-33, вул. Володимирська, 60, хімічний факультет,

ауд. 518, тел. (044) 239-33-00.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київського

національного університету імені Тараса Шевченка за адресою:

Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий ” _24_ ” __лютого_2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

Д 26.001.25, кандидат хімічних наук ______________ Комаров І.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Необхідність створення високоефективних лікарських препаратів на основі полімерних біоцидів та підвищення біологічної активності вже відомих фармакологічно активних полімерів не викликає сумніву. Не менш важливим завданням є захист полімерних матеріалів від біодеструкції шляхом введення в їх макромолекули залишків біостабілізаторів. Сульфаніламіди відносяться до найбільш відомих та поширених класів антимікробних лікарських препаратів і можна констатувати постійну увагу дослідників до сполук цього класу. Незважаючи на значні успіхи в даному напрямку, ще лишається чимало невирішених питань. До них відноситься пошук нових шляхів введення фрагментів лікарських препаратів у полімерний ланцюг, а також можливостей підвищення фізіологічної дії таких фрагментів в той час, як вони є складовою частиною полімерної молекули. Це дозволить значно розширити коло застосування таких полімерних біоцидів в напрямках біостабілізації пластичних мас та виробів з них, створення імплантантів, полімерних покриттів для захисту живої тканини від дії різних видів мікроорганізмів, тощо.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в рамках держбюджетних тем Кабінету Міністрів України: № 0194U017898 "Дослідження фотопе-ретворень, деструкції та фотостабілізації в композиційних матеріалах на основі нових класів азидів, інформаційних середовищах та синтетичних полімерах", № U003080 “Модифікація полімерів та їх композитів при використанні сполук з внутрішньомолекулярним переносом енергії і органічних азидів”, теми № “Синтетичні полімерні в`яжучі і протектори та світлочутливі речовини для несрібних фотоматеріалів”, № 0101U002162 "Розробка теоретичних основ макромолекулярного дизайну полімерних матеріалів нової генерації".

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – дослідити шляхи введення сульфаніламідів в полімери та підвищення біологічної дії полімерних біоцидів, що містять такі сульфаніламідні фрагменти.

Для досягнення цієї мети необхідно було:

-Здійснити синтез сульфамідазидів.

-Дослідити фотохімічні властивості сульфамідазидів та вплив ефекту перенесення енергії на активність азидогрупи. Провести теоретичні квантово-хімічні розрахунки фотофізичних властивостей сульфамідазидів.

-Здійснити фотохімічну модифікацію полімерів на прикладі поліетилену за допомогою сульфамідазидів.

-Здійснити синтез мономерів та полімерів на основі сульфаніламідів метакриламідного та малеамідного типів. Довести біоактивність одержаних біоцидів.

Об’єкт дослідження – азиди на основі сульфаніламідів, мономалеаміди і метакриламіди сульфаніламідів та їх кополімери із стиролом та вінілпіролідоном.

Предмет дослідження – методи введення фрагментів сульфаніламідних препаратів.

Методи дослідження - основні результати роботи одержано за допомогою сучасних фізичних та хімічних методів дослідження: елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії та спектрів люмінесценції; кінетику фотоініційованої полімеризації досліджували дилатометричним методом, процеси перенесення енергії та фотоперегрупування Фріса - за даними флюоресценції, фосфоресценції та УФ-спектроскопії. Властивості поверхні плівок після фотомодифікації вивчено методом еліпсометрії. Оптимізацію геометрії основного та збудженого станів сульфамідазидів проводили в напівемпіричному наближенні РМ3.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано та охарактеризовано п’ять нових азидів на основі промислових сульфаніламідів, спектральними та аналітичними методами підтверджено їх будову. Досліджено кінетику фотолізу синтезованих азидів у розчинах, інтерпретацію даних проведено із застосуванням квантово-хімічних методів і виявлено закономірності цього процесу. Показано, що в них відбувається триплет-триплетне перенесення енергії, яке впливає на активність азидної групи. Це дає можливість створення азидів певної активності. Показано, що у присутності нових азидів можливий процес фотоініційованої полімеризації метилметакрилату (ММА) і встановлено особливості цього процесу.

Одержано полімери, які містять біологічно активні сульфаніламідні фрагменти. Вперше встановлено, що при їх УФ-опроміненні відбувається підвищення їх біологічної активності. Отримані результати захищено патентом України.

Практичне значення одержаних результатів. Створено нові полімерні матеріали з біоцидними властивостями.

Показана можливість фотохімічної модифікації поверхні полімерних матеріалів азидами на основі промислових сульфаніламідів, що дає можливість застосування їх як біостабілізаторів пластичних мас.

На основі досліджуваних азидів розроблено плівки для везикулярного запису інформації, які за своєю світлочутливістю та контрастністю кращі за матеріали ВЗ-2 та ВЗ-3 (Росія), що випускаються серійно.

Особистий внесок здобувача полягає у виборі об’єктів досліджень, безпосередній участі в реалізації визначених завдань на всіх етапах роботи, самостійному виконанні експериментальної частини, аналізі, узагальненні і інтерпретації одержаних результатів, формулюванні основних положень та висновків, що виносяться на захист. Дисертанту належить оптимізація методик синтезу нових речовин, що досліджувались. В оглядових статтях (2,8,9) та доповідях автору належать фрагменти, що стосуються похідних сульфаніламідів. В проведені синтезів деяких мономерів приймали участь студенти (О.Татьянченко, М.Ковіня). Вимірювання характеристик плівок проводилось при безпосередній участі автора на апаратурі Радомського технічного університету (Польща) в лабораторії проф. Т.Прота разом з д-ром К.Гольцем, спектрів - в Гданському університеті (Польща) - (В.Вічк) та на фізичному факультеті КНУ (В.Ящук, В.Кудря, Г.Огульчанська), комп’ютерні розрахунки проводились в Гданському університеті (Польща) - (О.Колендо, Е.Блажейовський).

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались на таких наукових форумах: Международной научно-технической конференции “ Композиционные материалы ” (Киев, 1998), International Conferences on “ Electronic Processes in Organic Materials ” ICEPOM-2, ICEPOM-3, ICEPOM-4 (Kyiv, 1998, Kharkiv, 2000, Lviv, 2002 ), ХLI Zjazd Naukowy PTChem i SITPChem (Wroclaw, 1998), другій науково-технiчній конференції “Поступ в нафтогазопереробнiй i нафтохiмiчнiй промисловості” (Львiв, 1999), Международной научно-технической конференции “Полимерные Композиты 2000” POLYCOM 2000 (Гомель, Беларусь, 2000), I Polish-Ukrainian Conference “Polymers of Special Applications” (Radom, 2000), першій спільній науковій конференції з хімії Київського Національного Університету імені Тараса Шевченка та Університету Поля Сабатьє (Тулуза) (Київ, 2001), Третій Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ, 2002), Європейській Науковій Конференції ЕКОполе’01, Душнікі-Здруй (Польща, 2001), 1-st Russian-Ukrainian-Polish Conference “Molecular Interactions School of Physical Organic Chemistry ” (Gdansk, 2001), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2002), II Українсько-Польській науковій конференції “Полімери спеціального призначення” (Дніпропетровськ, 2002), Международной научно-практической конференции “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ” (Алушта, Крым, 2002), Third Youth School-Conference on Organic Synthesis, YSCOS-3 (Saint-Petersburg, Russia, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 статей в наукових журналах, з яких 3 статті - у фахових українських журналах, тези 20 доповідей на Українських та міжнародних конференціях, 1 деклараційний патент України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Роботу викладено на 138 сторінках друкованого тексту, вона містить 7 схем, 17 рисунків, 23 таблиці та 16 сторінок додатків. Список використаних літературних джерел включає 189 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У першому розділі дисертації систематизовано та проаналізовано літературні дані, що стосуються сучасного стану та перспектив досліджень по створенню біологічно активних полімерів медичного призначення, зокрема показана перспективність одержання сульфамідвмісних полімерів. Розглянуто особливості їх синтезу та можливі напрямки використання в різних аспектах. Аналіз літературних першоджерел дав можливість обрати основний напрямок наукових досліджень. У другому розділі визначено об’єкти досліджень, наведено методики синтезу та методи досліджень. Третій розділ містить результати експериментів, в ньому описано фотохімічні та спектрально-люмінесцентні властивості досліджуваних речовин, кінетичні дослідження радикальної фотополімеризації ММА при ініціюванні азидами, результати квантово-хімічних розрахунків у напівемпіричному наближенні PM3/CI, фотохімічна модифікація поверхні поліетилену за допомогою азидів. У четвертому розділі показані практичні шляхи застосування, зокрема описано розроблені світлочутливі композиції на основі синтезованих азидів та хлорвмісних полімерів і запропоновано везикулярні фотоматеріали з використанням цих композицій. У п’ятому розділі наведено методики синтезу та методи дослідження сульфаніламідних мономерів малеамідного та метакриламідного типу. Наведено результати досліджень біологічної активності синтезованих сульфамідвмісних біоцидів та показана можливість підвищення біоактивності шляхом їх УФ-активації.

Азиди на основі сульфаніламідних препаратів як прекурсори полімерних біоцидів

Як показав аналіз літературних першоджерел, створення полімерних матеріалів з біологічно активними групами є перспективним з двох точок зору. По перше – як метод біостабілізації полімерних матеріалів, по друге – для створення високоефективних лікарських препаратів пролонгованої дії. Оскільки сульфаніламідні препарати давно та ефективно використовуються в медицині внаслідок їх високої антибактеріальної дії на різні види мікроорганізмів, азиди, метакриламіди та малеаміди на їх основі було обрано як об’єкт наших досліджень. Залежно від будови одержаних нами сполук, фрагменти сульфаніламідів у полімерний ланцюг можна ввести різними шляхами (схема 1), які й було використано в нашій роботі:

1а - шляхом синтеза азидів на основі сульфаніламідів, які можуть ініціювати радикальну полімеризацію. В даному випадку сульфаніламідні фрагменти будуть знаходитись у складі макромолекул у вигляді кінцевих груп;

1б – шляхом використання азидів як джерела активних нітренів для одержання щеплених полімерів та для модифікації поверхні полімерів;

2,3 – шляхом одержання мономерів, що дає можливість синтезувати полімерні біоциди з ланками сульфаніламідних фрагментів, які входять до складу полімерних ланцюгів.

Схема 1. Шляхи введення фрагментів сульфаніламідних препаратів у полімерий ланцюг

Як вихідні речовини було обрано доступні та давно відомі у медичній практиці промислові сульфаніламіди:

I - СТР – п-амінобензолсульфамід (стрептоцид);

II - СДТ- 2,6-диметокси-4-сульфаніламідопіримідин (сульфадиметоксин);

III -СДЗ- 4,6-диметил-2-сульфаніламідопіримідин (сульфадимезин);

IV -НС- 2-сульфаніламідотіазол (норсульфазол);

V - ЕТ- 5-етил-2-сульфаніламідо-1,3,4-тіадіазол (етазол).

На їх основі були синтезовані відповідні азиди на основі відомої реакції діазотування відповідних амінів та наступної дії на солі діазонію, що утворилися, водного розчину азиду натрію за наступною схемою:

Для доведення будови синтезованих сполук використано дані елементного аналізу, ПМР-, УФ-, та ІЧ-спектроскопії.

Табл. 1. Аналітичні характеристики азидів на основі сульфаніламідів.

Шифр

сполуки | Ттоп,оС | Вихід,% | max, нм | NH,

(м.м.ч.) | Rf* | N , %

розрахов. | знайдено

СТРА | 145 | 40 | 260, 290 | 6,58 | 0,65 | 28,3 | 28,4

СДТА | 127 | 42 | 260, 273 | 6,16 | 0,63 | 25,0 | 24,7

СДЗА | 132 | 40 | 266, 292 | 6,77 | 0,67 | 27,6 | 27,6

НСА | 156 | 45 | 259, 286 | 6,80 | 0,70 | 24,9 | 24,8

ЕТА | 146 | 47 | 259, 279 | 7,35 | 0,65 | 27,1 | 27,0

*Елюент: (хлороформ:метанол = 9:1).

Фотохімічні властивості сульфамідазидів

Як радикалутворюючі похідні досліджуваних сульфаніламідів були синтезовані азиди на їх основі. При фотолізі ароматичних азидів можливе утворення активних бірадикалів - нітренів, які взаємодіють із субстратами, що мають, наприклад, атоми водню чи подвійні зв’язки, з їх перетворенням у монорадикал.

Радикали, що утворилися, можуть рекомбінувати з активними центрами субстрату, внаслідок чого можливе проходження щеплення до нього сульфамідного препарату (схема 1-(1а.)). Фрагменти сульфамідів можна також ввести до складу макромолекули при використанні азидів на їх основі як фотоініціаторів. При розкладі азидогрупи сульфаніламідні фрагменти можуть входити у полімерний ланцюг як кінцеві групи. Для цього досліджувалась фотоініційована полімеризація ММА у присутності нових азидів. Експерименти проводили у розчині ДМФА в атмосфері аргону. Зразки опромінювали повним спектром лампи ПРК-4. За мономер було обрано ММА, оскільки він спектрально прозорий в області поглинання досліджуваних азидів та не фотополімеризується без ініціатора в умовах експерименту. На рис.1 наведено кінетичні криві процесу фотоініційованої полімеризації ММА у присутності синтезованих азидів.

Процес фотоініційованої радикальної полімеризації відбувається дуже повільно. Швидкість полімеризації мала та майже не залежить від структури азидів, наявність гетероциклічного замісника дещо впливає на процес проходження полімеризації. Після 40 хвилин опромінення на кінетичних кривих з’являється друга стаціонарна ділянка (виключенням є СТРА). Тому було зроблено припущення, що з ініціатором відбувається два процеси: швидкий - розклад азидогрупи (фотоліз); та повільний - фотоперегрупування Фріса, аналогічне відомій реакції для N-ариламідів сульфонових кислот, і в нашому випадку можливе для сульфаніламідів з гетероциклічним замісником. В результаті цієї реакції відбувається утворення вільних радикалів, які також можуть ініціювати процес полімеризації. Для доведення припущення, що полімеризація відбувається не лише за рахунок розкладу фотохімічно активної азидогрупи, а й за рахунок фотоперегрупування Фріса, було досліджено фотоліз синтезованих азидів. Фотохімічні властивості синтезованих нами сульфамідазидів вивчалися методом УФ-спектроскопії. Спиртові розчини досліджуваних сполук опромінювали протягом певних проміжків часу.

На рис. 3-4 наведено спектри поглинання спиртових розчинів СДТА та СДЗА. Під час фотолізу СДТА та СДЗА у спектрах поглинання їх розчинів відбуваються значні зміни. Зменшується максимум інтенсивності поглинання при 260 нм, та, після 20 хвилин опромінення, з’являється новий довгохвильовий максимум при 320 нм, характерний для поглинання продуктів фотоперегрупування Фріса. При подальшому опроміненні зростання інтенсивності нового максимуму продовжується.

Під час фотолізу в спектрах поглинання розчинів НСА та ЕТА спостерігаються аналогічні зміни, які відбувалися для СДТА та СДЗА. тобто для них характерна така ж сама тенденція.

Одержані експериментальні результати вказують на складний перебіг процесів, що відбуваються при фотолізі сульфамідазидів. Шляхом вивчення кінетики полімеризації ММА у присутності синтезованих азидів доведена їх ініціююча дія та показано, що для азидів з двома фотохімічно активними центрами, за виключенням СТРА, кінетичні криві процесу мають дві стаціонарні ділянки, на другій стаціонарній ділянці процес проходить дещо з більшою швидкістю за рахунок додаткового впливу процесу фотоперегрупування Фріса.

За допомогою методів ІЧ- та УФ- спектроскопії було визначено квантові виходи розкладу азидної групи азидів на основі сульфаніламідів та періоди її напіврозкладу. Квантовий вихід визначали за зменшенням інтенсивності смуги asN3 (2120 см-1) зразків під час опромінення. Одержані значення квантових виходів розкладу азидної групи наведено в табл.2. З наведених в таблиці даних видно, що для СТРА та ЕТА квантовий вихід однаковий та має значення 0,55, а для інших азидів (СДТА,СДЗА та НСА) вони менші і знаходяться в межах 0,45-0,2.

Табл. 2. Значення квантових виходів фотолізу азидної групи азидів на основі сульфаніламідів.

Обрані нами для досліджень сульфамідазиди, за виключенням aзиду на основі стрептоциду (СТРА), містять дві незалежні (несупряжені) -електронні системи, між якими може спостеригатися перенесення енергії збудження.

Тому одержані азиди можна уявити як модель, що утворена з двох незалежних “цеглинок” А—Б, в яких “цеглинка А”, що містить азидогрупу, для всіх однакова, а “цеглинка Б” - це гетероциклічний замісник - R. За умов відсутності перенесення енергії між А та Б під час опромінення квантовий вихід фотолізу азидної групи для всіх азидів був би однаковим.

Для підтвердження можливого перенесення енергії збудження в цих азидах на основі даних УФ - спектроскопії, флуоресценції, флуоресценції збуждення та фосфоресценції, були визначені енергетичні рівні в першому синглетному та триплетному збудженому станах. Вимірювання флуоресценції проводились на спектрофлуориметрі Perkin-Elmer LS-50 в Гданьському університеті (Польща) в лабораторії проф. Е. Блажейовського разом з д-ром В.Вічк. Спектри флуоресценції емісії зареєстровані при збудженні на довжинах хвиль, які відповідають максимумам у спектрах поглинання або у спектрах флуоресценції збудження. Спектри фосфоресценції зняті на приладі на основі кварцевого спектрографу ISP-28 у заморожених розчинах метилового спирту при 77 K.

На рис.5 представлені спектри поглинання, флуоресценції збудження та еміссії, спектри фосфоресценції СДЗА та для порівняння наведено спектр фосфоресценції СТРА.

У спектрі фосфоресценції СДЗА спостерігається випромінення як “стрептоцидної” (T1 = 400 нм), так і "піримідинової" -електроної системи (T1  нм) внаслідок часткового внутрішнього молекулярного триплет-триплетного перенесення енергії з першої на другу -електронну систему. Для теоретичного підтвердження напрямку перенесення енергії збудження нами були проведені квантово-хімічні розрахунки енергій перших збуджених синглетних та триплетних рівней азидів в напівемпіричному наближенні РМ3. Оптимізацію геометрії сульфамідазидів та їх складових - електронних систем в основному, збуджених синглетному та триплетному електронних станах було виконано у напівемпіричному PM3/CI та PM3-COSMO наближеннях теорії з використанням процедури EF. На основі спектральних даних та проведених квантово-хімічних розрахунків складено електронні діаграми Яблонського, які наведено на схемі 2. На основі S0S1, S0T1, S1S0 и T1S0 переходів визначено значення енергії S1 и T1 рівней, які представлені на схемі 2 (в дужках). Як видно, розраховані значення перших синглетних та триплетних збуджених рівней енергії добре узгоджуються з експериментальними даними. Для досліджуваних азидів теоретично є можливим синглет-синглетне та триплет-триплетне перенесення енергії збудження, що було доведено спектральними данними та підтверджено одержаними значеннями квантових виходів.

У сполуках, що досліджувались, спостерігається повне або часткове синглет-синглетне чи триплет-триплетне перенесення енергії. Повне синглет - синглетне перенесення енергії збудження на -електронну систему "стрептоциду" спостерігається для СДТА. Для СДЗА та НСА спостерігається фосфоресценція обох -електронних систем.

Схема2.Схема енергетичних рівней досліджуваних азидів на основі сульфаніламідів.

У СДТА та СДЗА, НСА та ЕТА, в яких має місце ефект внутрішньомолекулярного перенесення енергії збудження між їх ізольваними за рахунок сульфамідної групи - електронними системами, спостерігається безпосередній вплив напрямку перенесення енергії на квантовий вихід фотолізу азидогрупи (табл.2). СДЗА має самий низький квантовий вихід фотолізу (0,2) внаслідок ефективної триплет-триплетної конверсії на більш низький Т1 рівень піримідинової системи. Наслідком є ефективна фосфоресценція останньої. Для СДТА та НСА через близькі значення триплетних рівней перенесення не досить ефективне. Для них є характерним мало інтенсивна фосфоресценція обох -електроних систем та досить високий квантовий вихід фотолізу азидної групи (0,35 та 0,45 відповідно) при кімнатній температурі. Для ЕТА внаслідок ефективного синглет-синглетного та триплет-триплетного перенесення енергії збудження на стрептоцидний фрагмент квантовий вихід фотолізу азидної групи такий як і для СТРА та становить 0,55. Таким чином, зроблено висновки про характер протікання в цих системах фотохімічних та фотофізичних процесів при їх фотозбудженні. Одержані результати вказують на можливість регулювання фотоактивності органічних азидів з кількома несупряженими -електронними системами.

Висока фотохімічна активність одержаних органічних азидів відкриває перспективи їх використання як модифікаторів поверхні полімерних матеріалів. Модифікація поверхні полімеру зручна тим, що при модифікації поверхні не змінюється структура полімеру в масі, а змінюються тількі властивості поверхні готового матеріалу або виробу. Тому, з метою надання біоцидних властивостей пластичним матеріалам, нами проведено фотохімічну модифікацію поверхні плівки поліетилену (ПЕ) марки LDPE (GGNX 18 D003, виробництво Польща) за допомогою СТРА, СДТА та НСА. З метою оцінки наявності модифікації поверхні було вивчено кути змочування , розраховано критичний поверхневий натяг С та вільну енергію поверхні плівок S. Еліпсометричним методом за допомогою апарату Kruss G-10 виконано вимірювання кутів змочування зразків для трьох рідин різної полярності– вода, формамід, дійодметан. В табл. 3 наведені значення кутів змочування для вивчених плівок поліетилену (ПЕ) у розчинниках різної полярності:

немодифікованих та неопромінених (зразки 0);

немодифікованих та опромінених (зразки 1) зразків порівняння;

фотохімічно модифікованих азидами.

Для всіх зразків, що вивчалися після фотохімічної модифікації азидами спостерігаються значні зміни кутів змочування, що свідчить про якісні зміни структури поверхні плівки ПЕ (табл.4).

Табл.3 Значення кутів змочування  та визначені cos  для досліджених зразків.

Табл. 4. Значення кутів змочування () зразків після модифікації

Наведені у таблицях значення є середніми арифметичними приблизно 70 вимірювань кута для кожного зразка. Вимірювання проводились на обладнанні Радомського технічного університету (Польща).

Аналіз змін в поверхневому шарі на основі значень C не залежить від природи рідини, особливо від її полярності. Опромінення плівок в тих самих умовах без присутності азидів (зразок 1) призводить до незначного зменшення значення C. Для всіх модифікованих плівок спостерігається зростання C у порівнянні з зразками порівняння, а саме із зразком 1. Ці результати підтверджують зміни структури поверхні плівки в результаті фотохімічної модифікації сульфамідазидами.

В результаті фотомодифікації азидами СТРА, СДТА, НСА поліетилену у всіх випадках спостерігається також зростання вільної поверхневої енергії С, а також її дисперсійної та полярної складових у порівнянні до плівок немодифікованих, але опромінених. Більш значні зміни спостерігаються для модифікованої плівки за допомогою азиду на основі стрептоциду (СТРА). Одержані дані свідчать про якісні зміни структури поверхні плівки ПЕ, які відбулися під час фотомодифікації, що надає змогу прогнозувати використання азидів сульфаніламідів як поверхневих біостабілізаторів пластичних мас та виробів з них.

Світлочутливі матеріали на основі азидів сульфаніламідів

На основі синтезованих азидів сульфаніламідів та хлоровмісних полімерів були розроблені світлочутливі композиції та запропоновано везикулярні фотографічні матеріали з використанням цих композицій. Сенситометричні вимірювання проводились на обладнанні і спеціалістами Науково - дослідного і проектного інституту хіміко - фотографічної промисловості (НДІХімфотопроект) в м. Москва. При порівнянні із промисловими зразками, фотографічні шари на основі досліджуваних нами азидів світлочутливі в тій же області, що і шари на основі триазидопіримідину, найбільш чутливої азидної сполуки серед відомих. При високій світлочутливості вони характеризуються підвищеною термостабільністю. Світлочутливість цих матеріалів складає 1,15-2,20 * 10-3 м2/Дж і контрастність до =3,5, що перевищує досягнуту в серійних фотоматеріалах ВЗ-2 (1,0*10-3 м2/Дж) та “OZAPHAN” (Hoechst, Німеччина) =2,5. Одержані результати свідчать про те, що синтезовані нами азиди на основі промислових сульфаніламідів, є перспективними як світлочутливі складові в матеріалах для запису інформації.

Біоциди з сульфаніламідними фрагментами

Для створення полімерних матеріалів з біоцидними властивостями на основі сульфаніламідів найбільш доцільно синтезувати їх ненасичені похідні (мономери) з наступною їх гомо- або кополімеризацією. В даному випадку ми маємо можливість одержати полімери з значним вмістом сульфаніламідних фрагментів. Було синтезовано сульфаніламідні мономери двох типів: малеамідні та метакриламідні. Малеамідні похідні одержано шляхом ацилювання аміногрупи вихідних сульфаніламідних препаратів ангідридом малеїнової кислоти. Реакцію ацилювання малеїновим ангидридом проводили у середовищі оцтової кислоти при еквімольному співвідношенні реагентів:

де R = H, або гетероциклічний замісник (характерний для відповідного вихідного сульфаніламіду). Будову мономерів доведено методами ПМР- та ІЧ – спектроскопії.

Враховуючи загальну тенденцію малеамідних похідних не утворювати гомополімери, але вступати в реакцію кополімеризації з іншими вінільними мономерами, а також утворювати із стиролом альтернантні кополімери, нами було одержано такі альтернантні кополімери. Температури склування кополімерів визначали за кривими ДСК, одержаними після вторинного сканування на приборі Perkin-Elmer DSC 7. Визначені на основі експериментальних даних температури склування полімерів знаходяться у межах Тск.=50-610С., а значення характеристичної в’язкості, знайдені віскозиметричним методом становлять 0,1-0,3 дл /г ( ДМФА, 250С).

Метакриламідні похідні були синтезовані при використанні хлорангідриду метакрилової кислоти у присутності триетиламіну як акцептора HCl.

Характеристичні дані одержаних сульфаніламідних мономерів (СМ) метакриламідного типу наведено у табл.5.

Табл. 5. Характеристики синтезованих метакриламідних похідних стрептоциду (МТАСТР) та норсульфазолу (МТАНС).

Нами було проведено кополімеризацію МТАСТР та МТАНС з N-вінілпіролідоном (ВП) у співвідношенні СМ:N-вінілпіролідон 1:1. Будову кополімерів доведено методами ПМР- та ІЧ-спектроскопії. Значення характеристичної в’язкості одержаних зразків кополімерів (ДМФА, 250С) становлять 0,15 дл/г (МТАСТР) та 0,1 дл/г (МТАНС). Склад кополімеру було визначено на основі аналітичних даних за вмістом сірки. Розраховані константи кополімеризації наведено в табл.6.

Табл. 6. Константи кополімеризації сульфаніламідних мономерів із N-вінілпіролідоном, Т=80 оС.

Фотохімічна активація полімерних біоцидів з сульфаніламідними фрагментами.

При прямому введенні сульфаніламідних препаратів у полімерні матеріали їх біоактивність частково втрачається за рахунок блокування біологічно важливої аміногрупи. При УФ- опроміненні в молекулах сульфамідних мономерів та полімерів можливе вивільнення аміногрупи та утворення орто-амінокетонних структур, тобто під час опромінення метакриламідний фрагмент можна легко перетворити в ариламінний завдяки відомій реакції фотохімічного перегрупування Фріса. Процес проходження фотоперегрупування в досліджуваних зразках було встановлено за допомогою методу УФ спектроскопії. Нами досліджувалась зміна спектрів поглинання розчинів у ДМФА похідних сульфаніламідів під дією УФ-світла. Утворення амінокетонних структур в результаті фотоперегрупування Фріса в цих молекулах виявлено за появою нових довгохвильових максимумів поглинання, що з’являються після 20 хвилин опромінення в області 320-350 нм. Процес перегрупування у сульфаніламідних фрагментах кополімерів проходить згідно з нищенаведеною схемою з утворенням наступних найбільш ймовірних продуктів:

Оскільки відомо, що найбільшу біологічну активність мають сульфамідні препарати з вільною аміногрупою, можна було припустити, що модифіковані за допомогою УФ-опромінення сульфаніламідні мономери та їх кополімери будуть мати більш високу біологічну активність, ніж вихідні мономер та його кополімери. Що і було підтверджено дослідженями антибактеріальної активності синтезованих речовин до та після їх УФ-активації. Дослідження проводили на прикладі похідних стрептоциду метакриламідного і малеамідного типу та їх кополімерів із вінілпіролідоном та стиролом відповідно методом серійних розведень сполук в рідкому поживному середовищі. Для оцінки антибактеріальної дії використовували тест-мікроорганізми: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, а для протигрибкової дії- Candida albicans АТСС 885-653. В результаті проведених досліджень показано, що після фотоактивації мінімільна пригничувальна концентрація (МПК) таких біоцидів зменшується в декілька разів, що підтверджує вплив УФ-опромінення на підвищення їх біоактивності.

ВИСНОВКИ

В результаті аналізу наукової та патентної літератури визначено можливі шляхи одержання полімерів, що містять біологічно активні сульфаніламідні фрагменти.

Синтезовано та спектрально охарактеризовано п’ять нових азидів - похідних промислових сульфаніламідів.

Шляхом вивчення кінетики радикальної полімеризації ММА у присутності синтезованих азидів доведена їх ініціююча дія.

Досліджено фотохімічні властивості синтезованих азидів, методами ІЧ- та УФ -спектроскопії визначені квантові виходи фотолізу азидної групи, що лежать у межах 0,2-0,5.

За допомогою спектрів люмінесценції та проведених квантово-хімічних розрахунків визначені значення перших збуджених синглетних та триплетних рівнів сульфамідазидів та встановлено, що використовуючи внутрішньомолекулярне перенесення енергії можна керувати фотоактивністю цих сполук.

Проведено фотохімічну модифікацію поверхні полімерних матеріалів шляхом УФ-опромінення розчинів досліджуваних азидів в тонких шарах.

Розроблено композиції і одержано зразки фотографічних матеріалів для везикулярного запису інформації за участю досліджуваних азидів як світлочутливих компонентів, які за своєю світлочутливістю та контрастністю кращі за матеріали ВЗ-2 та ВЗ-3 (Росія), що випускаються серійно.

З метою підвищення вмісту сульфаніламідних фрагментів у макромолекулі одержано мономери двох типів: мономалеамідні та метакриламідні похідні арилсульфамідів і проведено їх кополімеризацію із стиролом і вінілпіролідоном відповідно. Встановлено підвищення біологічної активності одержаних біоцидів шляхом їх УФ-активації.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

викладено в 30 публікаціях, зокрема в статтях і патенті України:

1. Бездушна Е., Авраменко Л., Григоренко Т., Сиромятніков В. Азиди ароматичних сульфамідів // Вісник ДУ ”Львівська політехника” 2000. - №388. - С.182-185.

2. Сиромятніков В.Г., Колендо О.Ю., Савченко І.О., Вретік Л.О., Паскаль Л.П., Демченко О.В., Бездушна Е.Г., Голец К. Нові можливості внутрішньоланцюгової стабілізації полімерних матеріалів // Укр. хім. журн. - 2000. - Т. 66. - 9. - C. 41-45.

3. Бездушная Э.Г., Колендо А.Ю., Сыромятников В.Г., Голец К., Ящук В.Н. Фотохимическая активация полимерных биоцидов с сульфамидными фрагментами // “Вопросы химии и химической технологии” - 2002. – 3.- C. 12-15.

4. Пат. № 49635 А України, МПК С 08 F 27/06. Спосіб одержання фізіологічно активних полімерів/ Бездушна Е.Г., Сиромятніков В.Г., Колендо О.Ю., Ковіня М.В., Татьянченко О.В.(Україна); Національний університет імені Тараса Шевченка; Заявл. 14.01.2002; Опубл. 16.09.2002.- Бюл. №9.

5. Vladimir Syromyatnikov, Ella Bezdushnaya, Alexey Kolendo, Ludmila Vretik, Krzysztof Golec, Tomasz Prot. Biostabilization of polymers by sulfamide derivatives // Prace Naukowe Instytutu Technologii Organicznej i Tworzyw Sztucznych Politechniki Wroclawskiej, Wroclaw.- 2001.- №.50. - P. 372-376.

6. K.Golec, T. Prot, A. Kolendo, V. Syromyatnikov, E. Bezdushnaya. Zastosowanie azydkow organicznych w procesach modyfikacji materialow polimerowych // Prace naukowe PR WMiTO, Radom.- 2001.- №.20.-P. 310-314.

7. Krzysztof Golec, Tomasz Prot, Alexey Kolendo, Vladimir Syromyatnikov, Ella Bezdushnaya. Fotochemiczna modyfikacja powierzchni folii PE i PVC azydkami organicznymi // Prace Naukowe Instytutu Technologii Organicznej i Tworzyw Sztucznych Politechniki Wroclawskiej, Wroclaw.-2001.- №.50.-P. 363-366.

8. Syromiatnikov V. Kolendo A. Savchenko I. Vretik L. Bezdushnaya E., Paskal L. Demchenko О.

New trends in polymer stabilization // Polymers of special applications, Radom Technical University, Poland 2002. – P.16-19.

9. Vretik L., Syromiatnikov V., Bezdushnaya E., Kolendo A. New possibilities of Fries photorearrangement in polymers // Polymers of special applications, Radom Technical University, Poland 2002. – P.52-59.

10. Ella Bezdushnaya, Vladimir Syromiatnikov, Alexey Kolendo, Jerzy Blazejowski, Wieslaw Wiczk. Pharmacological sulfamides in preparation of polymers based on unsaturаted acids // Polymers of special applications, Radom Technical University, Poland 2002.- P.103-109.

11. E.G. Bezdushnaya, L.F. Avramenko, T.F.Grigorenko, V.G. Syromyatnikov, A.Yu. Kolendo, V.N. Yashchuk, V.Yu. Kudrya, G.M. Ogulchanskaya, J. Blazejowski. Electronic structure of sulfamide azides and their photolysis // Polymers of special applications, Radom Technical University, Poland 2002.- P.258-265.

АНОТАЦІЯ

Бездушна Е.Г. Полімери з сульфаніламідними фрагментами. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.06 – хімія високомолекулярних сполук. Київський Національний університет имені Тараса Шевченка, 2003.

Дисертація присвячена синтезу нових похідних на основі промислових сульфаніламідів, дослідженню шляхів введення їх у макромолекулу та активації біологічної дії таких полімерів.

Вперше синтезовано та охарактеризовано п’ять нових азидів на основі сульфаніламідів, вивчено їх фотохімічні властивості та фотоініціюючу дію. Методами ІЧ- та УФ -спектроскопії визначені квантові виходи фотолізу азидної групи та періоди її напіврозкладу. Показано, що завдяки наявності в їх структурі двох незалежних -електроних систем, спостерігається процес внутрішньомолекулярного перенесення енергії, що дає можливість в перспективі створення азидів з певною фотоактивністю. За допомогою нових азидів проведено фотомодифікацію поверхні поліетилену. При використанні азидів сульфаніламідів як світлочутливих складових в матеріалах для запису інформації, встановлено, що везикулярні плівки на їх основі за своєю світлочутливістю та контрастністю кращі за серійні матеріали ВЗ-2 та ВЗ-3 (Росія). На основі промислових сульфаніламідів синтезовані мономери двох типів: малеамідного і метакриламідного та їх кополімери із стиролом та вінілпіролідоном. Досліджено їх полімеризаційну здатність в умовах радикальної термоініційованої полімеризації. Показано можливість створення полімерів з біоцидними властивостями. Вперше встановлено, що при УФ- опроміненні проходить підвищення біологічної активності таких полімерів.

Ключові слова: сульфанілазид, перенесення енергії, кополімер, модифікація поверхні, біологічна активність,УФ-активація, малеамід, метакриламід. фотоперегрупування Фріса.

АННОТАЦИЯ

Бездушная Э.Г. Полимеры с сульфаниламидными фрагментами. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.06 – химия высокомолекулярных сполук. Киевский Национальный университет имени Тараса Шевченко, 2003.

Диссертация посвящена синтезу новых производных на основе промышленных сульфаниламидов, исследованию путей введения их в макромолекулу. На основании полученных результатов синтезированы биологически активные полимеры, активирующиеся под действием УФ-облучения.

Впервые синтезированы и охарактеризированы пять новых азидов на основе сульфаниламидов. Их структура доказана методом элементного анализа, методами ПМР-, ИК-, УФ- спектроскопии, а также люминесценции.

Азиды сульфаниламидов испытаны в качестве инициаторов фотополимеризации, изучены их фотохимические свойства. Методами ИК- и УФ-спектроскопии определены квантовые выходы разложения азидной группы исследуемых азидов и периоды ее полураспада. Спектральными методами определены значения первых возбужденных синглетных и триплетных уровней энергии их -электронных систем. Экспериментальные данные подтверждены результатами полуэмпирических рассчетов в PM3/CI приближении. Показано, что из-за наличия в их структуре двух независимых -электронных систем, происходит процесс внутримолекулярного переноса энергии возбуждения, что в перспективе дает возможность создания азидов с заданной фотоактивностью. С помощью новых азидов проведена фотомодификация поверхности полиэтилена, на основании чего показана возможность использования азидов сульфаниламидов как биостабилизаторов пластических масс, а также изделий из них. При использовании азидов на основе сульфаниламидов как светочувствительных составляющих в материалах для записи информации показано, что везикулярные пленки на их основе по светочувствительности и контрастности лучше серийных материалов ВЗ-2 и ВЗ-3 (Россия).

Для создания полимерных материалов с повышенным содержанием биологически активных фрагментов на основе промышленных сульфаниламидов синтезированы мономеры двух типов: малеамидного и метакриламидного и получены их сополимеры со стиролом и винилпирролидоном. Структура полученных соединений доказана методами ПМР- и ИК-спектроскопии. Исследована их полимеризационная способность в условиях радикальной термоинициированной полимеризации. На примере производных стрептоцида метакриламидного и малеамидного типов и их сополимеров изучена биологическая активность и определены минимальные подавляющие концентрации (МПК) до и после УФ-облучения. Для оценки антибактериального действия использовали тест-микроорганизмы: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, а для протигрибкового действия - Candida albicans АТСС 885-653. Показано, что после фотоактивации МПК таких биоцидов уменьшаются в несколько раз, в результате чего впервые показано, что при УФ - облучении проходит повышение биологической активности таких полимеров.

Ключевые слова: сульфанилазид, перенос энергии, сополимер, модификация поверхности, биологическая активность, малеамид, метакриламид, фотоперегруппировка Фриса.

SUMMARY

Bezdushna E.G. Polymers with sulfanilamide fragments.- Manuscript.

Thesis for Candidate of Chemical Sciences Degree, speciality 02.00.06 – Chemistry of Macromolecular Compounds. – Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2003.

The thesis is dedicated to the synthesis of new derivatives based on industrial sulfanilamides, investigations of their introduction routes to macromolecules and an activation of the biological action of such polymers. For the first time five new sulfanilazides were synthetized and characterized and their photochemical properties were studied. The energy transfer is shown to be possible due to two independent -electronic systems in their structures. It creates prospects of azides development with a definite photoactivity. Using new azides a surface modification of polyethylene was carried out. By an application of sulfanilazides as light-sensitive components in the information record materials new vesicular films are observed to be better than VZ-2 and VZ-3 (Russia) by a contrast and sensitivity. Two types of monomers based on sulfanilamides – maleamides and methacrylamides – have been synthetized and their copolymers with styrene and vinylpyrrolidone were obtained. Possibilities of the development of new polymers with biocide properties were shown. For the first time a biological action activation was found to be observed by UV-exposure.

Keywords: sulfanilazide, energy transfer, copolymer, surface modification, biological action, UV-activation, maleamide, methacrylamide, Friese-photorearrangement.