МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М. ГОРЬКОГО

Науково-дослідний інститут МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ’Ї

ПЛЕШКО МАРИНА ГЕОРГІЇВНа

УДК 618.111 – 007.1 – 177 – 08:612.349.8

ТАКТИКА ВЕДЕННЯ ТА ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДДЯ
У ЖІНОК ІЗ ХРОНІЧНОЮ АНОВУЛЯЦІЄЮ
НА ФОНІ ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Донецьк – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:
чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор
Чайка Володимир Кирилович,
завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти:
член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор
Венцківський Борис Михайлович,
Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор
Сімрок Василь Васильович,
Луганський державний медичний університет МОЗ України,
професор кафедри акушерства та гінекології №2 медичного факультету

Провідна установа:
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України,
кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “ 19 ” січня 2005 р. о годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83114, м. Донецьк, пр. Панфілова, ).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, ).

Автореферат розісланий “ 14 ” грудня 2004 року.

Учений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук,
доцент О.М. Рогова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Безплідний шлюб займає важливе місце в медицині і залежить від багатьох факторів. Частота його складає 15-20% і не має тенденції до зниження (В.К. Чайка, 2001; Л.І. Іванюта, С.О. Іванюта, 2001, В.Н. Запорожан, В.К. Напханюк, 2000). У структурі жіночої безплідності одне з провідних місць займає ендокринна безплідність, обумовлена хронічною ановуляцією (Т.В. Овсянникова, 2000; Е.М. Вихляева, 1997; В.П. Квашенко та співавт., 1998).

За даними популяційних досліджень, хронічна ановуляція спостерігається у 1-2% жінок, а серед пацієнток, що страждають безплідністю, у 25-45% (И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, 1999; Т.А. Назаренко, 1998). Фолікулогенез і овуляція вимагають злагодженої взаємодії всіх ланок репродуктивної системи. Патологічні зміни, що виникли на будь-якому рівні гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, а також порушення діяльності інших ендокриних залоз, приводять до універсального явища – ановуляції, що є провідною причиною ендокринної безплідності (А.Г. Резников, 2001; J.J.).

Протягом останніх десятирічь увага дослідників зосереджена на вивченні ролі соматотропного гормону (СТГ), інсуліну і численних факторів росту у фізіології та патофізіології яєчника, а також метаболічних порушень у пацієнток із хронічною ановуляцію й гіперандрогенією. Досліджується можлива роль гіперінсулінемії в патогенезі порушення функції яєчників, у виникненні гіперандрогенії. Існують дані про те, що інсулін діє на яєчник не тільки через рецептори інсуліну, але так само через рецептори інсуліноподібних факторів росту (ІПФР) (C.et al., 1993; R.1997; A.1996; G.S.1996), вироблення яких регулюється гормоном росту (В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, 1998; J.et al., 1996). Припускають, що гормон росту за допомогою ІПФР здатний впливати на функціональну активність клітин яєчника (В.И. Кулаков, Б.В. Леонов, 2000; A.J.et al., 1996). Однак механізм впливу СТГ на яєчники вивчений недостатньо, не досліджена роль СТГ у розвитку гіперандрогенії, невідомий взаємозв'язок між секрецією інсуліну та рівнем СТГ, незрозумілий механізм інсулінорезистентності у жінок з нормальною масою тіла при СПКЯ. Проведення стимуляції овуляції у пацієнток з ендокринною безплідністю, обумовленою хронічною ановуляцією, проводиться без обліку наявності інсулінорезистентності. Разом з тим одним з перспективних напрямків у лікуванні даної патології може стати використання препаратів, що впливають на чутливість до інсуліну (Г.Е. Чернуха та співавт., 2002; R.et al., 2001; L.С.Papunen, R.M.1998). Відомо, що використання бігуанідів (метформіну) істотно знижує рівень андрогенів і відновлює менструальний цикл у хворих із хронічною ановуляцією на фоні інсулінорезистентності. Однак механізм дії метформіну при ендокринній безплідності, обумовленій хронічною ановуляцією на фоні гіперандрогенії, до кінця не вивчений (М.Б. Анциферов та співавт., 2001; V.Leo et al., 1999; J.E.et al., 1998).

У зв'язку з вищевикладеним проблема своєчасної діагностики та лікування метаболічних порушень, зокрема інсулінорезистентності, у хворих з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією, є не тільки актуальною медичною, але і соціальною задачею.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Донецького державного медичного університету ім. М. Горького та Науково-дослідного інституту медичних проблем сім’ї МОЗ України і є фрагментом комплексної теми “Репродуктивне здоров'я: профілактика та лікування його порушень у різні вікові періоди життя” Міністерства охорони здоров'я України, номер державної реєстрації 0101U007984, шифр теми МК 02.06.08. Обрана тема відповідає основним напрямкам Національній програмі “Репродуктивне здоров’я 2001 - 2005” (Указ Президента України від 26 березня 2001 року № 203/2001).

Мета дослідження. Підвищити ефективність відновлення репродуктивної функції у пацієнток з ендокринним безпліддям на фоні інсулінорезистентності шляхом розробки та впровадження науково обгрунтованого методу консервативного комплексного лікування ановуляції з використанням препарату метформін як підготовчої терапії.

Завдання дослідження.

1. Вивчити показники вуглеводного обміну (глюкоза, інсулін, гліколізований гемоглобін) у жінок з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією та гіперандрогенією.

2. Вивчити вміст в крові гонадотропних та статевих гормонів у пацієнток із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності і без неї.

3. Дослідити концентрацію соматотропного гормону та інсуліно-подібного фактору росту-1 у жінок з ендокринним безпліддям в залежності від рівня гіперінсулінемії, антропометричних показників та ступеня виразності клінічних проявів гіперандрогенії.

4. Провести кореляційний аналіз між досліджуваними параметрами гормонального і вуглеводного обміну та виявити найбільш достовірні показники, що впливають на процеси фолікулогенезу у пацієнток із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності.

5. Вивчити вплив підготовчої терапії з використанням метформіну та Діане-35 у консервативному комплексному лікуванні ановуляції на клініко-лабораторні, антропометричні показники і відновлення репродуктивної функції у жінок з ендокринним безпліддям на фоні інсулінорезистентності.

6. На підставі отриманих даних розробити і впровадити оптимальні методи відновлення овуляції у хворих з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією та гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності, з використанням препарату метформін, і оцінити їх ефективність.

Об’єкт дослідження – ендокринне безпліддя у жінок, обумовлене хронічною ановуляцією.

Предмет дослідження – клінічний, гормональний статус, показники вуглеводного обміну у жінок з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією й гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, інструмантальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведених досліджень уточнено деякі аспекти патогенезу ановуляції та гіперандрогенії у жінок з ендокринним безпліддям на фоні інсулінорезистентності. Вперше доведений взаємозв'язок гормону росту й інсуліну та їхня роль у порушенні процесів фолікулогенезу й овуляції.

Доведено позитивний вплив використання метформіну на показники інсуліну, тестостерону, рівня гормону росту, ІПФР-1, ІМТ у хворих з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією, на фоні інсулінорезистентності та гіперандрогенії.

Патогенетично обґрунтовано застосування метформіну для лікування ановуляції у жінок з ендокринним безпліддям, що виявляється гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності, і доведена його ефективність.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено і впроваджено у практику для лікарів гінекологів та репродуктологів патогенетично обґрунтований метод лікування хронічної ановуляції та гіперандрогенії у жінок з ендокринним безпліддям на фоні інсулінорезистентності.

Застосування метформіну як підготовчого етапу в консервативному комплексному лікуванні ановуляції дозволяє підвищити відновлення регулярного менструального циклу, овуляції і фертильности у пацієнток із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності.

Результати дослідження впроваджені в практику гінекологічних відділень і відділень діагностики і лікування безплідного шлюбу міста Донецька (Донецький регіональний центр охорони материнства та дитинства, Науково-дослідний інститут медичних проблем сім’ї ДонДМУ ім. М. Горького), у гінекологічних відділеннях міст Докучаєвська і Волновахи.

Результати наукових досліджень за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений патентний пошук, обґрунтовано мету та завдання дослідження. Дисертантом проведено комплексне обстеження 139 пацієнток із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією, а також 30 здорових жінок, які увійшли до контрольної групи.

Вивчено вплив гіперандрогенії та інсулінорезистентності на процеси фолікулогенезу і фертильності у обстежених пацієнток з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією. Автор довів ефективність використання метформіну, як підготовчої терапії, для консервативного комплексного лікування ановуляції у хворих з гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності у порівнянні із загальноприйнятою методикою. Проведено аналіз всіх отриманих результатів і їхня статистична обробка. Самостійно описані результати дослідження, сформульовані висновки. Розроблені практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи оприлюднено на науково-практичних конференціях і засіданнях Донецького товариства акушерів-гінекологів (2001-2003); на ІІІ Міжнародній конференції студентів та молодих вчених-медиків “Медицина – здоров’я ХХІ століття” (Дніпропетровськ, 2002); І Євро-Азіатському конгресі акушерів-гінекологів (Санкт-Петербург, 2004) та на об’єднаному засіданні вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї і кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО ДонДМУ (Донецьк, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 наукових робіт, з них: 4 статті у часописах, затверджених ВАК України, 2 тез.

Обсяг та структура дисертації. Робота викладена на 136 сторінках, і складається із вступу, огляду літератури, розділу методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу отриманих даних та їхнього обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Літературний покажчик включає 221 джерело, з яких 76 – вітчизняних, 145 – іноземних авторів. Дисертація ілюстрована 25 таблицями та 6 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Дослідження проводилися на базі відділення діагностики та лікування безплідного шлюбу Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства. Для досягнення мети і рішення поставлених задач нами були відібрані 139 пацієнток із хронічною ановуляцією й гіперандрогенією, що увійшли до основної групи. Контрольну групу склали 30 жінок з двофазним менструальним циклом, без супутньої ендокринної патології, що знаходилися на обліку у відділенні діагностики та лікування безплідного шлюбу з приводу чоловічої безплідності.

При клінічному обстеженні вивчено гінекологічний, акушерський, соматичний та інфекційний анамнез жінок. Проведена оцінка антропометричних даних з визначенням маси тіла, росту та масо-ростового індексу (МРІ) за формулою: МРІ = маса тіла/ ріст2 (J.). Оцінена виразність гірсутизму згідно “гормональній” шкалі Ферімана-Галвея (1961).

Усім жінкам проведено обстеження на наявність урогенітальних інфекцій.

Досліджувалися рівні гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ, ПРЛ, СТГ), стероїдних гормонів (Т, Е2, ДО, ДЕА-с, П), інсуліну і ІПФР-1. Гормональний статус жінок визначали методом імуноферментного аналізу стандартними сироватками “Bio–Rad” та “Monobind” (США) на аналізаторі “Statfax 110” (США): вміст лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів, естрадіолу, пролактину, тестостерону, кортизолу, дегідроепіандростерону, інсуліну, соматотропного гормону, інсуліноподібного фактору росту-1 на 5-й день менструального циклу, прогестерону – на 20-22-й день.

Для визначення гіперінсулінемії та інсулінорезистентності вивчали рівень інсуліну, глюкози крові і гліколізованого гемоглобіну. Індекс інсулінорезистентності (ІІР) розраховували за формулою : ІІР = вміст інсуліну в сироватці крові / вміст глюкози в сироватці крові (K.J. Mater et al., 2000; G.M. Reaven, 1999).

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу проводилося за допомогою апарату KRANZBUHLER-sonoscope-20 (Німеччина) з використанням трансабдомінального і трансвагінального конвексних датчиків частотою 3,5 та 5 МГц за стандартною методикою (М.А. Фукс,1987).

Статистичну обробку отриманих даних проводили методами варіаційної статистики й кореляційного аналізу за допомогою пакету прикладних программ “Microsoft Excel for Windows 2000” на персональному комп’ютері “Pentium 4”. Статистичний аналіз проводили за узвичаєними методами з використанням критеріїв Фішера та Ст’юдента.

Діагноз хронічної ановуляції ставився при тривалості менструальних циклів більше 30-35 днів, монофазній базальній температурі, концентрації прогестерону на 20-22-й день менструального циклу нижче 15 нмоль/л та при відсутності секреторної трансформації ендометрія.

Як показали дослідження, з 139 жінок з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією на фоні гіперандрогенії, у 106 пацієнток була виявлена інсулінорезистентність і гіперінсулінемія. У 33 хворих, що страждали тією ж патологією, інсулінорезистентність не визначалася. Виходячи з цього, ми розділили обстежених жінок на три групи. Першу групу (основну) склали 64 пацієнтки з гіперандрогенією та інсулінорезистентністю, що одержували як підготовчий етап запропоноване нами лікування з використанням препарату метформін. До групи порівняння ІІА увійшли 42 жінки з гіперандрогенією та інсулінорезистентністю. Цій групі проводилася традиційна підготовча терапія із застосуванням препарату Діане-35. Групу порівняння ІІБ склали 33 пацієнтки з гіперандрогенією без інсулінорезистентності, що теж одержували традиційне підготовче лікування із застосуванням препарату Діане-35.

Результати дослідження та їх обговорення.

У всіх обстежених пацієнток виявлена гіперандрогенія в порівнянні з контрольною групою. Рівень тестостерону у хворих із хронічною ановуляцією вірогідно перевищував показники контрольної групи більше, ніж у 3 рази (р<0,05). Вміст кортизолу і ДЕА-с у обстежених хворих не перевищував нормативні показники, що свідчить на користь яєчникової природи гіперандрогенії (С.Н. Хейфец, Е.Г. Иванов, 1995; А.А. Пищулин та співавт., 1999). У 106 пацієнток виявлений вірогідно більш високий рівень інсуліну в плазмі крові - 16,010,85 мкМЕ/моль у порівнянні з контрольною групою (р<0,05). При цьому рівень глікемії склав 4,700,05 ммоль/л, а гліколізованого гемоглобіну - 6,270,07 мкмоль фруктози/гHb. Хоча ці показники були трохи вище, ніж у контрольній групі, але не виходили за межі норми, що свідчить про відсутність порушень вуглеводного обміну і може свідчити на користь розвитку компенсаторної гіперінсулінемії у відповідь на резистентність до інсуліну в даній групі хворих. У 33 жінок із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією рівень інсуліну, глюкози і гліколізованого гемоглобіну не відрізнялися від контролю.

Порівняльний аналіз гормональних показників у жінок з нормальним і підвищеним рівнем інсуліну не виявив достовірних розходжень у рівнях ЛГ, Е2, тестостерону, ДЕА-с, КТ, ПРЛ і співвідношеннях ЛГ/ФСГ та Е2/П між групами пацієнток. Рівень ФСГ у жінок з інсулінорезистентністю дорівнював 6,020,21 IU/I, що на 13,5% менше показника пацієнток без інсулінорезистентності (р<0,05) і на 26,1% більше, ніж у здорових жінок (р<0,05).

Концентрація СТГ в крові у обстежених жінок вірогідно нижче на 25,8% у порівнянні з контрольною групою. Варто підкреслити, що більш значне зниження соматотропного гормону в 1,6 рази спостерігалося у пацієнток із хронічною ановуляцією й гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності (р<0,05). Концентрація ІПФР-1 у обстежених хворих з інсулінорезистентністю дорівнювала 158,65,1 нг/моль (р<0,05), що на 25% вірогідно нижче, ніж у пацієнток без інсулінорезистентності. Не було відзначено достовірних розходжень між двома групами пацієнток за показниками ІМТ. Хоча виявлено, що співвідношення КТ/КС вірогідно вище у хворих з інсулінорезистентністю, чим у пацієнток без інсулінорезистентності, і складає 0,8050,006 (р<0,05).

Існують дані літератури, що хронічна гіперінсулінемія, і як наслідок інсулінорезистентність, стимулює біосинтез андрогенів у клітинах яєчника, порушує ріст і дозрівання фолікулів, приводячи до хронічної ановуляції (R.), а надлишкова маса тіла ще більше підсилює її. Доказом сказаного є виявлений нами зворотний кореляційний зв'язок між співвідношенням інсулін/глюкоза і прогестероном (r = - 0,47; р<0,05), а також показником інсулін /глюкоза і ІПФР-1 (r = - 0,49; р<0,05), СТГ (r= - 0,51; р<0,05) і пряма кореляційна залежність між показником інсулін/глюкоза і тестостероном (r = 0,61; р<0,05) та співвідношенням КТ/КС (r = 0,36; р<0,05). Нами проаналізована зміна досліджуваних показників у пацієнток із хронічною ановуляцією і гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності в залежності від ІМТ. Гіперстенічний тип розвитку був виявлений у 46 (43,4%) пацієнток, а 60 (56,6%) мали нормальну масу тіла. Співвідношення КТ/КС було на 11,6% (р<0,05) вище у жінок з ІМТ > 25 в порівнянні з пацієнтками, що мали нормальну масу тіла.

У пацієнток з підвищеною масою тіла в порівнянні з хворими, що мають нормальну масу тіла, рівень інсуліну був більше на 31% (р<0,05). Слід зазначити, що у жінок з ожирінням рівень тестостерону був на 24,2% (р<0,05) вище і співвідношення Е2/П на 56,7% (р<0,05) більше, а вміст ФСГ і естрадіолу нижче на 13,8% (р<0,05) і на 12,4% відповідно, чим у пацієнток з нормальною масою тіла. Рівень ЛГ у обстежених пацієнток практично не розрізнявся. У хворих з нормальною масою тіла звертає на себе увагу високий рівень пролактину - на 22,5% (р<0,05) і прогестерону на 35,3% (р<0,05) у порівнянні з пацієнтками, у яких ІМТ > 25. Установлено, що показник гормону росту у обстежених жінок був вірогідно нижче на 35% в порівнянні з контрольною групою. Однак це зниження спостерігалося лише у пацієнток з підвищеною масою тіла. У хворих з нормальною масою тіла концентрація гормону росту не відрізнялася від здорових жінок. Концентрація ІПФР-1 в крові у пацієнток з гіперінсулінемією у 1,5 рази вірогідно нижче, ніж у контролі. У більшому ступені зменшення виражене у жінок з ожирінням на 39,4% (р<0,05).

Викликають інтерес дані про вплив інсулінорезистентності на клінічні прояви гіперандрогенії у обстежених нами жінок. Пацієнтки з гіперінсулінемією нами були розділені на дві підгрупи в залежності від клінічних проявів гіперандрогенії. Як клінічний критерій гіперандрогенії ми вибрали гірсутне число. Першу підгрупу склали 70 жінок з гірсутним числом > 13 і вище, до другої підгрупи увійшли 36 пацієнток з гірсутнім числом ? 12 балів. Рівень тестостерону у хворих із хронічною ановуляцією й гіперандрогенією вірогідно перевищував показники контрольної групи в 3,6 рази (р<0,05). Слід зазначити, що у жінок з гірсутним числом 13 і більше концентрація тестостерону крові була в 2 рази вище, ніж у пацієнток 2-ої підгрупи. Порівняльний аналіз концентрацій гонадотропних гормонів в крові виявив, що рівень ЛГ у обстежених пацієнток в 1-й і 2-й підгрупах вірогідно розрізнялися і склали 6,730,47 IU/I і 8,330,56 IU/I (р<0,05) відповідно. Вміст ФСГ у жінок 1-ої підгрупі дорівнює 5,750,27 IU/I, що вірогідно нижче показника ФСГ 2-ої підгрупи - 6,540,29 IU/I (р<0,05).

Звертає на себе увагу підвищений рівень інсуліну у обстежених жінок. Так, якщо у хворих першої підгрупи відзначений ріст інсуліну в 3,8 рази, то у жінок другої підгрупи - тільки в 2,8 рази. Гіперінсулінемія, яка оцінювалась як співвідношення рівня інсуліну до рівня глюкози натще більше 3, спостерігалася в 1,2 рази частіше у пацієнток 1-ої підгрупи (3,590,23), ніж у жінок 2-ої підгрупи (2,930,21) (р<0,05).

Становлять інтерес дані про вміст СТГ та ІПФР-1 в крові у обстежених хворих в залежності від ступеня виразності клінічних проявів гіперандрогенії. Рівень СТГ у обстежених жінок був вірогідно нижче на 22,9% в порівнянні з контрольною групою. Варто підкреслити, що це зниження більш ніж в 1,5 рази спостерігалося у пацієнток із клінічними проявами гірсутизму. Така ж закономірність відзначена і для ІПФР-1. У більшому ступені зменшення ІПФР-1 було виражене у жінок з гірсутним числом більше 13 балів і склало 153,56,4 нг/моль. Проведене дослідження виявило достовірне підвищення відношення КТ/КС до 0,8150,007 (р<0,05) в підгрупі у хворих з гірсутним числом 13 і більше у порівнянні з пацієнтками без виражених клінічних проявів гірсутизму.

Для пацієнток із хронічною ановуляцією на фоні інсулінорезистентності встановлена пряма кореляційна залежність між гірсутним числом і рівнем тестостерону (r = 0,91; р<0,05), гірсутним числом і співвідношенням Е2/П (r = 0,37; р<0,05), гірсутним числом і КТ та КС (r = 0,34; р<0,05), а також зворотний кореляційний зв'язок між гірсутним числом і рівнем прогестерону (r = - 0,37; р<0,05).

В останні роки з'явилися повідомлення про роль СТГ та ІПФР-1 у регуляції фолікулогенезу в яєчниках (Г.А. Мельниченко та співавт., 1999). Доведено також, що СТГ поряд з інсуліном відповідальний за стан енергетичного обміну в організмі (Р.М. Курляндская, Т.И. Романцова, 2002; В.М. Дильман, 1986; С.А. Бутрова, 1999). Виходячи з цього, ми проаналізували досліджувані показники в залежності від рівня СТГ у пацієнток із хронічною ановуляцією і гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності. Установлено, що з 106 жінок з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією на фоні інсулінорезистентності, у 72 пацієнток концентрація СТГ в середньому склала 0,490,04 нг/моль, що вірогідно нижче контрольної групи в 6,3 рази (р<0,05). У 34 обстежених СТГ дорівнював 6,420,55 нг/моль, що вірогідно вище показника здорових жінок в 2,1 рази (р<0,05). Порівняльний аналіз досліджуваних показників виявив, що у пацієнток зниження концентрації СТГ супроводжувалося достовірним зменшенням рівня ЛГ на 18,8% та ІПФР-1 на 6,3%, підвищенням рівня тестостерону на 22,3%, співвідношення Е2/П - в 6,1 рази (р<0,05), концентрації інсуліну - в 1,3 рази. Співвідношення рівня інсуліну до глюкози у пацієнток зі зниженим вмістом СТГ вірогідно більше показника здорових жінок в 3,1 рази (р<0,05) і в 1,3 рази, ніж у хворих з підвищеним рівнем СТГ (р<0,05). Виявлено достовірне збільшення відносини КТ/КС в 1,1 рази у хворих, що мають знижений рівень СТГ, у порівнянні з пацієнтками із підвищеним рівнем СТГ (р<0,05). ІМТ у обстежених жінок зі зниженим вмістом СТГ був також вірогідно більше в порівнянні зі здоровими на 24,1% і хворими з підвищеним рівнем СТГ - на 21,7%.

Можна припустити, що механізм розвитку ановуляції у жінок з підвищеним і зниженим вмістом гормону росту трохи відрізняються. Підвищення рівня СТГ і ЛГ спостерігалося у пацієнток з нормальною масою тіла, а зниження вмісту гормону росту - у жінок з ожирінням. Хоча й у першому і в другому випадках мало місце зниження вмісту ІПФР-1, що сприяло порушенню процесів росту і дозрівання фолікулів.

Безумовно, гіперандрогенія у хворих з гіперінсулінемією без ожиріння обумовлена посиленням ЛГ-залежного синтезу тестостерону в тека-клітинах і стромі яєчників. Це відповідає даним, описаним J.E. Nestler (2000). Більш високий рівень концентрації інсуліну і показника інсулінорезистентності у жінок з підвищеною масою тіла веде до зниження секреції СТГ і регульованого ним ІПФР-1. Імовірно, інсулін блокує рецептори ІПФР-1, тим самим порушуючи процеси росту і дозрівання фолікулів, і сприяє розвитку гіперандрогенії, що підтверджується виявленою кореляційною залежністю. У хворих із хронічною ановуляцією на фоні інсулінорезистентності встановлена пряма кореляційна залежність між СТГ і концентрацією прогестерону (r = 0,43; р<0,05) і зворотний кореляційний зв'язок між гормоном росту й інсуліном (r= -0,58; р<0,05), між гормоном росту і вагою пацієнток (r= -0,48; р<0,05), і КТ (r= -0,53; р<0,05).

Відновлення овуляторної функції у жінок з ендокринним безпліддям, обумовленим яєчниковою гіперандрогенією, вимагає підготовчої терапії, метою якої є зниження рівня андрогенів. Найбільш розповсюдженими препаратами вибору є синтетичні прогестіни (Діане-35, андрокур та ін.). Механізм лікувальної дії синтетичних прогестинів обумовлений їхньою здатністю робити тимчасовий гальмуючий вплив на секрецію гонадотропних і яєчникових гормонів, що створює “відпочинок” для гіпофізарно-яєчникової системи з наступною активацією її функції після скасування препаратів (“ребаунд-ефект”), але не робить істотного впливу на стан інсулінорезистентності. Одним із перспективних напрямків у лікуванні даної патології може стати використання препаратів, що впливають на чутливість до інсуліну (P.et al., 1996; E.i-Kandarakis et al., 1998). До таких препаратів відносяться бігуаніди, зокрема - метформін.

Таблиця1

Вплив проведеної терапії на гормональні показники у пацієнток із хронічною ановуляцією (М m)

Показники | Пацієнтки з інсулінорезистентністю | Пацієнтки без інсулінорезистентності | Контроль-на група,

n=30

основна група, n=64 | група порівняння А, n=42 | група порівняння Б, n=33

до лікування | після лікування | до лікування | після лікування | до лікування | після лікування

ЛГ, IU/I | 7,070,51СА | 5,090,34?? | 7,580,52С | 6,840,48С? | 8,020,86СА | 7,030,62С | 4,810,04

ФСГ , IU/I | 5,980,29С??А | 4,690,22?? | 6,090,29С??? | 5,920,27С? | 6,960,33СА | 6,340,26С | 4,450,05

ЛГ/ФСГ | 1,360,13СА | 1,100,07 | 1,310,11С | 1,270,13 | 1,190,12 | 1,160,11 | 1,080,01

Е2, ПГ/мл | 50,142,77С | 53,572,32 | 47,463,39С | 48,522,67С? | 55,103,76 | 55,933,27 | 56,050,47

Т, нг/мл | 2,470,19СА | 0,940,08С?? | 2,550,21СА | 2,030,11С | 2,190,16СА | 1,310,13С??? | 0,690,04

П, нг/мл | 7,560,52СА | 16,650,31С?? | 7,170,67СА | 11,490,67С? | 7,120,80СА | 13,600,79С??? | 20,330,36

Е2/П | 13,002,53СА | 3,280,15С?? | 13,632,88СА | 4,820,36С? | 22,107,38СА | 4,780,50С | 2,780,05

СТГ, нг/мл | 2,320,35СА | 2,950,13?? | 2,500,27С??? | 2,440,26С??? | 2,680,57?? | 2,730,38 | 3,100,13

ІПФР, нг/мл | 155,907,20СА | 232,113,63С? | 162,726,9С??? | 163,816,31С | 186,158,69С?? | 181,199,60С?? | 251,642,14

Інсулін, мкМЕ/мл | 16,301,08СА | 6,590,42С? | 15,571,40С??? | 15,321,31С??? | 4,490,22?? | 4,370,20?? | 4,570,16

Інсулін/ глюкоза, МЕ/моль | 3,420,21СА | 1,550,09С? | 3,290,29С??? | 3,320,28С??? | 1,120,04?? | 1,110,04?? | 1,160,05

Примітки:

1. А – вірогідність відмінностей показників до і після лікування (р<0,05);

2.

3.

4.

5. ??? – вірогідність відмінностей показників в групах порівняння А и Б (р<0,05).

Таблиця2

Вплив проведеної терапії на антропометричні показники у пацієнток із хронічною ановуляцією (М m)

Показники | Пацієнтки з інсулінорезистентністю | Пацієнтки без інсулінорезистентності | Контроль-на група,

n=30

основна група, n=64 | група порівняння А, n=42 | група порівняння Б, n=33

до лікування | після лікування | до лікування | після лікування | до лікування | після лікування

маса, кг | 68,171,96СА | 64,841,90С? | 70,641,97С | 71,121,93С | 64,822,95СА | 63,422,83??? | 57,501,13

ІМТ | 25,380,71СА | 24,140,68С? | 26,510,83С | 26,690,82С | 23,891,04СА | 23,381,00??? | 21,060,28

КТ, см | 80,161,61СА | 76,311,56С? | 83,291,96С???А | 84,171,96С | 74,852,47С | 74,212,38С??? | 68,130,62

КТ/КС | 0,800,01С??А | 0,770,01С? | 0,810,01С???А | 0,820,01С | 0,770,01С | 0,770,01С??? | 0,730,04

Примітки:

1. А – вірогідність відмінностей показників до і після лікування (р<0,05);

2. С – вірогідність відмінностей показників від контрольної группи (р<0,05);

3. ? – вірогідність відмінностей показників в основній групі та групі порівняння А (р<0,05);

4. ?? – вірогідність відмінностей показників в основній групі та групі порівняння Б (р<0,05);

5. ??? – вірогідність відмінностей показників в групах порівняння А и Б (р<0,05).

Однак механізм дії метформіну при ендокринному безплідді, обумовленому хронічною ановуляцією на фоні гіперандрогенії, до кінця не вивчений (М.А. Геворкян, 2001; J.E.1998; C.J. Glueck, 1999).

Нами вивчено вплив терапії з використанням препарату метформін на клініко-лабораторні показники у жінок із хронічною ановуляцією і гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності.

64 пацієнтки з гіперандрогенією та інсулінорезистентністю, що склали основну групу, одержували запропоноване нами лікування з використанням препарату метформін як підготовчу терапію. Метформін призначався в дозі 1000-1500 мг на добу протягом 6 місяців. Відновлення овуляторної функції визначали за даними базальної температури, концентрації прогестерону на 20-22-й день менструального циклу, під контролем УЗД-моніторингу росту фолікулів. Однак якщо через 3 місяці лікування не було позитивних результатів у плані відновлення репродуктивної функції, застосовували стимуляцію овуляції клостілбегітом по 100-150 мг на добу з 5-го по 9-й день циклу під контролем УЗД-моніторингу на фоні прийому метформіну.

42 жінкам з гіперандрогенією та інсулінорезистентністю, які увійшли до групи порівняння ІІА, проводилося традиційне лікування із застосуванням препарату Діане-35, що має антиандрогенні властивості. Комбінований естроген-гестагений контрацептив призначали як підготовчу терапію по 1 таблетці з 5-го по 25-й день індукованого гестагенами циклу протягом 3 місяців з метою досягнення ребаунд-ефекту. Виразність ребаунд-ефекту встановлювали за даними базальної температури, концентрації прогестерону на 20-22-й день менструального циклу і даними ультразвукового дослідження (фолікулометрія, наявність секреторної трансформації ендометрія). У випадку відсутності позитивних результатів в плані відновлення репродуктивної функції від терапії за типом ребаунд-ефекту проводили наступний етап лікування за допомогою прямого стимулятора овуляції – клостілбегіту. Клостілбегіт застосовували по 100-150 мг на добу з 5-го по 9-й день циклу під контролем УЗД-моніторинга росту фолікулів, ЧХГ у дозі 10000 ЕД вводили внутришньом’язово при досягненні преовуляторного фолікула діаметром не менше 18 мм і товщини ендометрію не менше 10 мм. 33 пацієнтки з гіперандрогенією без інсулінорезистентності, що склали групу порівняння Б, також одержували традиційну підготовчу терапію із застосуванням препарату Діане-35.

Дані про вплив різних видів терапії на рівень гормонів плазми крові у пацієнток із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності представлені в таблиці 1. Як видно з таблиці 1, застосування Діане-35 практично не впливало на вивчені показники. Використання препарату метформін дозволило знизити рівень тестостерону в 2,6 рази (р<0,05), інсуліну – в 2,8 рази (р<0,05), співвідношення інсулін/глюкоза – в 2,2 рази (р<0,05), концентрацію ЛГ і ФСГ відповідно на 28,1% (р<0,05) і на 21,6% (р<0,05), співвідношення ЛГ/ФСГ – на 19,2% (р<0,05), підвищити вміст прогестерону на 54,6% (р<0,05) і співвідношення Е2/П – в 3,9 рази (р<0,05). Застосування метформіну підвищило рівень СТГ в плазмі крові у пацієнток із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності на 21,4% (р<0,05) і концентрацію ІПФР-1 на 32,8% (р<0,05).

Діане-35 як підготовча терапія не тільки не зробила значного впливу для нормалізації антропометричних показників у пацієнток із хронічною ановуляцією на фоні інсулінорезистентності, але і підвищила показники КТ і співвідношення КТ/КС на 1,1% (р<0,05) і на 1,2% (р<0,05) відповідно. Застосування метформіну у цієї категорії хворих вірогідно знизило антропометричні показники (табл. 2). Так, маса і ІМТ зменшилися на 4,9%, показники КТ – на 4,8% та КС – на 1,2%, співвідношення КТ/КС – на 3,8%.

Дані про клінічну ефективність традиційної терапії і препарату метформін протягом 9-ти місяців представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

Клінічна ефективність проведеного лікування у жінок із хронічною ановуляцією
та гіперандрогенією

Групи | Відновлення
регулярних
менструацій | Відновлення
овуляції | Відновлення
фертильності

n | Рр,% | n | Рр,% | n | Рр,%

Основна група, n=64 | 59 | 92,233,4 | 55 | 85,914,4 | 23 | 35,946,0

Група порівняння ІІА, n=42 | 20 | 47,617,8? | 12 | 28,637,1? | 3 | 7,124,0?

Група порівняння ІІБ, n=33 | 23 | 69,748,1?? | 18 | 54,528,8?? | 8 | 24,217,6??

Примітки:

1.

2. ?? – вірогідність відмінностей показників в групах порівняння А и Б (р<0,05).

Лікування пацієнток із хронічною ановуляцією, гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності, яким призначалась традиційна терапія (Діане-35), сприяло відновленню регулярних менструацій в 47,6%, овуляції – в 28,6% і фертильності – в 7,1% випадках. Слід зазначити, що лікування традиційною терапією з використанням препарату Діане-35 у хворих із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією без інсулінорезистентності сприяло відновленню регулярних менструацій у 69,7%, овуляції – у 54,5% і фертильності – у 24,2% жінок.

Застосування метформіну (1000 - 1500 мг на добу протягом 6-ти місяців) у пацієнток із хронічною ановуляцією та гіперандрогенією на фоні інсулінорезистентності сприяло відновленню регулярних менструацій у 92,2%, овуляції – у 85,9% і фертильності – у 35,9% пацієнток (табл.3).

Отримані в даному дослідженні дані про позитивний вплив препарату метформін на клініко-лабораторні показники, а також більшу ефективність запропонованої терапії в порівнянні з традиційною схемою лікування, дозволяють рекомендувати цей препарат для лікування хронічної ановуляції та гіперандрогенії у пацієнток на фоні інсулінорезистентності, що підвищує ефективність лікування і поліпшує індукцію овуляції.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі – підвищення ефективності відновлення репродуктивної функції у жінок з хронічною ановуляцією та яєчниковою гіперандрогенією, що ураховує зміни гормонального стану й вуглеводного обміну в організмі жінки, які негативно впливають на процеси фолікулогенезу та овуляції. Для підвищення частоти відновлення овуляції був розроблений патогенетично науково-обгрунтований метод, який дозволив поліпшити ефективність лікування ендокринного безпліддя.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворих з ендокринним безпліддям, обумовленим хронічною ановуляцією, у яких виявлена гіперандрогенія, необхідно обстежувати на інсулін, цукор крові і гліколізований гемоглобін.

2. При виявленні підвищеного рівня гліколізованого гемоглобіну і глюкози крові натще пацієнтки повинні бути проконсультовані ендокринологом для виключення цукрового діабету.

3. При виявленні підвищеного вмісту інсуліну на фоні нормальних показників глюкози крові і гліколізованого гемоглобіну (співвідношення інсулін/глюкоза більше 1,5), що свідчить про гіперінсулінемію та інсулінорезистентність, лікування хронічної ановуляції варто починати з призначення препарату з групи бігуанідів – метформіну, у дозі 1000 - 1500 мг на добу протягом 3-6 місяців.

4. Якщо протягом 3-х місяців лікування метформіном овуляторний менструальний цикл не відновлюється, то на фоні прийому метформіну проводиться індукція овуляції антіестрогенами або гонадотропінами.

Список ПРАЦЬ, публікованих за темою дисертації

1. Плешко М.Г. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией в зависимости от массы тела // Медико-социальные проблемы семьи. Ї 2003. Ї Т.8, № 4. Ї С. 87-93. (Виконала самостійно).

2. Чайка В.К., Плешко М.Г. Значение инсулинорезистентности в развитии гиперандрогении у женщин с эндокринным бесплодием // Медико-социальные проблемы семьи. Ї 2004. Ї Т.9, № 2. Ї ?. 140-146. (Обрала напрямок дослідження, підібрала матеріал, провела дослідження та статистичну обробку матеріалу, зробила та обгрунтувала висновки).

3. Чайка В.К., Акімова І.К., Гаврилюк О.В., Плешко М.Г. Ультразвукова та гормональна оцінка структурно-функціонального стану яєчників щодо синдрому хронічної ановуляції // Вісник науковіх досліджень. ? 2002. Ї ? 2. Ї ?. 268-270. (Провела літературний пошук, підібрала та проаналізувала матеріал).

4. Плешко М.Г., Желєзна Г.О., Попова М.В. Структура и причинные факторы эндокринного бесплодия у женщин // Збірник тезів III Міжнародної конференції студентів та молодих вчених “Медицина – здоров'я ХХI століття”. Ї ?ніпропетровськ, 2002. ? С. 170-171. (Обрала напрямок, провела літературний пошук, проаналізувала матеріал та обгрунтувала висновки).

5. Попова М.В., Плешко М.Г. Фактори ризику розвитку ендокринного безпліддя // Педіатрія, акушерство та гінекологія. ? 2003. Ї ? 5. Ї ?. 80-83. (Підібрала та проаналізувала матеріал, зробила та обгрунтувала висновки).

6. Chaika V.K., Popova M.V., Badanov V.G., Pleshko M.G. Epidemiology, diagnosis and treatment of an infertile couple // The event of the year in gynecology and obstetrics: book of abstracts. Ї San?t-Petersburg, 2004. Ї P. 6-7.(?озробила програму дослідження, проаналізувала матеріал, провела дискусію та обгрунтувала висновки).

АНОТАЦІЯ

Плешко М.Г. Тактика