АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

СОРОКІНА Інна Олександрівна

УДК 615.015.23:546.41:616.13/.14:577.1:616.12-005.4

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ АНТАГОНІСТІВ КАЛЬЦІЮ ФОРИДОНУ ТА ФЕНІГІДИНУ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ПЕРЕБІГУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ (КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.28 – клінічна фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фармакології та токсикології АМН України.

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Мохорт Микола Антонович, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділу фармакології серцево-судинних засобів.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, Інститут кардіології АМН України ім. М.Д. Стражеско, завідувач відділу клінічної фармакології;

доктор медичних наук, професор Степанюк Георгій Іванович, Вінниць-кий Національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології.

Провідна установа

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра фармакології, МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться “_15___”___жовтня_____ 2003 р. о _15-00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, вул. Ежена Потьє, 14.

Автореферат розісланий “_14___”___вересня______ 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат біологічних наук ДАНОВА І.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання – ішемічна хвороба серця (ІХС), артеріальна гіпертензія (АГ) займають одне з чільних місць серед причин інвалідності та смертності населення у всіх економічно розвинутих країнах, в тому числі і в Україні. Майже 57% па-ці-єнтів страждають і помирають як хворі з патологією серцево-судинної системи Е.Н. Амосова, 2001; Д.М. Аронов, 2000; Е.И. Чазов, 1984.

Під час ішемії міокарду спостерігається значне надходження Са2+ в клітину, що веде до перенавантаження кардіоміоцитів кальцієм.

Антагоністи кальцію (АК) є однією з найвідоміших груп лікар-ських засобів, які використовуються при лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС) та артеріальної гіпертензії, механізм дії яких полягає в зменшенні впливу іонізованого кальцію на клітини шляхом блокади (гальмування) проникнення його всередину кардіоміоцитів чи м’язів судин через спеціальні канали І.В. Ніженковська, 1997; R.M. Calif, 1996; P. Yeng, 1994; S. Zankford, 1995.

І хоча сьогодні медицині відомо безліч АК, пошуки нових препаратів та розробка більш доцільних лікарських форм відомих представників активно проводиться як в зарубіжних країнах, так і у нас.

Для експериментального та клінічного досліджень були відібрані фенігідин та форидон не випадково, а з урахуванням наступних міркувань. Фенігідин (ніфедипін) – класичний представник ряду дигідропіридинів є досить ефективним препаратом, але ті лікарські форми, які були розроблені та впроваджені в клінічну практику до 90-х років не задовольняли клініцистів та фармакологів із-за нестійкості препаратів в оточуючому середовищі та прояву побічної дії. В зв’язку з цим в Інституті фармакології та токсикології АМН України була розроблена нова лікарська форма похідних дигідропіридинів – таблетки фенігідину, вкриті оболонкою, для якої характерна висока стабільність, відсутність різко вираженого негативного інотропного ефекту, прояв м’якої гіпотензивної дії Н.М. Серединська, 1998. Досвід використання фенігідину в зазначеній лікарській формі відсутній, особливості його дії не описані в літературі.

Форидон використовувався в експериментальних та клінічних дослідженнях як єдиний представник дигідропіридинового ряду, особливістю якого є присутність фтористого радикала в структурі молекули, що може, очевидно, обумовлювати певні особливості його впливу на серцево-судинну систему. Досвід клінічного застосування форидону недостатній і потребує подальшого вивчення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації відповідає основним напрямкам НДР відділу фармакології серцево-судинних засобів Інституту фармакології та токсикології АМН України. Дисертація виконана в рамках теми НДР Інституту фармакології та токсикології АМН України “Вивчення фармако- та токсикодинамічних характеристик нового антагоніста кальцію з метою впровадження його в практику охорони здоров’я”,
№ держреєстрації 0102U00209.

Мета роботи і завдання дослідження. Провести порівняльне вивчення особливостей впливу форидону та фенігідину на перебіг ішемічної хвороби серця.

Відповідно до поставленої мети завданнями дослідження були:

1. Дати порівняльну оцінку інотропного, антиангінального, хронотропного та гемодинамічного ефектів форидону та фенігідину за умов експериментальної ішемії міокарда.

2. Дослідити вплив форидону і фенігідину на стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і вільнорадикальних процесів (ВРП) за умов експериментальної ішемії міокарда та ІХС з артеріальною гіпертензією і без неї у хворих.

3. Вивчити особливості дії форидону та фенігідину на перебіг ішемічної хвороби серця (стенокардія напруги ІІ-ІІІ функціонального класу) та гіпертонічної хвороби (І-ІІ стадія) у хворих.

4. Вивчити вплив форидону та фенігідину на ліпідні показники сироватки крові в експерименті та в клініці.

5. Обгрунтувати показання до застосування форидону та фенігідину для лікування хворих на ішемічну хворобу серця та гіпертонічну хворобу.

Об’єкт дослідження: лабораторні тварини (з моделлю), 70 хворих з ІХС та 70 хворих ІХС з гіпертензією, форидон, фенігідин, дані статистичних звітів МОЗ України щодо структури захворюваності та лікування хворих на ІХС.

Предмет дослідження: вплив форидону та фенігідину на коронарний кровообіг, скоротливу функцію міокарда, системний артеріальний тиск, процеси вільнорадикального окислення (ВРО) і ПОЛ, ліпідні показники крові в умовах експериментальної ішемії міокарда у піддослідних тварин та у хворих на стенокардію напруги ІІ-ІІІ функціонального класу (ІХС) та ГХ І-ІІ стадії.

Методи дослідження: фармакологічні, загальноклінічні, інструментальні, біофізичні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у вітчизняній практиці проведено порівняльне дослідження впливу АК форидону та нової лікарської форми фенігідину на клінічний перебіг ішемічної хвороби серця (стенокардія напруги ІІ-ІІІ функціонального класу) та гіпертонічної хвороби (І-ІІ стадія), на стан скорочувальної функції міокарда, співвідношення коронарного кровотоку, показників загальної та кардіогемодинаміки, впливу вищезазначених препаратів на ліпідний спектр, перекисне окислення ліпідів та антиоксидантну недостатність в умовах ішемічного ураження міокарду як в умовах клініки, так і в експерименті.

Підкреслено особливості дії форидону та фенігідину в залежності від перебігу ІХС з артеріальною гіпертензією і без неї.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження розширюють уявлення щодо фармакологічних власти-востей форидону та фенігідину.

На основі даних, отриманих при експериментальному і клінічно-му дослідженнях, була розроблена оптимальна схема призначення фори-дону та фенігідину у хворих на ішемічну хворобу серця (стенокардія на-пруги ІІ-ІІІ функціонального класу) та гіпертонічну хворобу (І-ІІ стадії). Застосування вищенаведеної схеми дало можливість підвищити якість та точність показань при використанні цих препаратів у клінічній практиці.

Результати дослідження впроваджені в навчальний процес на кафедрі поліклінічної під-готовки та сімейної медицини, кафедрі фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомоль-ця та на кафедрі фармакологічної хімії та фармакогнозії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначені мета, завдання дослідження, методичні підходи. На базі Інституту фар-ма-кології та токсикології АМН України опрацьовано експериментальну модель: ішемія міокарда у собак. Самостійно виконано експеримен-тальні дослідження. Клінічні та лабораторні дослідження хворих на ІХС та ГХ були проведені на базі терапевтичного та кардіологічного відділень міської лікарні Мінського району м. Києва. Здійснено статистичну обробку та аналіз одержаних результатів, сформульовані висновки роботи, оформлено дисертаційну роботу та автореферат.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на ІІ Національному з’їзді Фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 1-4 жовтня 2001 р.); міжвузівській науково-практичній конференції молодих вчених, студентів та практичних лікарів “Сімейна медицина та розвиток поліклінічної допомоги в Україні”, присвяченій 10-й річниці незалежності України та 45-річчю Луганського державного медичного університету (Луганськ, 2001 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сімейна медицина – досягнення та перспективи”, присвяченій 80-річчю ХМАПО (Харків, 17-18 жовтня 2002 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (Харків, 19-20 листопада 2002 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 6 лютого 2003 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 5 – у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 – в збірниках матеріалів конгресів та конференцій, в тому числі із міжнародною участю та 1 деклараційний патент на винахід.

Структура і об’єм дисертації. Дисертація викладена на 173 сторінках машинописного тексту, містить 29 таблиць, 15 рисунків. Робота складається із вступу, огляду літератури, викладення матеріалів і методів дослідження, викладення результатів власних досліджень, обговорення результатів досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел (250 джерел, серед них 145 вітчизняних і 105 іноземних).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Експериментальні дослідження проведені на статевозрілих безпородних собаках обох статей, масою 12-17 кг, наркотизованих (етамінал натрію, 30 мг/кг, внутрішньоочеревинно), в умовах штучної вентиляції легень (ШВЛ), езофаготомії, широкої торакотомії, перикардіотомії, перев’язки лівої нисхідної коронарної артерії в нижній третині.

Стан інотропної функції міокарда оцінювали за прямими показниками скорочувальної функції, а саме: тиск крові в порожнині лівого шлуночка серця; перша похідна тиску в порожнині лівого шлуночка серця – dp/dt, за якою розраховували максимальну швидкість скорочення і розслаблення міокарду; сили скорочення і час активації лівого шлуночка серця, яке розраховувалось за кривими тиску в порожнині лівого шлуночка серця і dp/dt; тиск крові, який нагнітається шлуночком серця до моменту максимального значення dp/dt – P – dp/dt; швидкість укорочення скоротливого елементу міофібріл. Ці показники співставлялись і аналізувались паралельно з показниками загальної і кардіогемодинаміки, власне: системного артеріального тиску крові (систолічний, діастолічний, середній); частоти серцевих скорочень; наявності і характеру аритмій; ударного і хвилинного об’ємів крові; загального периферичного опору судин. Стан коронарного кровообігу оцінювали за величиною об’ємної швидкості кровотоку в коронарній артерії і загального коронарного опору (опору коронарних судин).

Тиск крові в порожнині лівого шлуночка серця і системний артеріальний тиск крові реєстрували за електроманометричним методом, об’ємну швидкість кровотоку, ударний і хвилинний об’єми крові – за методом електромагнітної флоуметрії. Частоту серцевих скорочень розраховували за інтервалом R-R на електрокардіограмі, яку реєстрували у другому стандартному відведенні за допомогою голкових електродів. За даними електрокардіограми визначали також наявність і характер аритмій. Всі вищеназвані показники фіксувались при синхронній, прямій реєстрації в динаміці до і після введення досліджуваних препаратів на багатофункціональному поліграфі RM-6000 фірми Nichon Kohden (Японія).

Препарати піддослідним собакам вводились в шлунок через зонд в дозах: фенігідин 1,5 мг/кг маси (десятикратне збільшення одноразової терапевтичної дози), форидон в дозі 5 мг/кг маси тіла (шестикратне збільшення одноразової терапевтичної дози).

В клінічних умовах обстежено 140 хворих на ІХС з підвищеним і нормальним артеріальним тиском, які були розподілені на чотири групи (по 35 хворих у кожній) в залежності від застосованої терапії:

І група (хворі на ІХС) – призначався фенігідин;

ІІ група (хворі на ІХС і АГ) – призначався фенігідин;

ІІІ група (хворі на ІХС) – призначався форидон;

IV група (хворі на ІХС і АГ) – призначався форидон.

Хворим на ІХС форидон призначався в добовій дозі 60-80 мг, фенігідин 40-60 мг (в залежності від прояву терапевтичного ефекту).

Контрольну групу склали 20 практично здорових людей, при клінічному обстеженні яких патології зі сторони внутрішніх органів не виявлено.

Всі хворі знаходились на лікуванні у клінічній лікарні Мінського району м. Києва. Усі хворі проходили іспит на велоергометрі до і після лікування. У хворих на стабільну стенокардію напруги визначався функціональний клас (подвійний добуток), що було критерієм оцінки клінічного стану та показником ефективності лікування.

Для оцінки параметрів гемодинаміки була використана ехокардіографія, яка проводилась на апараті “Aloka-5000”. Вивчали такі показники: систолічний (САТ), діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск в мм рт. ст.; частота серцевих скорочень (ЧСС) – ударів за хв; кінцево-систолічний (КСР) та кінцево-діастолічний (КДР) розміри в см; відношення діаметру лівого передсердя до діаметру аорти (ДЛП/ДАО) в од.; кінцево-систолічний об’єм (КСО) в мл; кінцево-діастолічний об’єм (КДО) в мл; ударний об’єм (УО) в мл; фракція викиду (ФВ) в %.

Визначення вищих жирних кислот і рівня вільного холестерину проводилось газохроматографічним методом.

Лікування в умовах стаціонару призначалось, враховуючи дані інструментального дослідження хворих, клініки та перебігу захворювання. Математична обробка результатів проводилась за допомогою програм Statgraphics Минцер О.П. и соавт., 1991 на персональному комп’ютері ІВМ/АТ Pentium-800.

Результати досліджень та їх обговорення. За результатами до-сліджень фенігідин в дослідах на інтактних тваринах викликає значне підвищення об’ємної швидкості коронарного кровотоку. Форидон, на відміну від фенігідину дещо знижує об’ємну швидкість коронарного кро--вотоку у інтактних собак. Зміна цього показника, очевидно, залежить від безпосереднього впливу фенігідину на гладенько-м’язеві клітини (ГМК) коронарних судин, про що свідчить зменшення їх опору (рис. 1).

Примітка. * – p < 0,05 порівняно з вихідними значеннями.

Рис. 1. Об’ємна швидкість коронарного кровотоку у собак з експериментальною ішемією міокарда при дії фенігідину та форидону.

Різний за ступенем прояву антиангінальний ефект спричинюють форидон та фенігідин в дослідах на собаках з експериментальною іше-мією міокарда. Так, якщо за умов ішемії спостерігається прогресивне з плином часу зниження об’ємної швидкості коронарного кровотоку, то при введенні фенігідину спостерігається навіть збільшення цього показ-ника не тільки по відношенню до значень у ішемізованих тварин, а й по відношенню до вихідних значень. Форидон запобігає зменшен-ню об’ємної швидкості коронарного кровотоку та утримує цей показник на рівні вихідних значень протягом всього періоду спостереження.

Практично відзначався рівнозначний вплив форидону та фенігідину на рівень артеріального тиску крові у інтактних собак та показники кардіогемодинаміки. Що стосується впливу на скорочувальну функцію міокарда, то слід відмітити більш виражений негативний вплив фенігідину, ніж форидону, в дослідах на інтактних собаках, на процеси релаксації серцевого м’язу та силу скорочення міокарда.

Обидва досліджуваних препарати не спричиняли аритмогенного ефекту в дослідах на інтактних собаках і в однаковій мірі призводили до зменшення ЧСС.

Ні фенігідин, ні форидон не усували гіпотензивну реакцію у тварин з експериментальною ішемією міокарда, а вплив на показники скорочувальної функції міокарда при введенні цих препаратів був різнонаправленим.

Так, при введенні фенігідину через 15 хв. після лігування коронарної артерії відбувалося зменшення швидкості скорочення та розслаблення серцевого м’язу, сили скорочення міокарда по відношенню не тільки до вихідних значень, а й до значень, що відмічалися у ішемізованих тварин, тобто погіршення стану скорочувальної функції міокарда. При введенні форидону спостерігалося збільшення швидкості скорочення та розслаблення міокарда (рис. 2). Це надзвичайно важлива особливість дії форидону та фенігідину, яка обов’язково повинна враховуватися при плануванні та проведенні клінічних досліджень. Наприклад, хворим на гіпертонічну хворобу, що супроводжується порушенням коронарного кровопостачання при слабкості серцевого м’язу, вірогідно, доцільніше було б призначити форидон, який спричиняє менший негативний інотропний вплив на міокард. Якщо ж треба досягти значного антиангінального ефекту і у хворого не виражено значного пригнічення інотропізму міокарда, доцільним є застосування фенігідину.

Примітка. * – р 0,05 порівняно з вихідними значеннями.

Рис. 2. Вплив форидону та фенігідину на скорочувальну функцію міокарда у собак з експериментальною ішемією.

Отримані дані порівняльної характеристики кардіотропного впливу форидону та фенігідину як у інтактних тварин, так і за умов експериментальної ішемії, вочевидь, можуть стати в пригоді при плануванні та проведенні клінічних досліджень з вивчення ефективності досліджуваних препаратів при різних патологічних станах серцево-судинної системи. Тому подальші клінічні дослідження впливу вказаних препаратів на перебіг певних захворювань проводились з огляду на отримані експериментальні дані та з урахуванням механізмів розвитку тієї чи іншої патології з метою визначитися не тільки щодо доцільності та ефективності застосування кожного з досліджуваних препаратів, а й виявити можливий їх вплив на різні ланки патогенезу захворювання.

У досліджених хворих на ІХС частота ангінозного приступу та його виразність нарощувалися з мірою зростання функціонального класу, що збігається з результатами інших досліджень.

На фоні лікування форидоном частота приступів стенокардії знижувалась на 70,14,6%, а кількість прийнятих таблеток нітрогліце-рину на 67,44,7%, при прийомі фенігідину ці показники також зменшувались на 69,54,6% і 68,44,9% відповідно.

Всім хворим з підтвердженим діагнозом стабільної стенокардії напруги проводилось визначення показників гемодинаміки до і після лікування форидоном і фенігідином. Застосована терапія впливала як на параметри центральної, так і периферичної гемодинаміки: помірно знижувались артеріальний тиск, загальний і питомий периферичний судинний опір (табл. 1).

Таблиця 1

Вплив форидону (80 мг на добу) і фенігідину (60 мг на добу)
на гемодинаміку у хворих на ІХС без АГ

Показники | Форидон, 80 мг на добу | Фенігідин , 60 мг на добу

вихідні дані | після лікування | вихідні дані | після лікування

ЧСС без АГ, уд/хв

ЧСС з АГ, уд/хв | 71,42,0

66,43,1 | 76,82,5

77,73,6 | 74,33,1

66,43,1 | 83,43,2

83,54,0*

САТ без АГ, мм рт.ст.

САТ з АГ, мм рт.ст. | 121,611,9

177,610,6 | 118,712,6

144,810,1* | 124,512,2

175,412,6 | 110,312,4

135,411,2*

ДАТ без АГ, мм рт.ст.

ДАТ з АГ, мм рт. ст. | 78,611,2

108,44,4 | 77,610,8

82,66,1** | 76,711,2

112,45,5 | 70,611,3

86,36,1***

Середній АТ без АГ, мм рт.ст.

Середній АТ з АГ, мм рт.ст. |

93,06,4

130,46,1 |

92,44,7

102,48,3** |

94,04,6

133,47,1 |

82,06,2

104,38,2***

Ударний індекс без АГ, мл/м2

Ударний індекс з АГ, мл/м2 |

39,02,1

39,04,1 |

47,12,2*

32,04,1* |

41,22,0

37,52,2 |

46,08,1

44,92,1*

Серцевий індекс без АГ, мл/хв/с2

Серцевий індекс з АГ, мл/хв/с2 |

2,80,2

2,60,1 |

3,60,2

2,40,1* |

3,10,2

2,60,2 |

8,23,6*

3,60,3

ЗПОС без АГ, мл

ЗПОС з АГ, мл | 1284,547,2

1194,647,0 | 1095,644,4***

1003,244,0*** | 1264,454,0

1259,0110,0 | 886,249,4**

728,0114,0*

Примітки: 1. * – р 0,05 порівняно з вихідними даними.

2. ** – р 0,02 порівняно з вихідними даними.

3. *** – р 0,01 порівняно з вихідними даними.

Таким чином, у хворих на ІХС з АГ і без АГ в більшій мірі форидон, ніж фенігідин, проявив виражений клінічний ефект, а також однонаправлений вплив на показники толерантності до фізичного навантаження і на гемодинамічні зрушення, достовірно покращуючи їх.

При ІХС (стабільна стенокардія напруги ІІ-ІІІ ФК) порушується як систолічна, так і діастолічна функція лівого шлуночка: збільшується кінцевий діастолічний і кінцевий систолічний об’єми лівого шлуночка (здебільшого при поєднанні стенокардії з підвищеним АТ), знижується ударний об’єм і ударний індекс, серцевий індекс, фракція викиду, ступінь скорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка в систолу, об’ємна швидкість викиду, швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда в систолу, що вказує ще й на наявність прихованої серцевої недостатності (знижується систолічна функція лівого шлуночка).

Під впливом проведеної терапії фенігідином і форидоном показники центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки змінювались не рівнозначно (табл. 2).

Таблиця 2

Вплив фенігідину на систолічну та діастолічну функції ЛШ

у хворих на ІХС

Показники | Хворі ІХС до лікування | Хворі ІХС після лікування

без АГ | з АГ | без АГ | з АГ

КСО, мл | 24,50,35 | 24,90,46 | 22,80,50* | 22,30,42**

КДО, мл | 70,20,86 | 72,91,6 | 67,70,45* | 70,21,4

ЧСС, уд/хв | 72,61,03 | 78,31,78 | 80,91,82* | 88,41,96*

ФВ %, | 59,10,56 | 61,61,0 | 64,51,59** | 64,81,79**

Ударний індекс, мл/м2 |

36,60,86 |

40,21,6 |

38,90,84* |

41,31,7*

Серцевий індекс,

мол/хв., м2 |

2,440,03 |

3,200,04 |

3,100,04*** |

3,300,5*

КСТ/КСО,од. | 2,460,06 | 2,540,08 | 2,840,7** | 2,900,08**

КДТ/КДО,од. | 0,00,002 | 0,0760,004 | 0,0450,01* | 0,0490,02*

КДТ ЛШ,

мм рт.ст. |

8,760,25 |

8,990,44 |

6,890,20* |

7,600,47*

ЗПСО, дин. ст-5с | 1625,335,6 | 1780,534,5 | 1590,636,3** | 1685,032,6**

AFF %, | 33,40,68 | 35,21,2 | 30,40,75* | 31,20,96*

PVE, см/с | 63,22,5 | 66,22,1 | 69,12,6* | 70,42,0*

ViE, см | 9,060,21 | 9,260,4 | 10,460,34* | 10,760,48*

TE, с1/2 | 0,240,003 | 0,230,006 | 0,290,003* | 0,260,007*

PVA, см/с | 54,12,68 | 57,22,92 | 49,62,34* | 50,62,44*

IVRT, с1/2 | 0,0820,005 | 0,0860,005 | 0,0680,003* | 0,0660,004*

Примітки: 1. * – р 0,05 порівняно з вихідними даними.

2. ** – р 0,01 порівняно з вихідними даними.

3. *** – р 0,001 порівняно з вихідними даними.

Форидон в більшій мірі, ніж фенігідин впливав на покращання систолічної і діастолічної функції ЛШ. Порівнюючи покращання показників функціонального стану ЛШ у хворих на ІХС з АГ і без АГ на фоні лікування АК можна відмітити, що у хворих без артеріальної гіпертензії вони були значно кращими (табл. 3).

Таблиця 3

Вплив форидону на систолічну та діастолічну функції ЛШ

у хворих на ІХС

Показники | Хворі ІХС до лікування | Хворі ІХС після лікування

без АГ | з АГ | без АГ | з АГ

КСО, мл | 23,70,45 | 23,60,50 | 21,90,46* | 20,90,52**

КДО, мл | 66,40,87 | 67,91,4 | 62,80,86* | 64,01,6

ФВ %, | 59,10,56 | 61,61,0 | 65,61,67** | 65,61,82**

Ударний індекс, мл/м2 |

36,60,86 |

40,21,6 |

39,20,94* |

42,41,7*

Серцевий індекс,

мол/хв.,м2 |

2,440,03 |

3,200,04 |

3,260,04*** |

3,380,05*

КСТ/КСО,од. | 2,460,06 | 2,540,08 | 2,960,08** | 2,940,09**

КДТ/КДО,од. | 0,070,002 | 0,070,004 | 0,040,001* | 0,0420,003*

КДТ ЛШ,

мм рт.ст. |

8,760,25 |

8,990,44 |

6,240,18* |

6,460,43*

ЗПСО,

дин. ст-5с |

1625,335,6 |

1780,534,5 |

1560,434,2*** |

1620,033,2**

AFF %, | 33,40,68 | 35,21,2 | 27,60,44* | 28,40,65*

PVE, см/с | 63,22,5 | 66,22,1 | 72,12,64* | 71,62,16*

ViE, см | 9,060,21 | 9,260,4 | 10,50,34* | 10,60,49*

PVA, см/с | 54,12,68 | 57,22,92 | 47,22,74* | 48,62,66*

ViA, см | 4,510,09 | 4,710,16 | 3,950,08** | 3,860,16**

IVRT, с1/2 | 0,0820,005 | 0,0860,005 | 0,0740,003* | 0,0750,004*

Примітки: 1. * – р 0,05 порівняно з вихідними даними.

2. ** – р 0,01 порівняно з вихідними даними.

3. *** – р 0,001 порівняно з вихідними даними.

Вплив АК на функціональний стан лівого шлуночка, можливо, пояснюється метаболічним впливом препаратів на міокард з поліпшен-ням процесів його активної релаксації шляхом впливу на утилізацію ним кисню і зменшення кальцієвого перевантаження кардіоміоцитів.

Відомо, що у хворих на ІХС знижений антиоксидантний потенціал плазми крові і відмічаються значні зміни жирнокислотного спектру. Ризик розвитку ІХС знаходиться в зворотній залежності від вмісту в організмі антиоксидантних ферментів і від співвідношення насиченості і ненасиченості ліпідного комплексу сироватки крові.

В жирнокислотному спектрі ліпідів хворих на ІХС було ідентифіковано 9 найбільш інформативних жирних кислот (ЖК): міристинова, пентадеканова, пальмітинова, пальмітоолеїнова, стеаринова, лінолева, ліноленова, арахідонова, олеїнова.

В експерименті на собаках вивчали жирнокислотний склад ліпідів міокарда на ішемічній моделі до і після впливу (180 хв.) антагоністів кальцію форидону і фенігідину (табл. 4).

Таблиця 4

Жирнокислотний склад ліпідів в % лівого шлуночка серця собак
(n =6)

Жирні кислоти | Ішемія міокарда,

контроль | Після впливу

форидону | Після впливу

фенігідину

С14:0 | 15,2 0,9 | 19,1 0,9 | 9,9 0,5*

С15:0 | 14,4 1,0 | 20,0 1,1 | 10,1 0,6

С16:0 | 13,3 1,0 | 9,8 0,8 | 9,3 0,8

С16:1 | 27,3 1,5 | 16,9 1,0* | 21,4 1,5

С18:0 | 7,2 0,8 | 7,1 0,7 | 9,0 0,8

С18:1 | 8,0 0,6 | 8,6 0,8 | 11,6 1,0

С18:2 | 8,7 0,7 | 11,9 0,8* | 15,9 1,0*

С18:3 | 0,3 0,05 | 0,4 0,05 | 6,4 0,8*

С20:4 | 5,6 0,3 | 6,2 0,5 | 6,4 0,7

Сума насичених ЖК | 50,1 1,5 | 56,0 1,3 | 38,3 1,3*

Сума ненасичених ЖК | 49,9 1,5 | 44,0 1,3 | 61,7 1,3*

Сума ПНЖК | 14,6 1,3 | 18,5 1,2 | 28,7 1,1*

Примітка. * – р < 0,05 порівняно з контролем.

Порівняльний аналіз даних щодо вивчення впливу форидону та фенігідину за умов ішемічного ураження міокарда у собак характеризувався наступними позитивними ефектами: нормалізація співвідношення насиченості і ненасиченості ліпідного комплексу міокарда і достовірне збільшення рівня есенціальних ЖК, які обумовлюють нормалізацію ліпідного метаболізму на етапі утворення ейкозаноїдів.

Після лікування форидоном і фенігідином у хворих в сироватці крові відбувалось зниження ненасиченості ліпідного комплексу за рахунок есенціальних ЖК, а також зниження рівня вільного холестерину в 2-3 рази (рис. 3). Причому вплив фенігідину більш ефективний у порівнянні з форидоном.

Примітка. * – р 0,05 по відношенню до контролю (здорових людей).

Рис. 3. Зміна вільного холестерину сироватки крові після лікування.

При співставленні результатів з контрольними даними немає достовірних розходжень по співвідношенню насичених, ненасичених і ПНЖК.

Проведені клініко-експериментальні дослідження розробленої нової лікарської форми фенігідину та ресинтезованого форидону дали можливість виявити особливості дії препаратів на перебіг ІХС. Форидон, на відміну від фенігідину, в меншій мірі знижує системний артеріальний тиск та інгібує скоротливість кардіоміоцитів. Обидва препарати достовірно підвищують об’ємну швидкість коронарного кровотоку за умов ІХС. Отримані результати стали передумовою рекомендувати форидон для лікування ІХС без артеріальної гіпертензії, а фенігідин для лікування ІХС з артеріальною гіпертензією, при порушеннях скоротливої активності міокарду більш доцільним призначати форидон.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведена порівняльна характеристика гемодина-мічних властивостей та особливостей впливу форидону та фенігідину на перекисне окислення ліпідів за умов ішемії міокарду в експерименті і в клініці з метою оптимізації використання їх для лікування хворих на ішемічну хворобу серця.

1. В дослідах на інтактних собаках (препарати вводились в шлунок через зонд одноразово) форидон (5мг/кг маси тіла), на відміну від фенігідину (1,5мг/кг маси тіла), знижує об’ємну швидкість коронарного кровотоку на 13-20% від вихідних значень (р0,05); обидва препарати спричиняють рівнозначний вплив на рівень артеріального тиску крові (знижуючи його) та показники кардіогемодинаміки; фенігідин викликає більш виражений негативний інотропний ефект, ніж форидон (Р-dp/dt зменшувався на 26-35% в різні проміжки часу; р0,05). Обидва досліджуваних препарати не спричиняють аритмогенного ефекту.

2. В дослідах на собаках з експериментальною ішемією міокарда фенігідин викликає більш виражений антиангінальний ефект, ніж форидон, що проявляється збільшенням об’ємної швидкості коронарного кровотоку не тільки по відношенню до рівня у ішемізованих тварин, а й по відношенню до вихідних значень на 40-60% (р0,05); форидон усуває зменшення об’ємної швидкості коронарного кровотоку та утримує цей показник на рівні вихідних значень протягом всього періоду спостереження. Форидон викликав позитивний, фенігідин – негативний інотропний ефект. Ні фенігідин, ні форидон не усували гіпотензивну реакцію у піддослідних собак, яка розвивається за умов експериментальної ішемії міокарда.

3. Форидон і фенігідин в умовах ішемічної моделі у собак нормалізували співвідношення насиченості і ненасиченості ліпід-но-го комплексу міокарда і вірогідно збільшували рівень есенціальних жирних кислот.

4. У хворих на стабільну стенокардію напруги ІІ-ІІІ ФК на фоні лікування форидоном (80 мг на добу перорально на протязі 3-х тижнів) частота приступів стенокардії знижувалась на 70,14,6% (р0,01), а кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину на 67,44,7% (р0,01), при прийомі фенігідину (60 мг на добу перорально на протязі 3-х тижнів) ці показники також зменшувались на 69,54,6% і 68,44,9% (р0,001) відповідно. У хворих на стабільну стенокардію напруги ІІ-ІІІ ФК як без підвищеного, так і з підвищеним АТ форидон і фенігідин справляли однонаправлений вплив на показники толерантності до фізичного навантаження і на гемодинамічні показники (ЧСС, величина артеріального тиску, ударний індекс, серцевий індекс, ЗПОС), вірогідно покращуючи їх (потужність порогового навантаження під впливом форидону зростала на 23-30%, а під впливом фенігідину – на 22-26%).

5. У хворих на стабільну стенокардію напруги з артеріальною гіпертензією і особливо без артеріальної гіпертензії форидон, в більшій мірі ніж фенігідин, покращував показники систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка (КДО, КСО, КДТ, КСТ, фракція викиду, час ізоволюмічного розслаблення лівого шуночка).

6. Форидон та фенігідин проявляли значну холестерин-знижуючу дію (в 2-3 рази) при лікуванні хворих на ІХС, що може свідчити про позитивний вплив АК на обмін холестерину.

7. Лікувальний ефект форидону у хворих на ІХС супроводжується зниженням до контрольних значень ненасиченості ліпідного комплексу за рахунок вірогідного підвищення рівня пальмітинової жирної кислоти та зниження вмісту поліненасичених жирних кислот (в 2 рази) за рахунок арахідонової кислоти. Під впливом фенігідину також нормалізувався жирнокислотний спектр ліпідів сироватки крові.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ІХС показано лікування АК форидоном та фенігіди-ном, які мають виражений антиангінальний ефект, пов’язаний зі знижен-ням перед- та післянавантаження, а також позитивний і достовірний вплив на показники приросту толерантності до фізичного навантаження.

2. Хворим на ІХС з артеріальною гіпертензією при слабкості серцевого м’язу доцільніше призначати форидон, який спричиняє менший негативний інотропний вплив на міокард. При ІХС без гіпертензії краще також призначати форидон, тому що він проявляє гіпотензивну дію тільки при підвищеному АТ (фенігідин знижує АТ у хворих на ІХС з нормальним і підвищеним АТ).

3. Для досягнення значного антиангінального ефекту, якщо немає вираженого пригнічення інотропізму міокарда, доцільним є застосування фенігідину.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сорокіна І.О. Вивчення жирнокислотного складу ліпідів сироватки при ішемічній хворобі серця до і після лікування // Медична хімія. - 2002. - Т. 4, №3. - С. 69-71.

2. Сорокіна І.О. Сучасні уявлення про антагоністи кальцію // Клінічна фармація. - 2002. - Т.6, №4. - С. 14-16.

3. Сорокіна І.О. Вплив фенігідину на ліпідні показники різних біологічних об’єктів у разі експериментального ішемічного ураження міокарда // Ліки України. - 2002. - №11 (64). - С. 23-25.

4. Сорокіна І.О. Роль вільнорадикальних процесів у патогенезі ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та їх корекція // Ліки України. - 2003. - №2 (67). - С. 18-19.

5. Мохорт Н.А., Сорокина И.А. Современные взгляды на пато-генез и лечение ишемической болезни сердца // Ліки України. - 2003. - №5 (70). - С. 17-18. (Здобувачем особисто проведено лікування та обстеження хворих, статистичну обробку отриманих даних, аналіз результатів).

6. Патент на винахід №38569 А України. Спосіб визначення антиоксидантної стійкості біологічного субстрату. Афоніна Г.Б., Соро-кіна І.О., Харитончук О.Л., Колесова Н.В., Глущенко А.В., Теслюк І.І., Яворовська О.О. (Україна). - №1771-ІІІ; заявлений 27.07.2000 р.; опубл. 15.05.2001 року; Бюлетень №4. - С. 1.186.

7. Гиріна О.М., Сорокіна І.О., Брюзгіна Т.С., Глущенко А.В., Лейн Л.Ю. Фармакологічна корекція ліпідних показників сироватки крові при ішемічній хворобі серця // Матеріали ІІ Національного з’їзду фармакологів України: Тези. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 55.

8. Сорокіна І.О. Вплив антагоністів кальцію на показники процесів вільно-радикального окислення у хворих на ішемічну хворобу серця // Матеріали ІІ Національного з’їзду фармакологів України: Тези. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 226.

9. Брюзгіна Т.С., Гиріна О.М., Сорокіна І.О., Глущенко А.В., Пилипчак О.М., Лейн Л.Г. Вивчення жирнокислотного складу ліпідів сироватки крові при дії сезонного фактора // Матеріали міжвузівської науково-практичної конференції молодих вчених, студентів та практичних лікарів: Тези. - Луганськ, 2001. - С. 16.

10. Сорокіна І.О. Вивчення порівняльної ефективності форидону та фенігідину на ліпідні показники сироватки крові у хворих ішемічною хворобою серця // Мат. Всеукраїнської наук.-практ. конференції. - Харків, 2002. - С. 124-125.

11. Гиріна О.М., Лемзякова Т.Г., Глущенко А.В., Лебединська М.Р., Сорокіна І.О. Гемодинамічні ефекти діакордіну у хворих на ішемічну хворобу серця // Мат. Всеукраїнської наук.-практ. конференції. - Харків, 2002. - С. 84-85.

АНОТАЦІЯ

Сорокіна І.О. Особливості застосування антагоністів кальцію форидону та фенігідину в залежності від перебігу ішемічної хвороби серця (клініко-експериментальне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 – клінічна фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2003.

Дисертація присвячена вивченню впливу форидону і таблеток фенігідину, вкритих оболонкою, на клінічний перебіг, гемодинамічні показники, особливості перекисного окислення ліпідів в умовах ішемії міокарду в експерименті і в клініці з метою оптимізації використання їх для лікування хворих на ішемічну хворобу серця (стенокардія напруги ІІ-ІІІ функціонального класу) та на гіпертонічну хворобу І-ІІ стадії.

Вперше в умовах клініки і в експерименті на тваринах проведено порівнювальний аналіз особливостей впливу форидону та фенігідину на перебіг ІХС (стенокардія напруги ІІ-ІІІ функціонального класу) та гіпертонічної хвороби (І-ІІ стадія), вплив вищезазначених препаратів на показники центральної і периферичної гемодинаміки, а також вплив цих препаратів на перекисне окислення ліпідів та антиоксидантну недостатність в умовах ішемічного ураження міокарду.

Показано, що форидон та фенігідин нормалізують жирно-кислот-ний склад ліпідів, еритроцитів, лівого та правого шлуночків серця у собак, що призводить до зменшення ішемічного ураження міокарда.

В умовах клініки фенігідин в більшій мірі підвищував коронарний кровообіг, знижував артеріальний тиск та проявляв негативну інотропну дію. Форидон, навпаки, поліпшував скоротливу функцію лівого та правого шлуночків серця. Обидва препарати нормалізували жирнокислотний склад крові та перекисне окислення ліпідів.

Розроблені нові діагностичні і прогностичні критерії дії АК у хворих на ІХС та ГХ в динаміці лікування.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, антагоністи кальцію, перекисне окислення ліпідів, ліпідні показники сироватки крові.

АННОТАЦИЯ

Сорокина И.А. Особенности применения антагонистов кальция форидона и фенигидина в зависимости от течения ишемической болезни сердца (клинико-экспериментальное исследование). – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицин-ских наук по специальности 14.01.28 – клиническая фармакология. – Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2003.

Диссертация посвящена изучению влияния форидона и таблеток фенигидина, покрытых оболочкой, на клиническое течение, гемодина-мические показатели, особенности перекисного окисления липидов в условиях ишемии миокарда в эксперименте и в клинике с целью оптимизации использования их для лечения больных ишемической болезнью сердца (стенокардия напряжения ІІ-ІІІ функционального класса) и гипертонической болезнью І-ІІ стадии.

Впервые в отечественной практике проведено сравнительное исследование влияния АК форидона и новой лекарственной формы фенигидина на клиническое течение ишемической болезни сердца (стенокардия напряжения ІІ-ІІІ функционального класса) и гипертонической болезни (І-ІІ стадия), на состояние сократительной функции миокарда, соотношения коронарного кровотока, показателей общей и кардиогемодинамики, влияния вышеуказанных препаратов на липидный спектр, перекисное окисление липидов и антиоксидантную недостаточность в условиях ишемического поражения миокарда как в условиях клиники, так и в эксперименте.

При сравнительной оценке данных, полученных в исследованиях на животных с экспериментальной ишемией миокарда установлено, что форидон и фенигидин приводят к разному по степени проявления антиангинальному эффекту: форидон устраняет объемную скорость коронарного кровотока, которая возникает в условиях ишемии, и удерживает этот показатель на уровне исходных значений на протяжении всего периода наблюдения, тогда как при введении фенигидина наблюдается даже увеличение этого показателя не только по отношению к значениям у ишемизированных животных, но и по отношению к исходным значениям.

Влияние на показатели сократительной функции миокарда при введении форидона и фенигидина разнонаправленное. Форидон вызывает положительный инотропный эффект на фоне ишемии миокарда, тогда как фенигидин ухудшает состояние сократительной функции миокарда в условиях ишемии.

Использование форидона и фенигидина в терапии больных ИБС с АГ и без АГ повлияло как на состояние систолической функции ЛЖ, которая у таких больных была изменена, так и на диастолическую дисфункцию, что способствовало обратному его развитию.

Влияние этих препаратов на перекисное окисление липидов и антиоксидантную недостаточность во всех обследованных группах (больные ИБС без АГ и больные ИБС с АГ) было разное – в зависимости от сочетания стабильной стенокардии с гипертензивным синдромом эти изменения подразделялись на 2 варианта.

Показано, что форидон и фенигидин нормализуют жирнокислот-ный состав липидов, эритроцитов, левого и правого желудочков сердца у собак, что приводит к уменьшению ишемического поражения миокарда. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что в условиях ишемии миокарда положительный эффект нормализации метаболизма эссенциальных ЖК очевидный для обоих препаратов.

При лечении больных ИБС форидоном и фенигидином отмечена достоверная нормализация уровня ПНЖК в сыворотке крови, что обу-словливает снижение ненасыщенности липидного комплекса, характер-ного для ишемического процесса, показано, что нормализация уровня ПНЖК происходит за счет снижения содержания арахидоновой ЖК, ко-торая является основным предшественником образования эйкозаноидов.

В результате проведенной работы установлено, что состояние процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови больных ИБС имеет достоверную тенденцию к повышению. Гипертоническая болезнь способствует снижению порога чувствительности компонентов сыворотки крови к свободнорадикальному окислению и инициации окислительных реакций в сыворотке крови больных ИБС при наличии соответствующего окислительного стимула, а также повышает степень риска липопереокисления у больных ИБС.

Разработаны новые диагностические и прогностические критерии действия АК у больных ИБС и ГБ в динамике лечения.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, антагонисты кальция, перекисное окисление липидов, липидные показатели сыворотки крови.

SUMMARY

Sorokina I.O. Peculiarity use of antagonists of calcium foridon and fenigidin in dependence on current of ischemic heart disease (clinical and experimental research). – Manuscript.

Thesis for candidate’s degree in medicine by specialty 14.01.28 – clinical pharmacology. – Institute of Pharmacology and Toxicology, AMS of Ukraine, Kyiv, 2003.

The dissertation is devoted to studying of influence of foridon and fenigidin tablets, covered by an environment, on clinical current, gemodynaparameters, features of peroxide oxidation of lipids in conditions of an ischemia of a myocardium. The purpose of the work was optimization of the mentioned medicine for treatment of patients with ischemic heart disease (IHD) (stenocardia of a pressure