АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

Кушнір Сергій Петрович

УДК: 616.127-005.8:612.172:612.014.42]:036:615.22

ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНИХ І ЕЛЕКТРОФІЗІОЛОГІЧНИХ ЕФЕКТІВ РАННЬОГО ЗАСТОСУВАННЯ КАПТОПРИЛУ, ІРБЕСАРТАНУ ТА ЇХ КОМБІНАЦІЇ У ХВОРИХ З ГОСТРИМ ІНФАРКТОМ МІОКАРДА

14.01.11 - "К а р д і о л о г и я"

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідувач відділом реанімації та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шумаков Валентин Олександрович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідувач відділом інфаркту міокарда та відновлювального лікування, м. Київ;

доктор медичних наук, професор Стаднюк Леонід Антонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри терапії і геріатрії, м. Київ.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології.

Захист відбудеться 30.11.2004 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул.Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м.Київ, вул. Народного ополчення, .

Автореферат розісланий 29.10.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострий інфаркт міокарда (ГІМ) є однією з причин втрати працездатності та смертності населення від серцево-судинних захворювань в Україні та в усьому світі [В.М. Коваленко та співавт. 2003; А.Л.Сыркин, 1998; M.Bruyne et al., 1998].

При цьому, одним з основних факторів несприятливого перебігу ГІМ і в постінфарктному періоді є розвиток серцевої недостатності (СН) [P. Gaudron et al., 1992; M. Sutton et al., 2000; Y.Sahsakul еt al. 1990].

Адекватним критерієм несприятливого прогнозу перебігу постінфарктного періоду є виникнення постінфарктної дилатації лівого шлуночка (ЛШ) і його постінфарктної дисфункції, котрі складають основу патогенезу застійної СН [M. Pfeffer at al.,1992; К.М. Амосова і співавт., 2001; G. Simonis et al., 2003].

Розробка і впровадження в клінічну практику нових методів ранньої реваскуляризації - тромболітичної терапії (ТЛТ), перкутанної коронарної ангіопластики (ПТКА), а також застосування базисної терапії, яка включає нітрати, бета-адреноблокатори, антикоагулянти, дезагреганти та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) дозволяють значно покращити результати лікування хворих на ГІМ [В.З. Нетяженко, 1997; К.М. Амосова та співавт., 1998; S.Yusuf et al., 1998].

Разом з тим, використання вищезазначених методів не завжди може запобігти процесу ремоделювання ЛШ, що спричинює розвиток ранньої постінфарктної дилатації (РПД) ЛШ.

Одним з механізмів, що призводить до ремоделювання і розвитку РПД ЛШ в ранньому періоді ГІМ, є активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У зв’язку з цим, для пригнічення активності РААС в гострому періоді ІМ з метою профілактики дилатації ЛШ і лікування серцевої недостатності в останнє десятиріччя почали успішно застосовуватися ІАПФ, а в останні роки і блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) ІІ 1-го типа.

Ефективність застосування ІАПФ в гострому періоді ІМ доведена в багатоцентрових дослідженнях [P.Gaudron et al., 1992; S.G. Ball et al., 1994; E.Ambrosioni et al., 1997; M. Sutton et al. 1997]. В останні роки проведено ряд досліджень по застосуванню БРА в гострому періоді ІМ [К.М. Амосова і співавт., 1999; M.A. Pfeffer et al., 2000; A. Maggioni et al., 2002; K. Dickstein et al. 2003]. Але результати цих досліджень неодностайні. Залишається недостатньо вивченою ефективність самостійного застосування БРА з першої доби ГІМ, а також їх комбінації з ІАПФ, можливість медикаментозної корекції дисфункції ЛШ шляхом інгібування РААС, що має важливе значення для оптимізації лікування хворих на ГІМ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в межах наукової теми відділу реанімації та інтенсивної терапії інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска “Вивчити чинники розвитку і прогресування ранньої постінфарктної дилатації лівого шлуночка серця, визначити шляхи її профілактики та методи корекції” (№ держреєстрації 0104V003665), співвиконавцем якої був здобувач.

Мета і задачі дослідження. Основною метою дослідження є оптимізація лікування хворих на гострий інфаркт міокарда шляхом порівняльної оцінки ефективності та безпечності раннього застосування ІАПФ (каптоприлу), БРА ІІ 1-го типа (ірбесартану) та їх комбінації в гострому періоді ІМ на підставі вивчення клініко-інструментальних та лабораторних показників.

Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:

1. Вивчити і співставити вплив каптоприлу, ірбесартану та їх комбінації на клінічний перебіг раннього періоду ГІМ.

2. Дослідити та порівняти вплив раннього застосування каптоприлу, ірбесартану та їх комбінації на показники кардіогемодинаміки та сегментарної скоротливості міокарда лівого шлуночка, формування зони некрозу в ранні строки ГІМ.

3. Вивчити параметри електрокардіографії високого підсилення (ЕКГ ВП), варіабельність серцевого ритму (ВСР) і дисперсію інтервалу QT при застосуванні каптоприлу, ірбесартану та їх комбінації у хворих на ГІМ.

Об'єкт дослідження: хворі на ГІМ із зубцем Q, які поступили у відділення реанімації в перші 12 годин від появи симптомів захворювання.

Предмет дослідження: оцінка клінічної ефективності та безпечності раннього застосування каптоприлу, ірбесартану та їх комбінації у хворих на гострий інфаркт міокарда.

Методи дослідження: поставлені задачі вирішували за допомогою таких методів дослідження: загальноклінічне обстеження, ехокардіографія (ЕхоКГ), реєстрація усередненої ортогональної електрокардіографії високого підсилення (ЕКГ ВП) з аналізом ВСР, приліжкове та холтерівське моніторування ЕКГ. Лабораторні дослідження включали визначення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК) та її МБ-фракції в перші три доби захворювання, динамічне спостереження за рівнями креатиніну, сечовини, загального білірубіну, калію і натрію сироватки крові хворих.

Наукова новизна одержаних результатів. Внаслідок проведених досліджень вперше встановлено, що застосування ірбесартану в ранньому періоді ГІМ:

·

·

·

·

Практичне значення одержаних результатів. В процесі дослідження обґрунтована доцільність раннього (з перших годин захворювання) застосування БРА-ІІ 1-го типу ірбесартану. Доведена більша ефективність препарату порівняно з ІАПФ каптоприлом та їх комбінацією на тлі сучасної базисної терапії. Доведено, що комбінація каптоприлу та ірбесартану в лікуванні не мала переваг перед використанням каптоприлу.

Результати впроваджено в практику роботи відділу реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, в кардіологічному відділенні Київської міської клінічної лікарні №1, у відділенні кардіореанімації Київської міської клінічної лікарні №5; за матеріалами роботи отримано деклараційний патент України на винахід №2002075717 від 11.07.2002 “Застосування ірбесартану як кардіопротектора при гострому інфаркті міокарда".

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежив переважну частину хворих, приймав участь у їх лікуванні, здійснював мониторинг клінічного стану, розрахунок показників динаміки вимивання МБ-фракції КФК, ехокардіографію у частини хворих, проводив холтерівське моніторування ЕКГ та обробку отриманих даних, запис усередненої ортогональної ЕКГ ВП і стандартної ЕКГ, аналіз показників реполяризації шлуночків, оцінку варіабельності ритму серця. Проведення патентно-інформаційного пошуку, обробка та аналіз результатів ехокардіографічних і біохімічних досліджень, формування бази даних, розрахунок неінвазивних електрофізіологічних показників на основі проведених інструментальних досліджень, статистична обробка, аналіз отриманих результатів за допомогою спеціально розроблених алгоритмів, діючих в рамках статистичного пакету “Microsoft Excel 97", і підготовка їх до друку, підготовка та отримання деклараційного патенту на винахід, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації також зроблені автором самостійно. Пошукачем не використовувалися ідеї або розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей та статей в матеріалах Пленуму кардіологів, ревматологів і кардіохірургів України з міжнародною участю "Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування" (Київ, 1999), на Російському Національному конгресі кардіологів “Кардиология, основанная на доказательствах” (Москва, 2000) и на VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000). Основні результати та висновки роботи заслухано та обговорено на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска 16 квітня 2004 року.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт, серед них 7 статей в фахових виданнях, з них 6 – у затверджених ВАК України, і 1 деклараційний патент України на винахід №2002075717 від 11.07.2002 “Застосування ірбесартану як кардіопротектора при гострому інфаркті міокарда", 5 тез у матеріалах вітчизняних та міжнародних наукових з’їздів та конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 146 сторінках друкованого тексту, ілюстровані 26 таблицями, 5 рисунками і складаються із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, аналізу результатів власних досліджень у вигляді 5 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (на 26 сторінках), який містить 202 літературних найменувань, з яких 16 робіт кирилицею та 186 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота базується на обстеженні 117 хворих на ГІМ (111 чоловіків та 6 жінок) віком від 39 до 73 років (у середньому 54,91,4 роки), яких було госпіталізовано до відділення реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска в перші 12 години захворювання (в середньому через 3,70,4 години від розвитку ангінозного нападу). Діагноз ГІМ встановлювався на підставі клінічних, електрокардіографічних і біохімічних критеріїв, згідно рекомендацій Комітету експертів ВООЗ та Європейської спілки кардіологів 2003 року. В дослідження не включалися хворі із хронічною серцевою недостатністю ІІ-Б – ІІІ ст., справжнім кардіогенним шоком, важкою формою цукрового діабету, гіпертонічною хворобою ІІІ ст., нирковою і печінковою недостатністю, бронхіальною астмою, порушеннями в системі гемостазу і хворі з артеріальним тиском (систолічним) нижчим за 100 мм рт. ст.

Хворі отримували базисну терапію, яка включала бета-блокатори, нітрати, дезагреганти, глюкозо-інсулін-калій-магнієву суміш, антикоагулянти. В 74,4 % хворих були застосовані реваскуляризаційні методи лікування (ТЛТ, ПТКА). Наркотичні анальгетики, діуретики, антиаритмічні засоби використовувались за наявності показань.

Шляхом випадкової вибірки (за порядком послідовної госпіталізації) сформовано три групи хворих, які були репрезентативні по відношенню до загальної групи хворих за клініко-анамнестичними даними, локалізацією інфарктного пошкодження, терапією та не мали достовірних відмінностей між собою.

Хворим першої групи (n=40) до базисної терапії додавали ІАПФ каптоприл (Капотен, фірми “Bristol-Myers Squibb”, США). Каптоприл призначали з першої доби ГІМ чотири рази на день, перша разова доза складала 6,25 мг; поступово дозу препарату збільшували в залежності від переносимості та рівня артеріального тиску до 75 мг/добу, середня добова доза склала 32,7±4,9 мг.

Хворим другої групи (n=38) додатково до базисної терапії з першої доби захворювання призначали БРА ІІ 1-го типу ірбесартан (Апровель, фірми “Sanofi-Synthelabo”, Франція). Препарат призначали один раз на день, початкова доза складала 75 мг, за умов доброї переносимості та в залежності від реакції артеріального тиску в подальшому дозу збільшували до 150 мг за добу, середня доза склала 85,5±4,9 мг.

Хворі третьої групи (n=39) отримували комбінацію каптоприлу та ірбесартану у зазначених вище дозах. Середня добова доза каптоприла склала 26,1±1,2 мг, ірбесартана – 75,8±4,2 мг.

Для вирішення поставлених завдань були використані сучасні методики, що включали в себе комплекс клінічних, інструментальних та біохімічних досліджень. Загальноклінічні дані були отримані шляхом аналізу скарг, анамнестичного та фізикального обстеження. Динаміку формування зони некрозу в ранньому терміні ГІМ і прохідність інфаркт-обумовлюючої артерії вивчали шляхом серійного визначення активності сироваткової КФК та її МБ-фракції в перші три доби захворювання за часом досягнення піку ферментемії. Порушення серцевого ритму фіксували за допомогою холтерівського моніторування ЕКГ з використанням кардіореєстратора “РИТМ” (НПО “БЕТА“, Україна) та приліжкового моніторування. Для оцінки центральної гемодинаміки використали динамічну двомірну ЕхоКГ з використанням секторального ехокардіографа “Toshiba-SSH 40A”. Порушення деполяризації та реполяризації міокарда і ВСР оцінювали за допомогою ортогональної ЕКГ ВП згідно з методикою M.Simson з подальшим комп’ютерним аналізом отриманих даних. Статистичний аналіз результатів проводився в системі “Microsoft Excel 97 SR-1". Як критерій достовірності використовувалися критерій t-Стьюдента та парний критерій Вілкоксона. Покроковий регресійний аналіз виконувався з використанням пакету статистичних програм SPSS 11.0.

Результати дослідження показали досить добру переносимість преператів. Проведений аналіз показав, що хворі всіх досліджуваних груп не відрізнялися по частоті розвитку постінфарктної стенокардії: в І групі стенокардія спостерігалась у трьох пацієнтів (7,5 %), в ІІ групі - у двох хворих (5,3 %), в ІІІ групі - не реєструвалася.

Рецидив ІМ в І групі спостерігався у одного пацієнта (2,5 %), в інших групах рецидив ГІМ не реєструвався. Частота розвитку аневризми ЛШ була меншою в II групі порівняно з I групою ( 7,9 % і 27,5відповідно, р<0,05), також була наявна тенденція до зниження частоти розвитку аневризми ЛШ порівняно із III групою (7,9 % і 23,1 % відповідно, р<0,1).

Сума клінічно значущих ускладнень раннього госпітального періоду (частота розвитку постінфарктної стенокардії, рецидиву ІМ, розвитку гострої аневризми ЛШ) у хворих ІІ групи була меншою порівняно з I групою (13,2і 37,2 % відповідно, р<0,05). В ІІІ групі частота клінічно значущих ускладнень складала у 23,1% хворих, тобто не відрізнялася від такої в І і ІІ досліджуваних групах (рис.1).

Рис.1. Ускладнення госпітального періоду захворювання

При аналізі динаміки клінічних проявів ГЛШН з 1-ї по 10-у добу захворювання відбувалося зниження її частоти на 10-у добу у всіх обстежених групах. Але у хворих II групи, які приймали ірбесартан, спостерігалося більш швидке зниження частоти проявів ГЛШН вже на 3-ю добу ГІМ порівняно з I групою хворих, які приймали каптоприл (15,8 % і 37,5 % відповідно, р<0,05) та з III групою, де застосовувалося комбіноване лікування (15,8 % і 35,9 % відповідно, р<0,05), (рис.1).

У хворих II групи виникнення і прогресування ГЛШН після початку лікування не були виявлені, що достовірно відрізнялось при порівнянні із хворими I та III груп (відповідно 12,5, р<0,05 і 10,3 %, р<0,05).

Для визначення впливу терапії на подальший розвиток або персистування ГЛШН, незалежно від локалізації ГІМ та наявності проявів ГЛШН на першу добу захворювання, було використано регресійний аналіз. Обидві моделі містили три признаки: наявність ГЛШН на першу добу, локалізацію ГІМ та досліджувану терапію. В першій моделі вивчався вплив ірбесартана і комбінованого лікування на розвиток або перситування симптомів ГЛШН після першої доби в порівнянні з каптоприлом. Друга модель була розроблена для оцінки впливу ефективності ірбесартана і каптоприлу в порівнянні з комбінованою терапією (рис.2).

Рис.2. Вплив призначення досліджуваних препаратів на розвиток ГЛШН після 1-ї доби ГІМ c врахуванням наявності ГЛШН на 1-шу добу та локалізації ГІМ (логарифмічна регресія)

Примітка: * - в порівнянні з комбинацією і каптоприлом;

** - в порівнянні з ірбесартаном і комбінацією;

*** - в порівнянні з ірбесартаном і каптоприлом

При проведенні багатофакторного регресійного аналізу було підтверджено, що передня локалізація ураження в порівнянні з задньою (OR 5,8; p<0,05) та наявність симптомів ГЛШН (OR 10,9; p<0,001) на першу добу ГІМ мають значний самостійний вплив на подальший розвиток або персистування ГЛШН.(рис.2)

При цьому також виявлено, що при ізольованому прийомі ірбесартану відносний ризик розвитку ГЛШН після 1-ї доби був на 73 % нижчим в порівнянні з таким в групі хворих, що приймали як каптоприл, так і комбіноване лікування (OR 0,27, p<0,05). Комбіноване лікування не мало додаткових переваг перед призначенням каптоприла (рис. 2)

Результати дослідження показали, що в групі хворих, які приймали ірбесартан значно рідше реєструвався розвиток гострої аневризми ЛШ, розвиток і прогресування ГЛШН після початку лікування, а також більш швидке покращення клінічних проявів ГЛШН.

При аналізі динаміки шлуночкових порушень ритму у обстежених хворих була встановлена більша частота реєстрації шлуночкової екстрасистолії (ШЕС) на 1-у добу захворювання у всіх досліджуваних групах. За час спостереження у всіх групах спостерігалося зменшення ШЕС, в тому числі високих градацій на 3-ю, 5-у та 10-у добу спостереження у всіх групах (p<0,01).

Було проаналізовано динаміку показників креатиніну, натрію і калію плазми крові у пацієнтів трьох обстежених груп на 1-у та 10-у добу захворювання. У всіх групах були нормальні вихідні показники креатиніну, калію і натрію. В динаміці спостереження на 10-у добу в кожній з груп хворих рівень досліджуваних біохімічних маркерів достовірно не відрізнявся від такого на 1-у добу захворювання. Таким чином, встановлено, що застосування каптоприлу, ірбесартану і їх комбінації суттєво не впливає на функцію нирок та їх використання у вище вказаних дозах безпечне.

Отримані результати свідчать про те, що за умов відсутності вихідних відмінностей по основним клініко-анамнестичним показникам, а також по базисній терапії, хворі ІІ-ї групи, які приймали ірбесартан, характеризувалися більш сприятливим перебігом госпітального періоду захворювання.

При порівнянні показників кардіогемодинаміки у обстежених хворих трьох груп було виявлене достовірне зниження (p<0,05) систолічного артеріального тиску (АТ) до 5-ї доби порівняно із 1-ю добою. До 10-ї доби спостерігалося вирівнювання систолічного АТ. При аналізі динаміки діастолічного АТ встановлено достовірне (p<0,05) його зниження як на 5-у, так і на 10-у добу тільки у хворих III групи, що можливо обумовлено сумісною дією двох препаратів. Також виявлене достовірне зниження середнього АТ на 5-у та 10-у добу у всіх групах спостереження (p<0,05). Між групами, що порівнювалися, достовірних відмінностей в динаміці середнього АТ виявлено не було. Не було, також зареєстровано жодного випадку клінічно значущої гіпотензії.

При порівнянні динаміки ЧСС спостерігалося зниження цього показника на 10_у добу захворювання у всіх обстежених групах (p<0,05) порівняно із таким на 1-у добу. При цьому зниження ЧСС в III групі спостерігалося вже на 5_у добу захворювання. Достовірних відмінностей показника ЧСС між порівнюваними групами в динаміці спостереження виявлено не було.

В II-й групі хворих, які приймали ірбесартан виявлене достовірне зниження показника кінцевого діастолічного індексу (КДІ) порівняно із I-й групою, де призначався каптоприл, на 10-у добу захворювання порівняно із вихідним (відповідно 60,7±1,8 і 69,6±2,0 мл/м2, p<0,01) і тенденція до зниження показника в ІІ-й групі (64,0±1,9 мл/м2) порівняно із І групою (69,4±2,3 мл/м2, p<0,1) на 5-у добу спостереження. В І-й і III-й групі спостереження значення показника КДІ в динаміці достовірно не відрізнялися (рис.3).

Рис. 3. Динаміка КДІ в групах спостереження

При порівнянні показника кінцевого систолічного індексу (КСІ) в групах спостереження виявлено достовірне його зниження на 10-у добу в II-й групі порівняно із I-ю групою, в якій застосовувався каптоприл (відповідно 32,5±1,4 мл/м2 і 39,0±1,5 мл/м2, p<0,01). У пацієнтів III-й групи, які приймали комбіноване лікування виявлено достовірне зниження КСІ як на 5-у (35,6±1,4 мл/м2 і 39,5±1,5 мл/м2, p<0,05), так і на 10-у добу (33,7±1,4 мл/м2 і 39,0±1,5 мл/м2, p<0,05), порівняно із групою каптоприла. В I-й групі хворих, які приймали каптоприл, значення КСІ в динаміці спостереження достовірно не змінювалися (рис.4).

Рис. 4. Динаміка КСІ в групах порівняння

При застосуванні ірбесартану спостерігалося зниження показника КСІ і КДІ на 10-у добу спостереження порівняно із початковим, що свідчить про позитивний вплив ірбесартану на кардіогемодинаміку. В групі комбінованого лікування в динаміці спостереження виявлено зниження лише показника КСІ при незміненому показникові КДІ (рис.3 і 4).

При порівнянні в динаміці фракції викиду ЛШ достовірних відмінностей між групами виявлено не було.

Рис. 5. Динаміка індекса скоротливості в групах порівняння

В групі хворих, які приймали ірбесартан, спостерігалося покращання сегментарної скоротливості (рис.5)

На 10-у добу індекс скоротливості був найменшим у хворих ІІ-ї групи і достовірно відрізнявся від показників, виявлених у хворих І-ї (1,3±0,1 і 1,5±0,1 відповідно, p<0,05) і ІІІ-ї групи (1,3±0,1 в ІІ групі порівняно із 1,5±0,1, в ІІІ групі, p<0,05). Цей показник не відрізнявся при порівнянні І-ї та ІІІ-ї груп (рис. 5).

Виходячи з отриманих результатів дослідження, можна зробити висновок про позитивний вплив ірбесартану на сегментарну скоротливість ЛШ.

Рис. 6. Динаміка розвитку ранньої постінфарктної дилатації

Вплив ірбесартана на кардіогемодинаміку проявився зниженням частоти розвитку РПД ЛШ. Таким чином, у хворих І-ї групи РПД виникла у 32,5 %, тоді як у хворих ІІ-ї групи цей показник становив лише 13,2 % (p<0,05). У хворих III-ї групи частота розвитку РПД порожнини ЛШ становила 20,5 % (рис. ).

При вивченні постінфарктної дисфункції ЛШ в динаміці спостереження достовірных відмінностей між групами не виявлено

Аналіз динаміки МБ-КФК в групах порівняння продемонстрував відсутність достовірних відмінностей щодо піку активності МБ-КФК, часу досягнення піку МБ-КФК і часу нормалізації МБ-КФК.

Отримані данні свідчать про те, що включення в схему стандартного лікування хворих з ГІМ ірбесартану або його комбінації з каптоприлом не викликає додаткового обмеження вогнища некрозу міокарда в порівнянні з самостійним застосуванням каптоприла. Таким чином, позитивна дія ірбесартана на показники гемодинаміки в динаміці спостереження пов’язана з його впливом на процеси ремоделювання життєздатного міокарда.

При порівнянні впливу раннього (з 1-ї доби) застосування каптоприла, ірбесартана і їх комбінації на неінвазивні електрофізіологичні параметри в гострому періоді ГІМ було виявлено, що у хворих II-групи, що приймали ірбесартан на 10-у добу достовірно збільшувалася тривалість інтервалу TQRS в порівнянні з 1-ю добою (99,31,8 мс і 102,02,0 мс, р<0,05) і, відповідно, подовження LAS (22,21,7 мс і 25,52,2 мс, p<0,05), що можна пояснити негомогенністю деполяризації в зв’язку з наявністю життєздатного міокарда в зоні ураження. В динаміці показників TQRS і LAS в І і ІІІ групах спостереження достовірних відмінностей не було.

В І групі хворих, що приймали каптоприл була наявна тенденція до зниження показника RMS на 10-у добу спостереження в порівнянні з 1-ю добою (36,14,8 мВ і 31,73,9 мВ, р<0,1).

Частота реєстрації пізніх потенціалів шлуночків (як показник негомогенності деполяризації), з однаковою частотою реєструвалися у всіх групах спостереження як на 1-у так і на 10-у добу.

За даними спектрального аналізу ВСР у хворих досліджуваних груп на 1-у добу ГІМ були відсутні достовірні відмінності за всіма показниками як в спокої, так і після проби з гипервентиляцією. Результати дослідження показали, що ірбесартан позитивно впливає на тонус і регуляторні можливості вегетативної нервової системи.

Так, у хворих II-ї групи, що приймали ірбесартан, спостерігалося достовірне зниження приросту показника LnPL після проби з гіпервентиляцією на 10-у добу спостереження (до проби 12,33,2 мс2 і після 14,33,1 мс2) в порівнянні з 1-ю добою (до проби 13,42,7 мс2 і після 19,93,0 мс2, p<0,05).

Це свідчить про зниження рефлекторної активації симпатичної нервової системи і більш низькому зростанню показника на 10-у добу (16,3порівняно з 1-ю добою (48,5 %) (рис. 7).

На відміну від групи ірбесартану, в І-й групі хворих, які приймали каптоприл, спостерігалося зростання показника симпатичної активації після проби з гіпервентиляцією на 10-у добу (до проби 8,72,1 мс2 і після 21,34,1 мс2) в порівнянні з 1-ю добою (до проби 11,22,0 мс2 і після 15,64,6 мс2), що відповідало підвищенню рефлекторної активації симпатичної нервової системи і більш виразному підвищенню показника на 10-у добу (130,3

У хворих ІІІ-ї групи, що приймали комбіноване лікування, було також наявне більше зростання показника LnPL на 10-у добу, (до проби 9,83,0 мс2 і після 19,04,0 мс2) в порівнянні з 1-ю добою (до проби 12,43,1 мс2 і після 16,73,2 мс2), в той час як приріст симпатичної активації складав, відповідно, 93,9і 21,9на 10-у та 1-у добу спостереження (рис.7).

Рис. 7. Активація симпатичної нервової системи у хворих ГІМ після проби з гипервентиляцією на 10-ту добу.

При аналізі в динаміці показника LnPH, який характеризує стан парасимпатичної системи, на 10-у добу спостереження достовірних відмінностей між групами не виявлено.

Аналіз показників узагальненої ортогональної ЕКГ ВП, які характеризують негомогенність процесів реполяризації в міокарді виявив, що у хворих ІІ групи, що приймали ірбесартан, на 10-у добу захворювання спостерігалося достовірне збільшення показників інтервалу QT (з 34,54,1 мс до 51,44,5 мс, що складало 33р<0,05) і збільшення інтервалу JT (з 37,54,5 мс до 56,44,6 мс, що складало 34 %, р<0,05), а також їх коригованих значень. Коригування показників за формулою Базетта не змінювало результати аналізу.

Вірогідно, що збільшення показників QT і JT та їх коригованих значень у хворих, що приймали ірбесартан, за відсутністю відмінностей в розмірах зони некрозу можна пояснити наявністю ділянок життєздатного (приголомшеного) міокарда в зоні ураження [H.Teragawa et al, 1999].

Слід зазначити, що значення TapexTend, які характеризують процеси трансмуральної реполяризації міокарда, і віддзеркалюють переважно ступінь ушкодження міокарда, у хворих ІІ групи суттєво знизилися на 10-у добу, в порівнянні з 1-ю (з 37,63,6 мс до 22,91,5 мс, що складало зниження на 39p<0,001), а також значення, кориговані за частотою серцевих скорочень (з 45,54,8 мс до 27,11,9 мс, p<0,01). Це можна розглядати, як прояв позитивної динаміки раннього ремоделювання (зменшення дилатації ЛШ) і відсутність передумов до формування аритмогенного субстрату в ранньому періоді ГІМ [I.et al, 1998; A. Lubinsky et al, 2000].

ВИСНОВКИ

1. Вперше доведено, що застосування блокатору рецепторів до ангіотензину ІІ першого типу ірбесартану з першої доби гострого інфаркту міокарда є безпечним, а також має переваги щодо впливу на клінічний перебіг захворювання, кардіогемодинаміку, електрофізіологічні властивості міокарда і процеси ремоделювання порожнини лівого шлуночка серця в порівнянні з інгібітором АПФ каптоприлом та їх комбінацією.

2. Застосування ірбесартану в ранньому періоді гострого інфаркту міокарда призводить до зниження частоти розвитку і прогресування гострої лівошлуночкової недостатності, гострих аневризм серця і суми клінічно вагомих ускладнень гострого періоду інфаркту міокарда (13,2% у групі ірбесартана в порівнянні з 37,5% у групі каптоприла, p<0,05). Комбінована терапія не мала додаткових переваг перед лікуванням каптоприлом.

3. Використання блокатору рецепторів до ангіотензину ІІ першого типу ірбесартану в ранньому періоді (з першої доби) гострого інфаркту міокарда зменшує розвиток ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка серця в порівнянні з застосуванням інгібітору АПФ каптоприла (13,2% у групі ірбесартана в порівнянні з 32,5% у групі каптоприла, p<0,05). Додаткових переваг на розвиток ранньої постінфарктної дилатації у разі застосування комбінованої терапії не виявлено.

4. Застосування ірбесартану в ранній термін гострого інфаркту міокарда сприяє покращанню сегментарної скоротливості міокарда (зменшення індексу сегментарної скоротливості на 13,3 %, р<0,05) в порівнянні з групою хворих, які приймали каптоприл, і також з групою комбінованого лікування.

5. Включення в схему лікування хворих на гострий інфаркт міокарда блокатору рецепторів до ангіотензину ІІ першого типу ірбесартану, або його комбінації з каптоприлом, не призводить до додаткового обмеження вогнища некрозу міокарда за даними серійного визначення МВ фракції креатинфосфокинази в порівнянні з самостійним застосуванням каптоприлу.

6. Раннє застосування ірбесартану в гострому періоді інфаркту міокарда зменшує показник негомогенності реполяризації міокарда ТаТе у динаміці спостереження (на 39,0 % протягом 10 діб, р<0,001) в порівнянні з хворими, які отримували каптоприл або комбіноване лікування. Ірбесартан сприяє зниженню рефлекторної активації симпатичної нервової системи і більш низькому приросту показника LnPL на 10-у добу захворювання (16,3 %, р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на гострий інфаркт міокарда рекомендоване раннє (з першої доби) призначення блокатору рецепторів до ангіотензину ІІ першого типу ірбесартану в дозі 75-150 мг для попередження прогресування серцевої недостатності, розвитку гострих аневризм серця, профілактики ранньої постінфарктної дилатації порожнини лівого шлуночка та з метою покращання сегментарної скоротливості міокарда.

2. Ірбесартан рекомендовано застосовувати в ранні терміни гострого інфаркту міокарда для зменшення рефлекторної гіперактивації симпатичної нервової системи і покращання гомогенності процесів реполяризації.

3. Застосовування комбінації інгибітора АПФ каптоприла та блокатору рецепторів до ангіотензину ІІ першого типу ірбесартану для лікування хворих на гострий інфаркт міокарда в ранньому періоді захворювання є недоцільним.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Бриль Ж.В., Шумаков А.В., Кушнир С.П., Скаржевский А.А., Солярик О.О., Лутай Я.М.. Клинико-гемодинамические эффекты применения капотена в ранние сроки инфаркта миокарда // Серцево-судинна хірургія, щорічник наукових праць Асоціації серцево-судинних хірургів України. – 2000. - Вип.8, c.177-179. (Лікував та приймав участь в обстеженні 50 хворих, аналізував результати ехокардіографічних та біохімічних обстежень, проводив статистичну обробку даних, приймав участь в оформленні результатів у вигляді статті).

2. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Брыль Ж.В., Шумаков А.В., Кушнир С.П., Скаржевский А.А., Солярик О.О., Лутай Я.М. Опыт сочетанного применения ангиотензинпревращающего фермента капотена и блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана в раннем периоде острого инфаркта миокарда // Український Кардіологічний журнал. – 2000. - №3.- С.5- 8. (Приймав участь в лікуванні та обстеженні переважної більшості хворих, самостійно проводив аналіз клінічного перебігу ГІМ, приймав участь в підготовці матеріалів до друку).

3. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Кушнир С.П., Брыль Ж.В., Солярик О.О., Шкляр Л.В. Сравнительная оценка эффективности блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана и его сочетанного применения с каптоприлом при остром инфаркте миокарда: сопоставимое влияние на размер некроза и процессы раннего ремоделирования сердца // Українськиий Кардіологічний журнал – 2001.- №2.- С.11-17. (Приймав участь в лікуванні та обстеженні 55 хворих, аналізував результати ехокардіографічних та біохімічних обстежень,проводив аналіз и статистичну обробку даних по групам, приймав участь в подготовці статті до друку).

4. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Кушнир С.П., Брыль Ж.В., Солярик О.О., Шкляр Л.В. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и каптоприла у больных с острым инфарктом и сопутствующей артериальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. - № 2. – 2002. – С. 10 – 14. (Приймав участь в лікуванні та обстеженні переважної більшості хворих і статистичній обробці результатів).

5. Пархоменко А.Н., Кушнир С.П., Шумаков А.В., Иркин О.И., Солярик О.О. Влияние раннего применения каптоприла и ирбесартана на гемодинамические и электрофизиологические показатели сердца у больных с острым инфарктом миокарда // Українськиий Кардіологічний журнал –2003.-№5.-С.9-13. (Приймав участь в лікуванні та обстеженні 40 хворих, розраховував та аналізував показники ЕКГ ВП, ВСР та дисперсії інтервалу QT, самостійно оформив результати дослідження у вигляді статті.)

6. Иркин О.И., Пархоменко А.Н., Кушнир С.П., Солярик О.О., Лутай Я.М. Сравнительная оценка эффективности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента разных поколений при остром инфаркте миокарда: влияние на процесс ранней дилатации полости левого желудочка // Український кардіологічний журнал. - № 3. – 2004. – С. 26-29. (Лікував та приймав участь в обстеженні обстеженні переважної більшості хворих, брав участь в розробці схеми використання різних ІАПФ, самостійно проводив обробку та аналізував результати ехокардіографічних та біохімічних обстежень, проводив статистичну обробку даних, самостійно оформив результати у вигляді статті.)

7. Parkhomenko , O. Irkin, S. Kushnir, Z. Bryl, O. Soliarik, L. Shkliar. Additional effects of irbesartan when compared to captopril in the prevention of post-infarction left ventricular dilatation // Acta Cardiologica - 2002. - №1. Vol.-57. p.61-63. (Приймав участь в лікуванні та обстеженні багатьох хворих, проводив аналіз и статистичну обробку даних по групам, приймав участь в перекладі і подготовці статті до друку).

8. Деклараційний патент України 54285 А А 61К31/455 Застосування ірбесартана як кардіопротектора при гострому інфаркті міокарда / Пархоменко О.М., Іркін О.І., Кушнір С.П. №2002075717 // Бюл.П.В. №2.- 2002. (Провів теоретичне обгрунтування практичного впровадження ірбесартану в лікуванні гострого інфаркту міокарда, подав заявку и отримав деклараційний патент України на винахід).

9. А.Н.Пархоменко, О.И.Иркин, А.В.Шумаков, С.П.Кушнир, А.А.Скаржевский Диагностическое и прогностическое значение увеличения дисперсии QT у больных острым инфарктом миокарда // Об'єднаний пленум кардіологів, ревматологів та кардіохірургів України з міжнародною участю "Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування". - Київ.-1999.- с.93-94 (Приймав участь в обстеженні 22 хворих, що складалися з реєстрації поверхневої електрокардіограми високого підсилення з аналізом наявності пізніх потенціалів шлуночків, показників варіабельності QT та серцевого ритму, готовив матеріали у вигляді тезисів).

10. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Шумаков А.В., Рухлєнко С.Н., Кушнир С.П., Кожухов С.Н. Гемодинамические детерминанты электрической нестабильности сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Об'єднаний пленум кардіологів, ревматологів та кардіохірургів України з міжнародною участю "Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування". - Київ. - 1999.- с.92-93 (Приймав участь у лікуванні та клінічному обстеженні 25 хворих, статистичному співставленні результатів та підготовив матеріали до друку).

11. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Брыль Ж.В., Шкляр Л.В., Кожухов С.Н., Кушнир С.П. Кардиозащитное действие комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и блокатора рецепторов ангиотензина II в ранние сроки острого инфаркта миокарда // Российский Национальный конгресс кардиологов “Кардиология, основанная на доказательствах”, Москва – 2000. – С. 119. (Приймав участь у лікуванні та клінічному обстеженні переважної більшості хворих).

12. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Бриль Ж.В., Шумаков А.В., Шкляр Л.В., Кушнир С.П., Солярик О.О. Кардиозащитное действие комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и блокатора рецепторов ангиотензина II в ранние сроки острого инфаркта миокарда // Тези наукових доповідей VI Конгресу кардіологів України – Київ. - 2000. - с.127 (Приймав участь у лікуванні та клінічному обстеженні 18 хворих).

13. Parkhomenko A.N., Irkin O.I., Kushnir S.P., Bryl G.V., Solarik O.O., Shkliar L.V. Additional effects of irbesartan when compared to captopril in the prevention of post-infarction left ventricular dilatation // 18th European Congress of the International Society of Non-Invasive Cardiology. – Krakow. – 2001. - P.35. (Приймав участь у лікуванні та клінічному обстеженні переважної більшості хворих).

АНОТАЦІЯ

Кушнір С.П. Порівняльна оцінка клініко-гемодинамічних і електрофізіологічних ефектів раннього застосування каптоприлу, ірбесартану та їх комбінації у хворих з гострим інфарктом міокарда. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеско АМН України, Київ, 2004.

Дисертація базується на матеріалах обстеження хворих на гострих інфаркт міокарда (ГІМ) з метою вивчення ефективності препаратів – інгібітора ангіотензин перетворюючого ферменту (ІАПФ) каптоприлу, блокатора рецепторів до ангіотензина II 1-го типу (БРА) ірбесартану та їх комбінації на клінічний перебіг, кардіогемодинаміку, об’єм некрозу та електрофізіологічні властивості міокарда.

Вперше доведено, що раннє застосування ірбесартану в комплексній терапії ГІМ покращує клінічний перебіг захворювання, зменшує частоту розвитку аневризм серця, попереджує розвиток ранньої дилатації порожнини лівого шлуночка і покращує сегментарну скоротливість міокарда. Ірбесартан позитивно впливає на електрофізіологічні властивості міокарда, покращує характеристики реполяризації і знижує рефлекторну активацію симпатичної нервової системи.

Доведено що, комбінована терапія не мала переваги перед каптоприлом.

Призначення ірбесартану або його комбінації з каптоприлом не призводить до додаткового зменшення вогнища некрозу міокарда, в порівнянні з самостійним застосуванням каптоприлу.

Ключові слова: інфаркт міокарда, дилатація, інгібітор АПФ каптоприл, блокатор рецепторів ангіотензина ІІ 1-го типу ірбесартан, комбінована терапія

АNNOTATION

Kushnir S.P. Comparison of impact of early administration of captopril, irbesartan and their combination on clinical course, homodynamic and electrophysiological data in patients with acute myocardial infarction. – Manuscript.

Thesis for acquisition of scientific degree of the candidate of medical sciences in major 14.11.01 – cardiology. – M.D. Strazhesko Institute of Cardiology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004

Thesis is based on data of examination of patients with acute myocardial infarction (AMI) and aims to explore efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril and angiotensin II -receptor blocker irbesartan and their combination in terms of clinical course, heart homodynamic and electrophysiological properties of myocardium.

It has been proven, that early administration of irbersartan as an adjunctive therapy in AMI settings improves clinical course and decreases frequency of left ventricular (LV) aneurisms, prevents development of early LV dilatation and improves segmental contractility. Irbesartan has positive impact on electrophysiological properties of myocardium, namely improves repolarization parameters and decreases activation of sympathetic autonomic system.

It has been proven, that combination of two study drugs did not have superiorities over captopril alone.

Administration of neither irbesartan nor it’s combination with captopril has additional impact additional limitation of necrotic zone compared to captopril alone.

Key words: myocardial infarction, dilatation, ACE inhibitor captopril, angiotensin receptor blocker