МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЛАВРИНЕНКО ГАННА ЛЕОНІДІВНА

УДК 618.173 – 06 : 616.6

УРОГЕНІТАЛЬНІ РОЗЛАДИ У ЖІНОК В ПОСТМЕНОПАУЗІ

14.01.01 акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник: | академік АМН України, доктор медичних наук, професор Запорожан Валерій Миколайович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Вовк Іраїда Борисівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник відділення планування сім’ї, м.Київ

доктор медичних наук, професор Андрієвський Олександр Георгійович, Український НДІ морської медицини МОЗ України, завідувач відділу гінекології, м.Одеса

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м.Київ

Захист відбудеться 27.10.2004 р. о __14___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 65026, м. Одеса, пров. Валіховський, 3.

Автореферат розісланий 25.09.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д.мед.н., професор Рожковська Н.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно численним демографічним прогнозам Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), у ХХІ столітті очікується драматичне збільшення кількості людей похилого віку. За даними ВООЗ, кожна друга жінка після менопаузи житиме майже 30 років, а у 2015 році їх кількість складатиме 46жіночого населення (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Золотухін М.С., Бутіна Л.І., 2003). У 42 % жінок після менопаузи виникають клімактеричні порушення, які спричиняє зниження продукції естрогенів. Майже у 82 % жінок вони зберігаються протягом 1 року, а у 25жінок  довше 5 років (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Золотухін М.С., Бутіна Л.І., 2003). Частота урогенітальних порушень у жінок у віці 50  55 років становить 50 %. У 15 % жінок після 60 років спостерігаються рецидивуючі інфекції нижніх відділів урогенітального тракту (Вихляева Е.М., 1997; Вовк І.Б., 1998; Татарчук Т.Ф., 1999; Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001), а у жінок після 75 років частота урогенітальних порушень досягає 80(Вихляева Е.М., 1997; Запорожан В.М., Єрмоленко Т.О., 1998; Татарчук Т.Ф., 1999).

Провідна роль у розвитку урогенітальних розладів належить дефіциту естрогенів, який обумовлює атрофічні процеси у естрогенозалежних тканинах нижніх відділів сечостатевої системи  нижній третині сечовивідних шляхів, м’язовому прошарку та слизовій оболонці стінки піхви, а також у зв’язковому апараті органів малого тазу та м’язах тазового дна, що спричиняє появу атрофічного вагініту, який характеризується різким стоншенням слизової оболонки піхви, припиненням проліферативних процесів у піхвовому епітелії, зменшенням вироблення глікогену епітеліальними клітинами (Балан В.Е. и соавт., 1996; Кира Е.Ф., 1996; Вихляева Е.М., 1997; Золотухін М.С., Бутіна Л.І., 2003). Пов’язане з цим зниження чи повне зникнення лактобацил та підвищення рН піхвового вмісту призводить до розвитку дисбіотичних процесів, спостерігаються значні порушення мікробного балансу, зростання умовно-патогенних бактерій, що сприяє виникненню рецидивуючих сечостатевих інфекцій (Балан В.Е. и соавт., 1996; Венцковский Б.М. и соавт., 2002; Кафарская Л.И. и соавт., 2002; Золотухін М.С., Бутіна Л.І., 2003).

Отже, висока частота урогенітальних розладів у жінок в постменопаузальному періоді, а також значне погіршення якості життя цих жінок зумовлює той факт, що їх діагностика та лікування є актуальною проблемою сучасної гінекології, яка безпосередньо пов’язана з уявленням про етіологію та патогенез цих порушень. Враховуючи, що урогенітальні розлади у жінок в постменопаузальному періоді потребують замісної гормональної терапії, уявляється доцільним вивчення впливу замісної гормонотерапії на стан місцевих гормонозалежних структур нижніх відділів сечостатевої системи і склад піхвової мікрофлори у даної групи хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи Одеського державного медичного університету “Проблеми материнства, дитинства і сім’ї в сучасних соціально-економічних умовах України” (№ державної реєстрації 0196U018907). Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і задачі дослідження

Метою дослідження стало зниження частоти атрофічних та неспецифічних запальних урогенітальних розладів, відновлення функціонального стану місцевих гормонозалежних структур нижніх відділів сечостатевої системи у жінок в постменопаузі за допомогою комплексного застосування місцевої гормональної терапії та пробіотику симбітер-2.

Для досягнення мети були поставлені задачі:

1. Визначити особливості стану сечостатевої системи та мікробіоценозу піхви у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі.

2. Визначити особливості гормональної функції гіпофізарно-яєчникової системи у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі.

3. Вивчити взаємозв’язок показників гонадотропних гормонів, гормонів яєчників та мікробіоценозу піхви у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі.

4. Розробити схеми патогенетичної терапії урогенітальних розладів у жінок в постменопаузі з застосуванням місцевої замісної гормональної терапії у поєднанні з пробіотиком симбітер-2, оцінити їх ефективність.

Об'єкт дослідження: вплив постменопаузального періоду на стан урогенітальної системи у жінок.

Предмет дослідження: урогенітальні розлади у жінок в постменопаузі.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, імуноферментні, цитологічні, мікробіологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначено особливості порушень мікробіоценозу піхви у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі в залежності від її тривалості. В процесі проведених досліджень вперше виявлено особливості співвідношень між показниками гормональної функції гіпофізарно-яєчникової системи та мікробіоценозом піхви у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі. Вперше виявлено вплив поєднаного застосування місцевої гормональної терапії та пробіотика симбітер-2 на мікробіоценоз піхви у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі. Вперше розроблено комплексний метод корекції урогенітальних розладів у жінок в постменопаузі з використанням місцевої замісної гормональної терапії у поєднанні з пробіотиком симбітер-2 та оцінена його ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати поширюють уявлення щодо патогенезу урогенітальних розладів та ролі у їх виникненні змін мікробіоценозу у різні терміни постменопаузи, а також свідчать про важливість ранньої профілактики цих розладів, з появою перших симптомів. Доведено, що місцеве застосування замісної гормонотерапії (овестин) у жінок в постменопаузі при наявності атрофічних та неспецифічних запальних урогенітальних розладів не забезпечує їх повного зникнення та нормалізації мікробіоценозу. Розроблено, запатентовано та запропоновано для практичної охорони здоров’я науково обґрунтований лікувально-профілактичний комплекс терапії атрофічного вагініту у жінок в постменопаузальному періоді, який включає місцеве застосування замісної гормонотерапії (овестин) у сполученні з пробіотиком (симбітер-2). Даний спосіб лікування дозволяє отримати більш стійкий клінічний ефект, нормалізує мікробіоценоз піхви, що знижує ризик висхідної сечової інфекції, є мірою профілактики рецидування неспецифічних вагінітів та поліпшує якість життя жінок даної вікової групи.

Результати роботи впроваджено у роботу жіночої консультації № 14 (акт впровадження від 04.06.2004 р.), Центра здоров’я жінки “МРІЯ” (акт впровадження від 05.04.2004 р.), жіночої консультації м. Ізмаїл (акт впровадження від 25.03.2004 р.). Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедри акушерства та гінекології №1 ОДМУ.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснений інформаційно-патентний пошук, підготовлені матеріали планування роботи, самостійно обґрунтовані мета, задачі дослідження, проаналізована наукова література за темою дисертації, відпрацьовано методи дослідження. Розроблено лікувально-профілактичний комплекс терапії атрофічного вагініту у жінок в постменопаузальному періоді, оцінена його ефективність. Проведено статистичну обробку, аналіз та оформлення одержаних результатів, сформульовано висновки та практичні рекомендації, опубліковано основні положення дисертації. Оформлено дисертаційну роботу та автореферат.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися і дістали позитивну оцінку на 2-му Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1998), на 3-му Міжнародному конгресі “Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии” (Одеса, 2000), засіданні інформаційного клубу Фармакологія – 2000 (Одеса, 2002), на 2-й Європейській спільній конференції по менопаузі (Афіни, Греція, 2003), на 6-му Європейському конгресі по менопаузі (Бухарест, Румунія, 2003), засіданнях кафедри акушерства та гінекології (Одеса, 1999, 20022004).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 13 наукових працях, з яких 5 статей у фахових наукових журналах, 6 – тези доповідей. Отримані 2 патенти на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 140 сторінках машинопису; вона складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, двох розділів результатів дослідження, аналізу й узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 16 таблицями і 12 рисунками. Список використаної літератури нараховує 287 джерел, з яких 168 – вітчизняні, 119 – іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилось 143 жінки віком 52 – 63 роки. Основну групу склали 75 жінок в постменопаузальному періоді, що страждали на урогенітальні розлади. З цього числа 45 жінок (I підгрупа) отримувало місцеву замісну гормонотерапію (ЗГТ). Як препарат локальної дії використовувався овестин (естріол) у вигляді свічок по 0,5 мг/добу протягом 6 місяців. 30 жінкам (II підгрупа) додатково до застосування ЗГТ внутрішньопіхвово вводили один раз на добу на 6  8 годин протягом 10  15 днів 2  курсами тампони, насичені водною суспензією симбітер-2. Пробіотик за вищезгаданою схемою призначали, починаючи з 10  14-го дня проведення місцевої замісної гормонотерапії. У групу порівняння ввійшли 38 жінок постменопаузального віку з урогенітальними розладами, які не отримували замісну гормональну терапію. Контрольну групу склали 30 пацієнток 46 – 74 років з тривалістю постменопаузи від 1 до 23 років без урогенітальних розладів, що звернулися для проходження профілактичних оглядів.

Матеріалами дослідження були кров, піхвові виділення, зскрібок епітелію піхвової частини шийки матки.

Всім пацієнткам проводили комплексне обстеження, що включало клінічні та параклінічні методи дослідження. Вивчали скарги, соматичний (екстрагенітальні захворювання) та гінекологічний анамнез.

Ступінь виразності вегето-невротичного синдрому оцінювали за допомогою індексу Куппермана.

Для оцінки стану епітелію піхви та шийки матки застосовували розширену кольпоскопію, яка за загальноприйнятою методикою проводилася всім обстеженим хворим за допомогою кольпоскопу “Leisegang” (Німеччина), модель ID (із триступінчастим збільшенням (7,5х, 15х, 30х), робоча дистанція 30 см). При розширеній кольпоскопії проводили обробку слизової оболонки шийки матки і піхви 3розчином оцтової кислоти і 2розчином Люголю (проба Шіллера).

Для визначення ступеню атрофії піхвового епітелію виміряли рН піхвового вмісту за допомогою рН-індикаторних паперців фірми Lachema (Чехія), які прикладали до верхньої третини стінки піхви на 1 хвилину, після чого їх колір порівнювали з стандартною кольоровою шкалою за балами від 0 до 12. Ступінь атрофічного процесу визначали за балами індексу вагінального здоров’я.

Обстеження молочних залоз проводилося з використанням алгоритму, запропонованого Американським Онкологічним Суспільством (American Cancer Society, 1996). Потрійний тест включав пальпацію молочних залоз, білатеральну мамографію, а у випадках виявлення вузлової патології молочних залоз ультразвукове дослідження (УЗД). УЗД молочних залоз і геніталій проводилося на апараті Dornier AI 3200 з використанням лінійного датчика 7,5 мГц для дослідження молочних залоз, трансабдомінального (3,5 мГц) та трансвагінального (6,5 мГц) датчиків для дослідження геніталій.

Дослідження вмісту ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу в сироватці крові проводили за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням наборів фірми “Хема – Медика” (Росія).

Для проведення цитологічного дослідження матеріал брали з верхньої третини піхвової стінки, цервікального каналу, а також зовнішнього зіва на границі плоского і циліндричного епітелію шийки матки шляхом зіскоблювання і зняття відбитків. Нефіксований сухий мазок фарбували за А. Паппенгеймом та вивчали за допомогою світлової мікроскопії при збільшенні х60.

Мікробіологічне дослідження складалося з інтегральної оцінки результатів бактеріологічного методу, бактеріоскопії, тестів – скринінгів діагностики бактеріального вагінозу.

Всі отримані результати обробляли за допомогою параметричних і непараметричних методів статистичного аналізу. Статистичну обробку здійснювали на персональному комп'ютері за допомогою програми статистичного аналізу “Primer Biostatistics” (США, 1994).

Результати досліджень та їх обговорення. Вивчаючи анамнестичні дані, було встановлено, що середній вік складав (56,20,9) р. у пацієнток основної групи, (55,91,9) р. в групі порівняння та (57,00,9) р. у пацієнток контрольної групи. Середній вік менопаузи становив (49,30,5) р. у пацієнток основної групи, (49,40,4) р. в групі порівняння та (49,10,9) р. у пацієнток контрольної групи. Тривалість постменопаузального періоду в групах відповідно складала (6,90,8) р., (6,80,7) р., (7,80,6) р.

Проведений ретроспективний аналіз репродуктивного та гінекологічного анамнезу показав наявність у минулому таких порушень, як мено- чи метроррагії, у 51 (48,4 %) пацієнтки основної групи та у 9 (36,4жінок контрольної групи. Менархе у переважної більшості пацієнток настало у віці від 12 до 15 років, середній вік настання менархе склав (12,51,8) років. Пізнє менархе (після 15 років) було у 5,8жінок основної групи та у 1 (4) з групи контролю. За іншими основними показниками характеру менструальної функції групи суттєво не відрізнялися одна від одної. Слід відзначити, що 130 (91,3усіх обстежених жінок мали в анамнезі порушення менструальної функції, серед яких переважали альгоменорея (26,5та передменструальний синдром (22,7

З гінекологічного анамнезу було з’ясовано, що штучні аборти були у 24,5пацієнток контрольної групи, 61,3  основної групи та 31,2  групи порівняння; самовільні аборти у 3,4жінок групи контролю, 7,3  основної групи та у 3,5пацієнток групи порівняння. Одні пологи були у 11 (36,5жінок контрольної групи, 25,2 основної, у 13,6жінок групи порівняння, двоє пологів у 16,540 (53,6та 21,6жінки відповідно, троє пологів було у 2,3пацієнток контрольної групи, 4,8жінок основної групи та 2,2жінок групи порівняння. Не народжували 1,7пацієнтка контрольної групи, 6 (8,4 %) жінок основної групи, 2,6жінки групи порівняння. У 23 (30,2 %) жінок основної групи та у 8 (25,8 %) контрольної групи вагітність або пологи мали патологічний перебіг.

В анамнезі 54 (72,0жінки основної групи, 21 (70,0  групи контролю та 27,1жінок групи порівняння відмічали гінекологічні захворювання. Захворювання шийки матки(ерозія шийки матки, ендоцервіцити) в анамнезі мали відповідно 9,03,04,5жінки. На запальні захворювання придатків матки (хронічний аднексит) страждали 24 (32,5пацієнтки основної групи, 11(35,6 %) жінок групи контролю та 13 (33,7 %)  групи порівняння. Операції на статевих органах з приводу позаматкової вагітності було виконано у 1,33жінки групи порівняння; з приводу доброякісних пухлин яєчників та міоми матки у 11,7пацієнток основної групи, 2,7  групи контролю, 4,5жінок групи порівняння.

Екстрагенітальна патологія була у більшості обстежених. Її аналіз показав, що біля половини жінок (48,9 %) в усіх групах страждали на захворювання шлунково-кишкового тракту. Серцево-судинну патологію мала переважна більшість жінок (88,1 %) контрольної, основної та групи порівняння. Захворювання сечовидільної системи зустрічалися десь у 37,75 % жінок в усіх групах. Рідшими були захворювання дихальної системи (11,9 %). Надлишкова маса тіла відзначена у 78,5 %) жінок в усіх клінічних групах, 11,8 % жінок з надлишковою масою тіла страждали на цукровий діабет.

Легкий ступінь виразності клімактеричного синдрому мали 14,6жінок контрольної групи та 17,6 %) пацієнток групи порівняння. У 6жінок контрольної групи та 10,9пацієнток групи порівняння спостерігався клімактеричний синдром середньої важкості за індексом Куппермана (20  балів).

Аналіз гормонального стану виявив, що концентрація в крові ФСГ, ЛГ, пролактину та естрадіолу відповідала віковим нормам та не розрізнялася суттєво у більшості жінок обстежених груп. Окремо було виділено групу пацієнток (n=12), у яких концентрація в крові пролактину дорівнювала в середньому (1630,0137,2) мМО/лр0,05). При їх ретельному клінічному обстеженні та вивченні індивідуального анамнезу ми виявили, що урогенітальні розлади у них розвиваються значно раніше (в середньому на 4,20,5 р.) порівняно з загальною популяцією жінок. Встановлено тісний кореляційний зв’язок (r=0,66) поміж тривалістю гіперпролактинемії та виразністю урогенітальних розладів. Отримані дані уявляються важливими і свідчать про необхідність своєчасного лікування гіперпролактинемії як метода профілактики ранньої маніфестації урогенітальних розладів в постменопаузальному періоді.

Результати кольпоскопічного дослідження продемонстрували наявність у більшої частини (86,8жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі ознак атрофії слизової оболонки піхви різного ступеню виразності, що характеризувалося специфічною кольпоскопічною картиною, підвищеним рівнем рН вагінального вмісту та відповідними клінічними проявами. При аналізі показників індексу вагінального здоров’я відмічено їх коливання від 4,850,33 до 1,950,29, в залежності від тривалості менопаузи.

При цитологічному дослідженні мазки проліферативного типу зустрічалися у 7,4 %) жінок групи порівняння та у 10,3пацієнток групи контролю. Мазки проміжного типу були отримані у 10,3жінок групи порівняння та у 7,3пацієнток групи контролю, мазки змішаного типу у 12,6та 11,7жінок відповідно. Атрофічний тип мазків було діагностовано у 9(23,7пацієнток групи порівняння та у 2(6,7групи контролю.

Таким чином, аналіз показників цитологічного дослідження показав, що тип мазків, які спостерігаються у жінок в постменопаузі, корелює з її тривалістю.

За даними мамографії, у більшості жінок (77,4була виявлена повна фіброзно-жирова інволюція тканини молочних залоз. У 9,4жінок  фіброзно-жирова інволюція, залишкова залозиста тканина. У 10,4жінок була виявлена дифузна мастопатія з переважанням фіброзу, у 2,8жінок – дифузна мастопатія з переважанням аденозу. Виявлені при мамографії зміни молочних залоз не були протипоказаннями для проведення місцевої замісної гормонотерапії. При проведенні ультразвукового дослідження органів малого тазу були виявлені зміни, які характерні для періоду постменопаузи.

При дослідженні мікробіоценозу було виявлено закономірність змін мікрофлори піхви жінок із урогенітальними розладами в постменопаузальному періоді в залежності від тривалості менопаузи. У жінок з тривалістю менопаузи до 5 років виявлено: у 24пацієнток  бактеріальний вагіноз, у 8  неспецифічний вагініт (помірна запальна реакція, незначна кількість грампозитивних коків та грамнегативних паличок), у 58жінок було діагностовано умовно нормоценоз (зниження кількості лактобацил та наростання титру умовно-патогенних мікроорганізмів як факультативних, так і облігатно-анаеробних), у 10  атрофічний вагініт (елімінація або різке зниження кількості лактобацил за відсутності масивної колонізації умовно-патогенними мікроорганізмами і запальних змін; рис. 1). При тривалості менопаузи 5  років в 3,5 % випадків було діагностовано бактеріальний вагіноз, в 42 % атрофічний вагініт, в 54,5 % умовно нормоценоз. При тривалості менопаузи більш 10 років атрофічний вагініт спостерігався в 65,3 % випадків, у 34,7 % жінок був встановлений умовно нормоценоз (рис. 1).

Рис. 1. Мікробіоценоз піхви у жінок з урогенітальними розладами в залежності від тривалості менопаузи.

За цих умов безсумнівно необхідною є ЗГТ, яка впливає на всі клімактеричні порушення. При призначенні ЗГТ пацієнткам з урогенітальними розладами переслідується мета відновлення нормального функціонального стану місцевих гормонозалежних структур нижніх відділів сечостатевої системи і стимуляції механізмів біологічного тканинного захисту (Балан В.Е. и соавт., 1996; Кира Е.Ф., 1996; Кулаков В.И. и соавт., 1997; Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001).

Місцеву замісну гормональну терапію (ЗГТ) естрогенним препаратом (овестин) отримували 75 жінок з урогенітальними розладами в постменопаузальному періоді. Лікування починали після комплексного обстеження, визначення протипоказань до ЗГТ. Критеріями виключення для препаратів системного впливу послужили особисте відмовлення жінок від проведення системної ЗГТ, первинне звертання до гінеколога зі скаргами на урогенітальні розлади після 65 років, захворювання шлунково-кишкового тракту (гастрит, виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки, холелітіаз, холецистит), гіпертензія, гіперінсулінемія, гострий тромбофлебіт та тромбоемболія в анамнезі, тяжкі форми цукрового діабету, шкідливі звички (інтенсивне паління). У минулому жодна хвора не одержувала замісну гормонотерапію.

Внаслідок лікування зменшились ознаки загальної естрогенної недостатності, що виражалося зниженням частоти та виразності вегетоневротичних проявів у 11,3жінок з клімактеричним синдромом легкого та середнього ступенів. Зменшення інтенсивності вегето-невротичного симптомокомплексу починалось, у середньому, наприкінці другого місяця лікування.

Cуб’єктивне покращення стану (зменшення сухості, свербіжу та печіння у піхві, симптомів диспареунії, дизурічніх проявів) відмічалось, починаючи с третього  четвертого місяця лікування. Ефективність терапії УГР, яку оцінювали часом настання позитивних суб’єктивних змін, залежала від тривалості менопаузи. У ,6 % жінок, які знаходились у стані менопаузи до 5 років, зникнення симптомів атрофічного вагініту відбувалось десь наприкінці 2 місяця лікування, а дизуричні явища зменшувались або зникали після 3  місяців використання місцевої ЗГТ. У жінок з тривалістю менопаузи більш 10 років позитивні зміни як у відношенні стану піхви, так і у відношенні дизуричних розладів розвивались пізніше, починаючи з четвертого  п’ятого лікувального циклу. При цьому ефективність застосування місцевої замісної гормонотерапії була вище у відношенні лікування атрофічного вагініту. Ефективність терапії при дизуричних розладах, а саме при стресорному нетриманні сечі не перевищувала 45

Розширене кольпоскопічне дослідження у 35,5жінок показало виражене поліпшення стану слизової оболонки піхви після проведеного лікування. У 5 (12,5пацієнток з тривалістю менопаузи понад 10 років слизова оболонка піхви та піхвової частини шийки матки набула блідо-рожевого кольору, петехії зникли, вологість оцінено як помірну, але при проведенні проби Шіллера забарвлення було неоднорідним, з численними ділянками білувато-жовтого кольору та розмитими контурами (слабопозитивним). У 7,5пацієнток, з яких у 5,4 – тривалість постменопаузи була до 5 років, а у 2,5жінок – до 10 років, після лікування зберігались неприємні рідкі виділення з піхви, що супроводжувались позитивним амінотестом та підвищеним рівнем рН середовища 5,80,4. У решти жінок показники рН знизилися і складали 4,60,2, тест на наявність продуктів метаболізму анаеробів був негативним. Показники індексу вагінального здоров’я підвищились на 2  стосовно відповідних показників до початку лікування і склали у середньому (4,950,45) бала, незалежно від тривалості постменопаузи.

При цитологічному дослідженні вагінальних мазків після лікування в обох підгрупах були отримані наступні результати: у 64 із 75,3жінок мазки були проліферативного типу, що достовірно перевищувало показники в групі порівняння та в контрольній групі (р0,05). Мазки проміжного типу спостерігались у 11,7 %) пацієнток, з яких 7 жінок перебували у стані постменопаузи понад 10 років. Мазків змішаного і атрофічного типів виявлено не було.

Аналіз показників гормонального гомеостазу у жінок з урогенітальними розладами після проведеного лікування довів, що за умов застосування місцевої ЗГТ відмічаються певні тенденції щодо змін гормонального гомеостазу, які проявляються у вигляді зменшення концентрації в крові жінок ЛГ та ФСГ, а також збільшення концентрації естрадіолу.

Проведений аналіз мікробіоценозу показав, що у жінок із урогенітальними розладами в постменопаузальному періоді під впливом місцевої замісної гормональної терапії спектр мікрофлори був більш обмежений, ніж у групі порівняння. Відбувалося значне (в середньому на 22  ; росн-пор<0,05) зменшення вмісту аеробної мікрофлори у піхві порівняно з аналогічними даними у жінок групи порівняння. Кількісний аналіз мікрофлори показав, що у жінок, які отримували місцеву замісну гормонотерапію (I підгрупа), аероби (Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans, Escherichia coli, Enterobacter) виділялись в достовірно менших титрах (103 КУО/мл), ніж у жінок групи порівнянняросн-пор<0,05), і практично не відрізнялась за концентрацією від групи контролю. Не виявлялись Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Citrobacter spp., Acinetobacter spp. та Klebsiella oxitoca. Спектр анаеробної мікрофлори також змінився. Зменшувалася частота виявлення та концентрація у піхвовому вмісті Gardnerella vaginalis та Bacteroides fragilis. Не виділялись Veilonella parvula. Концентрація лактобацил після курсу місцевої замісної гормонотерапії достовірно перевищувала показники у групі порівняння і контролю (р,05), але титри виділення були не високими (102 КУО/мл). За частотою виділення, слід відзначити, що поява Lactobacillus відмічалася у 33 жінок із 40,5 випадків).

Таким чином, після застосування місцевої ЗГТ повної нормалізації мікробіоценозу не настало, з високою частотою в доволі високих концентраціях продовжували виявлятись анаероби, лактобацили виділялись у 82,5 жінок (серед яких переважали жінки з тривалістю менопаузи до 5 років) у незначних концентраціях (102 КУО/мл), більш 15жінок скаржились на наявність патологічних виділень з піхви. Враховуючи отримані результати дослідження (елімінація або різке зниження кількості лактобацил, яке не піддається 100корекції шляхом застосування лише місцевої гормональної терапії) у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі, а також для прискорення отримання клінічного та мікробіологічного ефекту, ми вважали за доцільне при лікуванні урогенітальних розладів на тлі місцевої гормональної терапії застосувати препарат симбітер-2. Обстежено 30 пацієнток, яким поряд з застосуванням місцевої ЗГТ було призначено внутрішньопіхвове введення пробіотику симбітер-2.

Після проведеного комплексного лікування мікробіоценоз піхви змінився наступним чином. Серед аеробних мікроорганізмів з достовірно нижчою за показники I підгрупи основної групи та групи порівняння (р<0,05) концентрацією виділялись Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans, Escherichia coli, Enterococcus. Титр виділених мікроорганізмів не перевищував 102103 КУО/мл. Не виявлялися такі аеробні мікроорганізми, як Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Klebsiella oxitoca. Спектр анаеробної мікрофлори у жінок, яким було призначено комплексне лікування, теж набув певних змін. Не виділялися Bacteroides fragilis, Gardnerella vaginalis, Peptostreptococcus spp. та Veilonella parvula. Важливим результатом проведеного комплексного лікування було підвищення концентрації Bifidobacterium spp., Lactobacillus, Propionibacterium acnes, титр виділення яких дорівнював 106 КУО/мл, що було достовірно більше порівняно з відповідними даними, отриманими в разі лікування лише місцевою ЗГТ (р0,05). Причому нормалізація мікробіоценозу (підвищення частоти виявлення та концентрації Lactobacillus до 106 КУО/мл та поява Bifidobacterium spp.) спостерігалася у 28 жінок з 30,4випадків), що було значно більш ефективним результатом порівняно з аналогічними даними стосовно нормалізації мікробіоценозу піхви у жінок, яким застосовували лише місцеву ЗГТ. Динаміка змін концентрації виділеної мікрофлори під впливом місцевої замісної гормонотерапії та місцевої замісної гормонотерапії у поєднанні з пробіотиком наведена на рис. 2.

* P<0,05, ** P<0,01, *** P<0,001 – вірогідні розбіжності досліджуваних показників порівняно з відповідними даними в групі порівняння; # P<0,05 – вірогідні розбіжності досліджуваних показників порівняно з відповідними даними в І-й підгрупі основної групи жінок (АНОВА критерій).

Рис. 2. Динаміка змін концентрації виділеної мікрофлори у жінок після лікування.

Нормалізація мікробіоценозу мала відповідні клінічні прояви. Клінічні симптоми атрофічного вагініту у жінок, що отримували комплексне лікування, були відсутні. Кольпоскопічна картина була оцінена як нормальна, рівень рН знизився і складав 4,50,1. Амінотест був негативним в усіх випадках. Показники індексу вагінального здоров’я підвищились і складали (4,980,05) балів.

Таким чином, застосування на тлі місцевої гормональної терапії мультипробіотику симбітер-2, який містить 12 видів бактерій родів Bifidobacterium, Lactobacillus, Propionibacterium з вираженою антагоністичною дією на патогенні та умовно-патогенні мікроорганізми широкого спектра, є патогенетично обґрунтованим і призводить до нормалізації мікробіоценозу піхви, що сприяє ліквідації атрофічно-запальних урогенітальних розладів, знижує ризик висхідної сечової інфекції та поліпшує якість життя жінок в постменопаузі.

Все вищевказане дозволяє рекомендувати методику комплексного лікування урогенітальних розладів у жінок в постменопаузі для використання у медичній практиці.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено клінічне узагальнення і нове вирішення наукової та практичної задачі – пошуку нових шляхів комплексного лікування урогенітальних розладів у жінок в постменопаузальному періоді. На підставі дослідження порівняльних ефектів місцевої ЗГТ, а також місцевої ЗГТ у поєднанні з пробіотиком симбітер-2, запропоновано принципово новий ефективний метод комплексного лікування урогенітальних розладів у жінок в постменопаузальному періоді.

1. Мікробіоценоз піхви у жінок з урогенітальними розладами в постменопаузі характеризується пригніченням або відсутністю лактобацил та колонізацією представниками умовно-патогенної флори як факультативними, так і облігатно-анаеробними.

2. Виразність дисбіозу піхви (пригнічення або відсутність лактобацил та колонізація представниками умовно-патогенної флори як факультативними, так і облігатно-анаеробними) корелює з підвищенням рівня гіпофізарних гормонів (ФСГ, ЛГ) та зниженням рівня естрогенів (Е2) в сироватці крові.

3. Мікробіоценоз піхви у жінок в постменопаузі змінюється в залежності від її тривалості: у жінок з тривалістю менопаузи до 5 років в більшості (58випадків спостерігається умовно нормоценоз (зниження кількості лактобацил та наростання титру умовно-патогенних мікроорганізмів). При тривалості менопаузи 5  років у 42жінок виявляється атрофічний вагініт, який супроводжується елімінацією або різким зниженням кількості лактобацил за відсутністю масивної колонізації умовно-патогенними мікроорганізмами і запальних змін. Урогенітальні розлади у жінок з менопаузою більш 10 років характеризуються зростанням частоти атрофічного вагініту, який діагностовано в 65,3випадків.

4. Урогенітальні розлади у жінок з гіперпролактинемією розвиваються в середньому на 4,20,5 р. раніше порівняно з загальною популяцією жінок, їх виразність корелює з тривалістю гіперпролактинемії.

5. Комплексне лікування з використанням овестину та пробіотику симбітер-2, призводить до ліквідації атрофічно-запальних урогенітальних розладів, що супроводжується нормалізацією мікробіоценозу піхви у 93,4випадків порівняно з 82,5при традиційному лікуванні лише ЗГТ, знижує ризик висхідної сечової інфекції та поліпшує якість життя жінок в постменопаузі.

6. Комплексне лікування з застосуванням симбітер-2 завдяки вираженій антагоністичній протимікробній активності останнього дозволяє знизити медикаментозний вплив і уникнути застосування традиційної антибактеріальної терапії та пов'язаних з нею ускладнень, що є також економічно вигідним.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Єрмоленко Т.О., Лавриненко Г.Л. Особливості перебігу клімактеричного періоду у жінок з гіперпролактинемією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2001. № 1. С.123 – 125 (Огляд літератури, підбір тематичних хворих, літературне оформлення роботи).

2. Беспоясная В.В., Ермоленко Т.А., Лавриненко А.Л. Клинический опыт применения препарата Дивина при климактерических расстройствах у женщин в перименопаузе // Репродуктивное здоровье женщины. – 2002. №1(10). – С. 53 – 55 (Огляд літератури, підбір тематичних хворих, статистична обробка отриманих результатів, літературне оформлення роботи).

3. Беспоясная В.В., Ермоленко Т.А., Тумасян К.П., Лавриненко А.Л. Содержание пролактина в крови у женщин, получающих заместительную гормональную терапию // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. Київ  Луганськ.  2002.  №7.  С.156 –  (Огляд літератури, статистична обробка отриманих результатів, літературне оформлення роботи).

4. Запорожан В.М., Єрмоленко Т.О., Лавриненко Г.Л. Комплексне лікування атрофічного вагініту у жінок в постменопаузі // Репродуктивное здоровье женщины.  .  №1(17).  С.3 –  (Огляд літератури, підбір тематичних хворих, розробка запропонованого способу лікування, статистична обробка отриманих результатів, літературне оформлення роботи).

5. Єрмоленко Т.О., Лавриненко Г.Л. Мікробіоценоз піхви у різні вікові періоди життя жінок // Український медичний альманах. – .  Т.7, №2. – С.197 –  (Проведений інформаційний пошук та аналіз літератури).

6. Патент № 56934 А, Україна, МПК 7 А61К38/22. Спосіб лікування урогенітальних розладів у жінок в постменопаузальному періоді / Запорожан В.М., Беспоясна В.В., Єрмоленко Т.О., Лавриненко Г.Л. – Опубл. 15.05.2003 р.  Бюл. №5.   с. (Розробка запропонованого способу лікування, вивчення клінічної ефективності).

7. Патент № 63195 А, Україна, МПК 7 А61К35/74, А61К38/22. Спосіб лікування атрофічного вагініту у жінок в постменопаузальному періоді / Запорожан В.М., Беспоясна В.В., Єрмоленко Т.О., Лавриненко Г.Л. – Опубл. 15.01.2004 р.  Бюл. №1.   с. (Розробка запропонованого способу лікування, вивчення клінічної ефективності).

8. Лавриненко Г.Л. Мікробіоценоз піхви у жінок в періменопаузі // Тези доповідей 67 підсумкової студентської наукової конференції.  Одеса.  . – С.91.

9. Лавриненко Г.Л. Мікробіоценоз піхви у жінок в постменопаузі // Тези доповідей 2 Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. Тернопіль.  . – С.26.

10. Запорожан В.Н., Беспоясная В.В., Ермоленко Т.А., Лавриненко А.Л. Опыт применения гормонально-заместительной терапии у женщин в постменопаузе // Збірник наукових праць. Асоціації акушерів - гінекологів України. – 1999.  С.277 . (Проведений інформаційний пошук та аналіз літератури, обстеження жінок, що перебували під спостереженням).

11. Беспоясная В.В., Ермоленко Т.А., Лавриненко А.Л. Лечение урогенитальных расстройств в климактерии // Тезисы работ III Международного конгресса “Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии” украинской секции ESIDOS.  . – С.51 – 52 (Проведений інформаційний пошук та аналіз літератури, обстеження жінок, що перебували під спостереженням).

12. Zaporozhan V.N., Bespoyasnaya V.V., Ermolenko T.A., Lavrinenko A.L. Improvement of the quality of life of women in menopause by means of the preventive educational program // 2nd European consensus conference on menopause, Athens – Greece: Book of abstracts.  2003. V.8, №1.  Р.61 (Проведений інформаційний пошук та аналіз літератури, участь у розробці програм, оформлення тезової доповіді).

13. Zaporozhan V.N., Bespoyasnaya V.V., Ermolenko T.A., Tumasyan K.P., Lavrinenko A.L. The hormone replacement therapy and level of prolactine // 6th European Congress on Menopause: Maturitas.  . , Suppl.2  Р.142 (Проведений інформаційний пошук та аналіз літератури, обстеження жінок, що перебували під спостереженням, оформлення тезової доповіді).

АНОТАЦІЯ

Лавриненко Г.Л. Урогенітальні розлади у жінок в постменопаузі. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01. акушерство та гінекологія. Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2004.

Дисертація присвячена зниженню частоти атрофічних та неспецифічних запальних урогенітальних розладів, відновленню функціонального стану місцевих гормонозалежних структур нижніх відділів сечостатевої системи у жінок в постменопаузі, за рахунок корекції виявлених порушень розробленими схемами патогенетичної терапії.

Було встановлено, що мікробіоценоз піхви у жінок в постменопаузі корелює з її тривалістю.

Був розроблений та апробований комплексний метод корекції урогенітальних розладів у жінок в постменопаузі з використанням місцевої замісної гормональної терапії у поєднанні з пробіотиком симбітер-2.

Застосування запропонованого методу комплексного лікування призводить до ліквідації атрофічно-запальних урогенітальних розладів, що супроводжується нормалізацією мікробіоценозу піхви у 93,4випадків порівняно з 82,5при традиційному лікуванні лише ЗГТ, знижує ризик висхідної сечової інфекції та поліпшує якість життя жінок в постменопаузі.

Ключові слова: постменопауза, урогенітальні розлади, мікробіоценоз піхви, гормональний гомеостаз, місцева замісна гормональна терапія, пробіотик, комплексне лікування.

АННОТАЦИЯ

Лавриненко А.Л. Урогенитальные расстройства у женщин в постменопаузе. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. акушерство и гинекология. Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2004.

Диссертация посвящена снижению частоты атрофических и неспецифических воспалительных урогенитальных расстройств, восстановлению функционального состояния местных гормонозависимых структур нижних отделов мочеполовой системы у женщин в постменопаузе, за счет коррекции выявленных нарушений разработанными схемами патогенетической терапии.

Комплексное обследование проведено 113 женщинам в возрасте от 46 до 75 лет c урогенитальными расстройствами в постменопаузе, 30 пациенток постменопаузального возраста без урогенитальных расстройств составили контрольную группу.

Нами установлено, что микробиоценоз влагалища у женщин с урогенитальными расстройствами в постменопаузе коррелирует с ее продолжительностью: у женщин с продолжительностью менопаузы до 5 лет в 24 % случаев выявлен бактериальный вагиноз, в 8 % неспецифический вагинит, у 58женщин диагностирован условно нормоценоз, у 10 атрофический вагинит. При продолжительности постменопаузы 5 – 10 лет в 3,5случаев диагностирован бактериальный вагиноз, в 42 % атрофический вагинит, у 54,5женщин выявлен условно нормоценоз. При длительности постменопаузы более 10 лет атрофический вагинит диагностирован в 65,3 % случаев, у 34,7 % женщин установлен условно нормоценоз. При исследовании гормонального гомеостаза выявлено, что у женщин с гиперпролактинемиею урогенитальные расстройства развиваются в среднем на 4,20,5 года раньше, в сравнении с общей популяцией женщин, их выраженность коррелирует с продолжительностью гиперпролактинемии.

Был разработан и апробирован метод комплексного лечения атрофично-воспалительных урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе с использованием местной гормонозаместительной терапии и пробиотика.

Использование предложенного метода комплексного лечения приводит к ликвидации атрофично-воспалительных урогенитальных расстройств, нормализует микробиоценоз влагалища в 93,4 % случаев в сравнении с 82,5 % при традиционном лечении только заместительной гормональной терапией, снижает риск восходящей урологической инфекции и улучшает качество жизни женщин в постменопаузе. Комплексное лечение с использованием пробиотика, благодаря выраженной антагонистической противомикробной активности последнего, позволяет снизить медикаментозное влияние и избежать использования традиционной антибактериальной терапии и связанных с ней осложнений.

Ключевые слова: постменопауза, урогенитальные расстройства, микробиоценоз влагалища, гормональный гомеостаз, местная заместительная гормональная терапия, пробиотик, комплексное лечение.

ANNOTATION

Lavrinenko A.L. Urogenital disorders of women in postmenopausal period. Manuscript.

Thesis for a scientific degree of candidate of medical sciences in specialty 14.01.01 – obstetrics and gynecology. Odessa State Medical University Ministry of Health Care of Ukraine, Odessa, 2004.

Thesis devoted to both atrophic and nonspecific inflammatory urogenital disorders decreasing as well as local hormone-dependent structures of the urogenital system lower part functional condition restoring of women in menopausal period using optimal schemes of the pathogenesis therapy.

It was established the vaginal microbiocenosis of women in postmenopausal period correlates with its duration. While investigation of the hormonal homeostasis it was shown also that urogenital disorders in women with hyperprolactinemia developed approximately 4,20,5 years earlier pertaining the general female population; urogenital disorders expression has evident correlation with the hyperprolactinemia duration.

We have developed and tested the method of atrophic-inflammatory urogenital disorders complex treatment of women in postmenopausal period using both locally hormone replacement therapy and probiotic.

The original method of complex treatment using resulted in atrophic-inflammatory urogenital disorders cessation as well as in vaginal microbiocenosis normalization in 93,4 % pertaining with 82,5 % in case of traditional hormone replacement therapy. The named treatment decreased the risk of ascending urologic infection appearance and the menopausal women quality life improved.

Key words: postmenopausal period, urogenital disorders, vaginal microbiocenosis, hormonal homeostasis, locally hormone replacement therapy, probiotic, complex treatment.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Е2 – естрадіол

ЗГТ – замісна гормональна терапія

КС - клімактеричний синдром

КУО/мл – кількість колонієутворюючих одиниць в 1 мл

lgКУО/мл – логарифм КУО/мл

ЛГ – лютеїнізуючий гормон

ММІ – модифікований менопаузальний індекс

ПРЛ – пролактин

ФСГ - фолікулостимулюючий гормон