ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ЗЕЙДАН Ісса Зейдан
УДК 616.12–008.331.1+616.72–002:.616.6]–08-092
Клініко-патогенетичне обгрунтування корекції порушень натрійуретичної функції нирок в терапії артеріальної гіпертензії у хворих на остеоартроз
14.01.02 – внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Луганськ-2003
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті
ім. М. Горького МОЗ України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор КОЛОМІЄЦЬ Вікторія Володимирівна,
Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб № 2.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук Боброва Олена Володимирівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри кардіології та функціональної діагностики
доктор медичних наук, професор Ігнатенко Григорій Анатолійович,
Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2
Провідна установа:
Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), кафедра госпітальної терапії № 2.
Захист відбудеться 07.11.2003 року о __14____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті МОЗ України (91045 м.Луганськ, кв.50-річчя Оборони Луганська, 1; тел. 54-85-57).
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Луганського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 91045 м.Луганськ, кв.50-річчя Оборони Луганська, 1.
Автореферат розісланий 05.09.2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор _______________________Коломієць В.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Остеоартроз (ОА) - найбільш поширене ревматичне захворювання, яким страждає до половини населення в віці старше 50 років [Коваленко В.М. і співавт., 2002; Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2001; Дзяк Г.В., 2002; Насонова В.А., Фоломеева О.М., 2000]. У 80% випадків ОА сполучається з іншими захворюваннями, з яких перше місце посідає артеріальна гіпертензія (АГ) [Князева М.В., 2001]. АГ є причиною більше
половини випадків смерті від серцево-судинних захворювань [Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2001; Свіщенко Є.П., Коваленко В.М., 2001; Сіренко Ю.М. і співавт., 2003]. Для її характеристики найбільш адекватним є добовий ритм артеріального тиску (АТ), тому що він повно відображає коливання і регуляцію АТ, а його порушення сприяють розвитку ураження органів-мішеней [Сіренко Ю.М. і співавт., 2002; Зелвеян П.А. і співавт., 2001]. Суглобовий синдром, що супроводжує ОА, може впливати на добовий ритм АТ, оскільки може розглядатися як стресорний фактор, що опосередується активацією ренін-ангіотензинової системи (РАС) і альфа-адренергічною стимуляцією. Водночас ефективне лікування суглобового синдрому сприяє усуненню його стресорного впливу [Князева М.В., 2001].
Суглобово-м’язовий біль, що супроводжує ОА, примушує хворих регулярно приймати нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), що є
препаратами, які найбільш широко використовуються в усьому світі [Викторов А.П., 2002; Коваленко В.М., Шолохова Л.Б., 2001]. Для лікування суглобового синдрому сьогодні використовують різні НПЗП – неселективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) і в різному ступені селективні інгібітори ЦОГ-ІІ [Шуба Н.М. і співавт., 2000; Giuliano F., 2001; Kalajdzic T., 2002; Li S., 2001].
Вивчення АГ, зокрема змін добового профілю АТ, що визначає прогноз у хворих з АГ, на тлі ОА і на тлі терапії НПЗП проводиться недостатньо, а механізми цих порушень не визначені [Насонов Е.Л. і співавт., 1998].
Додатково до безпосереднього впливу на судини НПЗП можуть змінювати АТ, впливаючи на різноманітні ниркові механізми його регуляції через широкий спектр простагландинзалежних механізмів. Відомо, що простагландини (ПГ) беруть участь в регуляції тонусу аферентної і еферентної артеріоли ниркового клубочка, протидіючи констриктивному впливу ангіотензину II. Між ангіотензином II і ПГ є тісний взаємозв’язок: ангіотензин II стимулює синтез ПГ, полегшуючи вивільнення арахідонової кислоти, яка перетворюється під дією ЦОГ на ПГ, що стимулюють синтез реніну в юкстагломерулярному
апараті нирок [Breyer M.D., Breyer R.M., 2000; Clish C.B. і співавт., 2001; Imig J.D., 2000]. Дія ПГ дозволяє підтримувати нирковий кровотік (НК) в умовах високої активності РАС. Блокада синтезу ПГ, що нейтралізують судинозвужувальні ефекти ангіотензину II, норадреналіну і стимуляції
а-адренергічних рецепторів, порушує ці взаємодії і може викликати нічим
нестримувану вазоконстрикцію гломерулярних судин, порушення НК і зміни процесів фільтрації і реабсорбції [Stichtenoth D.O., Frolich J.C., 2000; Cangiano J.L. і співавт., 1999; Purdy K.E., Arendshorst W.J. , 1999]. Затримка натрію і
води може впливати на рівень АТ [Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 1999.; Granger J.P. і співавт., 2002; Gross J.M. і співавт., 1999]. Блокада РАС при виключенні простагландинового модуля уявляється найбільш раціональною в терапії АГ. Тимчасом використання інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) не забезпечує адекватного контролю АТ в умовах блокади синтезу ПГ у всіх хворих [Thakur V., і співавт., 1999; Pritchard G., і співавт., 1997]. Проте, причини зниження їх ефективності у частини хворих незрозумілі, а шляхи його подолання не розроблені.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась за основним планом НДР Донецького державного медичного університету як фрагмент теми “Розробка ефективних методів
фармакологічної корекції порушень функції ендотелію судин та органів-мішеней при артеріальній гіпертензії і хронічній серцевій недостатності” (№ Держреєстрації 0100U000009; шифр УН 00.02.12). Автор є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження. Основна мета дослідження – оптимізація
добового ритму АТ у хворих на АГ з супутнім ОА шляхом розробки
ефективних методів корекції суглобового синдрому, порушень ниркової
гемодинаміки і натрійуретичної функції нирок, що зумовлені модуляцією
синтезу ПГ, за допомогою різнорівневої блокади РАС.
Відповідно до цього були сформульовані наступні задачі:
1. Вивчити добовий профіль АТ, центральну і ниркову гемодинаміку, натрійуретичну функцію нирок, синтез ПГ і вплив на них суглобового синдрому у хворих на АГ з супутнім ОА.
2. Охарактеризувати зміни добового ритму АТ, центральної і ниркової гемодинаміки, натрійуретичної функції нирок на тлі лікування інгібітором АПФ еналаприлом хворих на АГ з супутнім ОА.
3. Оцінити вплив неселективного інгібітора ЦОГ диклофенаку натрію на суглобовий синдром, ангигіпертензивний ефект еналаприлу, центральну і
ниркову гемодинаміку, натрійуретичну функцію нирок у хворих на АГ з ОА.
4. Дослідити вплив специфічного інгібітора ЦОГ-II німесуліду на
суглобовий синдром, антигіпертензивний ефект еналаприлу, центральну і ниркову гемодинаміку, натрійуретичну функцію нирок у хворих з АГ на тлі ОА.
5. Обгрунтувати можливість корекції порушень натрійуретичної функції нирок, центральної і ниркової гемодинаміки і добового ритму АТ, що
виникають на тлі терапії НПЗП у хворих на АГ з супутнім ОА, за допомогою різнорівневої блокади РАС.
Об’єкт дослідження. Патогенез порушень добового профілю АТ у
хворих на АГ з супутнім ОА на тлі нестероїдної протизапальної терапії.
Предмет дослідження. Порушення добового профілю АТ, ниркової
гемодинаміки і натрійуретичної функції нирок на тлі нестероїдної
протизапальної терапії та їх корекція.
Методи дослідження. Добовий ритм АТ вивчали за допомогою добового моніторування АТ. Параметри гемодинаміки, систолічну і діастолічну функції лівого шлуночка (ЛШ) оцінювали за допомогою ехокардіографії. НК
оцінювали ультразвуковою доплерографією. Активність реніну плазми (АРП), екскрецію ПГ з сечею визначали радіоімунним методом. Швидкість
клубочкової фільтрації (ШКФ) вимірювали за кліренсом ендогенного
креатиніну, концентрацію якого в крові та сечі визначали на
спектрофотометрі. Концентрацію в крові та сечі натрію вимірювали на
полум’яному фотометрі. Стан уражених ОА суглобів характеризували за
допомогою клінічних (бальна оцінка больового, запального і суглобового індексів), інструментальних (гоніометрія, рентгенографія) і лабораторних
(загальний аналіз крові, С-реактивний білок) методів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше отримана
характеристика добового профілю АТ при АГ на тлі ОА. Вперше показано
негативний вплив суглобового синдрому на рівень і вариабельність денного систолічного АТ (САТ). Вперше встановлений феномен
простагландинзалежності, що є предиктором порушень регуляції АТ у хворих, що приймають НПЗП – неселективні інгібітори ЦОГ,- вивчені його механізми і клінічні прояви. Вперше патогенетично обгрунтована доцільність різнорівневої блокади РАС для корекції натрійуретичної функції нирок і
регуляції АТ у хворих на АГ, що отримують НПЗП. Підтверджено однаковий суглобовий ефект німесуліду і диклофенаку натрію у хворих на ОА. Вперше виявлена оптимізуюча дія німесуліду на добовий ритм АТ у хворих на АГ з супутнім ОА. Підтверджений менший вплив німесуліду в порівнянні з
диклофенаком натрію на ниркову гемодинаміку, натрійуретичну функцію і АТ. Набули подальший розвиток уявлення про механізми поліпшення натрійуретичної функції нирок і регуляції АТ під впливом різнорівневої
блокади РАС.
Практичне значення одержаних результатів. Доведена доцільність
добового моніторування АТ у хворих на АГ, що вживають НПЗП. Уточнені показання до призначення неселективних і селективних інгібіторів ЦОГ у
хворих на ОА у сполученні з АГ. Обгрунтована доцільність призначення блокаторів РАС у хворих з АГ на тлі ОА. Визначені показання до комбінованої терапії еналаприлом і лозартаном у хворих на АГ з супутнім ОА в період лікування НПЗП. Основні результати проведеного дослідження впроваджені в практику Донецької клінічної міської лікарні № 3, Інституту невідкладної і відновлюваної хірургії (м.Донецьк), Луганської обласної клінічної лікарні, Вінницького обласного спеціалізованого диспансера радіаційного захисту населення, міської клінічної лікарні № 10 і Запорізької обласної клінічної лікарні, Чернівецького обласного кардіологічного диспансера, Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансера, в навчальний процес Донецького, Вінницького, Запорізського та Луганського державних медичних університетів, Буковинської державної медичної академії, що підтверджено актами про впровадження.
Особистий внесок здобувача. Внесок автора в одержання результатів наукових досліджень є основним і складається з обстеження хворих на АГ з супутнім ОА в процесі спостереження і лікування, проведення і аналізу добового моніторування АТ, вивчення гемодинаміки, функції нирок, стану суглобів, статистичної обробки і аналізу результатів. Особисто оформлена дисертаційна робота, підготовлені до друку результати дослідження. Особисто здійснено узагальнення отриманих результатів, формулювання положень, висновків і практичних рекомендацій роботи, що виносяться на захист. Дисертантом не були використані ідеї або розробки співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи висвітлені і обговорені на наукових конференціях: Українській науково-практичній конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми” (Київ, 2002); III Міжнародній медичній конференції студентів та молодих учених “Медицина - Здоров`я - XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2002); IV Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2002); Центрально-Азіатському конгресі кардіологів тюркомовних країн (Бішкек, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів” (Вінниця, 2003), на спільному засіданні кафедр внутрішніх хвороб № 2 і № 1, пропедевтики внутрішніх хвороб №1 і № 2.
Публікації. Результати дисертації опубліковані в 7 статтях у фахових виданнях, затверджених ВАК України (з них 3 – одноосібні): в 6 статтях в наукових журналах “Український кардіологічний журнал” (1), “Український медичний часопис” (1), “Ліки України ” (1), “Український медичний альманах” (1), “Вісник проблем біології і медицини” (1), “Вісник Вінницького державного медичного університету” (1), в 1 статті в збірнику статей, в матеріалах наукових конференцій (9), в тому числі за кордоном – 2.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 183 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що на 30 сторінках містить 261 джерело (81 кирилицею і 180 латиницею). Робота ілюстрована 31 таблицею і 7 рисунками. Таблиці та рисунки займають 3 повних сторінки.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. 60 хворих на гіпертонічну хворобу II стадії (за класифікацією ВООЗ і Українського наукового товариства кардіологів), 36 жінок і 24 чоловіка у віці від 40 до 65 років, в середньому 55,33,4 роки, з давністю захворювання в середньому 13,22,8 роки склали контрольну групу. 125 хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії із супутнім ОА колінних суглобів, 70 жінок і 55 чоловіків у віці від 42 до 64 років, у середньому 56,94,1 роки, з давністю захворювання в середньому 12,52,9 роки склали основну групу. Давність ОА склала 5-20 років, у середньому 11,33,8 роки. Хворі обох груп не відрізнялися за статтю, віком, давністю АГ і вираженістю гіпертрофії міокарда ЛШ.
Усі пацієнти проходили стандартне загальноклінічне обстеження (фізикальне, збирання анамнезу, інструментальні і лабораторні дослідження). Для виключення ренальної гіпертензії вивчали анамнез, об'єктивні дані, стан серцево-судинної системи і нирок, що включав фільтраційну (проба Реберга), концентраційну (проба Зимницького) функцію, ультразвукове дослідження і повторні аналізи сечі.
Хворі основної групи, що отримували диклофенак натрію, були розподілені на дві підгрупи. У 64 хворих на тлі такої терапії не спостерігалося змін показників добового моніторування АТ (ДМАТ), тому ми назвали їх простагландиннезалежними (ПГНЗ), а у 31 хворого (24,2%) відмічене достовірне погіршення показників ДМАТ, і вони названі простагландинзалежними (ПГЗ).
Обстеження проводили до і після 14-денного прийому еналаприлу (ренітек, “MSD”, США) у добовій дозі 20-40 мг, а потім 10-денного прийому 50 мг диклофенаку натрію (диклоберл “Berlin Chemie, Menarini-Group”) 2 рази на день, або після 10-денного прийому 100 мг німесуліду (німесил, “Berlin Chemie, Menarini-Group”) 2 рази на день на тлі лікування еналаприлом, а у пацієнтів із ПГЗ і на тлі 10 денного лікування комбінацією еналаприлу з лозартаном (козаар, “MSD”, США) в дозі 50 мг 1 раз на добу.
Вираженість суглобового синдрому оцінювали за больовим, суглобовим і запальним індексами в балах ( 0 – симптом відсутній; 1 бал – виражений сла-бо; 2 бали – помірно; 3 бали – значно). Інтенсивність болю визначали також за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) в мм. Вимірювання обмеження ампліту-ди рухів в суглобах проводили гоніометром і оцінювали в балах: 0 – відсут-ність обмеження рухів; 1 бал – мінімальне обмеження (5-150); 2 бали – помірне обмеження (16-300); 3 бали – значне обмеження (більше 300). Наявність реак-тивного синовіту діагностували за об’єктивними, суб’єктивними і лаборатор-ними ознаками. Для оцінки функціонального стану хворих на ОА використо-вували альгофункціональний індекс Лекена.
Добовий ритм АТ вивчали за допомогою апарату “Кардиотехника-4000 АД” (“Инкарт”, Росія). Центральну гемодинаміку і кардіодинаміку ЛШ оцінювали на ультразвуковому апараті “Aloka SSD 870” (США), НК - на соно-графічній системі “Siemens” (Німеччина), загальну (ЗРН), еферентну (ЕРН) і аферентну (АфРН) резистентність нирок розраховували за формулами D.Go-mez [Шюк О., 1981]. Для оцінки натрійуретичної функції нирок визначали до-бову екскрецію натрію (ENa) нирками, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) і канальцеву реабсорбцію (RNa) і фільтраційний заряд натрію (ФЗNa). Концентрацію натрію в плазмі крові і сечі вимірювали методом полум’яної фотометрії на апараті “Цейс-3”, креатиніну в плазмі крові і сечі - на спектро-фотометрі СФ-4А. АРП визначали радіоімунним методом з використанням на-бору “Immunotech Angiotensin I RIA kit” (Чехія). Величину АРП - 0,7 - 2,2 нг/(мл х г) оцінювали як нормальну, менше 0,7 нг/(мл х г) - низьку, більше 2,2 нг/(мл х г) - високу. Добову ниркову екскрецію ПГЕ2 і 6-keto-ПГF1alpha (ПГI2-простациклін) вимірювали радіоімунним методом за допомогою набору “Clinical Assay” (США).
Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету програм Microsoft Excel та програми “Біостатистика 4.03” (США).
Результати дослідження та їх обговорення. У хворих основної групи виявлений гонартроз – I-ої (17 осіб), II-ої (87 осіб) і III-ої (21 особа) рент-генологічної стадії. Запальний компонент у вигляді реактивного синовіту ви-явлений у 7 хворих. Альгофункціональний індекс Лекена в середньому складав 10,62,5 бали і свідчив про помірну тяжкість ОА.
Розподіл хворих за добовим ритмом АТ, тобто ступенем нічного зниження (СНЗ) АТ, в обох групах був майже однаковим: особи з нормальним, в межах 10-20%, СНЗ АТ вночі - “dippers” склали в контрольній і основній групах, відповідно, 13,3% і 16,0% (p=0,5), хворі з недостатнім (від 0 до 10 %) СНЗ АТ вночі “non-dip-pers” – 58,3 і 56,8% (p=0,8), хворі зі стійким підвищенням нічного АТ, що перевищує денний, “night-peakers” – 23,3% і 21,6% (p=0,7), хворі з надлишковим СНЗ АТ – 5,0% і 5,6%. Середньодобовий САТ у хворих з ОА дещо (на 5,82,2 мм рт.ст.) ви-щий (p<0,05), ніж у хворих без ОА (Табл.1). Ця різниця зумовлена підвищенням
Таблиця 1
Динаміка показників добового ритму артеріального тиску у хворих на артері-альну гіпертензію з супутнім ОА і без ОА на тлі лікування еналаприлом
Показники ДМАТ | Хворі на АГ
(n=60) | Хворі на АГ з ОА (n=125)
До лікування | Після
лікування еналаприлом | До
лікування | Після
лікування еналаприлом
Доба
САТ, мм рт.ст. | 153,81,4 | 133,31,2* | 159,61,4# | 135,61,3*
ДАТ, мм рт.ст | 93,41,1 | 80,81,1* | 95,12,0 | 83,11,2*
ВАР САТ, мм рт. ст. | 12,10,6 | 11,80,4 | 13,50,5 | 12,90,4
ІЧ САТ, % | 71,86,3 | 50,54,9* | 87,55,8 | 47,14,4*
ІЧ ДАТ, % | 54,14,2 | 40,63,4* | 54,64,8 | 41,73,1*
ІП САТ, мм рт.ст./г | 393,144,0 | 302,430,6* | 471,240,8 | 306,929,3*
ІП ДАТ, мм рт.ст./г | 249,934,1 | 174,018,4* | 301,439,6 | 169,017,1*
День
САТ, мм рт.ст. | 154,51,8 | 138,81,3* | 162,72,1# | 137,91,1*
ДАТ, мм рт.ст. | 96,21,3 | 85,71,0* | 96,81,8 | 87,41,2*
ВАР САТ, мм рт.ст. | 12,90,5 | 13,00,6 | 16,00,8# | 14,60,8
Ніч
САТ, мм рт.ст. | 135,51,3 | 114,81,0* | 137,21,8 | 113,11,3*
ДАТ, мм рт.ст. | 76,31,6 | 63,71,5* | 79,72,0 | 65,21,6*
Примітки: 1)*- достовірно на порівняння з показником до лікування
еналаприлом (p<0,05)
2)# - достовірно на порівняння з показником у хворих на АГ
(p<0,05)
середньоденного САТ, середня величина якого у хворих з ОА на 8,23,3 мм рт.ст. перевищувала (p<0,05) цей показник у хворих контрольної групи. Середньонічний САТ, середньодобовий, середньонічний і середньоденний діастолічний АТ (ДАТ) не відрізнялись в обох групах. Найбільш помітно в обстежених групах відрізнялась вариабельність (ВАР) денного САТ, що є важливішою детермінантою уражень при АГ органів-мішеней: у хворих з ОА вона була достовірно(p<0,05) вища (на 10,7%) за допустимий рівень і змінювалась в залежності від вираженості суглобового синдрому. Дійсно, середня ВАР денного САТ у хворих з тяжкістю ОА за сумою всіх індексів суглобового синдрому (больового, суглобового, запального і обмеження рухомості суглоба) більше 10 балів (16,60,8 мм рт.ст.) достовірно
(p<0,01) перевищувала середню ВАР денного САТ (12,10,5 мм рт.ст.) у хворих з тяжкістю ОА за сумою індексів менше 5 балів. Між індивідуальними величинами вариабельності денного САТ і сумарним індексом вираженості суглобового синдрому ОА виявлений позитивний достовірний кореляційний зв’язок помірної тісноти (r=0,575; p<0,001). Підвищення ВАР денного АТ у хворих на АГ з ОА, імовірно, пов’язано зі зниженням толерантності до фізичного навантаження внаслідок детренованості через наявність суглобового синдрому. ВАР нічного САТ, а також денного і нічного ДАТ у хворих обох груп не відрізнялась. Показники навантаження САТ у пацієнтів з ОА були вище, а підвищення ІЧ досягало статистичної вірогідності.
Істотних відмінностей розмірів і функції ЛШ, як систолічної, так і і діастолічної, у хворих на АГ з супутнім ОА не виявлене.
НК у хворих на АГ був значно знижений у порівнянні з нормальними величинами, але в обох групах (35718 і 33026 мл/(хв х 1,73м2) не відрізнявся (p>0,6). Зменшення НК виражене в більшому ступені, ніж порушення центральної гемодинаміки і зумовлене місцевими (внутрішньонирковими) зрушеннями, а саме підвищенням ЗРН. Внесок АфРН був переважний і рівний в обох групах хворих. ШКФ, канальцева реабсорбція і ниркова екскреція натрію зберігаються в обох групах на однаковому рівні, адекватному рівню АТ, і підтримуються високою активністю РАС і достатньо високим синтезом ниркових ПГ.
АРП у хворих обох груп вірогідно не відрізнялася, як і розподіл осіб з низькою (30% і 33,3%), нормальною (53,3% і 46,7%) і високою (16,7% і 20%) АРП. Це не суперечить уявленням про високу активність РАС при АГ. Синтез послаблюючих вазоконстрикторний ефект ангіотензину II в нирках ПГЕ2 і ПГI2 однаковий (p>0,05) в обох групах хворих, про що свідчить екскреція ПГЕ2 (70738 і 63441 нг/24 г) і ПГI2 (1459 і 1326 нг/24 г).
Враховуючи, що в процесі лікування диклофенаком натрію була виділена в основній групі підгрупа хворих на АГ з простагландинзалежною функцією нирок, що більш докладно буде розглянуто нижче, ми проаналізували у цих хворих базальний стан гемодинаміки і функції нирок. За відсутності відмінностей в стані центральної гемодинаміки, що стосується і систолічної і діастолічної функції ЛШ, а також ступеня гіпертрофії міокарда ЛШ, у хворих з ПГЗ стан ренальної гемодинаміки значно гірший, ніж у хворих з ПГНЗ. Це висловлюється в меншій інтенсивності НК, що в свою чергу зумовлене значно більш високим (більше ніж на 70%) загальним нирковим судинним опором у цих хворих. І ЕРН і АфРН у хворих з ПГЗ перевищує показники у ПГНЗ хворих, проте внесок ЕРН в ЗРН у хворих з ПГЗ вищий. Втім ШКФ у хворих з феноменом ПГЗ зберігається на нормальному рівні, а ниркова екскреція натрію вище внаслідок менш інтенсивної канальцевої реабсорбції.
У хворих з ПГЗ нирковий синтез ПГ вірогідно менший. У хворих з ПГЗ экскреція ПГ (Е2 та I2 відповідно 521,333,2 і 114,99,4 нг/24 г), що віддображає їхній нирковий синтез, вірогідно (p<0,05) менша, ніж у ПГНЗ (747,652,1 і 146,910,6 нг/24 г). АРП достовірно не відрізнялась (1,110,191,280,19, нг/(мл х г).
В обох групах хворих на АГ – без ОА і з ОА - антигіпертензивний ефект еналаприлу виражений однаково (табл.2). Зниження середньодобового, денденного і нічного САТ і ДАТ було достовірним і складало 12-15,0%. Відповідно знизились показники, що характеризують “навантаження тиском” (ІЧ, ІП). Вірогідних змін ВАР денного і нічного рівня САТ і ДАТ не спостерігалося. Терапія еналаприлом призвела до поліпшення ренальної гемодинаміки: зріс НК за рахунок зниження загального ниркового опору, основний вклад в який внесло зниження ЕРН. Внаслідок пригнічення канальцевого транспорту натрію збільшились натрій - і діурез. Все це зумовлено зниженням активності РАС і підсиленням синтезу ниркових вазодилятаторних ПГ.
Курсове лікування диклофенаком натрію і німесулідом призвело до зменшення вираженості суглобового синдрому і збільшення рухомості
суглобів. Вираженість больового синдрому постійно, значно і достовірно
знижувалась протягом всього періоду лікування диклофенаком натрію і німесулідом у всіх пацієнтів. Динаміка больового синдрому була позитивною при його оцінці в спокої, при русі та при пальпації. Індекс, що характеризує біль при активних і пасивних рухах знизився в рівному ступені після лікування диклофенаком натрію і німесулідом - на 47,7% і 44,4%. Вираженість больового синдрому постійно, значно і достовірно знижувалася протягом усього періоду лікування обома НПЗП. Біль в спокої при оцінці за ВАШ понад в два рази зменшився після лікування обома НПЗП. Біль при вставанні з положення
сидячи зменшився відповідно на 41,6% і на 36,3%. Середній показник
сприйняття болю, що виникає при сходженні по сходах, зменшився (p<0,05) на 40,1% і на 48,5%. Біль, що супроводжує спуск по сходах, також зменшився відповідно на 18,8% і 15,6%. Біль при проходженні дистанції 200 м
зменшився в середньому на 56,7% і 59,8%. В обох групах пацієнтів збільшилася максимальна дистанція, що долається до виникнення болю, на 182,0% і 168,0%. Після курсу лікування спостерігалася достовірна позитивна динаміка суглобового індексу, величина зниження якого склала 55,5% і 72,7% (p>0,05).
Таблиця 2
Суглобові, гемодинамічні і ниркові ефекти нестероїдних протизапальних препаратів на тлі різнорівневої блокади ренін-ангіотензинової системи
Показники | Варіант терапії
Еналаприл | Еналаприл +Німесулід | Еналаприл+ Диклофенак | Еналаприл + Диклофенак+ Лозартан
ПГНЗ | ПГЗ
Індекс Лекена, бали | 10,31,3 | 6,41,0* | 6,81,1* | 6,51,2* | 6,71,1*
Середньоденний САТ, мм рт.ст. | 131,41,3 | 137,11,5 | 141,6
1,5 | 150,0
1,7* | 130,21,8
Середньонічний ДАТ, мм.рт.ст. | 82,41,1 | 85,21,25 | 86,8
1,7 | 91,0
0,8* | 83,01,3
Денна ВАР САТ, мм.рт.ст. | 14,80,8 | 12,50,5* | 12,1
0,7* | 12,6
0,6* | 11,4 0,5*
Нічна ВАР ДАТ, мм рт.ст. | 8,50,2 | 8,50,2 | 8,8
0,2 | 10,4
0,3* | 8,70,3
УО, мл | 78,41,4 | 79,11,7 | 77,91,6 | 76,71,2 | 78,31,5
ЗПСО,
дин х с х см-5 | 232061 | 240171 | 241076 | 245075 | 242073
Е/А | 1,150,03 | 1,060,03 | 1,09
0,04 | 1,00
0,03* | 1,080,03
АРП, нг/(мл х г) | 2,080,17 | 1,920,18 | 1,80
0,17 | 1,57
0,16 | 1,540,15
ПГЕ2, нг/24 г | 82549 | 80652 | 74838 | 30630* | 33336
НК,
мл/(хв х 1,73м2) | 39328 | 36722 | 39012 | 23211* | 31121
ЗРН,
дин х с х см-5 | 8400397 | 7905185 | 6400
204 | 10097
241* | 9410174
ЕРН,
дин х с х см-5 | 2305129 | 221663 | 2016
62 | 4721
92* | 241281
RNa, % | 98,860,07 | 98,920,05 | 99,06
0,07 | 99,11
0,03* | 98,850,04
ENa, ммоль/24 г | 152,013,4 | 135,811,1 | 127,2
15,3 | 109,0
10,9* | 147,012,8
Примітка.* - достовірно на порівняння з показником після лікування еналаприлом (p<0,05).
Альгофункціональний індекс Лекена знизився майже однаково - на 34,3% і 39,6%. На тлі проведеного курсового лікування НПЗП у всіх без винятку пацієнтів збільшився обсяг рухів - на 4,10 і 5,20 відповідно (p<0,05). ШОЕ знизилася на 8 і 6 мм/г. 0тже, анальгезуючий та протизапальний вплив німесуліду у хворих на ОА не відрізняється від аналогічних ефектів диклофенаку натрію.
Лікування диклофенаком призвело до зменшення вираженості суглобового синдрому і збільшення рухливості суглобів у хворих з ПГЗ і без неї . За сумою всіх індексів вираженість ОА після лікування диклофенаком зменшилася в середньому з 9,90,7 балів на 5,30,5 бали (p<0,001) у ПГЗ і на 5,80,6 бали (p<0,001) у ПГНЗ хворих. Зменшення вираженості суглобового синдрому настало у всіх без винятку хворих обох груп. Біль при підйомі по сходах зменшився відповідно на 57% і на 54%, при спуску по сходах - на 30% і 34%. Зменшився біль, що виникає при вставані з положення сидячи - на 47% і 45% і при проходженні дистанції 200 м - на 64% і 66%. Збільшилася максимальна дистанція, що долається до виникнення болю на 180% та 173% відповідно. Зменшення болючості при пальпації склало 74% і 71%. Середній приріст об’єму рухів склав у хворих двох груп 7,32,8 і 6,42,2. Отже, зміни вираженості суглобового синдрому були практично рівними в обох підгрупах хворих.
У 64 хворих на АГ і ОА (67,4%) з ПГЗ на тлі терапії диклофенаком натрію не спостерігалося статистично вірогідної зміни добового ритму АТ: середньодобові показники САТ і ДАТ, ВАР нічного АТ і СНЗ АТ не змінилися. У 31 хворого (32,6%), що приймав диклофенак натрію в тій же дозі і протягом того ж часу, були відмічені вірогідні відхилення добового ритму АТ: зросли середньодобові рівні САТ і ДАТ, ВАР нічного ДАТ і зменшився СНЗ АТ. Відповідно до цього вірогідно збільшилися показники, що характеризують навантаження тиском. У ПГЗ хворих відмічався приріст величини ранкового підйому АТ. ВАР САТ у хворих обох груп після терапії диклофенаком натрію мала тенденцію до зниження, проте не досягала статистичної вірогідності ані в одній з груп. особливу увагу звертає на себе збільшення у ПГЗ хворих ВАР нічного ДАТ - величини, що не змінювалася на попередніх етапах дослідження ані в одній групі хворих, що зв'язано з глибоким розладом регуляторних механізмів. Основними чинниками, що визначають ПГЗ, як доведено вище, можна вважати низький рівень НК, високу судинну ниркову, здебільшого еферентну резистентність, високу активність РАС і знижений синтез ниркового ПГЕ2.
При порівнянні параметрів ниркової гемодинаміки ми виявили
статистично вірогідне зниження НК на 42% у хворих з ПГЗ на тлі прийому диклофенаку натрію на відміну від ПГНЗ хворих, у яких зміни інтенсивності
НК не відбулося. Визначення загального судинного опору нирок дозволило виявити його значне зростання на тлі терапії диклофенаком лише у хворих з ПГЗ, тимчасом як у ПГНЗ хворих ЗРН залишалася на рівні, що досягнутий після прийому еналаприлу. При аналізі інтраренальних механізмів зменшення НК у хворих з ПГЗ помітно домінування підвищення ЕРН над АфРН. Без сумніву, причиною такої еферентної вазоконстрикції з'явилася блокада синтезу ниркових ПГ. Блокада синтезу ПГ просто виключає судиннорозширювальний модуль і завдяки цьому посилює ниркові ефекти констрикторних факторів - ангіотензину II, норадреналіну, а також стимуляції а-адренергічних рецепторів. Зниження НК, є причиною погіршення добового профілю АТ, оскільки може провокувати ще більший викид реніну і активацію РАС. ПГЗ служить відображенням крайнього ступеня активації РАС, очевидно, здебільшого локальної внутрішньониркової. Ангіотензин II, виявляючи на нирки потужну універсальну судинозвужувальну дію, полегшує вивільнення арахідонової кислоти, що перетворюється під дією ЦОГ на ПГ, і таким чином, водночас стимулює синтез судинорозширювальних ПГ в речовині нирок. Основною точкою прикладання дії ПГ є еферентна артеріола. Вплив вазодилятуючих ПГ дозволяє підтримувати НК в умовах високої активності тканинної внутрішньониркової РАС. Отже, НК при високій активності РАС є ПГЗ. Ці модифікації НК тим не менше не супроводжувались будь-скільки помітним падінням ШКФ. На прийом неселективних інгібіторів ЦОГ хворі з ПГЗ відповідають надмірним підвищенням тонусу еферентних артеріол, внаслідок чого ішемія нирок зростає, збільшується канальцева реабсорбція натрію, знижується його ниркова екскреція, що призводить до підвищення АТ і порушення його добового ритму.
Показники ДМАТ, що досягнуті після лікування еналаприлом, на тлі прийому німесуліду достовірно не змінилися. Середньодобовий рівень, СНЗ і ранкового підйому САТ і ДАТ, а також ІЧ і ІП залишались попередніми.
Отже, під впливом німесуліду погіршення добового профілю АТ не відбувається. На тлі терапії німесулідом зменшилась ВАР денного САТ, що можна розглядати як наслідок зменшення стресорного впливу суглобового синдрому.
З табл. 2 видно, що після терапії німесулідом величина НК і ЗРН не змінились. Для виключення різноспрямованих змін опору в системі артеріол, що виносять і що приносять, ми визначили величини ЕРН і АфРН і не виявили її змін після лікування німесулідом. ШКФ також не змінювалася. Німесулід не викликав і вірогідних несприятливих модифікацій натрійуретичної функції нирок – канальцева реабсорбція натрію і його ниркова екскреція підтримувалися на рівні, близькому до базального.
Незважаючи на несприятливі зміни добового профілю АТ, модифікацій систолічної функції ЛШ, його структури і розмірів в процесі лікування обома НПЗП ми не виявили, що, можливо, зумовлене недостатньою тривалістю
терапії. Проте такий же короткочасний прийом диклофенаку натрію зменшив спроможність ЛШ до розслаблення у ПГЗ хворих. Після двотижневого
прийому еналаприлу виявляється позитивне зрушення діастолічної функції ЛШ за рахунок прискорення його раннього діастолічного наповнення. Прийом диклофенаку достовірно знизив співвідношення Е/А внаслідок зменшення пікової швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ. Німесулід не змінював АТ і діастолічну функцію ЛШ. Оскільки прийом диклофенаку не
супроводжувався модифікаціями центральної гемодинаміки - серцевого викиду і ЗПСО навіть у ПГЗ хворих, то найбільш імовірним механізмом його гіпертензивного ефекту у них можна вважати порушення внутрішньониркової гемодинаміки.
Призначення специфічного інгібітора ЦОГ-2 німесуліду не викликало помітних змін в синтезі ПГ і АРП. Після лікування диклофенаком натрію у ПГНЗ хворих знизилася лише ниркова екскреція ПГЕ2. Тимчасом у хворих з ПГЗ екскреція ПГЕ2 зменшилася понад 2 рази, більше ніж на 20% знизилася екскреція ПГI2, а АРП впала майже на 30%.
Призначення ПГЗ хворим на АГ, що одержують диклофенак натрію, одночасного прийому інгібітора АПФ еналаприлу і блокатора рецепторів ангіотензину II лозартану не супроводжувалося негативними модифікаціями добового ритму АТ. На тлі такої різнорівневої блокади РАС прийом диклофенаку натрію вже не призводив до значущого підвищення САТ і ДАТ, СНЗ і величини ранкового підйому АТ на порівняння з показниками, що зареєстровані після курсу лікування еналаприлом. Середньодобові показники ВАР САТ (12,70,4 мм рт.ст.) і ДАТ (8,90,3 мм рт.ст.) залишалися такими ж (p>0,7). Відповідно до цього не змінювались і ІЧ і ІП.
Проявом внутрішньониркових ефектів різнорівневої блокади РАС
служить додаткове розслаблення аферентних і еферентних артеріол, про що свідчить збільшення НК і зниження АфРН і ЕРН до рівня, що встановився на тлі прийому еналаприлу. При цьому АфРН знизилась на 5,0%, ЕРН – на 11,5%. Отже, додатковий позитивний ефект лозартану на ниркову
гемодинаміку реалізується здебільшого через розслаблення еферентних
артеріол. Будь-скільки помітних змін ШКФ не відбулося. Васкулярні ефекти різнорівневої блокади РАС супроводжувалися покращанням натрійуретичної функції нирок. У хворих на АГ з ПГЗ екскреція натрію на тлі різнорівневої блокади РАС еналаприлом і лозартаном зростала внаслідок гальмування
канальцевого транспорту натрію. Натрійуретичний ефект лозартану зумовлений зниженням опору еферентної артеріоли, що супроводжувалося зменшенням канальцевої реабсорбції натрію при незмінній ШКФ за наступними механізмами. При зниженні ЗРН лозартаном гідростатичний тиск в перитубулярних капілярах зростає, що перешкоджає канальцевій реабсорбції. Водночас при зниженні ЗРН швидкість кровотоку в перитубулярних капілярах уповільнюється, внаслідок чого в них знижується онкотичний тиск. Обидва ці чинники сприяють зниженню інтенсивності канальцевої реабсорбції натрію і води, а отже, полегшенню екскреції цих речовин ниркою. На тлі терапії ми зареєстрували достовірне зниження величини канальцевої реабсорбції натрію на 0,26% (р<0,05), що говорить про виражену спроможність лозартану блокувати внутрішньониркову РАС. Додавання до лікування еналаприлом лозартану не викликало додаткових негативних зрушень циркулюючої РАС, про що свідчить відсутність змін АРП, і ниркової екскреції ПГЕ2 і ПГI2.
ВИСНОВКИ
1. У хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім остеоартрозом в умовах блокади синтезу простагландинів на тлі нестероїдної протизапальної терапії корекція суглобового синдрому, порушень ниркової гемодинаміки і натрійуретичної функції нирок шляхом різнорівневої блокади ренін-ангіотензинової системи оптимізує добовий ритм артеріального тиску.
2. У хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім остеоартрозом добовий профіль артеріального тиску відрізняється більш високим рівнем середньодобового систолічного артеріального тиску за рахунок його підвищення вдень, і його більшою вариабельністю, що зумовлено впливом суглобового синдрому, зв’язано з його тяжкістю і зменшується на тлі його ефективного лікування. Центральна і ниркова гемодинаміка, натрійуретична функція нирок і синтез ПГ у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім остеоартрозом не відрізняються від стану у хворих на артеріальну гіпертензію без супутнього остеоартрозу.
3. Інгібітор АПФ еналаприл спричиняє виразний антигіпертензивний, а також позитивні гемодинамічний, нирковий і гуморальний ефекти, що у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім остеоартрозом не відрізнялися від його ефектів у хворих на артеріальну гіпертензію. Терапія еналаприлом призвела до поліпшення ренальної гемодинаміки: зріс кровотік за рахунок зниження загального ниркового опору, основний вклад в який внесло зниження еферентної резистентності. Поліпшення ниркової гемодинаміки, пригнічення канальцевого транспорту натрію і збільшення натрій - і діурезу зумовлені зниженням активності РАС і підсиленням синтезу ниркових вазодилятаторних простагландинів.
4. Неселективний інгібітор циклооксигенази диклофенак натрію у хворих
на артеріальну гіпертензію з простагландинзалежною функцією нирок
погіршує добовий профіль артеріального тиску (підвищує середньодобовий рівень артеріального тиску, зменшує ступінь його зниження вночі, підвищує вариабельність нічного діастолічного артеріального тиску), і порушує його ниркову регуляцію (зменшує нирковий кровотік за рахунок підвищення ниркового судинного опору, переважно еферентного, і пригнічує натрійуретичну функцію нирок внаслідок активації ренін-ангіотензинової системи і значного пригнічення синтезу вазодилятуючих
