Актуальність теми
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОТОЛАРИНГОЛОГІЇ
ім. проф. О.С. Коломійченка
ГАПОНЮК АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ
УДК 616-092-071:616-009.86:616.211-002-08-089:615.03
КЛІНІКО-ПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ
ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ВАЗОМОТОРНОГО РИНІТУ
ПРИ ТРИВАЛОМУ ЗАСТОСУВАННІ
НАЗАЛЬНИХ ДЕКОНГЕСТАНТІВ
14.01.19 - оториноларингологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2003
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Пухлік Сергій Михайлович, Одеський державний медичний університет, завідувач кафедри оториноларингології.
Офіційні опоненти:
- доктор медичних наук, професор Березнюк Володимир Васильович, Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри оториноларингології;
- доктор медичних наук, професор Журавльов Анатолій Семенович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри оториноларингології
Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Бо-гомольця, кафедра оториноларингології, МОЗ України, м. Київ
Захист дисертації відбудеться 24.10.2003 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в Інституті отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 3.
Автореферат розісланий 18.09.2003 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук А.І. Розкладка
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема довготривалого застосування назальних деконгестантів (НД) в останній час набула важливого значення. Відомо, що НД використовуються при різноманітних захворюваннях носа та навколоносових пазух, де носова обструкція визначається провідною скаргою. Застосування судинозвужуючих препаратів при цих патологічних станах полегшує стан хворого. Але використання даної групи медикаментів набуває неконтрольо-ваності. Не рідкість, що НД, іноді, застосовуються без консультації з лікарем. Останньому сприяють доступність та широка реклама судинозвужуючих препаратів.
Протягом останніх щонайменше 50-ти років багатьма дослідниками підіймаються проблеми ринітів, що пов’язані з прийомом медикаментозних препаратів, зокрема НД. Цілий ряд авторів патологічний стан, при якому розвивається медикаментозна залежність до судинозвужуючих препаратів, характеризують терміном “медикаментозний риніт” та включають його в запропоновані ними класифікації ринітів (Р.Г. Анютин, А.М. Корниенко, 1997; Т.И. Гаращенко, 1998; А.А. Ланцов, С.В. Рязанцев, 1997; А.С. Лопатин, 1997; Г.З. Пискунов, 1998; M. Dykewicz et al., 1998; K. Terrahe, 1985; H. Vogt, 1990).
Тривале застосування судинозвужуючих препаратів, навіть у здорових осіб, призводить до розвитку медикаментозної залежності (P. Graf et al., 1999; S. Morris et al., 1997). При вазомоторних ринітах (ВР) остання реєструється за різними даними у 46,2-88,5% випадків (В.Р. Деменков и соавт., 2002; А.В. Зайцев, 1998). Зважаючи на поширеність ВР - 18% в структурі ЛОР-захворювань (В.Ф. Филатов, М.И. Никулин, 1998), _проблема медикаментозної залежності у таких хворих і тривалого застосування НД є досить актуальною.
Відомо, що проблема лікування ВР і на цей час залишається не вирішеною: застосування як хірургічних, так і нехірургічних методів не виключає його неефективності та можливості рецидиву захворювання (Ю.В.Митин, Д.О.Михайловский, 1991; В.Ф.Филатов, М.И.Никулин, 1998). Недостатньо з’ясовані механізми розвитку медикаментозної залежності до НД. Не визначений вплив їх тривалого застосування на стан вегетативної нервової системи (ВНС) у хворих на ВР.
Методи профілактики медикаментозної залежності до назальних деконгес-тантів розроблені недостатньо, оскільки не визначені умові, що сприяють її.
Таким чином, проблема лікування ВР при тривалому застосуванні НД та профілактики медикаментозної залежності до судинозвужуючих препаратів залишається не вирішеною, що й спонукало нас до виконання нашої роботи.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана як фрагмент комплексної науково-дослідної теми Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова “Удосконалити, апробувати нові форми алергенів для місцевої специфічної імунотерапії алергічних захворювань (пероральні, назальні) і запровадити їх у практику”, державний реєстраційний номер 0100V004687.
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на вазомоторний риніт та профілактики медикаментозної залежності до назальних деконгестантів на основі визначення механізмів її формування у хворих на вазомоторний риніт та впливу тривалого застосування судинозвужуючих препаратів на його перебіг.
Завдання дослідження:
1.
Оцінити стан вегетативної нервової системи у хворих на вазомоторний риніт, які тривало використовують НД.
2.
Вивчити функціональний стан слизової оболонки носа у хворих на ВР, які тривало застосовують НД.
3.
Визначити стан назального та мозкового кровообігу у хворих на ВР, які тривало використовують НД.
4.
Оцінити стан місцевого імунітету у хворих на ВР при тривалому застосуванні НД.
5.
Визначити морфологічні особливості слизової оболонки носа у хворих на ВР при тривалому застосуванні НД.
6.
Оцінити ефективність відомих хірургічних та нехірургічних методів лікування хворих на ВР при тривалому застосуванні НД.
Об’єкт дослідження – вазомоторний риніт при тривалому застосуванні назальних деконгестантів.
Предмет дослідження – перебіг вазомоторного риніту при тривалому застосуванні назальних деконгестантів.
Наукова новизна роботи. Вперше встановлено, що факторами ризику медикаментозної залежності до НД у хворих на ВР є певні первинні порушення ВНС у вигляді ваготонії, різко позитивної вегетативної реактивності, недостатнього вегетативного забезпечення діяльності та еферентної симпатичної недостатності.
Встановлено, що постійне застосування НД у хворих на ВР із зазначеними вегетативними розладами протягом першого року, внаслідок загальної симпатоміметичної дії, призводить до відновлення порушених показників діяльності ВНС, і як результат останнього – до часткового відновлення тонусу судин слизової оболонки носа та головного мозку; проте, систематичне застосування НД понад один місяць викликає прогресуючі порушення механізмів неспецифічного захисту слизової оболонки носа, пригнічення місцевого гуморального та активізацію місцевого клітинного імунітету.
Застосування НД понад один рік у зазначених хворих викликає перевагу активності симпатичного відділу ВНС.
Вперше, за допомогою реографії у хворих на ВР при тривалому застосуванні НД виявлені характерні порушення мозкового кровообігу у вигляді депресії тонусу артерій і вен головного мозку зі зменшенням систолічного кровотоку та загального периферійного опору, які є повністю ідентичними порушенням назального кровообігу.
Постійне застосування НД понад один рік викликає прогресуючу депресію тонусу судин слизової оболонки носа та головного мозку, яка пов’язана з втратою чутливості адренореактивних структур за рахунок їх тривалої стимуляції.
Постійне застосування НД у хворих на ВР, за рахунок тканьового енергетичного дефіциту як наслідку судинних розладів, викликає характерні морфологічні зміни в слизовій оболонці нижніх носових раковин у вигляді потовщення стінки та склерозування судин, посилення фібропластичних процесів в інтерстиції, зменшення кількості макрофагів та деструкції залозистих структур з відповідним зменшенням кількості диференційованих плазмоцитів і порушенням процесів секреції; а руйнування епітеліального шару слизової оболонки носа безпосередньо під дією НД призводить до активізації тучноклітинної реакції.
Застосування хірургічних методів лікування хворих на ВР при тривалому застосуванні НД у осіб з ваготонією, різко позитивною вегетативною реактивністю, недостатнім вегетативним забезпеченням діяльності та еферентною симпатичною недостатністю не виключає можливості рецидиву захворювання за рахунок збереження зазначених розладів ВНС як факторів ризику медикаментозної залежності до судинозвужуючих препаратів.
Лікування хворих на ВР при тривалому застосуванні НД, яке засноване на урахуванні вегетативних порушень, дозволяє виключити фактори ризику медикаментозної залежності до судинозвужуючих препаратів і таким чином підвищити ефективність лікування ВР та профілактики медикаментозної залежності до НД.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі результатів клінічного обстеження хворих на ВР при тривалому застосуванні НД показана необхідність дослідження функціонального стану ВНС з метою виявлення характерних її розладів, що складають фактори ризику медикаментозної залежності до судинозвужуючих препаратів.
Застосування хірургічних методів лікування ВР при тривалому застосуванні НД не виключає можливості рецидиву захворювання у випадках присутності у хворих факторів ризику медикаментозної залежності до судинозвужуючих препаратів.
Визначені фактори ризику медикаментозної залежності дозволяють своєчасно проводити їх усунення у хворих на ВР при застосуванні хірургічних та нехірургічних методів лікування, що дозволить зменшити вірогідність рецидиву захворювання.
Доведений негативний вплив тривалого застосування НД на стан ВНС, назального та мозкового кровообігу, місцевого імунітету у хворих на ВР.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана здобувачем за період роботи в ЛОР-відділенні міської клінічної лікарні №2 м. Вінниці.
Автор самостійно провів аналіз літературних джерел, виконав клінічні, функціональні обстеження у хворих, провів їх аналіз, статистичну обробку, пролікував 121 хворого на ВР при тривалому застосуванні НД.
Імунологічні та морфологічні дослідження виконані на базі Київського інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України.
Особисто запропонував практичні рекомендації щодо діагностики, лікування та профілактики медикаментозної залежності до НД у хворих на ВР.
Апробація результатів дисертації. Основні положення праці доповідались на засіданнях Вінницького обласного науково-практичного товариства отоларингологів у 1999, 2000, 2001 та 2002 роках, І національному конгресі України з імунології, алергології та імунореабілітації (Алушта, 1998), на щорічних конференціях Українського наукового медичного товариства отоларингологів у 2000 (Миргород), 2001 (Алушта; Вінниця), 2002 (Чернівці; Луганськ), 2003 (Дніпропетровськ) роках, Х з’їзді отоларингологів України (Київ, 2000), І з’їзді алергологів України (Київ, 2002), науково-практичній конференції “Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань” (Вінниця, 2003).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, з них 6 – в провідних фахових виданнях (2 – самостійно, 13 – у співавторстві).
Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 154 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду літератури, 2-х розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 41 таблицею та 25 рисунками. Покажчик літератури містить 192 джерела, з яких 91 - закордонне.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Було обстежено 121 хворий на ВР, що знаходились на амбулаторному та стаціонарному лікуванні в міській клінічній лікарні №2 м. Вінниці, віком від 14 до 59 років, які систематично протягом одного місяця і більше користувались НД, з нормальною архітектонікою носової порожнини, відсутніми гнійно-запальними процесами з боку навколоносових пазух, алергічними захворюваннями дихальних шляхів, хронічними бронхо-легеневими захворюваннями, гострими запальними процесами в останні 14 днів до первинного обстеження, mensis у жінок та відсутністю прийому будь яких медикаментів (крім НД) за 10 днів до первинного обстеження.
В залежності від строків користування НД, всі хворі були розподілені на чотири основні групи: першу групу зі строками застосування НД від одного до трьох місяців склали 32 (26,4%) хворих, другу – від 4-х до 11-ти місяців – 31 (25,6%), третю – від 1-го до 3-х років – 33 (27,3%), четверту – більше 3-х років – 25 (20,7%).
Контрольну групу склали 15 здорових осіб такого ж вікового діапазону.
Всім хворим поряд із загальноклінічним та обстеженням ЛОР-органів проводилось дослідження функціонального стану ВНС шляхом визначення вегетативного тонусу (ВТ), вегетативної реактивності (ВГР), вегетативного забезпечення діяльності (ВЗД) та стану симпатичного еферентного шляху (СЕШ) сегментарного відділу ВНС (А.М. Вейн, 1998).
Дихальна функція носа визначалась комп’ютерною ринопневмо-тахометрією.
Проводилось дослідження функціонального стану слизової оболонки носа шляхом визначення секреторної функції, транспортної активності миготливого епітелію, рН носового секрету, рефлекторної чутливості слизової оболонки.
Дослідження назального кровотоку виконувалось за допомогою екстраназальної реографії з носо-лобним відведенням електродів за методикою А.А.Гамзатової (1996), а також мозкової гемодинаміки за допомогою реоенцефалографії з фронто-мастоідальним відведенням електродів.
За допомогою екстраназальної реографії досліджувались зміни судинного тонусу після одноразової інтраназальної інстиляції 0,1% розчину нафтизіну.
З метою дослідження місцевого імунітету визначались вміст секреторної форми імуноглобуліну А (SIgA) і мономірної форми імуноглобуліну А (MIgA) в змивах носової порожнини та рідкій частині ротоглоткового секрету методом радіальної імунодифузії за Mancini et al. (1965) в модифікації Simmons (1971). В мазках з осаду ротоглоткового секрету після його центрифугування визначався клітинний склад. Після фіксації метанолом мазки офарблювали аур-еозіном за Романовським та визначали типи клітин на 100 одиниць в препараті (О.В. Дюмін та співавт.,1990).
З метою вивчення механізмів впливу НД на структурні компоненти слизової оболонки нижньої носової раковини проведено морфометаболічне вивчення бар’єрних характеристик війчастого епітелію, особливостей мікроциркуляції, популяційний склад імунокомпетентних клітин, направленість їх диференцію-вання або проліферації, наявність і активність макрофагальних та тучноклітинних елементів.
Контрольну групу для морфологічних досліджень склали 5 хворих такого ж вікового діапазону з викривленням перетинки носу, які не користувались НД останні 3 міс і у яких раніше не визначалось розвитку медикаментозної залежності до НД. Даним хворим проводилось оперативне лікування (підслизова резекція перетинки носу), під час якого проводилась біопсія слизової оболонки переднього кінця нижньої носової раковини.
Зі всіма особами, яким виконувалась біопсія слизової оболонки нижніх носових раковин, складалась угода у вигляді задокументованої інформаційної згоди пацієнта на участь в клінічному дослідженні.
Статистична обробка отриманих даних проведена за допомогою методів варіаційної статистики із застосуванням параметричних (критерій Стьюдента) та непараметричних (критерій “U” – Вілкоксона-Манна-Уітні) критеріїв, методу кутового перетворювання за Фішером, критерію Розенбаума.
Статистична обробка результатів досліджень виконувалась автором на персональному комп’ютері IBM РC/AT Pentium (r) в межах статистичного пакету “STATISTICA for Windows 5,0”.
Результати досліджень та їх обговорення
Встановлено, що більшість хворих на ВР (60,3% обстежених) почали приймати НД під час ГРВІ. Утруднення носового дихання визначалось переважно постійного характеру (70,9-80%). При використанні НД протягом 1-го року спостерігається відносно висока кількість хворих з рожевим кольором нижніх носових раковин (25-35,4%) в порівнянні з більш пізніми строками (8-9,2%) (Р>0,05), що свідчить про часткову компенсацію назального кровообігу у хворих на ВР при застосуванні НД в цей період. При подовжених термінах використання НД (понад 1 рік) колір слизової оболонки нижніх носових раковин найчастіше стає блідим (21,2-36%) та синюшним (24,2-32%) (Р>0,05), що говорить про прогресуюче зростання розладів назального кровообігу у хворих на ВР в зазначений період під впливом постійної дії НД.
Про часткову нормалізацію кровообігу на першому році використання НД свідчить також зменшення добової кратності їх застосування у хворих на ВР в зазначений період. Це свідчить про часткове відновлення чутливості адренорецепторів слизової оболонки носа до ендогенних катехоламінів. Про поглиблення судинних розладів при застосуванні НД понад 1 рік свідчить факт зростання добової кратності використання НД в цей період.
Тривалий вплив НД призводить також до сухості слизової оболонки носа та зростання симптомів подразнення слизової оболонки носа (почуття свербіння в носі, чхання, сльозотечі), що може свідчити про подразнення кінцівок трійчастого нерву.
Про негативний вплив тривалої дії НД на слизову оболонку носа у хворих на ВР говорять отримані результати досліджень: прогресуюче пригнічення секреторної функції слизової оболонки носа під впливом тривалої дії НД; прогресуюче пригнічення транспортної активності війчастого епітелію під впливом постійної дії НД; зміщення рН носового секрету в лужну сторону, що пов’язано з тривалістю використання НД; суттєве підвищення порогу електрочутливості слизової оболонки нижніх носових раковин у хворих, що застосовували НД понад 1 рік в порівнянні з аналогічним при застосуванні протягом трьох місяців (Р<0,001), що свідчить про дегенерацію кінцівок трійчастого нерву з відповідним порушенням трофіки та функції при тривалих строках застосування НД (понад 1 рік).
Зменшення порогу електрочутливості слизової оболонки нижніх носових раковин у хворих, що застосовували НД від 4-х до 11-ти місяців в порівнянні з аналогічним при застосуванні НД протягом трьох місяців (Р>0,05) в свою чергу може свідчити про часткову нормалізацію назального кровообігу у хворих на ВР при застосуванні НД протягом одного року.
На наш погляд, стан ВНС є головним фактором, який впливає на розвиток медикаментозної залежності до НД. Нами встановлено, що при застосуванні НД протягом перших трьох місяців, на відміну від осіб контрольної групи, серед хворих переважають особи з ваготонічною спрямованістю ВТ (78,1% обстежених) (Р<0,001), різко позитивною ВГР (75%) (Р<0,001), недостатнім ВЗД (78,1%) та еферентною симпатичною недостатністю (90,6%) (Р<0,001).
Зазначені порушення ВНС обумовлюють насамперед вазодилятацію кавернозних синусів слизової оболонки нижніх носових раковин з порушенням дихальної функції, що вимушує хворих постійно користуватись НД. Крім того, застосування НД, завдяки загальній симпатоміметичній дії, у таких хворих викликає на першому етапі нормалізацію діяльності ВНС, що нашу думку, поряд з “рикошетною” вазодилятацією є другим суттєвим фактором, що сприяє розвитку медикаментозної залежності.
Так, протягом першого року застосування НД у хворих на ВР спостерігається нормалізація порушених показників ВНС, про що говорить перевага осіб з ейтонічною спрямованістю ВТ (70,9%), нормальною ВГР (51,6%), нормальним ВЗД (80,7%) та нормальним станом СЕШ (61,3%) при застосуванні НД від 4-х до 11-ти місяців.
Застосування НД понад 1 рік призводить до подальшого зростання активності симпатичного відділу ВНС, що підтверджується перевагою осіб з симпатикотонією (Р<0,001 в порівнянні з контролем), появою та зростанням кількості осіб з парадоксальною ВГР (Р<0,05), збільшенням кількості хворих з негативною ВГР при застосуванні НД понад три місяці (Р>0,05), зростанням кількості хворих з надмірним ВЗД (Р<0,01). Крім того, тривале використання НД призводить до ліквідації еферентної симпатичної недостатності, про свідчить нормальна реакція стану СЕШ у всіх хворих при застосуванні НД понад 1 рік.
Ринореографічні показники говорять про зниження тонусу артерій та вен слизової оболонки носа у всіх хворих, що призводить до зменшення загального периферичного опору, а отже до зменшення пульсового кровонаповнення. Зростання тонусу магістральних судин свідчить про загальну компенсаторну судинну реакцію, направлену на забезпечення адекватного кровообігу в ділянках зі зниженим рівнем останнього.
Ознаки часткового відновлення тонусу артерій та вен у хворих при застосуванні НД від 4-х до 11-ти місяців, в результаті чого зростає пульсове кровонаповнення, говорять про те, що зниження судинного тонусу слизової оболонки носа протягом першого року застосування НД обумовлено, насамперед, первинними порушеннями в діяльності ВНС. Зростання активності симпатичного відділу ВНС під впливом тривалої дії НД призводить до часткового відновлення тонусу судин протягом першого року захворювання. Подальше падіння судинного тонусу після одного року, на нашу думку обумовлено виключно втратою чутливості адренорецепторів до стимулів під впливом тривалої дії НД. Останнє припущення підтверджує той факт, що подальше зростання та перевага активності симпатичного відділу ВНС не викликає відновлення тонусу судин.
Аналогічні дані про порушення мозкового кровообігу, отримані за допомогою реоенцефалографії, говорять про те, що НД справляють загальну дію на судинний тонус (в даному випадку на судини головного мозку) завдяки всмоктувальній функції слизової оболонки носа і їх дія не обмежена лише одною анатомічною ділянкою (слизовою оболонкою носа).
Дослідження змін судинного тонусу слизової оболонки носа після інстиляції нафтизіну при застосуванні ринореографії показало, що у здорових осіб одноразове застосування нафтизіну викликає підвищення тонусу артерій на 150% та вен на 110% протягом 2 годин. На п’ятій годині визначається зниження тонусу артерій до 75%, яка триває близько 1,5 годин; тонус вен знижується на четвертій годині до 90% і залишається таким протягом двох годин. На шостій годин тонус судин відповідає початковому рівню.
У хворих на ВР при тривалому застосуванні НД визначається зменшення судинної відповіді на інстиляцію нафтизіну, що загалом співпадає з аналогічними даними отриманими М.А. Лучіхіним (1974). Однак, згідно власних досліджень, у хворих на ВР протягом першого року застосування НД визначається тенденція до відновлення тонізуючої дії нафтизіну та тонус артерій та вен. Так у хворих, що застосовували НД від 4-х до 11-ти місяців депресія тонусу артерій та вен настає на четвертій годині і триває не більше двох годин, у всіх інших хворих депресія тонусу артерій та вен настає на третій годині та триває близько трьох годин.
Часткове відновлення судинної відповіді на дію нафтизіну у осіб, що застосовували НД від 4-х до 11-ти місяців, теж підтверджує нашу думку, що зниження тонусу судин слизової оболонки носа протягом першого року захворювання обумовлено, в першу чергу, первинними порушеннями діяльності ВНС, а тому нормалізація функцій останньої протягом першого року, завдяки стимулюючому впливу НД, призводить до часткового відновлення судинної відповіді на дію НД. Подальше прогресуюче її падіння після року застосування НД теж говорить про зниження чутливості адренорецепторів до стимулюючих дій, обумовлене тривалою дією НД.
Постійне застосування НД у хворих на ВР призводить до пригнічення синтезу SIgA в слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів або до його руйнування на поверхні слизової оболонки, що підтверджується зниженим рівнем SIgA в носовому змиві та ротоглотковому секреті у хворих на ВР при застосуванні НД понад три місяці. Це також опосередковано свідчить про деструкцію епітеліального шару слизової оболонки (О.В.Мельников та співавт., 1999).
Застосування НД більше одного року призводить до порушення синтезу МIgA плазмоцитами слизової оболонки, про що свідчить достовірно нижчий рівень МIgA носового змиву у хворих при застосуванні НД понад 1 рік в порівнянні з групою хворих, що застосовували НД протягом трьох місяців (Р<0,05). Останнє можна пояснити енергетичним дефіцитом, що виникає внаслідок погіршення локального кровообігу після одного року застосування НД як результату тривалої вираженої депресії судинного тонусу слизової оболонки носової порожнини (згідно отриманих реографічних даних).
Більш високий рівень МIgA носового змиву у хворих при застосуванні НД від 4-х до 11-ти місяців в порівнянні з аналогічним при застосуванні НД протягом трьох місяців (Р>0,05) може свідчити про збережену функцію плазмоцитів залозистих утворень протягом першого року застосування НД, за рахунок чого відбувається компенсаторне зростання синтезу MIgA у відповідь на зниження вмісту SIgA. Можна припустити також, що достатній рівень MIgA підтримується розпадом SIgA до його складових. Збережена функція плазмоцитів протягом першого року захворювання (згідно нашого припущення) може пояснюватись відсутністю вираженого енергетичного дефіциту протягом першого року застосування НД за рахунок часткового відновлення локального кровообігу (згідно отриманих реографічних даних).
Більш високий рівень MIgA ротоглоткового секрету у хворих при застосуванні НД понад 1 рік в порівнянні з аналогічним при застосуванні НД протягом одного року (Р>0,05) та достовірно високий – в порівнянні з аналогічним в контролі (Р<0,01 та Р<0,001), а також збільшений його вміст при застосуванні НД протягом 1-го року в порівнянні з контролем (Р>0,05) дає можливість припускати про збереженість функції плазмоцитів та посилене утворювання ними MIgA після одного року застосування НД як компенсаторну реакцію на зниження SIgA.
Збережену або посилену функцію плазмоцитів, згідно вищезгаданого припущення, у хворих основних груп можна пояснити відсутністю в слизовій оболонці ротоглотки розвинутої судинної системи (аналогічний слизовій оболонці носа); тому в ній відсутній ефект погіршення кровообігу, як це спостерігається в носовій порожнині при тривалому застосуванні НД, а отже, не виникає тканьового енергетичного дефіциту.
Таким чином, постійне тривале застосування НД у хворих на ВР викликає пригнічення місцевого гуморального імунітету верхніх дихальних шляхів.
Достовірно нижчий вміст епітеліальних клітин в осаді ротоглоткового секрету у хворих при застосуванні НД понад 1 рік в порівнянні з аналогічним у хворих при застосуванні НД протягом трьох місяців (Р<0,001) говорить про руйнування епітеліального шару слизової оболонки верхніх дихальних шляхів. Вищий вміст моноцитів в осаді ротоглоткового секрету у хворих при застосуванні НД понад 1 рік в порівнянні з аналогічним у хворих при застосуванні НД протягом трьох місяців (Р<0,05 та Р>0,05) дає можливість припустити, що тривале застосування НД призводить до проліферації зазначених клітин, тобто до посилення неспецифічного клітинного захисту; а достовірно більший вміст лімфоцитів у цих же хворих (Р<0,001) говорить про посилення специфічного клітинного імунітету.
Активізація місцевого клітинного імунітету, відбувається, на нашу думку, по-перше, внаслідок пригнічення фізіологічних та хімічних факторів неспецифічного захисту, про що свідчать зменшення секреторної функції слизової оболонки, пригнічення мукоціліарного транспорту, зміщення кислотності носового секрету в лужну сторону, зниження рефлекторної чутливості слизової оболонки (згідно отриманих даних); по-друге, внаслідок деструкції епітеліального шару слизової оболонки (згідно отриманих даних).
Все вищезгадане говорить про пригнічення неспецифічних механізмів захисту від агресивних факторів зовнішнього середовища (алергени, віруси, мікроорганізми, хімічні речовини, пил та інше) для боротьби з якими активізуються чинники місцевого неспецифічного та специфічного клітинного захисту у вигляді посилення утворювання та виходу на поверхню слизової оболонки моноцитів та лімфоцитів, які володіють фагоцитарною і цитокіновою активністю.
Проведені морфо-функціональні дослідження особливостей стану слизової оболонки нижньої носової раковини у хворих на ВР, які тривалий час використовували НД показали, що зі зростанням періоду застосування НД слизова оболонка піддається структурному пошкодженню, що проявляється дистрофічно-деструктивними змінами респіраторного епітелію, його десквамацією та метапла-зією. Даним фактом пояснюється пригнічення активності війчастого епітелію.
Постійне застосування НД, внаслідок депресії тонусу судин слизової оболонки носа (згідно реографічних даних), призводить до їх розширення. В результаті розширення судин руйнуються ультраструктурні контакти між десмосомами ендотеліального шару, що викликає просочування з кровоносного русла глікозаміногліканів в інтерстицій та стінку судин (між ендотелієм та періцитами). Останнє призводить до потовщення стінки та склерозування судини в результаті зростання синтезу фібрину. На нашу думку еластичні властивості періцитарного шару обмежують потовщення судини зовні і тому воно відбувається за рахунок її облітерації.
Просочування інтерстиціального простору глікозаміногліканами викликає накопичення в даних ділянках фібробластів, які використовують останні якості живильного субстату. Цей процес супроводжується посиленим утворюванням фіброцитів з відповідним посиленням утворювання колагену, який і визначається за допомогою PAS-реакції.
Потовщення судинної стінки обмежує дифузію моноцитів з кровоносного русла з подальшим утворюванням макрофагів. Тому кількість останніх та їх функціональна активність значно зменшуються при застосуванні НД протягом 1-го року та практично відсутня при застосуванні НД понад 1 рік.
Потовщення стінки судин призводить до порушення обмінних процесів з наступним енергетичним дефіцитом в тканинах, внаслідок чого відбувається деструкція залозистих структур з відповідним зменшенням кількості диференційо-ваних плазмоцитів і порушенням процесів секреції. Дані процеси найбільш вира-жені при застосуванні НД понад 1 рік, чим і пояснюється, на нашу думку, факт зменшення рівня MIgA в носових змивах при застосуванні НД в зазначені строки.
Деструкція залозистих утворень може також опосередковано вказувати на прогресуючу десимпатизацію структур слизової оболонки носа під впливом тривалого застосування НД; адже відомо, що слизові залози оснащені потужним адренергічним нервовим апаратом, який виконує важливу адаптаційно-трофічну функцію (А.А.Ланцов и соавт., 1999).
На цьому тлі несприятливі екзогенні подразники стимулюють активацію тучноклітинної реакції, що підтверджується збільшенням кількості тучних клітин та їх дегрануляцією, яка посилюється у міру подовження періоду використання НД. Зазначений процес призводить до вивільнення біологічно активних речовин з підтримкою механізмів запального процесу, що може в свою чергу сприяти набряку в інтерстиціальному просторі.
Визначені морфологічні порушення доводять, що їх розвиток відбувається внаслідок руйнування епітеліального шару слизової оболонки безпосередньо під дією НД та в результаті назальних судинних розладів з порушенням процесів судинної проникливості.
Для лікування хворих останні були розподілені на дві досліджувані групи.
Хворим першої досліджуваної групи (20 осіб) виконувалась хірургічне лікування, запропоноване професором С.З. Піскуновим (1987): підслизова вазотомія нижніх носових раковин.
Для хворих другої досліджуваної групи (101 особа) застосовувалось лікування, запропоноване професором С.М. Пухликом (1999), що засноване на урахуванні виявлених вегетативних порушень. Хворим з ваготонічною спрямованістю ВТ та з ейтонією, що поєднувалась з різко позитивною ВГР, недостатнім ВЗД або з недостатністю СЕШ, виключаючи при цьому хворих з парадоксальною ВГР та надмірним ВЗД (32 особи), призначалось вегетотропне лікування, направлене на корекцію вегетативних розладів шляхом стимуляції симпатичного відділу ВНС. З цією метою використовувався ряд медикаментозних, харчових та фізичних факторів. Іншим 69 хворим другої досліджуваної групи з метою поліпшення носового дихання та лікування симптому “рикошету” призначались системні деконгестанти.
Оцінка ефективності лікування проводилась через 1, 6 та 12 місяців після його початку.
Порівнюючи ефективність двох лікувальних методів протягом всього періоду спостережень слід зазначити, що більш ефективним виявився хірургічний підхід. При цьому позитивні результати лікування (припинення застосування НД за умови відновлення носового дихання або при збереженості назальних розладів) були констатовані на 1-му місяці спостережень у 100% випадків, на 6-му місяці – у 95%, на 12-му місяці – у 80%.
У хворих, які отримували лікування, що засноване на урахуванні вегетативних розладів, на 1-му місяці спостережень позитивні результати отримані у 63,6% випадків, на 6-му місяці – у 65,8%, на 12-му місяці – у 69,3%.
Таким чином, навіть хірургічне лікування у віддаленому періоді не виключає можливості рецидиву ВР з повторним розвитком медикаментозної залежності до НД.
Ми спробували пояснити даний факт шляхом дослідження змін показників ВНС у хворих досліджуваних груп з позитивними результатами лікування (тобто за умови припинення застосування НД), і зокрема саме тих факторів, що сприяють розвитку медикаментозної залежності: ваготонії, різко позитивної ВГР, недостатнього ВЗД та еферентної симпатичної недостатності.
Виявлено, що припинення використання НД в обох випадках призводить до зменшення підвищеної активності симпатичного відділу ВНС у вигляді симпатикотонії, негативної та парадоксальної ВГР, надмірного ВЗД.
Застосування вегетотропного лікування хворим з ваготонією, різко позитивною ВГР, недостатніми ВЗД та симпатичною еферентною недостатністю, яке направлено на стимуляцію симпатичного відділу ВНС, призводить до ліквідації зазначених характеристик ВНС як факторів ризику медикаментозної залежності до назальних деконгестантів.
Втім, при хірургічному лікуванні зазначені фактори ризику зберігаються, що, на нашу думку, здатно викликати рецидив захворювання у віддалений період.
У хворих, яким проводить лікування з урахуванням вегетативних порушень, дані фактори ліквідуються, але на ефективність лікування в даному випадку впливає тривалість попереднього застосування НД: зі зростанням строків користування судинозвужуючими препаратами зростає вірогідність рецидиву ВР та медикаментозної залежності до НД у віддалений період. Відбувається це напевно в результаті того, що застосування НД понад 1 рік призводить до необоротних змін в адренореактивних структурах. Це припущення опосередковано підтверджується вищезгаданими реографічними даними про прогресуюче падіння тонусу судин в зазначений період застосування НД.
Об’єктивним підтвердженням позитивних результатів лікування хворих обох досліджуваних груп є відновлення дихальної функції, зменшення симптомів подразнення слизової оболонки носа, нормалізація кольору нижніх носових раковин, відновлення транспортної активності війчастого епітелію, зміщення рН носового секрету з лужної в кислу сторону, відновлення електрочутливості слизо-вої оболонки носа, коефіцієнту відбиття лазерного випромінювання від слизової оболонки носа, нормалізація назального та мозкового кровообігу, а також віднов-лення показників місцевого гуморального та місцевого клітинного імунітету.
Таким чином, дослідження впливу тривалого застосування НД на перебіг ВР дозволило визначити механізми, які впливають на ефективність лікування даної патології.
ВИСНОВКИ
1.
Факторами ризику медикаментозної залежності до назальних деконгестантів у хворих на вазомоторний риніт є первинні порушення функціонального стану вегетативної нервової системи у вигляді ваготонії, різко позитивної вегетативної реактивності, недостатнього вегетативного забезпечення діяльності та еферентної симпатичної недостатності.
2.
Постійне використання назальних деконгестантів у таких хворих завдяки загальній симпатоміметичній дії призводить протягом першого року до нормалізації порушених показників вегетативної нервової системи, а у випадку подальшого їх застосування – до симпатикотонії, негативної та парадоксальної вегетативної реактивності, надмірного вегетативного забезпечення діяльності.
3.
Назальні деконгестанти здійснюють місцевий подразнюючий вплив на слизову оболонку носа зі зміною основних її захисних механізмів у вигляді пригнічення секреторної функції, мукоціліарного транспорту, зміщення кислотності носового секрету в лужну сторону.
4.
Постійне застосування назальних деконгестантів, внаслідок активі-зації симпатичного відділу вегетативної нервової системи, протягом першого року викликає часткове відновлення тонусу судин слизової оболонки носа та головного мозку, а понад один рік - прогресуючу депресію судинного тонусу за рахунок втрати чутливості адренорецепторів як результату їх тривалої стимуляції.
5.
Тривале застосування назальних деконгестантів у хворих на вазомоторний риніт викликає порушення місцевого імунітету, що доводиться зниженим рівнем секреторного імуноглобуліну А в носовому змиві і ротоглотковому секреті, а також збільшенням моноцитів та лімфоцитів в осаді ротоглоткового секрету.
6.
Тривале застосування назальних деконгестантів викликає в слизовій оболонці нижніх носових раковин хворих на вазомоторний риніт деструкцію та метаплазію епітеліального шару з активізацією тучноклітинної реакції, посилення фібропластичних процесів, зменшення кількості макрофагів, руйнування залозистих утворень з відповідним зменшенням кількості плазмоцитів та порушенням процесів секреції.
7.
Застосування хірургічного лікування хворих на вазомоторний риніт при тривалому застосуванні назальних деконгестантів не виключає можливості рецидиву захворювання та медикаментозної залежності до назальних деконгес-тантів у віддалений період (20% випадків) переважно за рахунок збереженості факторів ризику медикаментозної залежності до судинозвужуючих препаратів.
8.
Неефективність лікувальних заходів і вірогідність рецидиву захво-рювання та медикаментозної залежності до назальних деконгестантів у хворих на вазомоторний риніт при застосуванні лікування, заснованого на урахуванні вегетативних порушень (30,7-36,2% випадків протягом періоду спостережень), прямо пропорційні зростанню термінів попереднього користування судинозвужуючими препаратами, що пояснюється втратою чутливості адренореактивних структур в результаті тривалої дії назальних деконгестантів.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1.
Хворим на вазомоторний риніт з медикаментозною залежністю до назальних деконгестантів слід пояснювати негативний вплив тривалого застосування судинозвужуючих препаратів на організм людини.
2.
Хворим перед призначенням судинозвужуючих препаратів доцільно визначати функціональний стан вегетативної нервової системи за методикою запропонованою С.М.Пухліком (1999) (Пухлик С.М. Вазомоторный ринит – роль вегетативной нервной системы в патогенезе. Методы диагностики и лечения // Российская ринология._1999._№3._С. 23-29).
3.
У випадку виявлення у хворих ваготонії, різко позитивної вегетативної реактивності, недостатнього вегетативного забезпечення діяльності та еферентної симпатичної недостатності слід обережно підходити до призначення назальних деконгестантів, зважаючи на підвищений ризик медикаментозної залежності у даних контингентів, та надавати перевагу в цих випадках застосуванню системних деконгестантів.
4.
У випадку необхідності призначення назальних деконгестантів особам зі згаданими вегетативними розладами паралельно слід також застосовувати лікувальні фактори, що направлені на їх корекцію.
5.
При застосуванні хірургічних та нехірургічних методів лікування вазомоторного риніту хворим із зазначеними факторами ризику медикаментозної залежності до назальних деконгестантів паралельно слід застосовувати додаткові лікувальні заходи для корекції вегетативних порушень.
6.
Зважаючи на поширеність вазомоторного риніту, слід серед населення повсюдно визначати стан вегетативної нервової системи для виявлення факторів ризику медикаментозної залежності до назальних деконгестантів з метою своєчасного їх усунення.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Зміни стану слизової оболонки носа під впливом назальних деконгестантів // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 1999._№2.– С. 402-404.
2.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Функциональные сдвиги в состоянии слизистой оболочки полости носа под влиянием длительного приёма назальных деконгестантов // Российская ринология. – 2000._№2.– С. 20-21.
3.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Медикаментозный ринит, вызванный длительным применением назальных деконгестантов // Журнал вушних, носових і горлових хвороб.– 2000._№6.– С. 37-39.
4.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Вивчення механізму розвитку медикаментозної залежності після тривалого застосування назальних деконгестантів у хворих на риніт, методи діагностики та лікування // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2002.– №4.– С. 57-63.
5.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Особливості стану вегетативної нервової системи та назального кровообігу у хворих на риніт при тривалому застосуванні назальних деконгестантів // Ринологія. – 2002._№3.– С. 35-40.
6.
Гапонюк А.В. Особенности местного иммунитета у лиц, длительно применяющих назальные деконгестанты // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2003.– №2.– С. 12-16.
7.
Гапонюк А.В., Колоянов К.М. Негативная роль деконгестантов при лечении аллергического ринита // Тези І національноого конгресу України з імунології, алергології та імунореабілітації. - Алушта (Крим). – 1998. – С. 17.
8.
Барціховський А.І., Дерепа К.П., Гапонюк А.В., Корніліч І.В., Скічко С.В. Порівняльна оцінка впливу місцевого застосування адреноміметиків на кровообіг порожнини носа і мозку методом реографії // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 1999. – Додаток до №3. – С.15-16.
9.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Медикаментозный ринит, вызванный длительным приёмом назальных деконгестантов // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2001. – Додаток до №3. – С.222-223.
10.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Особенности сосудистых назальных расстройств у больных медикаментозным ринитом // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2001. – Додаток до №5. – С.137-138.
11.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Діагностика та лікування хворих на риніти при розвитку медикаментозної залежності до назальних деконгестантів // Матеріали наукових праць I з’їзду алергологів України. – Київ. - 2002. – С. 144.
12.
Пухлик С.М., Гапонюк А.В. Особливості діагностики та лікування ринітів при розвитку медикаментозної залежності до назальних деконгестантів // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2002. – №3-с. – С.137.
13.
Пухлик С.М., Мельников О.Ф., Гапонюк А.В. Особливості місцевого гуморального імунітету ротоглотки при тривалому застосуванні назальних декон-гестантів // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2002. – №5-с. – С.78-79.
14.
Гапонюк А.В., Калиновська Л.П. Особливості тучноклітинної реакції слизової оболонки носа при тривалому застосуванні назальних деконгестантів // Тези доповідей науково-практичної конференції “Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань”. – Вінниця. – 2003. – С. 23-24.
15.
Гапонюк А.В. Сравнительная оценка результатов лечения больных вазомоторным ринитом с медикаментозной зависимостью к назальным деконгестантам // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. – 2003. – №3-с – С.166-167.
АНОТАЦІЯ
Гапонюк А.В. Клініко-патофізіологічні особливості перебігу вазомоторного риніту при тривалому застосуванні назальних деконгестантів. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.19 - оториноларингологія. - Інститут отоларингології ім. проф. О.С.Коломійченка Академії медичних наук України, Київ, 2003.
Дисертація присвячена питанням особливостей
