Міністерство охорони здоров’я україни

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця

МИХАЙЛЮТА МАРИНА АНАТОЛІЇВНА

УДК 618-175-07-08-055.26:616.831.47-008.6618.11-008.6

ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ
ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛУ ПРИ НЕЙРОЕНДОКРИННО-ОБМІННіЙ ФОРМІ ГІПОТАЛАМІЧНОГО СИНДРОМУ
У ЖІНОК В РЕПРОДУКТИВНОМУ ВІЦІ

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Артамонов Володимир Сергійович,
Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця, кафедра акушерства
і гінекології № , завідувач

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Вовк Ірина Борисівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділ планування сім’ї, керівник

доктор медичних наук, професор

Сенчук Анатолій Якович,
Київський медичний інститут

Української Асоціації народної медицини,

кафедра акушерства і гінекології, завідувач

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології і репродуктології, (м. Київ)

Захист відбудеться 29.01.2004 р. о 13-30 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (01601, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий 25.03. 2003 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради, доцент Вітовський Я.М.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Дисертаційна робота Михайлюти М.А. присвячена діагностиці та лікуванню порушень менструальної функції у жінок з нейроендокринно-обмінною формою гіпоталамічного синдрому.

Гіпоталамічний синдром – це збірне, поліетіологічне поняття, симптомо-комплекс, зумовлений первинним ураженням гіпоталамусу (Вейн А.М., Соловьева А.Д., Колосова О.А., 1981) Після аварії на Чорнобільській АЕС спостерігається значне збільшення частоти гіпоталамічного синдрому. У гінекології цю патологію називають нейрообмінно-ендокриним синдромом (НОЕС) (Серов В.Н. и соавт.; 1995, Вихляева Е.М., 1997; Сметник В.П., 1999).

Жінки з НОЕС становлять 1/3 пацієнток з порушенням репродуктивної функції на тлі ожиріння, або 22% серед хворих відділень ендокринологічної гінекології. Але не зважаючи на значну розповсюдженість цієї патології, ефективність її лікування за загальноприйнятими схемами досить низька (Тумилович Л.Г. и соавт., 1988; Манухин И.Б. и соавт., 2001). Це призводить до високої частоти ускладнень: вторинної, “центральної” форми полікістозу яєчників, ановуляторної неплідності, гіперпластичних процесів ендометрію та молочних залоз, міокардіодистрофії, цукрового діабету (Тумилович Л.Г. и соавт., 1988; Старкова Н.Т. и соавт.; 1996; Speroff S et al., 1994; Shachter M. et al, 1994). Вагітність при НОЕС відбувається лише в 39% випадків, а в разі її виникнення завжди мають місце ускладнення (Серов В.Н. и соавт. 1995; Артымук Н.В., 1997; Muir A. et al, 1991; Suzuki N. et al, 1990).

Заслуговує уваги також удосконалення діагностики гіперандрогенії у разі НОЕС. Традиційні методи діагностики гіперандрогенії шляхом визначення рівнів 17-КС у сечі та загального Т у сироватці крові не є досконалими, тому що не вказують на джерело гіперандрогенії (Хейфец С.Н., 1985; Yen S.S.C., 1991; Redmond G.P., 1998). Таким чином, питання діагностики та лікування порушень менструального циклу у жінок з НОЕС є досить актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексних наукових досліджень кафедри акушерства і гінекології № 2 Національного медичного університету
ім. О.О.Богомольця “Оцінка репродуктивного здоров’я жінок в сучасних умовах: оцінити перебіг вагітності, пологів і післяпологового періоду у жінок з СПКЯ і неплідністю в анамнезі; вивчити деякі механізми аномалій пологової діяльності і гіпокcії”, державна реєстрація № 0101V003191. Дисертант в комплексній темі виконала окремі фрагменти.

Мета і задачі дослідження. Підвищення ефективності лікування порушень менструального циклу у хворих з НОЕС та зниження частоти ускладнень цієї патології за рахунок своєчасної діагностики та розробки патогенетично обґрунтованого способу лікування.

Для реалізації зазначеної мети були поставлені наступні завдання:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження: різні форми порушень менструальної функції у жінок з НОЕС.

Предмет дослідження: гормонально-метаболічний статус хворих з порушеннями менструального циклу у разі НОЕС.

Методи дослідження: клініко-лабораторні, інструментальні, біохімічні, імуноферментні, методи функціональної діагностики для оцінки перебігу захворювання та визначення ефективності методів лікування, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано оптимальний комплекс інструментальних методів дослідження (рентгенографія черепа, магнітно-резонансна томографія, реоенцефалографія, електроенцефалографія) для діагностики НОЕС і виключення органічних вражень мозку. Підтверджено, що визначення рівня надниркового маркера ДЕА-С в сироватці крові є найбільш оптимальним методом встановлення джерела гіперандрогенії у хворих з порушеннями менструальної функції при НОЕС, проведення диференційної діагностики з наднирковою патологією. Вперше розроблено патогенетично обґрунтований, оригінальний спосіб лікування порушень менструального циклу при НОЕС з використанням агоністів дофаміну (бромокриптин, каберголін) на тлі удосконаленої редукованої дієти, в якій зроблено акцент на зниженні вмісту жирів, а не вуглеводів у раціоні. Вперше визначені параметри індивідуального призначення бромокриптину в залежності від рівня ПРЛ, артеріального тиску, ступеня ожиріння та проявів гіперкортицизму; доведена доцільність використання бромокриптину і при нормопролактинемії. Вперше для лікування хворих з гіпоталамічним синдромом використаний селективний стимулятор D-2 рецепторів гіпофізу – каберголін (достінекс) та доведена його ефективність. Дістало подальший розвиток положення про зв’язок між різними формами гіпоталамічного синдрому, як єдиного патологічного процесу в динаміці, пов’язаного з порушенням обміну нейротрансмітерів в нейросекреторних структурах гіпоталамусу.

Практичне значення одержаних результатів. Застосування сучасних методів діагностики дозволяє провести поглиблене обстеження хворих з порушеннями менструальної функції при НОЕС. Використання патогенетично обґрунтованого способу лікування дозволяє підвищити ефективність терапії, збільшити тривалість ремісії гіпоталамічного синдрому, зменшити частоту ускладнень. Результати досліджень впроваджені у роботу гінекологічного відділення пологового будинку № 6 м. Києва та Київської міської клінічної ендокринологічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Наукові положення та методичне забезпечення дослідження розроблені та сформульовані дисертантом особисто. Автор особисто провела всі клініко-лабораторні дослідження, систематизувала та узагальнила отримані результати, провела їх аналіз та математичну обробку, особисто сформулювала висновки та практичні рекомендації, оформила всі розділи дисертаційної роботи.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на міжрегіональній науково-практичній конференції акушерів-гінекологів (м. Одеса, 2000 р.), з’їзді акушерів-гінекологів України (м. Київ, 2001 р.), ІІІ Міжнародній конференції студентів та молодих вчених (м. Дніпропетровськ, 2002 р.), науково-практичній конференції акушерів-гінекологів (м. Тернопіль, 2003 р.)

Публікації. За темою дисертації опубліковані 9 наукових робіт, в тому числі 5 – у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, з них один патент та 1 робота самостійна; у матеріалах наукових конференцій та з’їздів – 4.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 135 сторінках машинопису. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділів методів дослідження і лікування, двох розділів власних досліджень, їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 181 джерело (98 вітчизняних та 83 іноземних); ілюстрована
7 рисунками, 32 таблицями.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи досліджень. Обстежено 127 жінок з порушеннями менструального циклу на тлі різних форм ожиріння, серед яких на підставі комплексного обстеження відокремлено 103 пацієнтки з гіпоталамічним ожирінням (нейроендокринно-обмінною формою гіпоталамічного синдрому) та 24 хворих з ендокринним ожирінням (на тлі патології щитоподібної залози та цукрового діабету). Пацієнтки з ендокринним ожирінням вилучені з подальшого обстеження. Серед 103 жінок з НОЕС 53 пацієнтки проліковані за допомогою запропонованої терапії препаратами групи регуляторів нейромедіаторного обміну (бромокриптин, каберголін) на тлі удосконаленої редукованої дієти (1 клінічна група); 50 – за допомогою традиційного лікування, (“діенцефальної”) терапії (2 клінічна група). Третю, контрольну групу складали 20 практично здорових жінок.

Діагноз НОЕС встановлювався на підставі характерного анамнезу, клінічних даних, верифікувався з використанням додаткових методів дослідження: визначення рівнів пептидних і стероїдних гормонів у сироватці крові (фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, пролактину, тесто-стерону, дегідроепіандростерон-сульфату, тиреотропіну, тироксину, трийод-тироні-ну); 17-кетостероїдів, 17-гідроксикортикостероїдів у сечі; біохімічних досліджень (загального холестерину, тригліцеридів, рівня глікемії натще, проведення глюкозо-толерантного тесту з 75 г глюкози); тестів функціональної діагностики; інструментальних досліджень.

У пацієнток з НОЕС був ретельно зібраний анамнез з метою з’ясування можливого етіологічного чинника гіпоталамічного синдрому. Обстеженим вимірювався артеріальний тиск на обох руках. З метою визначення ступеню ожиріння хворим проведена антропометрія і визначений ІМТ (G. Brey, 1978). Жінкам також встановлювався тип ожиріння шляхом визначення співвідношення обводу талії та обводу стегон (ОТ/ОС), що характеризує ступінь ризику метаболічних порушень, зокрема гіперінсулінемії та інсулінорезистентності. Пацієнтки були обстежені на предмет трофічних розладів (стрій, гіпер-пігментацій, фолікуліту), визначався ступінь гірсутизму (И.Б. Манухин, 2001).

Всім пацієнткам з НОЕС визначені рівні репродуктивних та тиреоїдних гормонів в сироватці крові на 14 день менструального циклу за допомогою ІФА до та після проведеного лікування. Рівень ПРЛ вимірювався неодноразово в динаміці. Дослідження проводились на спектрофотометрах “RIDER” (“SANOFI” – Пастер); “STAT – FAX” – 303 з використанням діагностикумів DSL (USA).

У всіх пацієнток досліджували функціональний стан яєчників на підставі ТФД: феномену зіниці, папороті, натяжіння цервікального слизу, ректальної температури; кольпоцитологічного дослідження на 7, 14, 21, 28 дні менструального циклу. При проведенні кольпоцитології використовувався мікроскоп “Біолам” (Ленінград), забарвлення мазків проводили за Папенгеймом (Базарнова М.А., 1988).

Рентгенографія черепа проведена всім хворим з НОЕС на апараті РУМ 20 М Рентген 30 (Актюбинськ). 20 пацієнткам з НОЕС на тлі функціональної гіперпролактинемії та найбільш високим рівнем ПРЛ з метою виключення об’ємних утворень гіпоталамо-гіпофізарної ділянки впроваджена МРТ на устаткуванні Magneton Impact (Siemens) з використанням контрастної рідини Magnevit. РЕГ проводилась 50 обстеженим хворим на 6-канальному апараті Поліграф П 64-01 (Львів). З метою визначення функціонального стану головного мозку 70 обстеженим хворим проведена ЕЕГ на 16 – канальному електроенцефалографі NEUROGRAPH-18 (фірми “Біомедика”). Запис ЕЕГ проводився монополярно за стандартними програмами (фонова ЕЕГ, функціональні проби: відкривання, закривання очей, гіпервентиляція).

Усім хворим проведено УЗД геніталій на ультразвуковому апараті Acuson 128-XP/10 (USA) із використанням вагінального датчика (7,5 МГц). Сорока хворим з НОЕС та підозрою на гіперпластичні процеси ендометрію проведено роздільне діагностичне вишкрібання цервікального каналу та стінок порожнини матки. Показання до цієї операції були наступні: мено-метрорагії (у тому числі,
в поєднанні з фіброміомами матки), а також тривалі аменореї; товщина ендометрію (М-ехо) за даними УЗД більше 14 мм.

Статистична обробка результатів досліджень проводилась з використанням пакету програмного забезпечення Microsoft Excel. Для оцінки вірогідності результатів використовували крітерії Ст’юдента і Фішера. Розбіжності
в отриманих показниках вважались вірогідними при p<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Середній вік обстежених жінок становив 23,5±7,5 роки, тривалість захворювання – 5,5±1,4 роки. При ретельному вивченні анамнезу з’ясовано, що у всіх пацієнток з післяпологовим ожирінням акушерсько-гінекологічний анамнез був обтяженим, спостерігалась висока питома вага оперативних втручань. Перебіг вагітності найчастіше ускладнювався пізніми гестозами, гестаційним пієлоциститом, анемією. Проведені дослідження підтвердили високу питому вагу нейро- та аденовірусних інфекцій, патології лор-органів у хворих з НОЕС, що пояснюється тісним анатомічним зв’язком носоглотки та діенцефальної ділянки мозку, рясним кровопостачанням гіпоталамусу, що робить його вразливим для інфекційних чинників, викликає спайкоутворення в тканинах головного мозку та порушення гемодінаміки, сприяє розвитку гіпоталамічної патології.

Серед гінекологічних захворювань найчастіше зустрічались полікістоз яєчників (у 71,6% та 68,0% хворих, відповідно по клінічних групах) та гіперпластичні процеси ендометрію (у 44,0% та 36,0% хворих). Досить поширеними були ерозії шийки матки (у 28,3% та 26,0% хворих), сальпінгоофорити (у 28,3% та 24,0%) та фіброміоми матки (у 24,5% та 30,0% хворих). Фіброзно-кістозна мастопатія зустрічалась у 24,5% та 30,0% пацієнток. У структурі екстрагенітальних захворювань найбільш поширеними виявились патологія щитоподібної залози (у 37,7% та 46,0% хворих), хронічний холецистит (у 30,2% та 28,0%), остеохондроз (у 28,3% та 28,0% хворих). Супутня екстрагенітальна та гінекологічна патологія у жінок з НОЕС може розглядатись двобічно: по-перше, остання є проявом існуючих ендокринно-метаболічних змін, з іншого боку, посилюючись з часом, вона сприяє поглибленню гіпоталамічних порушень. Середній вік менархе у обстежених хворих майже не відрізнявся від показників контрольної групи і становив 13,4±2,0 та 14,2±2,4 роки, (р>0,05). За віком, тривалістю захворювання, анамнестичними та клінічними даними статистичної різниці між 1 та 2 групами ми не виявили, що дало підставу вважати групи репрезентативними.

Під час аналізу структури порушень менструальної функції виявлено, що у пацієнток з НОЕС найчастіше зустрічався гіпоменструальний синдром (табл. 1). Досить поширеними були також маткові кровотечі, які спостерігались приблизно з однаковою частотою в обох групах порівняння. Первинної аменореї серед обстежених хворих з НОЕС виявлено не було. Альгодисменорея виявлена у 5 (9,4%) хворих 1 клінічної групи та 4 (8,0%) – 2 клінічної групи. Різниця розподілу за характером порушень між 1 та 2 групами не вірогідна, (р>0,05, оцінка за критерієм Фішера).

Таблиця 1

Характер порушень менструальної функції у жінок з НОЕС

№

п/п | Характер порушень менструальної функції | 1 клінічна група, n=53 | 2 клінічна група, n=50

Абс. кількість | % | Абс. кількість | %

1 | Аменорея (вторинна) | 6 | 11,3 | 5 | 10,0

2 | Гіпоменструальний синдром | 22 | 41,5 | 23 | 46,0

3 | Маткові

кровотечі | Менорагія | 13 | 24,6 | 12 | 24,0

Метрорагія | 12 | 22,6 | 10 | 20,0

4 | Всього | 53 | 100 | 50 | 100

Дослідження довели, що тривалість НОЕС впливала на розподіл і характер порушень менструальної функції (р<0,05), рис. 1.

Примітка: 1 – аменорея; 2 – гіпоменструальний синдром;

3 – менорагії;4 – метрорагії.

Рис. 1. Характер порушень менструальної функції у хворих з НОЕС в залежності від тривалості захворювання

Нами виявлена чітка тенденція до підвищення частоти більш виражених порушень менструальної функції із збільшенням тривалості захворювання, як по типу гіпоменструального синдрому, який з часом переходив у вторинну аменорею, так і по типу гіперменструального синдрому (менорагії).

Виявилось, що у жінок з НОЕС, не пов’язаним з вагітністю, спостерігалась первинна неплідність (у 6 (11,3%) хворих 1 клінічної групи та 5 (10,0%) –
2 клінічної групи); у жінок з ПНЕС – вторинна неплідність -у 4 (7,5%) та 3 (6,0%) жінок. Тривалість неплідності становила 4,5±1,5 років.

Крім гермінативних порушень, у пацієнток з НОЕС спостерігалось ожиріння та “діенцефальні“ скарги, найчастіше – транзиторна гіпертензія, головний біль, депресивні стани, поліфагія, безсоння, полідипсія. Полісимптомність клінічних проявів НОЕС пояснюється різноманітністю функцій гіпоталамусу.

При об’єктивному обстеженні хворих з НОЕС у всіх пацієнток ІМТ пере-вищував норму і становив 34,0±2,3 кг/м2 в 1 клінічній групі та 33,8±2,25 кг/м2
в 2 клінічній групі, був вірогідно вищим у порівнянні з контролем, (p<0,05); індекс ОТ/ОС був >0,85 (1,1±0,15 та 1,15±0,15), в контрольній групі – 0,55±0,05, (p<0,05), що свідчить про високий ступінь ризику ендокринно-метаболічних порушень, і насамперед, ГІ та ІР. Морфограма жінок мала ознаки гіпоталамічного ожиріння. У хворих спостерігався переважно другий, помірний ступінь гірсутизму (4,3±0,3 бали). На шкірі сідниць, стегон, молочних залоз спостерігались багаточисленні стрії, що слід розглядати, як прояв гіперкортицизму. Ступінь гіперкортицизму та гіперандрогенії був вищим у хворих з НОЕС на ґрунті стресів та нейроінфекцій, що свідчить про більшу активацію у них гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. При вимірюванні артеріального тиску виявлено, що гіпертензія відмічалась у 54,7% хворих 1 клінічної групи та 48,0% хворих 2 клінічної групи; асиметрія АТ – у 45,2% та 52,0% хворих.

При вивченні гормонального статусу обстежених жінок з НОЕС нами виявлені патологічні зсуви рівнів пептидних та стероїдних гормонів: підвищення рівня ЛГ в 1,4 рази в порівнянні з контролем (р<0,01); в 2 клінічній групі також відмічалась тенденція до підвищення рівня ЛГ в 1,32 рази, але останній вірогідно не відрізнявся від показників контролю, р>0,05 (табл. 2).

Таблиця 2

Показники гормонального профілю хворих з НОЕС

Групи обстежених хворих | Показники

ФСГ МО/мл | ЛГ МО/мл | ЛГ/ФСГ | ПРЛ нг/мл | Т

нг/мл | ДЕА-С нг/мл | ТТГ МО/мл | Т3 нмоль/л | Т4 (вільн) пг/мл

1 Кл. гр | До лікуван-ня | 1а | 7,25 ±0,73 | 24,3 ±2,6 | 3,35 | 26,25 ±4,03 | 2,5 ±0,4 | 1325,83 ±40,4 | 4,05 ±0,25 | 1,65 ±0,06 | 15,8

±0,35

Після лікуван-ня | 1б | 9,44 ±0,07 | 9,71 ±2,15 | 1,15 | 10,06 ±2,78 | 1,1
±0,05 | 1050,51 ±46,52 | 3,15 ±0,05 | 2,1 ±0,05 | 18,58

±0,46

2 Кл. гр | До лікуван-ня | 2а | 6,21 ±0,65 | 20,23

±2,4 | 3,25 | 27,4 ±4,12 | 2,06 ±0,3 | 1421,81±40,1 | 4,15 ±0,15 | 1,72±

0,04 | 14,7 ±0,31

Після лікуван-ня | 2б | 8,31 ±0,08 | 18,51 ±2,45 | 2,23 | 26,51 ±4,05 | 1,78 ±0,05 | 1200,48 ±40,31 | 3,25 ±0,07 | 1,95 ±0,05 | 15,82

±0,32

3 кл. гр. | 3 | 11,18 ±0,37 | 17,02 ±0,51 | 1,36 | 14,43 ±0,86 | 1,24 ±0,04 | 1012,95 ±42,79 | 3,25 ±0,05 | 1,89 ±0,03 | 20,6
±0,4

P1а – 1б | <0,01 | <0,01— | <0,01 | <0,01 | <0,01 | <0,01 | <0,01 | <0,01

P2а—2б | <0,01 | >0,05— | >0,05 | >0,05 | <0,01 | <0,01 | <0,01 | <0,05

P1б – 3 | <0,01 | <0,01— | >0,05 | <0,05 | >0,05 | >0,05 | <0,01 | <0,01

P2б – 3 | <0,01 | >0,05— | <0,05 | <0,01 | <0,01 | >0,05 | >0,05 | <0,01

Рівень ФСГ у обстежених хворих був зниженим (в 1,4 та 1,2 рази в порів-нянні з контролем), і становив, відповідно 7,25±0,73 МО/мл та 6,21±0,65 МО/мл), р<0,001. Зазначений зсув рівнів ФСГ та ЛГ призводив до підвищення коефіцієнту ЛГ/ФСГ, (відповідно по клінічних групах, в 1,5 та 1,3 рази). За рівнем ПРЛ обстежених хворих поділено на 2 групи: 1) з нормопролактинемією – у 43 (41,8%) жінок, середній рівень ПРЛ був на межі контролю і становив 15,57,52 нг/мл; р>0,05; 2) з гіперпролактинемією в межах фунціональних значень – у 60 (58,2%) жінок, ПРЛ – 37,873,03 нг/мл; р<0,001. Підвищений рівень ПРЛ є додатковим джерелом надниркової гіперандрогенії у хворих з НОЕС. Рівень Т був підвищений в 2 та в 1,7 рази в порівнянні з контролем і становив 2,5±0,4 нг/мл та 2,06±0,3 нг/мл, р<0,05). Відмічалась також тенденція до підвищення рівня ДЕА-С в порівнянні з контрольною групою в 1,4 та 1,3 рази, який становив 1321,83± ,4 нг/мл та 1421,81±40,1 нг/мл, р<0,01). Таким чином, нами виявлена тенденція до підвищення рівнів як яєчникових, так і надниркових андрогенів у хворих з НОЕС. Рівні тиреоїдних гормонів у обстежених хворих знаходились в межах норми, але в порівнянні з контрольною групою, спостерігалось підвищення рівнів ТТГ та зниження рівнів Т3, Т4, тобто тенденція до гіпотиреозу. Підвищення рівня ТТГ можна розглядати, як один із компенсаторних механізмів посилення ліполізу у хворих з НОЕС, одним з провідних симптомів якого є ожиріння. Таким чином, нами виявлені патологічні зсуви рівнів репродуктивних та тиреоїдних гормонів в напрямку гіперандрогенії, гіперпролактинемії та гіпотиреозу. Зазначені патологічні зміни відзначались в обох групах порівняння, що підтверджує репрезентативність останніх. Отримані дані свідчать про яєчниково-надниркове походження гіперандрогенії при НОЕС. Додатковим джерелом підвищення ступеня гіперандрогенії є гіперпролактинемія.

Нами виявлена пряма кореляційна залежність між ступенем гормональних порушень у хворих з НОЕС та ступенем ожиріння (r=0,72),тривалістю захворювання (r=0,66), наявністю полікістозних змін в яєчниках (r=0,74). Більш суттєві гормональні порушення та полікістозні зміни в яєчниках (за даними УЗД) спостерігались у жінок з ІМТ>30 та тривалістю захворювання більше 3 років.

Показники ТФД підтверджують наявність хронічної ановуляції та НЛФ, як причин гормональної неплідності у жінок з НОЕС (табл. 3). За результатами ТФД в динаміці стійка ановуляція виявлена у 73 (70,8%) жінок, у 30 (29,2%) – відмічались поодинокі овуляторні цикли, але друга фаза тривала не більше 5–7 діб, тобто мала місце НЛФ, що також вказувало на гормональні причини неплідності. Трубно-перітонеальний фактор неплідності був виключений шляхом проведення гістеросальпінгографії та діагностичної лапароскопїї. У 2 (11,2%) з 18 жінок з неплідністю виявлено поєднання трубних факторів з ендокринними.

Таблиця 3

Кількісна характеристика кольпоцитограм жінок з НОЕС

№ п/п | Дні менстр. циклу | Індекси

ІД,% | КПІ

% | ЕІ

%

П/базальні | Пром. | Поверх.

1а | 7 | 0 | 75 ±6,5 | 25 ±2,2 | 20 ±1,5 | 18 ±2,1

14 | 0 | 60 ±1,5 | 40 ±8,5 | 35 ±4,5 | 30 ±3,7

21 | 0 | 65 ±7,5 | 35 ±2,1 | 30 ±2,5 | 25±1,8

28 | 0 | 85 ±5,2 | 15 ±2,5 | 10 ±1,3 | 9 ±1,2

1б | 7 | 0 | 75 ±7,4 | 15 ±1,8* | 10 ±1,6*,** | 9±1,3*

14 | 0 | 20 ±1,6*,** | 80 ±7,4* | 75 ±8,3* | 70 ±3,6*

21 | 0 | 75 ±8,7 | 25 ±2,9 | 20±1,8*,** | 18 ±1,2*,**

28 | 0 | 85 ±6,9 | 15±1,9 | 10 ±1,7** | 9 ±1,3**

2а | 7 | 1,0±0,5 | 75 ±6,3 | 24 ±2,3 | 20 ±1,3 | 18 ±1,8

14 | 0 | 63±1,4 | 37 ±6,5 | 32 ±3,5 | 27 ±2,9

21 | 0 | 75 ±7,3 | 25 ±2,4 | 23 ±2,4 | 18 ±1,6

28 | 1,0±0,3 | 84 ±5,4 | 15 ±2,6 | 9 ±1,4 | 7 ±1,3

2б | 7 | 0 | 75 ±7,4 | 25 ±1,8 | 10 ±1,6* | 5 ±1,3*,**

14 | 0 | 35 ±1,6*,** | 65 ±6,4* | 60 ±7,2* | 55 ±2,8*,**

21 | 0 | 75 ±7,7 | 25 ±2,3* | 15±1,4*,** | 13 ±0,6*,**

28 | 0 | 85 ±6,7 | 15±1,9 | 10 ±1,1** | 9 ±1,3**

3 | 7 | 0 | 80 ±7,9 | 20 ±2,4 | 15 ±1,8 | 10 ±1,9

14 | 0 | 15 ±2,1 | 85 ±9,2 | 80 ±9,2 | 75 ±5,0

21 | 0 | 80 ±9,0 | 20 ±2,8 | 9 ±2,0 | 8 ±1,8

28 | 0 | 90 ±6,7 | 10 ±2,7 | 5 ±1,3 | 4 ±1,1

Кр. Фішера F 1а – 1б— | >0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05

2а – 2б— | >0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05

1б – 3— | >0,05 | >0,05 | <0,05 | <0,05

2б – 3— | >0,05 | >0,05 | <0,05 | <0,05

Примітки: * – вірогідна різниця (р<0,05) відносно групи до лікування;

** – вірогідна різниця (р<0,05) відносно контрольної групи.

1а – хворі з НОЕС 1 кл. гр. до лікування;

1б – хворі з НОЕС 1 кл. гр. після лікування;

2а – хворі з НОЕС 2 кл. гр. до лікування;

2б – хворі з НОЕС 2 кл. гр. після лікування;

3 – контрольна група – здорові жінки.

Цитологічна картина вагінальних мазків була монотонною в порівнянні з контролем і відповідала ановуляторним циклам гіпоестрогенного типу – у 55 (53,5%) хворих та гіперестрогенного типу – у 18 (17,3%). Відмічались знижені показники проліферації піхвового епітелію, піки кольпоцитологічних індексів, характерні для середини овуляторного менструального циклу, відсутні.

Під час аналізу біохімічних показників встановлено: рівень загального ХС був вірогідно вищим в обох клінічних групах у порівнянні з контрольною, відповідно, в 1,35 та 1,4 рази, і становив 5,61±0,25 ммоль/л та 5,75±0,27 ммоль/л, р<0,01. Рівні ТГ у жінок з НОЕС перевищували показники контролю в 1,7 та 1,8 рази і становили 1,94±0,16 ммоль/л та 1,83±0,19 ммоль/л, р>0,05. Показники глікемії натще були вірогідно підвищеними в обох клінічних групах в порівнянні з контролем, відповідно в 1,4 та 1,3 рази і становили 4,75±0,44 ммоль/л та 4,63±0,29 ммоль/л, р<0,001. При проведенні ГТТ гіперглікемічний характер глікемічних кривих виявлений у 8 (15,1%) хворих 1 клінічної групи та 13 (26,0%)
2 клінічної групи. Клінічні форми цукрового діабету виявлені у 1 (1,9%) хворих
1 клінічної групи та у 2 (4,0%) – 2 клінічної групи. Субклінічні форми цукрового діабету виявлені у 7 (13,2%) хворих 1 клінічної групи та 1 (22,0%) – 2 клінічної групи. Отримані дані підтверджують наявність суттєвих порушень вуглеводного та ліпідного обміну в напрямку атерогенної дисліпідемії та гіперглікемії у хворих з НОЕС, особливо на ґрунті стресів та нейроінфекцій, які збільшують ризик виникнення ендокринної та серцево-судинної патології.

Таким чином, виявлені при проведеному комплексному обстеженні жінок з порушеннями менструальної функції при НОЕС трофічні, нейроендокринні, гормональні та біохімічні зміни є об'єктивним підтвердженням наявності гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції у цих хворих, як наслідку патологічного впливу нейроінфекцій, стресів, патологічних пологів та абортів.

З метою виключення органічних вражень головного мозку хворим були проведені рентгенографія черепа, МРТ, РЕГ. На рентгенограмах черепа ділянка турецького сідла у хворих з НОЕС виявилась не зміненою, але мали місце наступні патологічні краніографічні симптоми: підсилений судинний малюнок – у 70 (67,9%) пацієнток, що свідчило про порушення кровотоку в судинах мозку та черепної коробки; підсилені пальцеві втиснення – у 48 (46,6%), що свідчило про наявність компенсованого гіпертензійного синдрому. При тривалому існуванні ці патологічні процеси сприяють виникненню деструктивних змін в тканинах головного мозку та черепній коробці, порушують остеогенез. Виявлені наступні симптоми прискореного остеогенезу: внутрішній лобний гіперостоз (хвороба Мура) – у 8 (7,8%) пацієнток; “мале” турецьке сідло – у 3 (2,9%); гіперпнев-мотизація повітроносних порожнин склепіння черепа (лобного та основного синусів) – у 20 (19,4%) пацієнток з НОЕС.

Для виключення органічних вражень мозку 20 хворим з НОЕС та найбільш високим рівнем ПРЛ проведена МРТ. У всіх обстежених хворих не виявлено об’ємних утворень гіпоталамо-гіпофізарної ділянки мозку (зокрема, мікро- та макроаденом, краніофарінгеом), а також синдрому “порожнього” турецького сідла. Це дозволяє стверджувати про відсутність грубих органічних змін мозку у хворих з НОЕС та наявність функціональних змін діенцефальної ділянки, як наслідка патологічного впливу нейроінфекцій, стресів, патологічних вагітностей та пологів. Отримані дані МРТ підтверджують функціональний характер гіперпролактинемії у хворих з НОЕС.

Тип РЕГ у хворих з НОЕС був дистонічним – у 30 (60,0%) або гіпертонічним – у 20 (40,0%) хворих; спостерігалось підвищення тонусу артеріол у 30 (60,0%); утруднення венозного відтоку у 32 (64,0%). Ці зміни були більш виразними у пацієнток з гіпертензією і позитивно корелювали з тривалістю захворювання.

За даними ЕЕГ у обстежених пацієнток були виявлені загальномозкові зміни біоелектричної активності головного мозку в напрямку її зниження з переважним збудженням в задніх відділах мозку (в потилично-скроневих ділянках). У 65 (93,5%) хворих виявлялась патологічна ірітація з боку діенцефально-стовбурних структур. При гіпервентиляції спостерігалось незначне наростання біоелектричної активності мозку: у 45 (64,3%) хворих виникали короткочасні пароксизми загострених ?- хвиль; в інших випадках – білатерально синхронізованих, редукованих ?-хвиль – у 38 (54,3%) хворих. Вогнищевих порушень, судомної готовності мозку не виявлено. Глибина патологічних змін на ЕЕГ корелювала зі ступенем тяжкості та тривалістю захворювання.

Всім хворим з НОЕС проведено УЗД геніталій з використанням вагінального датчика, що дозволило виявити полікістозні зміни яєчників у 38 (71,6%) хворих 1 клінічної групи та у 34 (68,0%) – 2 клінічної групи. Результати досліджень свідчать, що СПКЯ при НОЕС виникає, переважно, після трьох років захворювання, до цього терміну зміни в яєчниках носять функціональний, зворотний характер.

Сорока пацієнткам з НОЕС нами була проведена операція РДВ цервікального каналу та стінок порожнини матки з подальшим патогістологічним дослідженням отриманого матеріалу (табл. 4)

Таблиця 4

Гістоструктура ендометрію у пацієнток з НОЕС

N

п/п | Гістосруктура ендометрію, (n=40) | 1 клінічна група, (n=53) | 2 клінічна група, (n=50)

Абс. кількість | % | Абс. кількість | %

1 | Залозиста гіперплазія | 11 | 20,8 | 10 | 20,0

2 | Залозисто-кістозна гіперплазія | 8 | 15,1 | 6 | 12,0

3 | Поліпоз ендометрію | 2 | 3,8 | 1 | 2,0

4 | Аденоматозна гіперплазія | 1 | 1,9 | 1 | 2,0

5 | Всього | 22 | 44,0 | 18 | 36,0

У обстежених пацієнток з НОЕС найчастіше зустрічалась залозиста гіперплазія ендометрію – у 11 (20,8%) хворих 1 клінічної групи та у 10 (20,0%) –
2 клінічної групи; залозисто-кістозна гіперплазія – у 8 (15,1%) хворих 1 клінічної групи та 6 (12,0%) – 2 клінічної групи. Поліпоз ендометрію – у 2 (3,8%) хворих
1 клінічної групи та 1 (2,0%) – 2 клінічної групи; у 2 жінок (відповідно по групах у 1,9% та 2,0% хворих) виявлено аденоматозну гіперплазію ендометрію. Отримані дані підтверджують, що СПКЯ при НОЕС створює умови для виникнення патології ендометрію, і що відсутність маткових кровотеч у деяких хворих з НОЕС не повинна дезорієнтувати лікарів стосовно онкологічної настороженості.

У результаті проведеного лікування досягнуто зниження маси тіла в обох клінічних групах: у 1 клінічній групі ІМТ знизився в 1,5 рази в порівнянні з показниками до лікування і становив 27,5±0,5 кг/м2, p<0,05; у 2 клінічнії групі не було досягнуто вірогідного зниження ІМТ, який становив 30,0±0,5 кг/м2, p>0,05. Досягнуто вірогідного зниження індексу ОТ/ОС в обох клінічних групах до 0,65±0,05 та 0,73±0,05, р<0,05; це свідчить про зниження ризику ендокринно-метаболічних порушень, а саме, ГІ та ІР. Як свідчать отримані дані, в обох групах порівняння досягнуто зниження показників АТ, ступіня гірсутизму, зменшення трофічних розладів, що свідчить про зниження ступеня гіперкортицизму; але більший клінічний ефект досягнутий при лікуванні агоністами дофаміну.

Після проведеної терапії досягнуто покращення гормонального статусу хворих: зниження рівня ЛГ в 1 клінічній групі в 2,5 рази в порівнянні з показниками до лікування, останній становив 9,71±2,15 МО/мл, р<0,01; в
2 клінічній групі вірогідного зниження рівня ЛГ досягнуто не було. Рівень ФСГ вірогідно підвищився в обох клінічних групах в 1,3 та 1,4 рази в порівнянні з показниками до лікування, і становив 9,44±0,07 МО/мл та 8,31±0,08 МО/мл, р<0,05; однак, отримані показники ФСГ були вірогідно нижчими показника контролю (11,18±0,37 МО/мл, р<0,01), (табл. 2). Покращення показників ФСГ та ЛГ призвело до зниження коефіцієнту ЛГ/ФСГ в 1 клінічній групі в 3 рази,
в 2 клінічній групі – в 1,5 рази. Зниження рівня ЛГ та коефіцієнту ЛГ/ФСГ свідчить про покращення метаболічного стану яєчників у пацієнток з НОЕС. Після терапії агоністами дофаміну відмічалось зниження рівня ПРЛ в 2,6 рази;
в 2 клінічній групі вірогідного зниження рівня ПРЛ досягнуто не було. Після проведеного лікування спостерігалось також зниження рівнів Т та ДЕА-С серед хворих 1 клінічної групи відповідно в 2,3 та 1,3 рази, (1,1±0,05 нг/мл та 1050,51±46,52 нг/мл, р<0,01). Отримані результати свідчать про зниження ступеня гіперандрогенії як яєчникового, так і надниркового походження у обстежених хворих. В 2 клінічній групі не було досягнуто вірогідного зниження рівня Т, цей показник становив 1,78±0,05 нг/мл, р>0,05. Рівень ДЕА-С
в 2 клінічній групі після проведеного лікування вірогідно знизився в 1,2 рази і становив 1200,48±40,31 нг/мл, р<0,01. Рівень ТТГ знизився, відповідно в 1,3 та 1,2 рази в порівнянні з показниками до лікування і становив 3,15±1,3 МО/мл та 3,56±0,07 МО/мл, р<0,01. Рівень Т3 після лікування підвищився в обох групах порівняння, відповідно в 1,3 та 1,1 рази і становив 1,3±0,05 нмоль/л та
1,95±0,05 нмоль/л, р<0,01. Рівень Т4 після лікування вірогідно підвищився в обох клінічних групах в 1,2 та 1,1 рази і становив 18,58±0,46 пг/мл та 15,82+0,32 пг/мл, р<0,01 і 0,05. Позитивні зміни рівнів тиреоїдних гормонів свідчать про зниження тенденції до гіпотиреозу і найбільш наявні після терапії агоністами дофаміну. Таким чином, дослідження гормонального статусу хворих з НОЕС після проведеного лікування дозволило виявити позитивні зміни гормональних параметрів в обох групах порівняння, а саме, зниження рівнів ЛГ, ПРЛ, ТТГ, Т, ДЕА-С; зниження коефіцієнту ЛГ/ФСГ, відновлення периовуля-торних піків гонадотропінів. Досягнута також тенденція до підвищення, тобто до нормалізації рівнів ФСГ, Т3, Т4. Але, більш стійкі позитивні зсуви рівнів гормонів спостерігались у пацієнток з НОЕС після лікування агоністами дофаміну. Зменшення ступеня гіперпролактинемії у хворих з НОЕС є додатковим шляхом зниження надниркової гіперандрогенії і, відповідно, корекції гермінативних порушень.

У результаті проведеного лікування досягнуто покращення біохімічних параметрів хворих з НОЕС: рівень загального ХС знизився в 1 клінічній групі в 1,3 рази в порівнянні з показниками до лікування і становив 4,2±0,17 ммоль/л, p<0,01; останній знаходився на межі контролю (4,13±0,07 ммоль/л, р>0,05).
В 2 клініній групі рівень ХС знизився в 1,2 рази і становив 4,89±0,23 ммоль/л, (p<0,05). Рівень ТГ знизився в 1 клінічній групі в 1,6 рази і становив
1,21±0,12 ммоль/л, (p<0,01); в 2 клінічній групі рівень ТГ знизився в 1,2 рази і становив 1,48±0,17 ммоль/л, (p>0,05). Рівень глікемії натще вірогідно знизився в обох групах порівняння в 1,4 рази і становив, відповідно 3,3±0,18 ммоль/л та 4,41±0,23 ммоль/л, (p<0,01). Таким чином, терапія агоністами дофаміну на тлі редукованої дієти призводить до більш суттєвого покращення показників вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих з порушеннями менструальної функції при НОЕС у порівнянні з традиційним лікуванням.

Поліпшення біохімічних параметрів невід’ємно пов’язано із зниженням маси тіла, яке є природним шляхом зниження ГІ та ІР. За рахунок зменшення ГІ знижується ступінь гіперандрогенії, покращуються обмінні процеси в яєчниках, що призводить до поліпшення показників ТФД (табл. 3). Позитивні зміни кольпоцитограм після лікування можна пояснити підвищенням ступеня проліферації вагінального епітелію за рахунок зниження андрогенного впливу та підвищення лютеїнізації в зв’язку з відновленням овуляторних менструальних циклів у 34 (64,2%) хворих 1 клінічної групи та 15 (30,0%) – 2 групи. Але більш стійкий позитивний ефект досягнутий після проведення лікування агоністами дофаміну у порівняннні з традиційною терапією, про що свідчить більший відсоток відновлення менструальної функції (64,2% проти 30,0%) та більший відсоток відновлення репродуктивної функції (50,0% проти 37,5%). У 19 (35,8%) хворих 1 клінічної групи та 35 (70,0%) – 2 клінічної групи овуляторні цикли не відновились. Це можна пояснити більшою тривалістю захворювання, а також тим, що ці пацієнтки не дотримувались дієти. Позитивний ефект використання бромокриптину у хворих з НОЕС у разі нормопролактинемії можна пояснити результатами досліджень, які довели наявність молекулярної гетерогенності ПРЛ (Tanaca T., 1989; Дзеранова Л.К., 1999). Тобто, якщо у пацієнтки має місце підвищений рівень високомолеку-лярного імунореактивного ПРЛ, то не зважаючи на нормопролактинемію (за результатами гормональних досліджень), при використанні бромокриптину можна очікувати позитивні результати лікування. Серед хворих з функціональною гіперпролактинемією найбільший клінічний ефект досягнутий при використанні каберголініну, про що свідчить більший ступінь зниження маси тіла, більш суттєві позитивні зміни гормональних параметрів, найбільший відсоток відновлених овуляторних менструальних циклів (80,0% проти 65,0%) та менша кількість побічних ефектів (5,0% проти 15,0%). Отримані результати лікування свідчать про більшу селективність дії каберголіну на D-2 – рецептори гіпофізу в порівнянні з бромокриптином, а також високу ефективність стосовно зниження рівня ПРЛ, що дозволяє віддавати йому перевагу в лікуванні хворих з порушеннями менструальної функції при НОЕС на тлі функціональної гіперпролактинемії.

Нами простежено перебіг та наслідки вагітностей у 34 пацієнток з НОЕС, які завагітніли після проведеного лікування. Майже у всіх жінок з НОЕС перебіг вагітності ускладнився різноманітною акушерською патологією, що пояснюється наявністю як патологічного преморбідного фону, так і ендокринно-метаболічних порушень, які поглиблюються під час гестації.

Нами вперше доведено, що індивідуалізація дози бромокриптину під час лікування та спрямування редукованої дієти на