ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Танчу Чумі Жак Кабраль

УДК:616.12-008.46+616.127-005.8]-092:576.8.077.3

Патогенетична роль цитокінів в розвитку серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда

14. 01.11 - Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеню

кандидата медичних наук

Харків – 2003

Дисертацією с рукопис

Роботу виконано в Інституті Терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник: академік РАМН і НАН Украіни

доктор мед. наук, професор

Мала Любов Трохимівна

Офiцiйні опоненти: доктор медичних наук, професор

Кравчун Павло Григорович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії.

доктор медичних наук, професор,

Яблучанський Микола Іванович,

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна МО України, факультет фундаментальної медицини, завiдувач кафедри внутрішніх хвороб.

Провiдна установа: Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска Академії

медичних наук України, м. Киiв, відділ інфаркту міокарда та відновлювального лікування.

Захіст відбудеться “22”січня 2004 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою 61022, м. Харків, Проспект Леніна 4.

З дисертацією можна ознайомитись у библіотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, пр. Леніна 4).

Автореферат розісланий “19”грудня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, доцент Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: Інфаркт міокарду (ІМ) є однією з основних причин інвалідизації і смерті населення: від ІМ вмирають приблизно 35% хворих, трохи більше половини з них до госпіталізації у стаціонар, ще 15-20% хворих вмирають протягом першого року (Сиволап В. В., 2002). Серцева недостатність (СН) є причиною несприятливого кінця ІМ у 30-58,8% випадків, а розвиток СН на фоні постінфарктного кардіосклерозу супроводжується високою летальністю

Доведено, що у хворих ІМ відбувається розлад функції нейрогуморальних систем: ренін-ангіотензин-альдостеронової, симпатоадреналової та ін., підвищення активності яких визначає надалі розвиток СН (Крижановський У. А., 2001). СН при ІМ можна розглядати не тільки як дисциркуляторний або дисрегуляторний гормональний стан, але і як системну “запальну” реакцію зі змінами імунної системи. Anker S. D. (1999) та Auskrust T. et al. (1997) повідомили, що клітинні реакції імунної відповіді при ІМ супроводжуються звільненням медіаторів запалення: прозапальних (ПЦ) і протизапальних (ПЗЦ) цитокінів, які залучають додаткове число лімфоцитів, моноцитів і клітин інших типів, а також забезпечують їхню активацію і диференціацію, що призводить до посилення первинної імунної відповіді, показано також, що ПЦ впливають на прогресування СН у хворих ІМ (Grosjean S. A., 1999).

Потенційні антиатеросклеротичні та антиішемічні ефекти інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) обумовлюють інтерес до препаратів цієї групи. Позитивну дію ІАПФ на віддалений прогноз у хворих на ІМ пов'язують, головним чином, з уповільненням процесів патологічного постінфарктного ремоделювання серця, що є одним з основних на сьогодні відомих механізмів розвитку СН (Моосєєв В. С. та інш., 2000). У той же час ще недостатньо вивчений вплив ІАПФ на ПЦ, С-реактивний протеїн (СрП) і показники центральної гемодинаміки в гострому періоді ІМ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на базі Інституту терапії АМН України в рамках НДР “Патогенетичне значення активації маркерів імунозапалення в розвитку різних клінічних форм гострого коронарного синдрому та фармакологічні підходи до їх корекції” (2002-2004 рр.), шифр теми 05/02, номер державної реєстрації 0102U001830. Дисертант особисто визначив мету і завдання дослідження, проводив динамічне спотереження за хворими які досліджувалися, приймав участь у їх клініко-інструментальному та біохімічному обстеженні, самостійно проаналізував отримані результати.

Мета і задачі дослідження: Мета роботи - попередження розвитку й оптимізація лікування СН у хворих в гострому періоді ІМ на підставі вивчення патогенетичної ролі цитокінів та їхньої корекції ІАПФ.

Для виконання поставленої мети були виконані:

- дослідження сироваткової концентрації ПЦ, СрП, КФК-МВ у хворих на ІМ у порівнянні з групою контролю та в залежності від характеру перебігу захворювання;

- порівняння клінічного перебігу гострого періоду ІМ у хворих, які отримували та не отримували ІАПФ;

- вивчення впливу ІАПФ на рівень ПЦ у сироватці крові хворих ІМ.

Об'єкт дослідження: 109 хворих на гострий ІМ.

Предмет дослідження: роль цитокінів в розвитку серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда.

Методи дослідження. Клініко-інструментальні: фізикальне обстеження хворих, рентгентелебачення органів грудної клітини, електрокардіографія в стані спокою, холтеровське моніторування електрокардіограми, кількісна ехокардіоскопія. Лабораторні: імуноферментний метод визначення ПЦ, напівкількісний метод визначення СрП, МВ фракції КФК.

Наукова новизна: Нові наукові положення, які розглянуті в дисертаційній роботі, полягають у такому:

- визначено динаміку виділення ПЦ у хворих на гострий ІМ;

- встановлений взаємозв'язок рівнів ПЦ, СрП і КФК-МВ із клінічними проявами ІМ і виділенням найбільш інформативних діагностичних і прогностичних критеріїв його перебігу;

- вивчено нові механізми дії ІАПФ з погляду корекції імунних параметрів крові хворих на ІМ.

Практична значимість роботи

У даній роботі визначені додаткові маркери, запалення і некрозу кардіоміоцитів; показана динаміка вмісту ПЦ у хворих на ІМ, розроблені нові способи оцінки розвитку ускладнень ІМ, які базуються на аналізі об'єктивних параметрів, що відображають порушення цитокінового балансу; патогенетично обгрунтована доцільність доповнення терапії хворих на ІМ інгібіторами АПФ.

Результати дослідження впроваджені в роботу клініки Інституту терапії АМН України, 27ої міської лікарні, 8ої міської лікарні, лікарнях Дергачівського і Зміївського районів.

Особистий внесок дисертанта: Дисертант особисто визначив мету і завдання дослідження, самостійно проведені патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури за темою дисертації. Проведено добір хворих і їх клінічне обстеження. Автор брав участь у проведенні ехокардіографічного дослідження, визначенні ПЦ імуноферментним методом, а також у контролі за ефективністю лікування, самостійно здійснював збір і аналіз первинного матеріалу та формулювання основних положень і висновків роботи.

Апробація роботи: Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України 2000-2003 рр., республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз і атеротромбоз: нове в патогенезі, клініці, лікуванні” 15-16 листопада 2001 р., м.Харків; науково-практичній конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів і взаємодія ліків у клінічній практиці” 7-8 лютого 2002 р., м.Вінниця; 1-й міжнародній конференції “Аналіз варіабель-ності ритму серця в клінічній практиці” 24-25 жовтня 2002 р., м.Київ; науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” 19-20 листопада 2002 р., м.Харків.

Публікації: За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 друкованих робіт, у тому числі, 5 статей в наукових журналах і 6 тезів доповідей.

Структура й обсяг роботи: Дисертація складається з вступу, огляду літератури, 6 розділів, у яких описані результати власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій і бібліографічного покажчика. Робота викладена на 157 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 6 малюнками і 18 таблицями. Список літератури містить 236 джерел, з яких 57 джерел українських та 179 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 109 хворих на гострий ІМ (75 чоловіків і 34 жінки у віці від 45 до 82 років, середній вік 63±5,2 року) і 19 практично здорових осіб (контрольна група, середній вік 36,5+4,5 років). У 44 хворих ІМ був з зубцем Q (ІМзQ) і в 65 хворих - ІМ без зубця Q (ІМбQ), у 80 (73,4%) - первинним, повторним - у 29 (26,6%) хворих.

Клінічні ознаки СН за класифікацією Killip, I функціональний клас (ФК) виявлено у 31 (29,35%) хворих, II ФК - у 56 (51,3%) хворих, III ФК - у 14 (12,8%) хворих, IV ФК- у 7 (6,4%) хворих, за класифікацією New York Heart Association (NYHA): 59 хворих мали I ФК (54,1%), 28 хворих мали IІ ФК (25,6%), 9 хворих мали IІІ ФК (8%).

Обов'язковими методами обстеження були: клінічне дослідження крові і сечі, функціональні проби печінки і нирок. Комплекс імунобіохімічного дослідження крові включав: визначення сироваткових рівнів ПЦ: фактор некрозу пухлин ? (ФНП-?), інтерлейкін-1? (ІЛ-1?), інтерлейкіин-6 (ІЛ-6) за допомогою імуноферментних наборів фірми “Протеїновий контур” (Росія), напівкількісне визначення СрП, рівню КФК-МВ, які проводились на першу добу і повторно на 7 і 28 добу захворювання.

Статистична обробка даних проводилась згідно правил обробки медично-біологічної інформації за допомогою статистичної програми STATISTICA (StatSoft США). Всі отримані дані подано у вигляді середнього арифметичного (М) ± його стандартна девіація.

Результати дослідження і їх обговорення. Для вивчення динаміки виділення ПЦ хворі були розділені на 2 групи: 44 хворих (1гр.) з ІМзQ і ознаками CН I-II класу по Killip і 65 пацієнтів (2гр.), у яких було діагностовано ІМбQ і ознаками СН I-II класу по Killip.

Аналіз рівнів ІЛ-1?, ІЛ-6, ФНП-?, СрП у хворих ІМ і групи контролю (таблиця 1) показав, що в 1 добу ІМ рівень ІЛ-1? у хворих 1 гр. був вищим, ніж у хворих у 2 гр. (р<0,05), у осіб обох групп рівень ІЛ-1? був вище, ніж в контрольній групй (14,81±3,77 пг/мл, р<0,05). На 7 добу спостерігалось недостовірне зростання концентрації ІЛ-1? у сироватці крові пацієнтів 1 гр., зберігався підвищеним рівень ІЛ-1? у 1 гр. у порівнянні з рівнем у 2 гр. і в групі контролю (р<0,05). У хворих 2 гр. на 7 добу рівень ІЛ-1? у сироватці крові практично не змінився у порівнянні з 1 добою (р>0,05), у той же час він залишався більш високим, ніж у групі контролю (р<0,05). На 28 добу ІМ спостерігалось зниження рівня ІЛ-1? у хворих 1 гр. в порівнянні з його рівнем на 7 добу (р<0,05), при цьому у хворих обох груп він практично не відрізнявся Таким чином, на 7 добу захворювання спостерігався пік експресії ІЛ-1? та зниження його рівня на 28 добу навіть нижче, ніж рівень при надходженні до стаціонару, що супроводжувалось поліпшенням клінічного стану хворих.

Рівень ІЛ-6 у 1 добу ІМ був вище у хворих 1 гр., ніж у хворих 2 гр. (р<0,01) і групи контролю (4,54±2,41нг/мл, р<0,01). Аналогічний результат одержали Guan Y., Zhan M., Yuan H et al. (1998) і Gabriel AS, Аhnve S, Wretlind B et al. (2000), що досліджували експресію ІЛ-6 у гострому періоді ІМ. На 7 добу рівень ІЛ-6 зберігався більш високим у хворих 1 гр., ніж у хворих 2 гр. (р<0,05) і групи контролю (р<0,05). У хворих 2 гр. на 7 добу захворювання рівень ІЛ-6 у сироватці майже не змінився у порівнянні з його рівнем при надходженні до стаціонару (р>0,05). Через 4 тижні спостереження - зберігався підвищеним рівень ІЛ-6 у хворих 1 гр. у порівнянні з рівнем у 2 гр. (р<0,05); у хворих 1 гр. було значне зниження концентрації ІЛ-6 в крові у порівнянні з останньою на 7 добу (р<0,05) і на 1 добу захворювання (р>0,05). У хворих 2 гр. на 28 добу захворювання рівень ІЛ-6 майже не змінився в крові у порівнянні з

рівнем на 7 добу (р>0,05) і при надходженні до стаціонару (р>0,05). У хворих обох груп рівні ІЛ-6 протягом усього періоду спостереження були вище, ніж у осіб контрольної групи. Таким чином, зміни рівнів ІЛ-6 у крові хворих на ІМ поєднуються з аналогічними змінами вмісту ІЛ-1?, що вказує на наявність зв'язку між експресією цих ПЦ.

На 1 добу ІМ концентрація ФНП-? у сироватці крові перевищувала у хворих 1 гр. (р<0,05). Аналогічні дані одержали Маянський Д. Н. і Маянська С. Д. (2001), досліджуючи експресію ПЦ у хворих ІМ у 1 добу захворювання. Високі рівні ФНП-? корелювали з хемолюмінісцентною активністю поліморфно-ядерних лейкоцитів. В динаміці спостерігалось достовірне зниження рівня ФНП-? у крові хворих 1 гр. (р<0,05) на 7 і 28 добу захворювання.. У хворих 2 гр. на 7 добу спостерігалось підвищення рівня ФНП-? (р<0,05), і зниження на 28 добу захворювання (р<0,05). Не було відзначено розходжень при порівнянні значень ФНП-? на 7 добу у хворих 1 і 2 гр. (р>0,05).

При ІМ гостра запальна реакція ініціюється внаслідок активації тканинних макрофагів і секреції ПЦ, зокрема ФНП-?. Протягом 12-24 годин від початку ІМ, гострофазова запальна відповідь, яка наступила, супроводжується підвищенням у сироватці крові рівнів інших ПЦ і, пізніше, ПЗЦ, які ініціюють продукцію гепатоцитами гострофазових протеїнів, таких як СрП.

Сироваткові рівні СрП при надходженні до стаціонару були вищими у хворих 1 гр., ніж у хворих 2 гр. (р<0,05), при цьому він практично не зменшився на 7 добу (р>0,05), на 28 добу рівень СрП був нижче у порівнянні з рівнем на 1 і на 7 добу (р<0,05). На 7 і 28 добу сироваткові рівні СрП у хворих обох груп практично не відрізнялися (р>0,05).

Для визначення активності ПЦ у залежності від ФК СН при ІМ (таблиця 2) хворі були розділені на 3 групи: у першу (I гр.) увійшли 31 хворих I ФК, у другу (II гр.) - 56 хворих IІ ФК і у 3 групу (III гр.) увійшли 14 і 7 хворих, які віднесені, відповідно, до III і IV ФК згідно класифікації Killip.

Показано, що у здорових осіб плазмовий рівень КФК-МВ був майже в 2 рази нижче, ніж у хворих ІМ у всіх групах, однак у хворих всіх трьох груп він був приблизно однаковим, тобто підвищена концентрація КФК-МВ в крові вказує на більшу ступінь пошкодження кардіоміоцитів, а не СН. На 1 добу ІМ рівень ІЛ-1? був вище у хворих III гр., ніж у хворих I та II гр. (р<0,001) і в осіб контрольної групи (р<0,0001), тобто при підвищенні ФК СН зростала концентрація ПЦ у сироватці крові. При кореляційному аналізі був виявлений позитивний зв'язок (r=0,85, p<0,05) між ІЛ-1?, КДО і КСО.

Сироватковий рівень ІЛ-6 на 1 добу ІМ у хворих II гр. був вище, ніж у осіб контрольної групи (р<0,01) і незначно вище, ніж у хворих I та IIIгр. (р>0,1). У хворих II гр., на відміну від хворих інших груп, було виявлено в динаміці більше випадків поворотної стенокардії. Спостерігали наростання рівня ФНП-? в залежностi від характеру перебігу захворювання, що підтверджено попередніми дослідженнями Волкова В.І. і співавт. (2002) у хворих СН при хронічній ІХС. При кореляційному аналізі був виявлений негативний зв'язок (r=-0,85, p<0,05) між ФВ і ФНП-? у хворих III гр. і (r=-56, p<0,05) у хворих II гр., позитивний зв'язок (r=0,41, p<0,05) на 1 добу захворювання між СрП і ФНП-? у хворих III гр.. За період спостереження сироватковий рівень СрП у хворих I гр. був нижче, ніж у хворих II гр.: (р<0,05) і у хворих III гр. (р<0,05).

Продукція ПЦ під час гострої ішемії теоретично може знижувати силу серцевих скорочень з метою кардіопротекції шляхом зменшення енергетичної потреби міокарда. Тому, зниження контрактильнсті, стимульоване ПЦ під час ІМ, може бути адаптивною дією ПЦ.

На 28 добу захворювання обстежені були поділені на 3 групи у залежності від рекомендції NYHA: 59 хворих мали I ФК і склали 1 групу (1гр.), 28 хворих мали IІ ФК і склали 2 групу (2гр.), 9 хворих мали IІІ ФК і склали 3 групу (3гр.).

Результати досліджень виявили, що у хворих 3гр. рівень ФНО-б, ІЛ-1в та концентрація СрП були вищі, ніж у хворих 2 гр. і 1 гр. (р<0,05). Рівень ІЛ-6 у сироватці крові був вище у хворих 2 гр. і 3 гр., ніж у хворих 1гр. (р<0,05).

Отримані нами дані не суперечать дослідженням Саламех Х. Н. (2003), який повідомив, що ознаки дисфункції ЛШ залежать від зростання системної продукції ФНП-? і ІЛ-1в: сироваткові рівні ФНП-? мали негативне співвідношення з ФВ і закономірно зростали від I до IV ступеня СН.

Для вивчення впливу ІАПФ еналаприла малеата (ЕМ) на показники центральної гемодинаміки, сироватковий рівень ПЦ і СрП у хворих ІМ обстежено 65 осіб, які були поділені на 2 групи: у 1 групу (1гр.) увійшли 40 хворих на ІМ, що одержували поряд із традиційною терапією ЕМ у початковій дозі 5 мг на добу з 1-3 доби захворювання з поступовим підвищенням його дози до 20 мг на добу, 2 групу (2 гр.) склали 25 хворих на ІМ, що одержували дише базисну терапію: антикоагулянти, антиагреганти, ?-адреноблокатори і нітрати.

Ехокардіографічне дослідження хворих проводилось на 3 і 28 добу ІМ згідно стандартній методиці. Вимірювались (таблиця 3) кінцевий діастолічний (КДР) і систолічний (КСР) розміри, кінцевий діастолічний (КДО) і систолічний (КСО) об’єми, товщина задньої стінки (ТЗС) лівого шлуночка, товщина міжшлуночкової перегородки (ТМШП) і фракція викиду лівого шлуночка (ФВ).

Визначено, що на 3 добу ІМ значення ФВ у хворих обох груп майже не відрізнялися (р>0,05). На 28 добу спостерігали збільшення ФВ у хворих 1 і 2гр., проте, у хворих 1 гр. зростання ФВ було достовірним (р<0,05). Подібні результати одержали І.І.Чукаєва, І.М.Корочкін і Т.Ф. Прохорова (2000), які спостерігали збільшення ФВ у хворих ІМ на фоні терапії фозіноприлом.

У хворих 1 і 2 гр. на 3 добу ІМ КСР, КДР та КДО були співставлені (р>0,1). На 28 добу захворювання на фоні терапії ЕМ спостерігали достовірне (р<0,05) зменшення КСР, КДР та КДО. Таким чином, на 3 добу захворювання у хворих на ІМ була виявлена систолічна дисфункція лівого шлуночку, більш виражена у хворих 2 гр. Ознаки гіпертрофії лівого шлуночку зменшувалися на фоні терапіїї в обох групах, однак у 1 гр. зменшення ТЗС та ТМШП було вірогідним.

Сприятливі гемодинамічні ефекти ІАПФ можна пояснити пригнобленням надмірної активації вазоконстрикторних і антинатрійуретичних систем, а також стимуляцією активності вазодилятаторних і натрійуретичних систем. Нами визначений стабілізуючий вплив ЕМ на гіпертрофію, структуру і морфологію міокарда, що також спостерігали Полонецький Л.З. та співавт. (2001).

На 1 добу захворювання спостерігали ознаки запалення, яке виявлялось підвищенням рівнів ПЦ і СрП (таблиця 4.) На 28 добу було показано зниження запальної реакції, що супроводжувалось зменшенням вираженості симптомів СН і поліпшенням самопочуття хворих більше в I гр., ніж у II гр, рівні СрП, ІЛ-

Таблиця 3

Показники центральної гемодинаміки у хворих на інфаркт міокарда до і після лікування (M±m)

Показник | До лікування | Після лікування

I група (n=60) | II група (n=27) | I група (n=60) | II група (n=27)

ФВ (%) | 41,5±1,0 | 41,0±1,5 | 46,0±1,0 # |

42,0±1,0

КСР (см) | 4,2±0,1 | 4,2±0,1 | 3,9±0,1# |

4,1±0,2

КДР (см) | 5,4±0,1 | 5,4±0,1 | 5,0±0,1# |

5,3±0,1

ТЗСЛШ (см) | 1,3±0,1 | 1,3±0,1 | 1,2±0,1 |

1,3±0,1

ТМШП (см) | 1,3±0,1 | 1,2±0,1 | 1,2±0,1 # |

1,2±0,1

КДО (мл) | 143,3±3,0 | 138,0±7,3 | 131,3±3,0 # |

145,3±7,0

КСО (мл) | 87,0±2,0 | 82,4±4,0 | 78,4±1,5 # |

89,4±4,0

Примітка: # ? вірогідні зміни (р<0,05) у порівнянні з показниками II групи

6, ФНП-?, які майже не відрізнялися у хворих I і II гр. на 1 добу ІМ, вірогідно знижувались на 28 добу захворювання (р<0,1). Самсонов М. Ю. і Насонов Е. Л.

Таблиця 4.

Значення прозапальних цитокінів і СрП до і після лікування (M±m)

Показник | До лікування |

Після лікування

I група

(n=60) | II група

(n=27) | I група

(n=60) | II група

(n=27)

ФНП-? (нг/мл) | 87,1±11,3 | 94,0±8,1 | 41,3±6,2 # | 123,3±79,0

СрП (мг/мл) | 11,5±1,5 | 8,5±1,1 | 6,0±0,4 # | 5,5±0,3

ІЛ-1? (нг/мл) | 110,2±8,3 | 112,1±29,3 | 61,0±6,3# | 74,0±16,4

ІЛ-6 (нг/мл) | 68,9±6,4 | 62,0±12,5 | 46,9±5,9 | 46,4±11,2

Примітка: # -вірогідні зміни (р<0,05) у порівнянні з показниками II групи.

(1993) на культурі клітин моноцитів показали, що ІАПФ спроможні знизити рівень ФНП-? не тільки завдяки зниженню діастоличного стресу та гемо-дінамічного розвантаження міокарда, але й внаслідок пригнічення препаратом загального синтезу ПЦ. Liu і співавт. (2000) виявили достовірне зниження рівня ФНП-?, у хворих СН на фоні терапії чотирма різноманітними ІАПФ. Аналогічні дані отримані в роботах Волковa В.І. і Серіка С.А. (2002), які довели вплив фозіноприлу на запальну активність, що обумовлена участю цитокінів, у хворих стабільною стенокардією. “Антицитокіновий” ефект ІАПФ, швидше за все, опосередкований блокуванням синтезу ангіотензину II, який стимулює вироблення ПЦ.

Підсумовуючи отримані дані, можна припустити, що ЕМ при стандартній схемі лікування хворих ІМ одночасно покращує скорочувальну функцію міокарда і зменшує запальну реакцію за рахунок зниження рівнів ПЦ.

Таким чином, ІАПФ володіють гемодинамічним, антиішемічним та протизапальним ефектами і можуть бути рекомендовані до призначення усім хворим ІМ за стандартною схемою з 1 доби при відсутності протипоказань.

ВИСНОВКИ

1. Прозапальні цитокіни відіграють важливу роль у розвитку серцевої недостатності при інфаркті міокарду та їх активність можливо коректувати за допомогою інгібіторів ангіотензін-перетворюючого ферменту.

2. Прозапальна активність при інфаркті міокарду не була пов’вязана з глибиною некрозу міокарду: прозапальні цитокіни можуть бути додатковими маркерами некрозу кардіоміоцитів.

3. У хворих на гострий інфаркт міокарду із зубцем Q більш виражена прозапальна активність, яка обумовлена ФНО-б, ІЛ-6 і ІЛ-1в, пік концентрації ІЛ-6 и ІЛ-1в локалізується на 6-7 добу захворювання, що збігає з обмеженням ділянки некрозу.

4. При інфаркті міокарду збільшення активності СрБ, ІЛ-1в та ФНО-б дотримується із збільшення функціонального класу серцевої недостатності, які мають бути прогностичними маркерами перебігу інфаркту міокарда.

5. Систолічна дисфункція лівого шлуночку відноситься з активацією цитокінів: збільшення кінцево-діастолічного та систоліченого об’ємів лівого шлуночку корелює з активністю ІЛ-1в, зменшення фракції викиду – з рівнем ФНО-б.;

6. Эналаприлу малеат у стандартній схемі лікування хворих на інфаркт міокарду одночасно поліпшує скорочувальну функцію міокарду, зменшує запальну реакцію за рахунок зниження рівней прозапальних цитокінів (ІЛ-1в, ФНО-б) та СрБ у сироватці крові.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ:

1. Прозапальні цитокіни можуть служити додатковими маркерами важкої атеросклеротичної поразки коронарних судин, запалення і некрозу кардіоміоцитів.

2. При оцінці розвитку ускладнень інфаркту міокарда, необхідно зробити акцент на аналізі об'єктивних параметрів, а також на показниках, які відображають порушення цитокінового балансу і характерних для перебігу захворювання у кожному конкретному випадку.

3. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (зокрема еналаприл малеат) володіють гемодинамічним, антиішемічним та протизапальним ефектами і можуть бути рекомендовані до призначення усім хворим за стандартною схемою з першої доби інфаркту міокарда при відсутності протипоказань: неуправимая гіпотонія, індивідуальна непереносимість.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

АНОТАЦІЯ

Танчу Чумі Жак Кабраль. Патогенетична роль цитокінів в розвитку серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 - кардіологія. - Харківський державний медичний університет Харків 2003.

Дисертація присвячена вивченню прозапальних цитокінів при серцевій недостатності у взаємозв'язку з систолічною функцією лівого шлуночка і з'ясовуванню клініко-патологічної значимості терапевтичної корекції активності цитокінів при гострому інфаркті міокарда. Встановлено, що гострофазова запальна відповідь супроводжується підвищенням у сироватці крові рівнів ПЦ: ФНП-б, ІЛ-6, ІЛ-1в. У свою чергу, прозапальні цитокіни ініціюють продукцію гепатоцитами гострофазових протеїнів, таких як СрП, сироватковий амілоїд А, гаптоглобуліни і т.д. Ознаки дисфункції ЛШ залежать від зростання системної продукції ФНП-б і ІЛ-1в; сироваткові рівні ФНП-б закономірно зростають від I функціонального класу СН до IV. Раннє (у перші 4-6 годин) призначення еналаприла малеата зменшує вираженість дисфункції, патологічного ремоделювання ЛШ серця, значно знижує частоту клінічних проявів латентного перебігу СН у хворих ІМ. Інгібітори АПФ спроможні знизити рівень ФНП-б не тільки завдяки гемодинамічному розвантаженню міокарда і зниженню діастолічного стpесу, але й внаслідок придушення препаратом синтезу ПЦ, як у кардіоміоцитах, так і в інших джерелах.

Ключові слова: серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда, прозапальні цитокіни, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

АННОТАЦИЯ

Танчу Чуми Жак Кабраль. Патогенетическая роль цитокинов в развитии сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология.- Харьковский государственній медицинский унивесистет, Харьков 2003.

Диссертация посвящена изучению провоспалительных цитокинов при сердечной недостаточности во взаимосвязи с систолической функцией левого желудочка и выяснению клинико-патологической значимости терапевтической коррекции активности цитокинов при остром инфаркте миокарда. Установлено, что острофазовый воспалительный ответ сопровождается повышением сывороточных уровней ПЦ: ФНО-б, ИЛ-6, ИЛ-1в, в свою очередь провоспа-лительные цитокины инициируют продукцию гепатоцитами острофазовых протеинов как СрП, сывороточный амилоид А, гаптоглобулины и т.д.

В результате проведенного исследования установлено, что у больных ИМ увеличены в сыворотке крови уровни ИЛ-6 и ИЛ-1в; пик концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1в локализуется на 7 день заболевания, что совпадает, по-видимому, с ограничением участка некроза. Было также обнаружено, что воспалительная активность, обусловленная главным образом медиатором воспаления ФНО-б и, в меньшей степени СрП, высокаяконцентрация КФК-МВ в 1 сутки ИМ снизилась к 7 и 28 суткам заболевания, и была связана с величиной зоны некроза.

Признаки дисфункции левого желудочка зависят от увеличения системной продукции ФНО-б, , ИЛ-1в, сывороточные уровни ФНО-б закономерно возрастают от I до IV функционального класса СН. Продукция ПЦ во время ишемии миокарда теоретически может снижать сократимость миокарда с последующим уменьшением его энергетической потребности. Поэтому, острое снижение сократимости, стимулированное ПЦ при ИМ, может быть расценено как адаптивное действие цитокинов.

Благоприятные гемодинамические эффекты ЭМ можно объяснить подавлением чрезмерной активации вазоконстрикторных и антинатийуритических систем, а также прямой или косвенной стимуляцией активности вазодилятаторных и натрийуретических систем. Результаты данного исследования свидетельствуют о стабилизирующем влиянии ЭМ на гипертрофию миокарда; кардиопротекторное действие ЭМ при ИМ связывают с предупреждением патологического ремоделирования: изменения структуры и морфологии миокарда, и как следствие, объема и формы полости ЛЖ. Раннее (в первые 6 часов ИМ) назначение ЭМ уменьшает выраженность дисфункции, патологического ремоделирования левого желудочка, значительно уменьшает частоту клинических проявлений и латентного течения СН у больных ИМ. ИАПФ в состоянии снизить уровень ПЦ как благодаря гемодинамической разгрузке миокарда и снижению диастолического стресса, так и вследствие угнетения препаратом синтеза ПЦ в кардиомиоцитоах и других источниках.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, провоспалительные цитокины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.

АNNOTATION

Тantcchou Tchoumi Jacques Cabral. The pathogenetical role of cytokines in the development of heart failure in patients with acute myocardial infarction.- Manuscript.

Thesis on competition of a scientific degree of the candidate of medical science on the speciality 14.01.11 – cardiology. Kharkov national medical university, Kharkov, Ukraine, 2003.

The conducted research are devoted to study proinflammatories cytokines in heart failure linked with left ventricular systolic dysfunction and to clarify the clinico-pathological importance of the cytokine activity therapeutical in acute myocardial infarction. It has been demonstrated that the coming acutephasis inflammatory reply is accompagnied by a rise of proinflammatories cytokines serum level: tumor necrosis factor- б (TNF-б), interleukin-6 (IL-6), interleukin-1в (IL-1в) and later antiproinflammatories cytokines that initiate the hepatocyte’s acutephasis protein production such as CrP, serum amiloid A, haptoglobulin and etc…The signs of left ventricular dysfunction depend on the TNF-б, IL-1в growing systemic production; TNF-б, serum level reguliarly increase from the I heart failure functional class by the classification of NYHA to the IV class. The earlier (in the first 4-6 hours) prescription of enalapril maleat decrease the left ventricular dysfunction degree, the left ventricular pathological heart remodelating, considerably reduce the heart failure appearance frequency and it’s latent course in patients with acute myocardial infarction. The inhibitors of angiotensin converting enzyme are capable to reduce TNF-б serum level not only by myocardial hemodynamic unloading, decreasing the diastolic stress and by suppressing the proinflammatories cytokines synthesis in cardiac cells and in others sources.

Кey words: heart failure, acute myocardial infarction, proinflammatories cytokines, angiotensin converting enzyme inhibitors.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТ-II - Ангіотензин-II

ІАПФ- інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

ІХС- ішемічна хвороба серця

ІМ- інфаркт міокарда

ІЛ- інтерлейкін

ПЦ- прозапальні цитокіни

СН- серцева недостатність

СрП - С-реактивний протеін

ФВ - фракція викиду

ФНП-б - фактор некрозу пухлин альфа

ЕМ - еналаприл малеат

КФК-МВ – МВ фракція креатинфосфокінази

КДО - кінцевий діастолічний об’єм

КСО - кінцевий систолічний об’єм

Підписано до друку 17.12. 2003 р.

Формат 60х84/ 16. Папір офсет. Друк. різограф.

Ум. друк. арк. 0.95. Замовлення № 1572

Кількість примірників 100

ТОВ НВП “Турбо”, вул. Сумська,71