МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ТКАЧ Єлизавета Петрівна

УДК 616.136.46/.5-004.6-02:616-008.9-08-035

МЕТАБОЛІЧНІ РОЗЛАДИ ЗА АТЕРОСКЛЕРОТИЧНОГО УРАЖЕННЯ МЕЗЕНТЕРІАЛЬНИХ АРТЕРІЙ ТА ШЛЯХИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Буковинській державній медичній академії

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

доктор медичних наук, професор КОЛОМОЄЦЬ Михайло Юрійович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії, клінічної фармакології та професійних хвороб, завідувач кафедри

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор ВАКАЛЮК Ігор Петрович,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1, професор кафедри

доктор медичних наук, професор АНОХІНА Галина Анатоліївна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л.Шупика

МОЗ України, кафедра гастроентерології і дієтології, професор кафедри

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1 та професійної патології

Захист дисертації відбудеться “__”____________ 2004 року о __ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул.Галицька, 7

Автореферат розісланий “___”____________ 2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор М.А.Оринчак

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Ефективна профілактика серцево-судинних захворювань сьогодні є надзвичайно актуальним завданням медицини, оскільки ці захворювання займають перше місце серед причин втрати працездатності та смертності в економічно розвинутих країнах. В Україні смертність від серцево-судинних захворювань становить 60,7 % (М.И. Лутай, 2000).

Якщо під час первинної профілактики атеросклерозу використовують дієти з низьким вмістом холестерину та гіполіпідемічні засоби, то для вторинної профілактики реєстр засобів розширюється, доповнюючись антикоагулянтами, антиагрегантами, антиоксидантами тощо. Необхідність в останніх продиктована результатами численних досліджень, які свідчать про патогенетичну роль неконтрольованого підсилення процесів вільнорадикального окиснення ліпідів (ВРОЛ) поряд з одночасним ослабленням систем протирадикального захисту в розвитку та прогресуванню атеросклерозу (В.Н.Титов, 2001; Б.М.Липовецкий, Т.В.Виноградова, 2002). Ензиматична детоксикація ліпопероксидів у крові хворих на атеросклероз, ішемічну хворобу серця (ІХС) (М.А.Асинова, 2001; В.В.Братусь и соавт., 2000) значно знижена, і це зниження прогресує із збільшенням проявів атеросклерозу (В.З.Ланкин и соавт., 2000).

У осіб похилого віку спостерігається високий відсоток поєднання ІХС з атеросклерозом непарних гілок черевної аорти (29-68%) (А.С.Логинов и соавт.,2000). Така варіація спостережень пов’язана із гіпердіагностикою інших синдромологічноподібних гастроентерологічних захворювань (Л.П.Хорошинина, 2001), наслідком якої є невідповідна тактика ведення та лікування хворих. Суперечливими є прояви ентеральної недостатності за умов судинної патології кишечника, які супроводжували перебіг ІХС (Arola H., 1994; Л.Н.Валенкевич и соавт., 2000). Тому визначення клініко-діагностичних критеріїв судинних захворювань кишечника в останні десятиріччя набуває все більшого значення (Л.М.Найхус та ін.,2000).

При атеросклерозі мезентеріальних артерій знижується тканинна перфузії та виникає дефіциту кисню, що супроводжується процесами структурної перебудови мікроциркуляторного русла стінки кишки (В.А.Попов, 2001). Кровотік по звужених мезентеріальних артеріях підтримується через достатню насосну функцію серця та належні реологічні властивості крові (В.В.Митьков, 2001). Фізико-хімічні властивості червоних тілець крові є чутливим та інформативним індикатором ступеня порушень кровообігу (М.Ю.Коломоєць та ін, 1998; И.В.Жданова, 2001), що вказує на важливість їх структурно-функціональних змін у патогенезі розладів гемоциркуляції (Е.В.Ройтван и соавт., 2001), та спонукає до пошуку препаратів з еритроцитомембранопротекторними властивостями.

В умовах оксидативного стресу препарати з групи інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту володіють позитивним метаболічним профілем та прямим мембранотропним впливом (показаним на моделі еритроцитів), що свідчить про підвищення стійкості мембран до пошкоджуючого впливу продуктів ліпопероксидації (А.В.Курята, 2001; И.В.Медведева и соавт., 2002).

З цієї позиції цікавим виявилось дослідження у хворих на ІХС метаболічних розладів за умов атеросклеротичного ураження мезентеріальних артерій (АУМА), проведення доплерографічної діагностики порушення прохідності мезентеріальних артерій, застосування скринінгового відбору пацієнтів з субклінічними формами хронічної мезентеріальної ішемії, а також застосування коригуючого впливу еналаприлу малеату на деякі параметри встановлених метаболічних порушень.

Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами - дисертаційна робота є фрагментом планової НДР кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Буковинської державної медичної академії (УДК 616-005.1-08+616.1/.4-092-08 ІН 25.01.0001.94 № держ. реєстрації 0196U006738) “Стан системи гемостазу та метаболічні зміни при деяких захворюваннях внутрішніх органів і патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування хворих різного віку”.

Мета дослідження: удосконалення методики визначення порушень мезентеріального кровотоку атеросклеротичного генезу та розробка шляхів медикаментозної корекції метаболічних розладів у хворих на ішемічну хворобу серця з атеросклеротичним ураженням мезентеріальних артерій через вивчення особливостей стану процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, системи протирадикального захисту, деяких показників системи гемостазу, структурно-функціональних властивостей еритроцитів, лактазної недостатності.

Для досягнення даної мети були поставлені наступні завдання :

1. Розробити рекомендації щодо діагностики атеросклеротичного ураження мезентеріальних артерій. Встановити особливості клінічного перебігу атеросклерозу мезентеріальних артерій.

2. Встановити наявність та вираженість лактазної недостатності у хворих на атеросклероз мезентеріальних артерій шляхом проведення лактозного на-вантажувального тесту.

3. Вивчити вікові особливості стану процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та системи протирадикального захисту за атеросклеротичного ураження мезентеріальних артерій.

4. Дослідити особливості змін деяких показників системи гемостазу, морфо-функціональних властивостей еритроцитів у хворих на атеросклеротичне ураження мезентеріальних артерій.

5. Визначити стан метаболічних розладів (порушення протирадикального захисту, ліпідного обміну, наявність та вираженість лактазної недостатності) у хворих на ішемічну хворобу серця без та з наявністю супутнього враження мезентеріальних артерій атеросклеротичного генезу.

6. Вивчити вплив інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлу малеату на інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, стан основних систем протирадикального захисту, структурно-функціональні властивості еритроцитів у хворих з судинною патологією кишечника.

7. Оптимізувати лікування хворих на атеросклеротичне ураження мезентеріальних артерій шляхом призначення еналаприлу малеату у схемах корекції метаболічних порушень.

Об’єкт дослідження: Хворі на ішемічну хворобу серця без та з атеросклеротичним ураженням мезентеріальних артерій.

Предмет дослідження: вираженість процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, антиоксидантного захисту, гемостазіологічних змін, стан функціональних властивостей еритроцитів, спектр ліпопротеїнів, наявність та прояви лактазної недостатності при ішемічній хворобі серця за умов поширення атеросклеротичного процесу на непарні вісцеральні гілки черевної аорти. Вплив еналаприлу малеату на показники, які підлягали вивченню.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторно-інструментальні (в т.ч. доплерографічне дослідження кровоплину) дослідження та ряд додаткових біохімічних та фільтраційних методів дослідження, спрямованих на вивчення інтенсивності вільнорадикального окиснення ліпідів, основних систем протирадикального захисту, а також морфофункціональних властивостей еритроцитів (здатності еритроцитів до деформації, в’язкісного показника еритроцитарної суспензії та пероксидної резистентності еритроцитів), стану процесів гемостазу, фібринолітичної та протеолітичної активності плазми крові, Хагеман-залежного фібринолізу, рівня загального холестеролу плазми крові, ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, навантажувальний лактозний тест.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що маркерами порушення прохідності черевного стовбура та верхньої мезентеріальної артерії є зменшення питомої ваги діастолічного компоненту доплерограми на фоні зростання пікової систолічної та середньої швидкостей кровоплину, зростання індексів резистентності та пульсативності в динаміці вуглеводного навантаження.

Вперше виділено 7 основних клінічних варіантів перебігу АУМА: дискінетичний, панкреатитоподібний, гастритичний, виразковий, ангінозний, псевдопухлинний та змішаний. Вперше виявлено наявність лактазної недостатності у хворих на ІХС з АУМА. Вперше встановлені більш виражене посилення процесів ліпопероксидації та дезінтеграцію систем протирадикального захисту, порушення функціональних властивостей еритроцитів (зменшення здатності до деформації, збільшення в’язкості суспензії еритроцитів, зниження стійкості до пероксидних впливів) на фоні підвищення гіперкоагуляційних властивостей плазми крові (зниження фібринолітичної активності плазми крові, пригнічення Хагеман-залежного фібринолізу, активації реакцій необмеженого протеолізу, зниження рівня фібринстабілізувального фактора, антитромбіну ІІІ) за умов розвитку АУМА у хворих на ІХС.

Доведено антиоксидантні та мембранопротекторні ефекти інгібітору ангіотензинперетворюючого ензиму еналаприлу малеату та обґрунтовано необхідність призначення його у комплексному лікуванні хворих на ІХС з АУМА. Розроблені способи діагностики та лікування АУМА визнані пріоритетними.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані дозволили скласти більш повне уявлення про інтенсивність ВРОЛ, стан системи протирадикального захисту, зміни морфофункціонального стану еритроцитів, гемостазіологічні порушення, порушення спектру ліпопротеїнів, лактазну недостатність у хворих на атеросклероз мезентеріальних артерій і стали основою для розробки та впровадження в клінічну практику нового методу скринінгової діагностики атеросклерозу непарних гілок черевної аорти.

Обгрунтовано діагностичні критерії АУМА з урахуванням результатів лактозного навантажувального тесту, кольорового доплеро-ультрасонографічного дослідження, що дозволить покращити діагностичний пошук судинної патології кишечника при ІХС.

Впровадження результатів дослідження. Результати науково-дослідної роботи впроваджені в практику роботи терапевтичних відділень Рівненської центральної міської лікарні, центральної районної лікарні м.Ківерці Волинської області, лікарні швидкої медичної допомоги м.Чернівців та Чернівецькій області (Кельменецької, Путильської центральних районних лікарень). Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі Івано-Франківської державної медичної академії, Луганському національному медичному університеті, Запорізькому інституті удосконалення лікарів.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею автора. Автором особисто зроблено розробку основних наукових положень роботи, проведено аналіз літературних джерел. Здобувач самостійно провела набір та обробку клінічного матеріалу, написала всі розділи дисертації з висновками та практичними рекомендаціями, провела статистичну обробку одержаних результатів, їх узагальнення.

Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на ІІІ Міжнародному конгресі студентів та молодих вчених (м.Тернопіль, 1999), ІІ гастроентерологічному тижні (м.Дніпропетровськ, 1997), ІІІ Російському гастроентерологічному тижні (м.Москва, 1997); на науково-практичній конференції “Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (м.Харків, 2000); на Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Польша, м.Познань, 2001); на науково-практичній конференції “Медикаментозна та немедикаментозна профілактика та відновне лікування в клінічній практиці” (м.Київ, 2001); на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (м.Чернівці, 2002).

Публікація результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць: 7 статей, з них 6 у фахових медичних виданнях, рекомендованих ВАК України, та 6 тез, 1 інформаційний лист, 2 деклараційних патенти.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 161 сторінці тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел літератури, який включає 258 джерел кирилицею і 132 латиною. Робота містить 48 таблиць, 23 рисунки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження За допомогою сучасних iнструментальних неiнвазивних методiв дослiдження було обстежено 140 хворих: 64 чоловiки, 76 жiнки віком 41 – 82 роки. Верифiкацiю IХС проводили за клiнiчними критерiями (аналiз больового синдрому, характер провокуючих його факторiв, ефективнiсть нiтроглiцерину), даними електрокардiографiчного, велоергометричного, ехокардiографiчного, рентгенологiчного методiв дослiдження. Стадiю серцевої недостатностi (СН) у хворих оцiнювали за рекомендаціями VI Українського Національного Конгресу кардіологів (2000). В МКХ – 10 атеросклероз мезентеріальних артерій віднесений до рубрики К 55.1. Діагноз АУМА встановлювали за характером больового синдрому, провокуючими його факторами (чіткий зв’язок із прийомом та кількістю їжі), ефективністю судинорозширюючих засобів, нітропрепаратів, наявністю дисфункції кишечника (проноси, закрепи, метеоризм), даних об’єктивного обстеження (вислуховування систолічного шуму в епігастральній ділянці на середині відрізка, що з’єднує мечевидний паросток і пупок), виявлення ентеральної недостатності (за показниками лактозного навантажувального тесту) та даними кольрового доплеро-ультрасонографічного дослідження, за допомогою якого виявляли порушення прохідності черевного стовбура та верхньої мезентеріальної артерії. У всіх хворих було діагностовано ІХС (переважно стенокардію напруги ІІ – ІІІ ф. кл.), із них у 70 хворих діагностовано супутній атеросклероз мезентеріальних артерій з розвитком хронічної ішемічної хвороби кишечника. Для оцінки клінічної форми АУМА ми користувались класифікаціями М.Х.Абулова, В.В.Мурашко (1986), М.Б.Коломойської та співавт. (1986). Вони виділяють субклінічну (асимптомну, латентну), клінічну форми хронічної мезентеріальної ішемії. Больовий синдром (виявлений у 12 хворих) характерний виключно для клінічної, або маніфестної форми захворювання, дисфункція кишечника зустрічається найчастіше (виявлена у 59 хворих). У обстежених хворих виявлена втрата маси (6 хворих) та синдром “малої їжі” (виявлений у 2 хворих). Бiльшiсть обстежених хворих були похилого або старечого вiку.

В дослiдження не включено хворих з високою артерiальною гiпертензiєю(АД > 160/100 мм рт. ст.), захворюваннями органів травлення несудинного генезу. У контрольних групах здорових осіб середнiй вiк по групi статистично вiрогiдно не вiдрiзнявся вiд середнього вiку хворих i вiдповiдав їм у розподiлi за статтю. Всього обстежено було 32 практично здорові особи. Обстеження хворих i спостереження за ними здiйснювалося у стацiонарi та полiклiнiцi лiкарнi швидкої медичної допомоги м.Чернівців, Чернівецькому обласному клінічному госпіталі інвалідів війни.

Доплерографічні дослідження проводили за допомогою ультразвукового діагностичного приладу АЧ4 IDEA № 20137 BIOMEDICA (Італія) за загально прийнятими методиками. Для коректної реєстрації спектрограм кровоплину контрольний об’єм розміщувався в тих сегментах судин, де кути між анатомічним ходом судини та ультразвуковим променем не перевищували 60?. В дослідженні було використано стандартне провокаційне ентеральне глюкозне навантаження (50 г глюкози в 200 мл теплої кип’яченої води) натще. До та після (через 45-60 хв) навантаження реєструвались параметри імпульснохвильової доплерографії: пікова систолічна, кінцева діастолічна, середня швидкості кровоплину, індекси резистентності та пульсаційний індекс черевного стовбура, верхньої мезентеріальної артерії.

Частині хворих був проведений оригінальний навантажувальний лактозний тест, який полягає у визначенні рівня глюкози крові натще та після ентерального прийому 50 г лактози через 20, 40, 60 хвилин. Якщо на 20 хвилині приріст глікемії був менше 1,2 ммоль/л (Л.Н.Валенкевич, И.Я.Яхонтова, 1996), це свідчило про недостатню активність кишечного ферменту лактази. За добу до прийому лактози хворим було виключено із раціону легкозасвоюючі вуглеводи та молочні продукти. Вміст глюкози у крові визначався методом Хагедорна – Йенсена, за глюкозооксидазним тестом. Частина хворих отримувала курс лікування з включенням еналаприлу малеату (Едніт АТ “Гедеон Ріхтер”) у добовій дозі 1,25 – 5 мг двічі на добу впродовж 14 діб.

Реологічні параметри еритроцитів визначали за допомогою оригінальних фільтраційних методів. Функціональний стан еритроцитів вивчали за їх здатністю до деформації: індекс деформації - модифікованим Tannert і Lux (1981) (модифікація З.Д.Федорової, М.О.Котовщикової) (1986); відносну в’язкість еритроцитарної суспензії – за методом О.Ф.Пирогової, В.Д.Джорджикія (1963) у модифікації З.Д.Федорової, М.О.Котовщикової (1989). Стан пероксидного окиснення ліпідів оцінювали за резистентністю еритроцитів до пероксидного впливу за методикою Н.О.Григорович, О.С.Мавричева (1989) та рівнем малонового альдегіду (МА) без ініціації, з ініціацією НАДФН2 та аскорбатом в крові хворих за методикою Ю.А.Владимирова, О.І.Арчакова (1972). Вміст у крові відновленого глутатіону (ГВ) визначали титраційним методом О.В.Травіної (1955) в модифікації І.Ф.Мещишена, І.В.Петрової (1983), активність глутатіонзалежних ферментів вивчали за І.В.Мещишеним – глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази (ГП), глутатіон-s-трансферази (ГТ) (1987); активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази за Kornberg, B.L.Horecker (1955) у модифікації Ю.Л.Захар’їна (1967); активність супероксиддисмутази за K.Fried (1975). Активність ферментів та рівень глутатіону розраховували на 1 г Нв, який визначали гемоглобінціанідним методом. Рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну ІІІ (АТІІІ), фактора Хагемана, ХІІІ фактора, стан сумарної фібринолітичної активності (СФА), ферментативного (ФФА) та неферментативного (НФА) фібринолізу в плазмі крові, необмеженого протеолізу за лізисом азоальбуміну, азоказеїну, азоколу визначали за допомогою наборів реактивів фірми “Simko Ltd” (Україна). Для виконання біохімічних досліджень кров у хворих брали з ліктьової вени вранці натще після 12-годинного голодування, в об’ємі 4-5 мл.

Статистична обробка результатів дослідження проводилась з використанням критерію вірогідності Ст’юдента. Кореляційний аналіз проводили обчисленням коефіцієнта кореляції та його вірогідності, однофакторний дисперсійний аналіз за коефіцієнтом Фішера з множинними порівняннями за критерієм Тьюке на їх достовірністю.

Результати власних досліджень та їх обговорення. В умовах підвищеного функціонального навантаження кишечника (ініційованого пробою з легкозасвоюваними вуглеводами) у пацієнтів на ІХС із клінічними ознаками хронічної мезентеріальної ішемії порушується нормальна реакція судинного русла на навантаження: при рості показників пікової систолічної та середньої швидкостей кровоплину зменшується питома вага діастолічного компоненту доплерограм черевного стовбура та верхньої мезентеріальної артерії, зростають індекси резистентності та пульсаційності.

Співставлення даних клінічної картини, додаткових інструментальних методів дослідження з даними УЗД непарних вісцеральних артерій черевної частини аорти з клінічними ознаками АУМА дозволило виділити 7 варіантів перебігу захворювання. Найбільш частий прояв АУМА – дискінетичний варіант із дискінезією товстої та тонкої кишок (n = 34 - 48,57%). Гастритичний варіант зустрічався у 11,43% випадків (n = 8), панкреатитоподібний варіант – у 30,0% (n =21). Наступними за частотою прояв АУМА, що зустрічалися переважно у чоловіків, – ерозивно-виразкове ураження шлунка і дванадцятипалої кишки (n = 2 – 2,86%) та ангінозний (больовий) варіант (n = 2 – 2,86%). При цьому абдомінальна ішемія, як правило, поєднувалась із ІХС і атеросклерозом судин нижніх кінцівок. Змішаний варіант перебігу, зафіксований у 2-х пацієнтів (2,86%) вміщував клінічні ознаки панкреатитоподібного та псевдопухлинного варіантів. Прогресуюче схуднення, що супроводжувалось болем в животі, стало основою для виділення псевдопухлинного варіанту АУМА, встановленого у одного пацієнта (1,43%).

Лактозний навантажувальний тест довів наявність порушення травлення лактози у пацієнтів на ІХС з порушенням прохідності черевного стовбура та верхньої мезентеріальної артерії. У даної категорії хворих, на відміну від пацієнтів без ознак судинної патології кишечника, спостерігається плоский тип глікемічної кривої після навантаження лактозою, приріст рівня глікемії на 20 хв лактозного навантажувального тесту не сягає рівня 1,2 ммоль/л, що вказує на наявність порушення травлення даного дисахариду, зумовленого зниженням активності лактази у слизовій оболонці кишечника. Останнє підтверджує можливість використання лактозного навантажувального тесту як скринінгового при ІХС з подальшим відбором пацієнтів для доплерографічного етапу дообстеження з метою верифікації діагнозу атеросклеротичного ураження мезентеріальних артерій.

Аналізуючи показники рівня МА – кінцевого продукту процесів ВРОЛ - у хворих на ІХС без та із АУМА, було виявлено зростання інтенсивності даних процесів відносно вікових норм, але суттєвих відмінностей між показниками рівня МА в обох групах не відмічено. Однак спостерігалась цікава закономірність динамічного підвищення з віком у пацієнтів на ІХС з АУМА рівня МА, ініційованого НАДФН2, відносно групи хворих на ІХС: у зрілому (10,31 + 0,12 мкмоль/л і 9,43 + 0,26 мкмоль/л (р < 0,05)) та похилому віці (11,68 + 0,15 та 10,14 + 0,20 мкмоль/л (р3 <0,01)) цей показник був значно вищим, в старечому – вірогідної різниці не було виявлено, хоча ще залишалась тенденція до зростання у тому ж порівнянні.

У хворих на ІХС із АУМА проявлялась динаміка приросту (відносно груп практично здорових осіб відповідних вікових категорій) показників інтенсифікації процесів ліпопероксидації у залежності від віку. Максимальні рівні приросту показників МА без ініціації, з ініціацією НАДФН-2 , аскорбатом спостерігались у зрілому (55,22%, 46,87%, 58,60%) та старечому віці (13,26%, 25,48%, 17,08% відповідно), менш вираженим наростання активності процесів ВРОЛ у похилому віці у хворих ІХС за умов приєднання АУМА назвати неможливо, хоча прирости показників, що аналізуються, були менш істотними, ніж аналогічні в інших вікових категоріях (відповідно спостерігалось зростання на 8,76%, 11,77%, 7,91%).

При проведенні однофакторного порівняльного аналізу за коефіцієнтом Фішера та множинних співставленнях з використанням критерію Тьюке встановлено вірогідно вищий рівень МА без ініціації у групі хворих на ІХС з АУМА похилого (p < 0,001) відносно зрілого, а також достовірну різницю між старшими віковими групами (p < 0,001). Дисперсійний одно факторний аналіз довів вікову різницю у показниках рівня МА з ініціацією НАДФН2 тільки між групою пацієнтів на ІХС з АУМА зрілого та похилого віку.

Неконтрольоване посилення процесів ВРОЛ у пацієнтів на ІХС без та з АУМА слід розглядати не лише як результат надмірної продукції вільних радикалів, ліпопероксидів, накопичення прооксидантів у зоні ішемії, але і як наслідок зриву антиоксидантного захисту. Незбалансованість оксидантної та антиоксидантної систем більш виражена у хворих на мезентеріальний атеросклероз, про що свідчать понижений (у порівнянні не тільки з групою здорових осіб, але й з групою хворих на ІХС без АУМА) вміст ГВ у всіх вікових категоріях (в зрілому - 5,51 + 0,15 мкмоль/г Нв; похилому - 4,26 + 0,05 мкмоль/г Нв, старечому - 4,82 + 0,21 мкмоль/г Нв) при віковій нормі 7,12 +0,26 (p < 0,001), 6,38 + 0,24 (p < 0,001), 6,42 + 0,19 мкмоль/г Нв (p < 0,001) та зіставивши з групою хворих на ІХС (6,25 + 0,20, p < 0,01; 5,79 + 0,13 p < 0,001; 5,80 + 0,15 мкмоль/г Нв, p < 0,001 відповідно).

Проте при проведенні однофакторного порівняльного аналізу за коефіцієнтом Фішера та множинних співставленнях з використанням критерію Тьюке встановлено вірогідно нижчий рівень ГВ у групі хворих на АУМА похилого (p < 0,001) та старечого віку (p < 0,05) відносно зрілого, а також достовірну різницю між старшими віковими групами (p < 0,001).

За умов розвитку ІХС з наявністю чи без АУМА, зменшення вмісту ГВ зумовлено його підвищеним споживанням при активації процесів ліпопероксидації. Дані припущення підтверджуються встановленим зворотнім кореляційним зв’язком між вмістом ГВ та рівнем МА без ініціації (r = - 0,37, p = 0,03) у хворих на ІХС із супутньою АУМА.

Зниження рівня ГВ , можна пояснити, напевно, ще й проявом ентеральної недостатності із порушенням всмоктування необхідних синтетичних складових (зокрема, цистеїну, гліцину, глутамінової кислоти, транспорт яких пов’язаний із використанням енергії макроергів, кількість яких в ентероцитах за умов ішемії кишечника зменшується) (W.Siems et al., 1991). Вищезазначене може бути підтверджено встановленим прямим кореляційним зв’язком між вмістом ГВ та приростом рівня глікемії на 20 хв лактозного навантажувального тесту (r = 0,56, p < 0,05) у хворих на ІХС із супутньою АУМА.

А також в умовах посилення процесів ВРОЛ відбувається окиснення тіолових груп цистеїну до відповідних дисульфідів, що також призводить до зниження його синтезу (B.J.Mills, C.A.Lang, 1996). У осіб похилого та старечого віку спостережене різке зниження рівня ГВ та встановлено чітку залежність від віку даних змін. За даними М.Ю.Коломойця (1992) при ураженні гепатобіліарної системи та кишечника з віком збільшується відсоток вмісту в крові незамінимих амінокислот та знижений відсоток замінимих, а також сірковмісних амінокислот. Суттєвим чинником цих порушень є дефіцит вітаміну В6 та макроергічних сполук. В цих умовах поглиблюються порушення засвоєння незамінимих амінокислот (метіоніну, треоніну, фенілаланіну), утворення цистеїну, гліцину, порушується процес включення амінокислот до поліпептидного ланцюга, через що страждає і синтез структурних та специфічних білків, поліпептидів.

При підсилення активності процесів вільнорадикального окиснення ліпідів на фоні зниження рівня ГВ у пацієнтів на атеросклероз мезентеріальних артерій компенсаторно зростає у зрілому віці активність ГТ (157,35 + 5,87 нмоль ГВ за 1 хв/г Нв у порівнянні з віковою нормою (117,19 + 2,08 нмоль ГВ за 1 хв/г Нв) (p < 0,001) та з показником у хворих на ІХС без АУМА (139,09 + 5,58 нмоль ГВ за 1 хв/г Нв) (p< 0,05)), ГП (194,11 + 15,83 нмоль ГВ за 1 хв/г Нв у порівнянні з групою практично здорових осіб (157,65 + 6,57 нмоль ГВ за 1 хв/г Нв) (p < 0,05)), ГР (2,35 + 0,11 мкмоль НАДФН2 за 1 хв на 1 г Нв у тому ж порівнянні (2,04 + 0,07 мкмоль НАДФН2 за 1 хв на 1 г Нв) (p < 0,05), у пацієнтів похилого та старечого віку – відмічається виражене підвищення активності ГТ (у похилому віці 176,58 + 2,67 нмоль ГВ за 1 хв/г Нв у порівнянні з групою хворих на ІХС (141,68 + 2,99 нмоль ГВ за 1 хв/г Нв) (p < 0,001); у старечому у обох групах хворих спостерігалось достовірне підвищення ступеня активності ГТ на 41,73 % та 65,43 % у порівнянні з віковим показником (p1 < 0,001; p2 < 0,001), при чому величина активності ГТ у групі хворих на АУМА була вірогідно вищою, ніж у групі хворих без судинної патології кишечника (p < 0,05).

Поглибленню глибоких метаболічних розладів, порушенню структури та функції клітинних та субклітинних мембран з віком та при проявах патології гепатобіліарної системи, кишечника сприяє дефіцит вітамінів С, Е, А, В2, В6, відновлених нуклеотидів, макроергічних сполук, зниження рівня мікро- та макроелементів, зокрема цинку, міді, селену, магнію, що проявляється і у порушенні роботи протирадикальних систем – зниженні активності глутатіонзалежних ферментів (глутатіонпероксидази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази), супероксиддисмутази; посилюються процеси катаболізму та пригнічені реакції циклу Кребса, окислювального фосфорилювання, що не компенсується активацією анаеробного гліколізу. Нормальна побудова комплексів глікопротеїнів та гліколіпідів глікокаліксу слизової оболонки кишечника може порушуватись в умовах недостатності вітаміну А (А.И.Парфенов и соавт, 2000).

Ознаками декомпенсації функціонування захисних протирадикальних систем у хворих на АУМА зрілого віку є пригнічення активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (2,34 + 0,08 мкмоль НАДФН2 за 1 хв на 1 г Нв) у порівнянні з віковою нормою (3,07 +0,07 мкмоль НАДФН2 за 1 хв на 1 г Нв (p < 0,001)), супероксиддисмутази (2,26 + 0,11 од.акт. за 1 хв на 1 г Нв; p<0,001) у аналолічному порівнянні (3,36 + 0,08 од.акт. за 1 хв на 1 г Нв; p1<0,001, p2<0,001), при співставленні активності супероксиддисмутази в обох групах хворих спостерігалась тенденція до росту активності ензиму у пацієнтів на ІХС із АУМА (p>0,05), у осіб похилого та старечого віку пригнічення активності ГП (у 1,38 та 1,31 рази відносно групи практично здорових (p1 < 0,001; p2 < 0,01). Ступінь активності ГП у групі хворих на АУМА був вірогідно вищим, ніж у групі хворих на ІХС без АУМА (p < 0,001) на фоні значного зниження рівня ГВ.

Взаємозалежність та компенсаторність у рівні ГВ і активності ферментів системи біорегенерації ГВ доводять встановлені прямі кореляційні зв’язки між рівнем ГВ та активністю ГР (r = 0,66,p<0,001), між рівнем ГВ та активністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (r=0,61, p < 0,001).

Підсилення процесів ВРОЛ, що призводить до порушення структури клітинних мембран, є однією з причин реорганізації мембран еритроцитів та спотворення їх функціональної здатності. Підтвердженням даного факту стало більш суттєве зниження здатності еритроцитарних мембран до деформування, збільшення в’язкості еритроцитарної суспензії та зниження стійкості еритроцитів до пероксидних впливів у пацієнтів на АУМА (p < 0,05).

Відомо, що деякі параметри гемостазу щільно пов’язані з атерогенезом. До них відноситься фібриноген, в’язкість крові, антитромбін ІІІ та інгібітор І типу активатора плазміногена, показники агрегаційної здатності тромбоцитів, моноцитів, еритроцитів, лейкоцитів (Д.М.Аронов, 1999), а рівень фібриногену є предиктором мозкового інсульту. Детермінуючим фактором патологічних змін у системі гемостазу є атерогенна дисліпідемія, особливо високий рівень ліпопротеїнів низької щільності або тригліцеридів.

Виявлене в результаті нашого дослідження у хворих на ІХС із АУМА зниження СФА плазми крові, яке відбувається в основному за рахунок ФФА вказує на пригнічення загального фібринолізису плазми крові. Нижчий рівень НФА плазми крові у хворих на поєднану атеросклеротичну патологію вказує на малу питому вагу неензиматичного малоефективного фібринолізу. При подовженні часу лізису еуглобулінового згустку, який наростає із приєднанням атеросклеротичної патології, створюються сприятливіші умови у порівнянні з хворими на ІХС без АУМА для формування мікротромбів.

В умовах ішемії органів травлення, які кровопостачаються черевним стовбуром, верхньою мезентеріальною артерією (печінка, підшлункова залоза, кишечник), можуть порушуватись процеси синтезу ХІІІ фактора, фібриногену, активаторів плазміногену. Рівень активності ХІІІ фактора у хворих на АУМА знижений в більшому ступені, ніж у пацієнтів на ІХС без АУМА, що на фоні відносного підвищення рівня фібриногену та пригнічення Хагеман-залежного фібринолізу може свідчити про підвищене споживання даного фактора, чи бути наслідком порушеного синтезу в умовах ішемії. Зростання величини фактора Хагемана у хворих на ІХС без та з АУМА, можливо відбувається за рахунок виснаження потенціалу антитромбіну ІІІ, оголення колагену в умовах ішемічних ушкоджень внутрішніх органів, підвищення колагенолітичної активності плазми крові, як один із проявів дестабілізації атеросклеротичних нашарувань інтими судин (Г.В.Андреенко, 1983).

В умовах порушення функціональних властивостей еритроцитарних мембран на фоні неконтрольованого підвищення активності процесів ВРОЛ зростає вплив еритроцитарних факторів на стан системи гемостазу. Відомо, що при зниження стійкості мембран до пошкодження ліпопероксидами, еритроцитарні мембрани підпадають під процес субгемолітичного пошкодження. Пошкодження мембран еритроцитів сприяє зміні “-” заряду в окремих ділянках еритроцита на протилежний, що підвищує спорідненість еритроцитів до фібриногену, осідання та стабілізації його на червоних тільцях, утворюючи основу тромбів (О.Й.Грицюк, 1994).

При вищій стійкості еритроцитів до пероксидних впливів, кращих функціональних властивостях їх мембран створюються належні умови для адсорбції антитромбінів, в т.ч.гепарину, який потім еритроцит вільно віддає в плазму, сприяючи підтриманню більш рідкого стану крові. Це припущення підкріплюється встановленою кореляційною зворотною залежністю ПРЕ та антитромбіну ІІІ (r = - 0,77, p < 0,05) у пацієнтів на АУМА.

Таким чином, у хворих на ІХС з АУМА спостерігається порушення процесів гемостазу з ознаками гіперкоагуляції: підвищення рівня фібриногену, зменшення концентрації ХІІІ фактора, антитромбіну ІІІ, значне зростання протеолітичної активності плазми крові (за лізисом високомолекулярних та низькомолекулярних білків, деградацією колагену) на фоні пригнічення фібринолітичної активності плазми крові, в основному за рахунок сповільнення ферментативного фібринолізу та порушення внутрішнього механізму активації плазміногену (зниження активності Хагеман-залежного фібринолізу). Вищезазначені зміни примушують акцентувати увагу на необхідності проведення більш інтенсивної протирадикальної терапії і включення в комплекс лікування фармакологічних засобів, що впливають на реологічні параметри еритроцитів, володіють мембраностабілізувальною дією тощо.

При включенні до схеми лікування хворих на ІХС із АУМА інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлу малеату спостерігається покращення в’язкісних характеристик суспензії еритроцитів та нерозривно пов’язаних з ними властивостей червонокрівців змінювати форму. Зниження рівня МА без та з ініціацією НАДФН2 до контрольних величин (p<0,05), що спостережено під впливом курсового прийому еналаприлу за умов атеросклерозу непарних гілок аорти, можливо, є наслідком його вазодилатуючого, антиагрегантного впливу. Останнє дозволяє припустити, що через ефект зниження периферичного опору судин, вазодилатацію, позитивний вплив на реологічні властивості крові, покращується прохідність та кровопостачання судин тих органів, які знаходяться у стані гіпоперфузії (міокард, кишечник), знижуючи поступово інтенсивність процесів накопичення та продукції ліпопероксидів.

Зниження рівня активності процесів ВРОЛ на фоні лікування еналаприлом можливо також внаслідок підвищення активності антиоксидантного потенціалу у пацієнтів з судинною патологією кишечника, зокрема системи глутатіону. Вміст ГВ зростає на фоні двотижневого лікування, проте його рівень не сягає контрольного (p<0,05), що опосередковано підтверджує припущення про багатокомпонентний механізм зниження рівня ГВ за умов атеросклеротичного ураження мезентеріальних артерій (у т.ч. як наслідок ентеральної недостатності). Підвищення активності під впливом даного препарату глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (p<0,05), можливо, вказує на підвищення можливостей організму по біорегенерації окисненого глутатіону, що накопичується при надмірній інтенсифікації процесів ВРОЛ, або свідчить про компенсаторне підвищення активності даного ензиму в умовах меншого споживання ГВ через зниження активності ліпопероксидації.

При оцінці зміни клінічної картини захворювання у кожного пацієнта на ІХС з АУМА на фоні схеми лікування із використанням еналаприлу малеату спостережено усунення симптомів хронічної ішемічної хвороби кишечника (больового синдрому, дисфункції кишечника, метеоризму) на 4 добу у 36 % пацієнтів, на 8 добу перебування у стаціонарі у 74%, на 12 добу у 98 % пацієнтів. У пацієнтів, які не отримували еналаприлу мале ат, основні прояви АУМА усувались на 6 (у 24% пацієнтів) добу, а до 14 доби - у 82% пацієнтів, що вимагає подовження перебування хворих у стаціонарі. Відмічено зменшення використання пацієнтами на фоні лікування еналаприлом малеатом вживання замісних поліферментних препаратів з 6-8 таблеток на добу до 2-3 таблеток на добу.

Вищезазначене свідчить про те, що покращення функціональних, реологічних властивостей еритроцитів через антиоксидантий та, можливо, прямий еритроцито-мембранопротекторний вплив еналаприлу малеату сприяє зменшенню у хворих на ІХС із АУМА проявів гемодинамічної обструкції з покращенням кишечної мікроциркуляції, зменшенням проявів хронічної мезентеріальної ішемії та, ймовірно, сприяє відновленню основних функцій кишечника. Це робить можливим використання еналаприлу малеату для оптимізації лікування хворих на ІХС із АУМА.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуальної наукової задачі – пошуку шляхів оптимізації діагностики та лікування атеросклеротичного ураження мезентеріальних артерій. За умов поширення атеросклеротичного процесу на непарні вісцеральні гілки черевної аорти при ішемічній хворобі серця на тлі порушення мембранного травлення у вигляді розвитку вторинної лактазної недостатності зростає дисліпідемія, підвищується активність процесів ліпопероксидації при дезінтеграції роботи протирадикальних систем, підвищуються гіперкоагуляційні властивості плазми крові, порушуються функціональні властивості еритроцитів, що потребує спрямованої корекції препаратами із сприятливим профілем метаболічних фармакодинамічних ефектів.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.