ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

РУДАКОВА НАДІЯ ВАЛЕРІЇВНА

УДК: 618.39:616-02-08-031.81

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЕФЕКТИВНОСТІ РІЗНИХ МЕТОДІВ ТЕРАПІЇ НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ НЕЗ’ЯСОВАНОЇ ЕТІОЛОГІЇ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Писарєва Світлана Петрівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення наукових проблем невиношування ваігтності

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

Степанківська Галина Костянтинівна,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Сенчук Анатолій Якович, Медичний інститут Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №2

Захист дисертації відбудеться “ 30 ” березня 2004 року о 13.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 для захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук зі спеціальностей “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розіслано “28” лютого 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Незважаючи на численні дослідження та певні успіхи в питаннях діагностики та лікування передчасного переривання вагітності, проблема невиношування залишається однією з найактуальніших в акушерстві (Б.М.Венцківський, І.Б.Венцківська 1997; Є.В.Коханевич, 2001; В.М.Сидельникова, 2002). Частота невиношування коливається в межах 10-25% від загальної кількості вагітностей та не має тенденції до зниження, тому виникає потреба розробки нових методів діагностики та лікування цієї патології (В.И.Кулаков,1996; Э.К.Айламазян,1997; С.П.Писарєва, 2001; В.К.Чайка, 2001).

Невиношування є одним із головних факторів, які негативно впливають на здоров’я, репродуктивну функцію жінки, стан новонародженого та його подальший розвиток (В.М.Сидельникова, 2002), на рівень народжуваності, перинатальної та ранньої дитячої смертності (В.Я.Голота, 1990; В.М.Сидельникова, 1999). Близько 25% випадків мимовільного переривання вагітності становить звичне невиношування (В.И.Кулаков, 1996), у разі якого ризик нової втрати вагітності зростає з кількістю попередніх мимовільних викиднів, внаслідок чого формується особливий стресовий стан нереалізованого материнства. Дослідження чинників, наслідком яких є мимовільний викидень, розробка нових підходів до діагностики та прогнозування невиношування вагітності, впровадження ефективних методів лікування, які забезпечать збереження вагітності й народження здорової дитини – ось необхідні умови для вирішення проблеми невиношування вагітності.

Причини мимовільних викиднів різноманітні й численні, нерідко вони можуть діяти одночасно або послідовно за розвитком вагітності. Значна кількість випадків невиношування належить до так званих мимовільних викиднів „нез’ясованої етіології”, серед яких, на думку окремих дослідників (A.Barakonyi, 1999), не менше, ніж 80% цих непояснених мимовільних викиднів мають не діагностовані імунологічні причини. Таким чином, приблизно третина втрат вагітностей (D.F.Fiorentino,1991; L.Guilbert,1996; A.C.Zenclussen,2001), що сталися у ранні терміни, зумовлена імунними чинниками, а саме через порушення імунних та імунно-ендокринних регуляторних процесів, спрямованих на підтримку вагітності.

У зв`язку з цим постає питання адекватного вибору імунотерапії загрози викидня. Дослідження останніх років показали, що одним із найефективніших природних імуномодуляторів є ендогенний прогестерон (М.Б.Аншина, 2003; J.Szekeres-Bartho, 1992; B.C.Choi, 2000). Було продемонстровано, що прогестерон значною мірою пригнічує активізацію цитотоксичних лімфоцитів, проліферацію Т-лімфоцитів та активність природних кілерів, інгібує продукцію Тх1 цитокінів та блокує Тх1 імунну відповідь на трофобласт і таким чином сприяє переключенню імунної відповіді з Тх1 до Тх2 типу (Т-хелпери 1 та 2 типу).

Ефективність застосування гормональних препаратів для лікування загрози викидня добре відома (Є.В.Коханевич, 2001; С.П.Писарєва, 2001), однак доцільність гормональної терапії продовжує дискутуватися (А.Г.Резников, 2003; J.A.Hill, 1998). Тому важливо визначити і обгрунтувати найефективніший метод лікування вагітних із загрозою мимовільного викидня.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертація виконана згідно з планом НДР Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, є фрагментом НДР “Патогенез та терапія передчасного переривання вагітності при пізньому гестозі” (№ держреєстрації 0199U000310).

Мета дослідження – знизити частоту репродуктивних втрат у разі невиношування вагітності шляхом удосконалення комплексу лікувально-профілактичних заходів для даної патології на підставі результатів порівняльної оцінки ефективності різних методів лікування.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження – вагітність у жінок з невиношуванням нез`ясованої етіології.

Предмет дослідження – імунний та ендокринний статус вагітних.

Методи дослідження: клінічні, ендокринологічні, імунологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлено особливості імунного статусу у жінок з невиношуванням поза вагітністю та у І триместрі вагітності за наявності загрози мимовільного викидня у разі нормального вмісту статевих гормонів та хоріонічного гонадотропіну в крові; проведено зіставлення отриманих результатів з даними обстеження здорових невагітних жінок та у І триместрі неускладненої вагітності. Застосовано різні методи лікування (гормональний, негормональний) загрози мимовільного викидня, визначено їх ефективність. Уперше доведено вплив гормональної та негормональної терапії на імунний статус та систему „ФНП-розчинні рецептори”. Уперше проведено порівняльний аналіз результатів лікування невиношування вагітності прогестероном та риб`ячим жиром.

Практичне значення отриманих результатів. Для практичної охорони здоров`я на підставі клінічного перебігу вагітності, показників імунного статусу в І триместрі у жінок із загрозою мимовільного викидня нез`ясованої етіології запропоновано лікувально-профілактичні заходи з застосуванням різних принципів лікування (гормональний, негормональний), доведено їх ефективність (вплив на клінічний перебіг вагітності і пологів, наслідки вагітності, стан новонароджених). Продемонстровано необхідність поглибленого клінічного, лабораторного (зокрема імунологічного та ендокринологічного) обстеження невагітних жінок з невиношуванням та в І триместрі вагітності для вибору оптимального методу лікування. Доведено доцільність визначення вмісту ФНП та його розчинних рецепторів (рр55, рр75) у комплексі діагностичних заходів.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено опрацювання літератури, виконаний патентний пошук, визначено мету та основні задачі дослідження, проведено клініко-лабораторне обстеження 165 жінок. Виконані імунологічні дослідження; проведено клінічне та інструментальне дослідження вагітних із загрозою мимовільного викидня та фізіологічним перебігом вагітності, визначення у них стану плода, ультразвукові дослідження; здійснено лікування жінок з невиношуванням вагітності з використанням прогестерону або риб`ячого жиру як препаратів з імуномодулюючими властивостями на фоні нормальних показників статевих гормонів та хоріонічного гонадотропіну в крові у І триместрі вагітності та за наявності імунологічних порушень. Проведено аналіз та узагальнення отриманих результатів, статистичну обробку клінічних, лабораторних, інстру-ментальних даних, аналіз та обговорення результатів, формулювання висновків та практичних рекомендацій. Підготовлені та опубліковані друковані праці.

Апробація роботи. Основні положення дисертаційного дослідження обговорено на ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні проблеми гінекологічної ендокринології” (Донецьк, 2001); Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001); XI з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001); сателітному симпозіумі “Гестагени – зірки у затінку” (Київ, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, серед яких 4 статті у фахових журналах, 2 тез у зарубіжних виданнях міжнародних конгресів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 125 сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів, власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 196 джерел, що займають 19 сторінок. Робота ілюстрована 21 таблицею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об`єкт та методи дослідження. З метою вирішення поставлених завдань обстежено 165 жінок віком від 20 до 40 років, серед яких 115 жінок з невиношуванням вагітності (95 вагітних і 20 невагітних) та 50 здорових жінок (20 вагітних і 30 невагітних). Залежно від даних анамнезу, клінічного стану та методу лікування жінки були розподілені на групи: 1 – 30 здорових невагітних жінок; 2 – 20 невагітних жінок з невиношуванням в анамнезі; 3 – 20 здорових вагітних жінок з фізіологічним перебігом вагітності; 4 – 55 вагітних жінок з невиношуванням, які отримували в комплексі лікування прогестерон та загальноприйняту базисну терапію; 5 – 40 вагітних жінок з невиношуванням, які отримували в комплексі лікування риб’ячий жир та загальноприйняту базисну терапію.

Прогестерон призначали курсом по 1-2 мл 2,5% розчину внутрішньо-м’язово протягом 10-14 днів з інтервалом 2 тижні; в середньому 2-3 курси за вагітність. Риб’ячий жир призначали по 1 чайній ложці двічі на день протягом 10-14 днів, через 2 тижні курс повторювали. Базисна терапія включала: токо- та спазмолітики, кровоспинні, заспокійливі засоби, вітаміни.

У всіх вагітних вивчали показники анамнезу, клінічний перебіг вагітності, наслідки вагітності та пологів, стан плода і новонародженого. Поряд з загально-клінічним обстеженням визначали вміст прогестерону, естрадіолу та хоріонічного гонадотропіну (ХГ) в крові радіоімунологічним та флуориметричним методами за допомогою автоматизованих діагностичних систем „Кліні-гамма 1272” фірми „LKB Pharmacia” (Швеція та „Амерлайт” (Великобританія) з використанням тест систем. Вивчали показники клітинного та гуморального імунітету у крові за методом двокольорової проточної цитофлуориметрії з використанням моноклональних антитіл. Функціональну активність лімфоцитів визначали за оцінкою проліферативної відповіді на стимуляцію мітогенами: фітогемаглютиніном (ФГА), конканаваліном А (Кон А), мітогеном лаконоса (МЛ). Цитотоксичну активність природних кілерів (ПК) визначали за оцінкою їх літичної властивості по відношенню до модельних ПК-чутливих клітин-мішеней еритромієлолейкозу людини К562. Визначали концентрацію фактора некрозу пухлин (ФНП) та його розчинних рецепторів обох типів (рр55, рр75) у крові за допомогою імуноферментного аналізу з використанням реагентів фірми LabSystems Oy (Фінляндія). З метою гормональної цитодіагностики проводили кольпоцитологічні дослідження.

Всім жінкам у терміні вагітності від 5-6 до 40 тижнів проводили ультразвукове сканування в реальному масштабі часу за допомогою ультразвукового апарату Sonoline SL-1 фірми „Siemens”, Aloka SSD-2000. Оцінку стану плода здійснювали за даними кардіотокографічного дослідження з 25-26 тижнів у динаміці вагітності за допомогою кардіотокографу фірми „Sonicad” за 2 каналами запису моніторингу частоти серцевих скорочень (ЧСС) плода і скоротливості матки, протягом 30 хвилин зі швидкістю стрічки 1 см за хвилину.

Математичну обробку результатів проведено методами математичної статистики на персональному комп’ютері за допомогою пакету програм „Statistica”. Створено комп`ютерну базу отриманих даних у програмі Exel 2000.

Результати дослідження та їх обговорення. Під час клінічного обстеження виявлено, що у 7,8% пацієнток після мимовільних викиднів були порушення менструального циклу; 30,4% з них перенесли гінекологічні захворювання. Серед гінекологічних захворювань найчастіше відмічались запальні процеси (сальпінгоофорит, кольпіт, рідше ендометрит та їх поєднання), ерозія шийки матки (7,8 %), з приводу яких жінки проліковані з позитивним ефектом до настання вагітності.

Усі обстежені з невиношуванням вагітності повторновагітні, 94,8% з них - первородящі. У всіх 115 обстежених в анамнезі були мимовільні аборти.

Теперішня вагітність у жінок з невиношуванням перебігала з симптомами загрози мимовільного викидня, починаючи з І триместру. Крім того, у 75,3% пацієнток протягом вагітності спостерігалися інші ускладнення: анемія, гіпоксія плода, гестози, маловоддя, поєднана патологія, в тому числі фетоплацентарна недостатність.

Як показали проведені ендокринологічні дослідження, під час вагітності у спостережуваних жінок з загрозою переривання вагітності в І триместрі концентрація прогестерону, естрадіолу та ХГ в крові була подібною такій у жінок з неускладненим перебігом вагітності, тобто загроза мимовільного викидня розвинулася на фоні нормальних показників прогестерону. Але в разі кольпоцитологічних досліджень виявлено деякі зміни: зменшення кількості проміжних клітин, які розташовані невеликими рихлими скупченнями або окремо; підвищена кількість поверхневих клітин порівняно з такою при неускладненій вагітності.

Серед жінок з клінічними проявами загрози переривання вагітності превалював естрогенний тип мазків у І триместрі (61,08,5) %.

Співставлення концентрації прогестерону в крові та показників кольпоцитограм показало невідповідність перелічених значень (прогестеронова недостатність за даними кольпоцитограм у разі нормального вмісту прогестерону в крові у І триместрі вагітності). Таке положення можна пояснити тим, що під час загрози переривання вагітності в обстежуваних жінок ймовірно мала місце недостатність прогестеронових рецепторів в органі-мішені, про що є дані в літературі (J.Szekeres-Bartho, 1996, K.Keleman, 1998).

Під час проведення імунологічного дослідження виявлено, що у жінок з невиношуванням в анамнезі, ще до виникнення вагітності спостерігається підвищення абсолютної кількості лімфоцитів, при цьому у відповідь на стимуляцію різноманітними мітогенами лімфоцити проліферували досить пасивно у порівнянні з проліферативною активністю здорових фертильних жінок. Тобто, функціональна активність лімфоцитів у жінок з невиношуванням знижена ще до настання вагітності. Будь-які зміни в показнику цитолітичної активності природних кілерів відносно клітин-мішеней К-562 були відсутні у жінок з невиношуванням і відповідали рівню здорових невагітних жінок.

Концентрація ФНП у невагітних жінок з невиношуванням підвищена порівняно з такою в контролі; суттєві зміни в концентраціях розчинних рецепторів ФНП в крові жінок досліджуваної та контрольної груп відсутні. Оскільки підвищення вмісту ФНП не супродовжується підвищенням вмісту його рецепторів (рр55, рр75), не відбувається нейтралізації надмірної кількості ФНП. Такі співвідношення кількості ФНП та його рецепторів у разі невиношування супроводжуються підвищенням вмісту лімфоцитів в крові та зниженням проліферативної активності Т-лімфоцитів, що й виявлено у невагітних жінок зі звичними мимовільними абортами в анамнезі.

Аналіз вмісту лімфоцитів та їх субпопуляцій показав, що у разі загрози переривання вагітності спостерігається зниження вмісту лімфоцитів порівняно зі станом поза вагітністю, без істотних змін у співвідношенні CD4+/CD8+ та вмісту HLA-DR+ лімфоцитів серед Т-цитотоксиків, тоді як при фізіологічному перебігу вагітності поряд зі зниженням вмісту лімфоцитів відбувається зниження співвідношення CD4+/CD8+ та відсотку HLA-DR+ лімфоцитів серед CD3+CD8+Т-цитотоксиків. Це свідчить про те, що у жінок із загрозою мимовільного викидня наявне недостатнє реагування імунної системи на вагітність. Аналіз абсолютної кількості субпопуляцій лімфоцитів суттєвих змін у кількості клітин при загрозі невиношування та в контролі показав відсутність достовірних розбіжностей показників. Але, що стосується проліферативної активності лімфоцитів на ФГА, КонА, МЛ та цитолітичної активності ПК, то у вагітних жінок з невиношуванням вони залишалися на тому ж рівні, що і поза вагітністю.

Водночас у здорових вагітних виявлено зниження проліферації у відповідь на МЛ; на інші мітогени проліферація лімфоцитів також залишалась на рівні, характерному для стану поза вагітністю.

Таким чином, поглиблене обстеження вагітних з так званим „невиношуванням нез’ясованої етіології” дозволяє виявити деякі фактори, які, можливо, впливають на невиношування вагітності. Зокрема, у таких жінок встановлено наявність перенесених у минулому запальних процесів, ерозії шийки матки, з приводу чого проведено лікування; розладів менструального циклу, серед яких найбільш суттєва поліменорея; змін кольпоцитограми за типом „прогестеронова недостатність” при нормальному вмісті статевих гормонів та ХГ у крові в І триместрі, а також імунних порушень, про що сказано вище.

Якщо врахувати перелічені зміни, то у обстежених жінок невиношування вагітності було б правильніше назвати не “нез’ясованої етіології”, а поєднаної етіології, хоча всі виявлені зміни виражені нерізко. Що стосується запальних захворювань, то впевнено не можна вирішити чи є вони чинниками невиношування, чи зумовлені мимовільним перериванням вагітності, не можна сказати, що в обстежених жінок запальні захворювання спричинили переривання перших вагітностей, а надалі вони безумовно могли несприятливо вплинути на наступні вагітності.

Розмірковуючи про роль ендокринних факторів у виникненні невиношування, на думку приходить теза, що чим би не було обумовлено невиношування, реалізація мимовільного викидня відбувається через ендокринні розлади (С.П.Писарєва, 2001). Тому кольпоцитологічні зміни у таких жінок можуть бути розцінені як вторинні, що виникають під час клінічних проявів загрозливого аборту на підгрунті інших не встановлених чинників невиношування. Цю думку підтверджує той факт, що кольпоцитологічні зміни розвинулися за наявності нормального вмісту прогестерону в крові.

Отримані результати спонукали до проведення лікування пацієнток з загрозою мимовільного аборту, починаючи з І триместру.

Наявність зміни кольпоцитограми (прогестеронова недостатність) диктує необхідність проведення гормональної терапії з застосуванням препаратів прогестивної дії. Препаратом вибору став прогестерон, з урахуванням не тільки його гормонозамісної дії, але й імуномодулюючих властивостей.

Вибір риб’ячого жиру для лікування зумовлений його властивістю діяти як протизапальний та імуномодулюючий засіб, (Е.А.Прохорович и др., 1990; J.Z.Yetiv, 1998) що містить в собі поліненасичені жирні кислоти.

У процесі та після лікування проведено порівняльну оцінку ефективності обох методів: клінічні показники перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду, стан плода та новонародженого; вивчення гормонального та імунного гомеостазу. Крім того, проведено порівняння показників обстежуваних жінок з показниками до лікування та з результатами обстеження 20 здорових вагітних.

Клінічно у разі застосування обох методів лікування (4-та та 5-та групи) самопочуття жінок поліпшувалося, зменшувалися болі в животі і спині, зникали кров’янисті виділення у тих вагітних, у яких вони були під час поступлення до стаціонару, покращувався сон, зменшувалася дратівливість. Однак при цьому спостерігалися інші ускладнення вагітності, окрім загрози переривання: анемія (16,94,3)%, (у 4-тій групі (19,06,1)%, у 5-тій (14,35,9)%); гіпоксія плода (19,44,5)%, ( у 4-тій групі (11,95,0)%, у 5-тій (28,67,6)%); токсикози вагітних (14,34,1)%, (у 4-тій групі (16,74,2)%, у 5-тій (11,53,8)%) та поєднана патологія (20,84,6)%, (у 4-тій групі (16,75,8)%, у 5-тій (25,77,4)%) яка в 10,5% випадків включала ФПН (у 4-тій групі (8,34,2)%, у 5-тій (12,54,3)%). Незважаючи на проведення терапії у 7 (8,2±3,0)% жінок 4-ої та 5-ої груп вагітність перервалася в І триместрі у 4 (8,7±4,2)% при лікуванні прогестероном, у 3 (7,7±4,3)% при лікуванні риб’ячим жиром, у 1 жінки 5-ої групи відбулося припинення розвитку ембріона (2,6±2,5)%. Частота ускладнень вагітності подібна у разі застосування обох методів лікування.

У жінок, які в комплексі лікувальних заходів отримували прогестерон, у подальшому в ІІ триместрі, за даними кольпоцитології, виявлялися нерізко виражені зміни цитологічної картини. У них були дещо підвищені індекси каріопікнозу та еозинофілії, що свідчило про утримання прогестеронової недостатності. У ІІІ триместрі після 32 тижнів вагітності у 1/3 жінок з`являлися кольпоцитологічні ознаки гіпоксії плода (наявність клітин глибоких шарів піхвового епітелію та зміни співвідношення проміжних та поверхневих клітин).

У жінок, які отримували в комплексі лікувальних заходів риб`ячий жир, кольпоцитологічні зміни, що свідчать про наявність гіпоксії плода, з`являлися вже у ІІ триместрі після 20 тижнів вагітності майже у 1/3 жінок на тлі прогестеронової недостатності і спостерігалися протягом ІІІ триместру. Про наявність гіпоксії плода свідчили також зміни кардіотокографії: зменшення амплітуди миттєвих осциляцій (АМО) на 1/3 від контрольних показників, кількості акцелерацій на 1/4, їх амплітуди та тривалості, наявність децелерацій. Усе це свідчить про зниження адаптаційно пристосувальних реакцій плода, патологічні зміни у фетоплацентарній системі та внутрішньоутробну гіпоксію плода. Тому жінкам 5 групи з ІІ триместру вагітності паралельно з риб`ячим жиром додатково призначали прогестерон курсами по 7-10 днів у ІІ триместрі.

Під час ультразвукового дослідження виявлено такі патологічні ознаки: гіпертрофія, передчасне дозрівання плаценти та деструктивні зміни в ній, гемангіоми та кісти плаценти, що свідчить про наявність плацентарної недостатності.

Це можна пояснити тим, що призначення прогестерону з малих термінів вагітності сприяє більш досконалому, ніж риб`ячий жир формуванню та функціонуванню плаценти і забезпеченню кращого стану плода, а також дозволяє попередити напруження в системі мати-плацента-плід.

Як показали результати визначення прогестерону в крові вагітних жінок з загрозою мимовільного викидня, вміст гормону у І триместрі в обох групах був у межах контрольних показників як до, так і після лікування. У ІІ триместрі в обох групах концентрація прогестерону до та після лікування не досягала вмісту гормону порівняльно до рівня показника при фізіологічному перебігу вагітності (153,74,9 нмоль/л). Але, якщо в 4 групі (лікування прогестероном) вміст гормону в крові зберігався на рівні показника до лікування і був на нижній межі норми (141,34,2 нмоль/л ), то під час застосування риб’ячого жиру (5 група) концентрація прогестерону в крові вагітних була достовірно нижчою (1054,12 нмоль/л) порівняно з такою до лікування (139,74,72 нмоль/л), а також у порівнянні з іншими групами. Така ж динаміка зберігалася і у ІІІ триместрі.

Концентрація естрадіолу в крові вагітних жінок з загрозою мимовільного аборту до та після лікування залишалася в межах контрольних показників незалежно від застосованої схеми лікування. У межах нормальних показників зберігалася також концентрація ХГ незалежно від проведеної терапії.

Кольпоцитологічна картина піхвових мазків у вагітних 4 та 5 груп поліпшувалась: зменшувалась кількість мазків естрогенного, дистрофічного та цитолітичного типів, збільшувалася кількість мазків типу прогресуюча вагітність. Крім того, проведення санації піхви у жінок із запальним типом мазків сприяло зменшенню їх кількості.

За даними імунологічного обстеження найбільш суттєвими змінами, які спостерігаються у невагітних жінок з викиднями в анамнезі, є підвищення абсолютної кількості лімфоцитів, Т-лімфоцитів (СD3+), Т-цитотоксиків (СD3+СD8+), природних кілерів (СD16+/СD56+); зниження проліферативної активності лімфоцитів in vitro у відповідь на стимуляцію мітогенами; підвищенням концентрації ФНП.

Той факт, що імунологічні порушення спостерігаються ще у стані поза вагітністю, може свідчити про наявність у них генетично-залежних особливостей імунної системи, які призводять до неадекватного реагування на вагітність з боку материнського організму, наслідком чого є втрата вагітності. На підставі результатів інших досліджень, більшість авторів теж вважає, що особливості порушень імунорегуляції під час розвитку мимовільного викидня можуть бути генетично детермінованими, зокрема пов’язані з дефектністю генів, що кодують синтез деяких інтерлейкінів (D.A.Clark,1999, J.A.Hill, 2000.)

Наші спостереження щодо підвищення абсолютної кількості лімфоцитів, Т-лімфоцитів (CD3+) та Т-цитотоксичних (CD8+) клітин, яке супроводжується зниженням функціональної активності лімфоцитів, та про підвищення вмісту ФНП у крові при збереженні нормальних концентрацій його розчинних рецепторів, свідчать про наявність порушень регуляторного характеру у невагітних жінок з невиношуванням в анамнезі, що може розцінюватися як компенсація активаційних процесів у лімфоцитах, зокрема у Т-лімфоцитах (CD3+). Це підтверджується тим, що концентрація ФНП у центральній циркуляції невагітних жінок, що мали в анамнезі мимовільні викидні, значно вища, ніж у здорових фертильних жінок, при цьому концентрація обох розчинних рецепторів ФНП залишається на нормальному рівні. Оскільки підвищення вмісту ФНП не супроводжується підвищенням вмісту його рецепторів, не відбувається нейтралізації надмірної кількості ФНП. Такі зміни супроводжуються підвищенням вмісту лімфоцитів у крові та зниженням проліферативної активності Т-лімфоцитів (СD3+). Таким чином, у невагітних жінок з невиношуванням спостерігаються ознаки дисбалансу та дисрегуляції імунних реакцій.

Під час вагітності у них відзначено відсутність зниження співвідношення CD4+/CD8+, вмісту DR-позитивних клітин в субпопуляції Т-цитотоксичних (СD3+CD8+) лімфоцитів та проліферації лімфоцитів на мітоген лаконоса (МЛ); наявність зниження вмісту ФНП у крові; відсутність підвищення концентрації розчинних рецепторів ФНП обох типів (рр55 та рр75). При цьому вміст прогестерону та естрадіолу в крові, відносна та абсолютна кількість Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD3+CD4+), Т-цитотоксиків (CD3+CD8+), В-лімфоцитів (CD19+) та природних кілерів (CD56+/CD19+), проліферативна активність лімфоцитів та цитолітична активність ПК, а також концентрація ФНП у крові залишаються на нормальному рівні. Таким чином імунна дисрегуляція, яка є характерною для невагітних жінок з невиношуванням, спостерігається також і під час вагітності при загрозі викидня.

На наш погляд найбільш цінними з погляду розуміння патогенезу мимовільного викидня та подальшої розробки підходів до лікування невиношування є два вагомих спостереження: 1) відсутність зниження вмісту DR позитивних Т-цитотоксичних клітин порівняно зі станом поза вагітністю та, відповідно, підвищення вмісту цих клітин порівняно з таким у жінок із фізіологічним перебігом вагітності; 2) відсутність підвищення концентрації обох розчинних рецепторів ФНП (рр55 та рр75) при зниженні концентрації останнього порівняно зі станом поза вагітністю та, відповідно, зниження концентрації рр55 та рр75 порівняно з такою у здорових вагітних.

Наші спостереження, що у вагітних із загрозою мимовільного викидня не відбувається зниження експресії DR рецепторів на Т-цитотокичних лімфоцитах, дозволяє зробити припущення, що на них знижена експресія рецепторів прогестерона (рПг). Це підтверджують дослідження інших авторів (P.C.Arck, 1996, K.Keleman, 1998).

Зниженням експресії рПг можна пояснити результати, отримані нами під час лабораторного обстеження вагітних жінок з мимовільними викиднями, а саме недостатність гормональної дії прогестерону (прогестеронова недостатність за кольпоцитологією при нормальній концентрації гормону в крові) та відсутність нормальної регуляції ФНП внаслідок нестачі прогестерон індукованого блокуючого фактора (ПІБФ) як сигналу до Тх1/Тх2 переключення.

Друге важливе спостереження про відсутність реакції на вагітність з боку рецепторів ФНП, ймовірно, є відображенням відсутності або недостатності зсуву імунорегуляторних процесів з Тх1 до Тх2. Під час фізіологічної вагітності концентрація розчинних рецепторів значно підвищується, що не супроводжується змінами в концентраціях самого ФНП. Це свідчить про підвищення активності “злущування” рецепторів ФНП з клітин. Клітини, що втратили рецептори ФНП, стають захищеними від його патологічної дії, крім того розчинні рецептори, що циркулюють у крові, здійснюють нейтралізацію загальнотоксичного впливу ФНП (I.Olsson, 1993, M.Higuchi, 1994, J.H.Naismith,1995). Ймовірно, що це частина імунних механізмів, які забезпечують фізіологічний перебіг вагітності. ФНП з початку вагітності активно синтезується в плодово-материнській інтерфазі, що є необхідним для росту ембріона та інвазії трофобласта (B.B.Feinberg, 1994, S.Shimonovitz, 1996, D.S.Torry, 1997). Однак, надлишкова кількість та активність ФНП можуть становити загрозу переривання вагітності, оскільки він має ембріотоксичні властивості та здатний викликати апоптоз трофобластичних клітин (J.Yui, 1994, J.A.Hill, 1995). З цього погляду підвищення розчинних рецепторів ФНП під час фізіологічної вагітності слід розглядати як механізм пригнічення Тх1 регуляції, оскільки ФНП є прозапальним (Тх1) цитокіном. Як свідчать отримані нами дані, підчас мимовільного викидня цього не відбувається – концентрація рецепторів ФНП не зростає і залишається зниженою порівняно з такою в разі фізіологічної вагітності. Натомість спостерігається зниження концентрації ФНП, що не є фізіологічним і дієвим з погляду підтримки вагітності, оскільки розвивається загроза викидня.

Таким чином, основним наслідком імунної дисрегуляції, у невагітних жінок з невиношуванням є відсутність адекватного реагування на вагітність з боку імунної системи, в наслідок чого порушується формування імунорегуляторних процесів, спрямованих на захист плода та підтримку вагітності.

В разі лікування прогестероном у жінок з загрозою викидня відбувалися такі імунологічні зміни: зниження відносної та абсолютної кількості ПК та зниження проліферативної активності лімфоцитів у відповідь на МЛ. Найбільш значним впливом терапії прогестероном ми вважаємо повну нормалізацію концентрації розчинних рецепторів ФНП обох типів (таблиці 1,2).

Терапія риб’ячим жиром у цілому приводила до схожих змін, але мала дещо інші наслідки (таблиці 1,2), а саме: у порівнянні зі станом при фізіологічній вагітності спостерігалося зниження відносної та абсолютної кількості ПК; співвідношення CD4+/CD8+ та проліферативної активності лімфоцитів у відповідь на МЛ; зниження концентрації ФНП у крові. Порівняно зі станом до початку лікування спостерігається зниження відносної та абсолютної кількості ПК та співвідношення CD4+/CD8+. У терапії риб’ячим жиром також спостерігалася повна нормалізація концентрації розчинного рецептору ФНП, але лише І типу (рр55).

Зниження кількості ПК, виявлене як у разі лікування прогестероном, так і у разі лікування риб’ячим жиром, на нашу думку, пов’язане з протизапальною дією застосованих препаратів. Це підтверджується тим спостереженням, що після лікуванні риб’ячим жиром, що має більш виражену, ніж прогестерон протизапальну дію, зниження кількості ПК було більшим, ніж після лікування прогестероном, і відбувалося паралельно до зниження співвідношення CD4+/CD8+. Зменшення вмісту та абсолютної кількості ПК, яке спостерігалося внаслідок терапії, можна розглядати як позитивні зміни для вагітних жінок з загрозою викидня, оскільки підвищення ПК, зазвичай, є ознакою “напруження” імунної відповіді та свідчить про наявність хронічного запального процесу; крім того, за даними літератури, підвищений вміст ПК вважають асоційованим із загрозою викидня (P.M.Emmer, 2000).

При вивченні функціональної активності лімфоцитів ми отримали дані, що свідчать про зниження проліферації лімфоцитів у відповідь на МЛ у здорових вагітних жінок порівняно зі станом поза вагітністю та про відсутність такого зниження у жінок із загрозою викидня. З цього погляду зниження проліферативної активності лімфоцитів у відповідь на МЛ, що спостерігається після лікування прогестероном та риб’ячим жиром, можна трактувати як позитивну зміну: відсутнє при загрозі викидня зниження ефективності кооперативних міжлімфоцитарних взаємодій, що відображає проліферація лімфоцитів на МЛ, порівняно з таким поза вагітністю, відбувається вже під час вагітності як наслідок терапії. Результати, що отримані нами в ході вивчення імунологічних наслідків лікування прогестероном, у цілому узгоджуються з даними літератури (J.Szekeres-Bartho, 1992).

Наслідки теперішньої вагітності у жінок з невиношуванням показали, що пологи відбулися у 77 (90,6 %), із них у 83,5 % - вчасні, у 7,1% - передчасні. У 8,2% вагітність закінчилась самовільними абортами, у 1,2% - припиненням розвитку ембріону.

Серед жінок, лікованих прогестероном, вчасно народили 87,0%, передчасно 4,3%. Серед лікованих риб’ячим жиром своєчасні пологи відбулися у 79,4%, передчасні у 10,3%, тобто частота виношування вагітності у жінок обох груп подібна (р>0,05). Частота ускладнень пологів та оперативних втручань також подібна. Наслідки вагітності щодо новонароджених свідчать, що за масою, зростом, станом за шкалою Апгар суттєвих розбіжностей не виявлено.

Через природні пологові шляхи народили 76,6% жінок, 23,4% розроджені шляхом кесарева розтину. Показаннями до операції були слабкість пологової діяльності та гіпоксія плода; вік жінки, крупний плід та обтяжений акушерський анамнез; сідничне передлежання у вікової первородящої.

Пологи без ускладнень перебігали у 19 (24,74,9)% жінок, у 58 (75,34,9)% спостерігалися ускладнення. Найчастіше з них: несвоєчасний вилив навколоплодових вод (28,6%), слабкість пологової діяльності (16,9%), дефект плацентарної тканини (16,9%), внутрішньоутробна гіпоксія плода та пошкодження м’яких тканин пологових шляхів (по 19,5%).

Велика кількість ускладнень обумовила високу частоту оперативних втручань під час пологів (58,4%). Найбільш часті з них: кесарів розтин (23,4%), інструментальна та ручна ревізія стінок порожнини матки (19,5%).

Крововтрата під час пологів коливалась у межах від 150 до 700 мл і при консервативному розроджені не перевищувала у більшості породілей 4 та 5 груп фізіологічні показники, лише у 2 (2,6%) коливалася у межах 450-550 мл. Крововтрата у разі кесаревого розтину склала в середньому 62678 мл.

У спостережуваних жінок народилося 97 живих дітей, у тому числі у жінок з невиношуванням – 77 (у 4 групі 42, у 5 групі 35), з них 6 недоношених (у 4 групі 3, у 5 групі 3). Маса новонароджених коливалась від 2500 до 4200 г, зріст – від 43 до 54 см в 4 та 5 групах.

Із 77 новонароджених 67 (87%) народилися в задовільному стані: 8 (10,4%) – в асфіксії легкого ступеня, 2 (2,6%) – в асфіксії середнього ступеня.

Після пологів на 6 добу померла одна дитина у жінки з 4 групи з вродженою вадою серця.

Післяпологовий період у 67 (87,03,8)% породілей перебігав без ускладнень, у 5,2% спостерігався субфебрилітет нез`ясованої етіології , у 6,5% - анемія І ступеня (з 4 групи відповідно (4,8±3,3)% та (4,8±3,3)%, з 5 – (5,7±3,9)% та (8,6±4,7)%, р >0,05).

Отримані результати імунологічного впливу терапії як прогестероном, так і риб`ячим жиром, слід вважати позитивними, оскільки вони сприяли поліпшенню клінічного стану жінок і пролонгуванню вагітності. Виходячи з різних впливів двох видів лікування на імунні процеси, можна заключити, що ефект прогестерону більшою мірою пов`язаний з його імуномодуляторними властивостями, а саме зі здатністю стимулювати секрецію розчинних рецепторів ФНП, що зумовлює адекватну нейтралізацію останнього, тим самим створюючи умови для розвитку вагітності. Ефект риб`ячого жиру більшою мірою пов`язаний з його протизапальною дією, про що свідчить зниження концентрації ФНП за відсутності нормалізації вмісту розчинних рецепторів до нього ІІ типу (рр75), а також більш глибокі, ніж при лікуванні прогестероном, зміни в стані лімфоцитарних субпопуляцій. Застосування прогестерону для лікування загрози мимовільного викидня нез`ясованої етіології є більш ефективним і патогенетичним, ніж застосування препаратів поліненасичених жирних кислот, представником яких є риб`ячий жир, що підтверджується результатами лабораторних досліджень і клінічних показників.

Зокрема більш низькою частотою гіпоксії плода та ФПН, особливо у ІІ триместрі вагітності. Треба зауважити, що патологія фетоплацентарного комплексу в разі застосування риб’ячого жиру частково була нівельована додатковим призначенням прогестерону вагітним 5 групи у ІІ триместрі вагітності.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення задачі удосконалення терапії загрози переривання вагітності у жінок з невиношуванням нез’ясованої етіології з урахуванням особливостей імунного статусу та перебігу вагітності.

1.У жінок з невиношуванням нез’ясованої етіології в анамнезі підвищена кількість гінекологічних захворювань: запальні процеси (30,4%), ерозія шийки матки (7,8%), розлад менструального циклу (7,8%), з приводу чого жінки проліковані з позитивним результатом до настання вагітності. Теперішня вагітність крім загрози переривання ускладнюється анемією (16,9%), гестозами (14,3%), плацентарною недостатністю (10,5%); найбільш частим ускладненням є гіпоксія плода (19,4 %).

2.До настання вагітності у жінок з невиношуванням у разі нормального вмісту прогестерону, естрадіолу в крові, відсутності відхилень кольпоцитограми спостерігається збільшення абсолютної кількості лімфоцитів, Т-лімфоцитів (СD3+), Т-цитотоксиків/супресорів (СD3+СD8+) та природних кілерів (СD16+/СD56+), зниження проліферативної активності лімфоцитів у відповідь на стимуляцію мітогенами, підвищення концентрації ФНП, що свідчить про наявність імунної дисрегуляції та дисбалансу.

3.Під час вагітності у жінок з невиношуванням нез’ясованої етіології в І триместрі спостерігається нормальний вміст прогестерону, естрадіолу та хоріонічного гонадотропіну в крові, але з’являються зміни кольпоцитологічної картини. За таких умов зберігається імунна дисрегуляція, яка є результатом відсутності адекватного реагування на вагітність з боку імунної системи в наслідок чого відбувається порушення формування імунорегуляторних процесів, спрямованих на захист плода та підтримку вагітності.

4.Проведення лікування з застосуванням прогестерону поліпшує клінічний стан жінок, супроводжується імунологічними змінами: зниженням відносної та абсолютної кількості ПК та проліферативної активності лімфоцитів у відповідь на мітоген лаконоса; відбувається повна нормалізація концентрації розчинних рецепторів ФНП обох типів, що свідчить про патогенетичність такого лікування.

5.У разі проведення негормональної терапії з включенням риб’ячого жиру також поліпшується клінічний стан жінок, спостерігається нормалізація концентрації розчинного рецептору ФНП, але тільки першого типу (рр55); при цьому поряд зі зменшенням відносної та абсолютної кількості ПК і зниження проліферативної активності лімфоцитів у відповідь на мітоген лаконоса має місце зменшення концентрації фактора некрозу пухлин в крові та зниження співвідношення СD4+/СD8+. Клінічно під час проведення негормональної терапії риб’ячим жиром спостерігається вірогідно більша частота розвитку плацентарної недостатності та гіпоксії плода у ІІ триместрі на тлі зниження рівня прогестерону в крові, що потребує додаткового призначення прогестерону в комплексі лікувальних заходів.

6.Ізольоване використання риб’ячого жиру для лікування загрози мимовільного викидня необхідно вважати недоцільним у зв’язку з ризиком виникнення гіпоксії плода та плацентарної недостатності вже у ІІ триместрі вагітності.

7.Призначення прогестерону вагітним з невиношуванням нез’ясованої етіології у І триместрі вагітності за даними гормональних, імунологічних та клінічних показників є найбільш ефективним методом лікування у разі загрозливого аборту на тлі нормального вмісту статевих гормонів та хоріонічного гонадотропіну. Використання прогестерону дозволяє в 91,3% зберегти вагітність, знизити розвиток гіпоксії плода до 10%, ФПН до 6%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Жінки, що поступають до акушерського відділення з діагнозом загроза самовільного аборту потребують ретельного обстеження (дообстеження) для підтвердження діагнозу, що включає: визначення статевих гормонів в крові та хоріонічного гонадотропіну, кольпоцитологічне дослідження піхвового вмісту, імунологічне дослідження.

2.Для своєчасної діагностики та розробки індивідуальної терапії під час загрозі переривання вагітності доцільно проводити поглиблене імунологічне обстеження, яке включає визначення природних кілерів (СD16+/СD56+), активованих Т-цитотоксиків/супресорів (СD3+СD8+HLA-DR+), співвідношення Т-хелперів/супресорів (СD4+/СD8+), фактору некрозу пухлин та його розчинних рецепторів І та ІІ типу (рр55, рр75).

3.У разі