НАЦIОНАЛЬНА АКАДЕМIЯ НАУК УКРАIНИ

ФIЗИКО-ХIМIЧНИЙ IНСТИТУТ iм. О.В. БОГАТСЬКОГО

ІВАНОВ ЮРІЙ ЕДУАРДОВИЧ

УДК 547.891.2’789.6

РЕАКЦІЇ ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ 1,6-ДИЗАМІЩЕНИХ
ДІІМІДАЗО[1,5-a; ?,5?-d]ПІРАЗИН-(4H, H)-5,10-ДІОНІВ
І 4,5-ДИЗАМІЩЕНИХ ІМІДАЗОЛІВ

02.00.03 – органiчна хiмiя

Автореферат
дисертацii на здобуття наукового ступеня
кандидата хiмiчних наук

Одеса – 2005

Дисертацiєю є рукопис.

Роботу виконано у відділі каталізу Фiзико-хiмiчного iнституту iм. О.В. Богатського НАН Украiни.

Науковий керівник | член-кореспондент НАН України, доктор хімічних наук, професор

Камалов Герберт Леонович,

Фiзико-хiмiчний iнститут iм. О.В. Богатського НАН України, завідувач відділу каталізу

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, професор

Обушак Микола Дмитрович,

Львівський національний університет ім. Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Вострова Людмила Миколаївна,

Одеський національний університет ім. І.І. Мечникова

Провідна установа | Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна МОН України

Захист вiдбудеться 28 жовтня 2005 року о 12 годинi на засiданнi спецiалiзованоi вченоi ради Д 41.219.02 в Фiзико-хiмiчному iнститутi iм. О.В Богатського НАН Украiни (65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86)

З дисертацiєю можна ознайомитися у науковiй бiблiотецi Фiзико-хiмiчного iнституту iм. О.В. Богатського НАН Украiни.

Автореферат розіслано 26 вересня 2005 р.

Вчений секретар
спецiалiзованоi вченоi ради,
кандидат хiмiчних наук, с.н.с. Л.О. Литвинова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтерес до гетероциклічних систем, які фрагментарно містять ядра імідазолу, історично обумовлений тією роллю, яку грають пуринові основи, що входять до складу нуклеїнових кислот, в забезпеченні процесів життєдіяльності, зокрема, в передачі коду спадкової інформації і синтезу білків. Протягом багатьох років розвиток досліджень в ряді імідазолу і конденсованих гетеросистем на його основі стимулюються не тільки інтересом до теоретичних аспектів хімії цих сполук, але й перспективністю пошуку нових препаратів для біології, медицини і сільського господарства.

Раніше Е.І. Івановим і співробітниками була показана можливість застосування похідних 1,6-дизаміщених діімідазо[1,5-а; ?,5?-d]піразин-(4H, H)-5,10-діонів (діімідазодикетопіперазинів, ДІДКП) для отримання змішаних похідних імідазол-4,5-дикарбонової кислоти.

Однак, отримані результати, на наш погляд, далеко не вичерпують синтетичні можливості ДІДКП і 4,5-дизаміщених імідазолів на їх основі. Так, зокрема, раніше практично не розглядались реакції гетероциклізації вказаних сполук дією моно- і бінуклеофілів.

Ці міркування й визначили основну мету і завдання даної роботи, а також вибір об’єкту і предмету даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами: Робота виконана в рамках теми державного бюджету “Розробка лікарських, кардіотропних препаратів на основі похідних пурину та його гомологів” (№ державної реєстрації 0193U041879, 1992-1996 рр.) і “Молекулярні механізми дії і конструювання біологічно активних речовин (нейротропних, противірусних, протимікробних)” (№ державної реєстрації 0102U001629, 2002-2006 рр.)

Мета та завдання дослідження. Метою роботи було виявлення особливостей гетероциклізації 1,6-дизаміщених діімідазо[1,5-а; ?,5?піразин-(4H, H)-5,10_діонів (ДІДКП) і змішаних похідних імідазол-4,5_дикарбонової кислоти.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити наступні завдання:

- розробити препаративно зручні методи синтезу нових похідних ДІДКП;

- вивчити можливості синтезу похідних імідазол-4,5-дикарбонової кислоти та 5-ароїлімідазол-4-дикарбонових кислот шляхом взаємодії отриманих ДІДКП з моно- і біфункціональними нуклеофілами;

- на основі отриманих ДІДКП і 4,5-дизаміщених імідазолів розробити принципово нові підходи до синтезу анельованих бі- та трициклічних систем.

Об’єкт дослідження - діімідазо[1,5-а; ?,5?-d]піразин-(4H, H)-5,10_діони і змішані похідні імідазол-4,5-дикарбонової кислоти.

Предмет дослідження – реакції гетероциклізації й отриманих на їх основі 4,5-дизаміщених імідазолів.

Методи дослідження – органічний синтез, зустрічний синтез, тонкошарова хроматографія, елементний аналіз, ІЧ, УФ і 1Н ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія і рентгеноструктурний аналіз (РСА).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено, що при взаємодії дихлороангідриду діімідазо[1,5-а; ?,5?-d]піразин-(4H, H)-5,10-діон-1,6_дикарбонової кислоти з бензолом, толуолом і моногалоїдобензолами в умовах реакції Фріделя-Крафтса утворюються відповідні дикетони: реакція відбувається зі збереженням дикетопіперазинового циклу.

Будова продуктів взаємодії похідних ДІДКП з нуклеофілами визначається природою використованого нуклеофілу: якщо у випадку О- і N_нуклеофілів утворюються 4,5-дизаміщені імідазоли, то реакція ДІДКП з гідразином та ?,щ_?іаміноалканами завершується утворенням відповідних імідазо[4,5пірадазинів і тетраазамакрогетероциклів, які анельовані з ядрами імідазолу.

На прикладі перетворення 5-азидокарбоніл-4-R-амінокарбоніл-імідазолів при кип’ятінні в безводному бензолі у похідних 1_ацил[1H]азепіну вперше експериментально показано, що реакція Курціуса може проходити за ланцюговим механізмом через стадію утворення відповідних ацилнітренів.

Практичне значення отриманих результатів. Результати роботи можуть знайти застосування в органічному синтезі. На основі похідних ДІДКП розроблені препаративно зручні методи синтезу нових 1,6_дизаміщених діімідазо[1,5-а; ?,5?-d]піразин-(4H,9H)-5,10-діонів, похідних 5?_бензоїл)- і 5_аміноімідазол-4-карбонових кислот, імідазол-4,5_дикарбонової кислоти, імідазо[4,5-c]фурану, 1-R-ксантинів, імідазол[4,5пірадазину, імідазо[4,5-1,4_діазоцину, 16- і 18_членних тетраазамакрогетероциклів, конденсованих з двома імідазольними ядрами.

Особистий внесок здобувача полягає в систематизації й аналізі даних літератури з проблеми, що розглядається, синтезі всіх вихідних і кінцевих сполук, оптимізації умов отримання цільових продуктів, інтерпретації даних ІЧ, УФ і 1Н ЯМР-спектроскопії і мас-спектрометрії. Постановка мети та завдань дослідження, інтерпретація отриманих результатів, формулювання основних положень та висновків дисертації виконані за участю наукового керівника.

В обговоренні завдань дослідження, плануванні експериментів і узагальненні результатів брали участь д.х.н., професор Е.І. Іванов і к.х.н., ст.н.с. А.О. Яволовський (ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України).

У співавторстві виконані рентгеноструктурні (д.х.н. О.В. Шишкін і к.х.н. Р.І. Зубатюк, НПО “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків), 1Н-ЯМР-(к.х.н., ст.н.с. М.І. Поволоцький, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ), ІЧ- і мас-спектральні (к.х.н., ст.н.с. О.В. Мазепа, провід. інж. С.П. Краснощека, ФХІ ім. О.В.Богатського НАН України) дослідження.

Усім вищезгаданим колегам автор висловлює щиру подяку за безцінну допомогу, поради й участь. Особлива сердечна подяка – моїм батькам за все зроблене для мене.

Апробація результатів. Матеріали дисертації доповідалися на III і V Конференції молодих вчених та студентів-хіміків Південного регіону України (м. Одеса, 2002, 2004), на Міжнародних конференціях “Хімія азотовмісних гетероциклів” (м. Харків, 1997, 2003), XV Міжнародній науково-технічній конференції “Химические реактивы, реагенты и процессы малотонажной химии” (м. Уфа, Росія, 2002), XX Українській конференції з органічної хімії (м. Одеса, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті у наукових фахових виданнях та тези 8 доповідей.

Структура й обсяг роботи. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), обговорення одержаних результатів (розділи 2 і ), висновків, списку використаних джерел (137 найменувань) і додатку. Робота викладена на 117 сторінках, містить 56 схем, 4 рисунка та 13 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. 4,5-ДИЗАМІЩЕНІ ІМІДАЗОЛИ І РЕАКЦІЇ
ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ НА ЇХ ОСНОВІ

Узагальнені відомості про отримання похідних ДІДКП, синтез на їх основі 4,5_дизаміщених імідазолів. Обговорюється можливість використання діестерів і діамінів імідазол-4,5_дикарбонової кислоти, а також 5-аміно-4_амінокарбонілімідазолів в синтезах біциклічних гетероциклів, що містять імідазольні ядра. З аналізу даних літератури зроблено висновок, що можливість використання похідних ДІДКП в реакціях прямої або постадійної гетероциклізації раніше практично не розглядалась.

2. СИНТЕЗ НОВИХ ДІІМІДАЗО[1,5-a;1?,5?-d]ПІРАЗИН-(4Н,9Н)_,10_ДІОНІВ, ПОХІДНИХ ІМІДАЗОЛ-4,5_ДИКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ І 5-АРОЇЛІМІДАЗОЛ-4_КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

Як вихідні сполуки для синтезу нових похідних ДІДКП ми вибрали дихлороангідрид 2.4, який був отриманий відомим способом (Схема 1), який містить конденсацію о-фенілендіаміну 2.1 з мурашиною кислотою, окиснення бензімідазолу 2.2 до імідазол-4,5-дикарбонової кислоти 2.3 і димеризацію останньої при кип’ятінні в суміші SOCI2 і ДМФА (10:1).

За модифікованою нами методикою дихлороангідрид 2.4 був перетворений у диетиловий естер 2.5 (Схема 2), а діаміди 2.6-2.8 отримані або нагріванням вихідної сполуки 2.4 і відповідного нітроаніліну у мольному співвідношенні 1:2 при кип’ятінні у льодяній оцтовій кислоті, або послідовним додаванням безводного ацетату натрію до суспензії 2.4 в розчині відповідного нітроаніліну (1:2) в льодяній оцтовій кислоті при 20-600С.

Використання дихлороангідриду 2.4 в ацилюванні за Фріделем-Крафтсом раніше не розглядалось. Нам не вдалось здійснити цю реакцію в системі бензол – AlCl3 (AlBr3). Однак, при взаємодії 2.4 з бензолом, толуолом, хлоро- і бромобензолами в нітробензолі у присутності AlCl3 (Схема ), ми отримали відповідні 1,6_діароїлдіімідазо[1,5-a; 1?,5?піразин-4Н,9Н-5,10-діони 2.9-2.12 з виходами 68-72%. Кислоти 2.13-2.16 утворюються як побічні продукти в результаті гідролізу сполук 2.9-2.12 при розкисненні реакційної суміші і можуть бути легко трансформовані в останні дією SOCI2 в ДМФА.

Раніше, на прикладі сполук 2.4 і 2.5, Е.І. Івановим і співробітниками була показана можливість використання ДІДКП для синтезу похідних імідазол-4,5_дикарбонової кислоти (І-4,5-ДК). В продовження цих досліджень нам представлялося найбільш доцільним і перспективним розглянути можливість синтезу амідоестерів і амідогідразидів І-4,5-ДК (Схема 3) із диетилового естера 2.5 і діамідів 2.6-2.8.

Умови отримання амідоестерів 2.18, 2.19, 2.23-2.30, 2.32 і 2.33 обумовлені характером (будовою) реагуючого аміну. Так, вторинні цикличні аміни реагують з 2.5 при кип’ятінні у безводному хлороформі, а первинні аліфатичні аміни - при кімнатній температурі в сухому 1,4_діоксані. У випадку ароматичних амінів реакція при кип’ятінні в CHCl3 помітно прискорюється при додаванні безводного триетиламіну.

Амідоестери 2.20-2.22 отримані при кип’ятінні діамідів 2.6-2.8 у абсолютному етанолі в присутності каталітичної кількості триетиламіну.

Гідразинолізом амідоефірів 2.17-2.33 синтезовані (Схема 3) амідогідразиди 2.34-2.50, які (як показано на прикладі амідогідразидів 2.37-2.39) можуть бути отримані також шляхом розкриття піразинового циклу діамідів 2.6-2.8 взаємодією з гідразин-гідратом.

Ми знайшли, що при взаємодії ДІДКП 2.9-2.12 з водою, метанолом, первинними амінами та о-фенілендіаміном (Схема 4) екзоциклічні кетогрупи не зачіпаються і продукти реакції є результатом приєднання відповідних нуклеофілів по карбонільним групам піразиндіонового циклу.

Так, при гідролізі 2.9-2.12 у присутності триетиламіну утворюються кетокислоти 2.13-2.16, кип’ятіння 2.9-2.12 у безводному метанолі призводить до кетоестерів 2.51-2.54, а взаємодія дикетону 2.9 з аміаком, первинними амінами та о_фенілендіаміном у безводному хлороформі - до кетоамідів 2.55-2.59 і 2.60, відповідно.

3. ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЯ 1,6-ДИЗАМІЩЕНИХ
ДІІМІДАЗО[1,5-a;1?,5?-d]ПІРАЗИН-4Н, 9Н-5,10-ДІОНІВ І
4,5_ДИЗАМІЩЕНИХ ІМІДАЗОЛІВ

До даної роботи гетероциклізація 1,6_дизаміщених ДІДКП практично не вивчалась. Відзначимо також , що використання діестерів і діамідів І_,5_ДК у перетвореннях подібного типу обмежене доступністю відповідних імідазо-[4,5піридазинів і похідних ксантинів, отриманих в умовах реакції Гофмана і Лоссена. І, нарешті, можливість використання амідогідразидів І_,5_ДК в реакціях гетероциклізаці раніше не розглядалась зовсім.

Термічне або фотохімічне перетворення ацилазидів (реакція Курціуса) використовувалась раніше для “зборки” імідазольного циклу в синтезі аналогів пурину із відповідних азинів. Разом з тим, реакція Курціуса раніше не застосовувалась для синтезу пуринів на основі похідних імідазолу. Саме такий підхід став основою розробленого нами методу синтезу важкодоступних 1R_заміщених ксантинів.

Амідоазиди 3.1-3.15 отримані (Схема 5) обробкою відповідних амідогідразидів 2.34-2.48 азотистою кислотою в оцтовій кислоті.

Був розроблений спеціальний спосіб очищення і обезводнення азидів 3.1-3.15, оскільки наявність води в субстраті або в розчиннику впливає на характер продуктів реакції.

При нагріванні ацилазидів 3.1-3.14 у водному діоксані або піридині отримані похідні 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (AICA) 3.39-3.52 і амідокислота 3.30, відповідно (Схема 6).

Встановлено, що найбільш прийнятними умовами для одержання 1R_ксантинів 3.16-3.22 є термоліз азидів 3.1-3.3, 3.7, 3.8, 3.13 і 3.15 у безводному піридині.

Несподіваним з’явився результат розкладу азидів 3.2, 3.9 і 3.11 в безводному бензолі – продуктами цієї реакції виявились (Схема 7) відповідні 1Н-азепіни 3.34-3.36. Крім того, ми встановили, що азепін 3.34 у точці плавлення (2150С) ізомеризується у біс_феніламід 3.37, який був ідентифікований зустрічним синтезом.

На наш погляд, утворення похідних 1Н-азепіну в описаних умовах однозначно свідчить, що у випадку досліджуваних азидів 3.2, 3.9 і 3.11 перегрупування Курціуса відбувається за ступінчастим механізмом - через стадію утворення ацилнітренів (A) і, ймовірно, продуктів впроваджування (Б), які далі ізомеризуються в азепіни 3.34-3.37.

Відмітимо, що дана схема суперечить загальноприйнятому уявленню про узгоджений механізм термічного розкладу ацилазидів, відповідно до якого виключається стадія утворення нітрен А:

При кип’ятінні ацилазидів 3.1-3.6, 3.9, 3.10 і 3.14 у абсолютному метанолі або трет-бутанолі (Схема 8) ми отримали уретани 3.69-3.78.

У випадку ацилазиду 3.2, крім очікуваного уретану 3.80, був виділений амідоестер 3.79, утворення якого можна розглядати як результат нуклеофільного заміщення N3-групи.

Ацилазиди 3.1-3.5, подібно AICA 3.39-3.52, при кип’ятінні у формаміді перетворюються у відповідні N-формілпохідні 3.59-3.68 (Схема 9), але не в 1R_гіпоксантини 3.82.

Азааналоги 1R-гіпоксантинів - імідазо[4,5-d]-1,2,3-триазини 3.53-3.58 легко утворюються при дії азотистої кислоти на відповідні AICA 3.39-3.52.

При взаємодії гідразин-гідрату як з 1,6_діароїл ДІДКП 2.9-2.12, так і з кетоестерами 2.51-2.54 з високими виходами утворюються (Схема ) відповідні імідазо[4,5-d]піридазини 3.83-3.86.

Якщо у випадку гідразину проміжні продукти виявлені не були, то при взаємодії ДІДКП 2.9 з о-фенілендіаміном вдалося виділити відповідний кетоамід 2.60, циклізація котрого в імідазо[4,5-f]-бензо-1,4_діазоцин 3.88 здійснена в результаті 6-годинного кип’ятіння в p_ксилолі у присутності p_толуолсульфокислоти. Діазоцин 3.88 не вдалося одержати зустрічним синтезом з кетоестеру 2.51.

Похідне імідазо[4,5-с]фурану – ?-лактон 3.87 отриманий відновленням ДІДКП 2.9 борогідридом натрію в абсолютному піридині (Схема 10), або сполуки 2.51 в метанолі.

Ми спробували також здійснити синтез 6-фенілпуринів, виходячи із кетоамідів 2.55 і кетокислот 2.16 (див. схеми 2 і 4).

Найбільш простий шлях отримання амінокетону 3.89 із кетоаміду 2.55 за Гофманом не привів до позитивного результату (Схема 11), що спонукало нас використати як синтон 5?_бромобензоїл)імідазол-4_карбонову кислоту 2.16. Отриманий з цієї кислоти ацилазид 3.91, без додаткового очищення кип’ятінням в сухому етанолі перетворений у відповідний уретан 3.92 (Схема ), гідразинолізом якого був отриманий о_амінокетон 3.93, але не альтернативний імідазо[4,5-c]-1,2,4-триазепін 3.94.

Сплавленням як о-амінокетону 3.89, так і уретану 3.92 з сечовиною синтезовано 6?-бромофеніл)пурин-2-он 3.95.

Відзначимо, що якщо при взаємодії гідразин-гідрату та о_фенілендіаміну з ДІДКП 2.9 і кетоестером 2.51 між проміжними продуктами відбувається лише внутрішньомолекулярна циклізація (Схема ), то у випадку конформаційно більш лабільних 1,2_етилен- і 1,3_пропілендіамінів (Схема 12), відповідні інтермедіати вступають виключно у міжмолекулярну конденсацію з утворенням тетраазамакрогетероциклів 3.98-3.100, будова яких підтверждена спектральними даними і кислотним гідролізом цих сполук (Схема 12) у гідрохлориди 3.102-3.104, а у випадку сполуки 3.98 - рентгеноструктурним аналізом (мал. 3.1).

В кристалі (мал. 3.2) сполука 3.98 знаходиться у вигляді сольвату (1:1) з диметилсульфоксидом.

Молекула макрогетероциклу 3.98 знаходиться у ванноподібній конформації, фрагменти якої, що примикають до імідазольних циклів, помітно сплощені (середньоквадратичні відхилення атомів від площини складають 0,071 A і 0,065 A, відповідно; кут між площинами 55,40(7)0), атоми азоту макроциклу зв’язані внутрішньомолекулярними водневими зв’язками (H...N 1,96 – 1,93 A), а феніли орієнтовані практично перпендикулярно відносно зв’язків >C=N-, що мають Е-конфігурацію.

В кристалі також виявлені міжмолекулярні Н_зв’язки, за рахунок яких молекули тетраазамакрогетероциклу 3.98 утворюють нескінченні ланцюжки.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Иванов Ю.Э., Яволовский А.А., Иванова Р.Ю. Имидазо[4,5-с]-фуран – новая гетероциклическая система // Химия гетероцикл. соединений. – 2000. - № . - С.   (Постановка завдання, інтерпретація результатів, хімічний експеримент).

2.  Иванов Ю.Э., Мазепа А.В., Яволовский А.А., Краснощекая С.П. Синтез и превращения 1,6-дибензоил-5H,10H-диимидазо[1,5-a; ?,5?пиразин-5,10_диона // Химия гетероцикл. соединений. – 2003. - № .  С. (Виконання хімічного експерименту, аналіз і трактовка отриманих результатів).

3. Иванов Ю.Э., Яволовский А.А., Иванов Э.И., Камалов Г.Л. Особенности превращения 5_азидокарбонил-4-фениламинокарбонил имидазола в реакции Курциуса // Докл. НАН Украины. – 2004. - № .  С. (Постановка завдання, інтерпретація результатів, хімічний експеримент).

4.  Иванов Ю.Э., Яволовский А.А., Басок С.С., Шишкин О.В., Зубатюк Р.И., Камалов Г.Л., Иванов Э.И. Синтез и структура продуктов реакции 4,9_дибензоилдиимидазо[1,5-a; ?,5?пиразин-5,10(1H,6H)-диона с 1,2_ди-аминоэтаном и 1,3 диаминопропаном // Вісник Одеського національного університету. Сер. Хімія. – 2004. – Т. , вып. . – С. 107-112 (Постановка завдання, інтерпретація результатів, хімічний експеримент).

5. Іванов Ю.Е., Мамонтов В.П., Іванова Р.Ю., Мазепа О.В. Синтез та перетворення нових похідних імідазол-4,5-дикарбонової кислоти Міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ ). - Харків, - 1997. - С. 65.

6. Іванов Ю.Е., Яволовський А.О. Синтез і перетворення 4_азидокарбоніл-5_бензоїл-4_ариламіно)-карбонілімідазолу // Міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ ). - Харків, - 2000. - С. .

7. Іванов Ю.Е., Яволовський А.О. Про взаємодію 4,9_дибензоїл-діімідазо1,5; 1,5-d-4,9-(5H,10H)-діону з 1,2-діамінами // Міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ ). - Харків, - 2000. - С. 178.

8. Іванов Ю.Е. Діімідазо[1,5-a; ?,5ґ-d]?іразін-4,9-діони, синтез і властивості // III Конф. молодих вчених та студентів-хіміків Південного регіону України. - Одеса, - 2000.- С. 11.

9. Іванов Ю.Е. Синтез мезо- і макрогетероциклів на основі діімідазо[1,5_а; 1?,5?піразин-5,10-діонів та деяких їх похідних // V Конф. молодих вчених та студентів-хіміків Південного регіону України. - Одеса, - 2002.- С. 24.

10. Иванов Ю.Э. 5-Азидокарбонил-4R-аминокарбонилимидазолы – новые реагенты для синтеза производных 5_аминоимидазол-4_карбоксамидов и 1-H-азепина // XV Междунар. науч.-техн. конф. “Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии” (Реактив-2002). - Уфа (Россия) - 2002. - С. .

11. Ivanov U.E. About problem of Curtius’ reaction mechanism // Міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ ). - Харків, - 2003. - С. 81.

12. Иванов Ю.Э., Яволовский А.А., Иванов Э.И., Камалов Г.Л. Новый подход к синтезу 1-R-замещенных ксантинов // ХХ Укр. конф. з органіч. хімії. – Одесса, – 2004. –Т. 2. – С. 501.

АНОТАЦІЯ

Іванов Ю. Е. Реакції гетероциклізації 1,6-дизаміщених діімідазо[1,5; 1?,5?піразин-(4Н, Н)-5,10-діонів і 4,5_дизаміщених імідазолів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2005.

Дисертація присвячена синтезу та реакціям гетероциклізації нових 1,6_дизаміщених похідних діімідазо[1,5-a; ?,5?-d]піразин-4Н,9Н-5,10-діону (ДІДКП) і 4,5-дизаміщених імідазолів на їх основі.

Вперше встановлено, що при взаємодії дихлороангідриду 4Н,9Н-діімідазо[1,5-a; ?,5?піразин-5,10-діон-1,6_дикарбонової кислоти з бензолом, толуолом і моногалогенобензолами в умовах реакції Фріделя-Крафтса утворюються відповідні дикетони. Реакція проходить зі збереженням дикетопіперазинового циклу.

Будова продуктів взаємодії похідних ДІДКП з нуклеофілами визначається природою використованого нуклеофілу: якщо у випадку O- і N_мононуклеофілів утворюються 4,5-дизаміщені імідазоли, то реакція ДІДКП з NaBH4, гідразином і ?,щ_?іаміноалканами закінчується утворенням відповідних імідазо[4,5_с]фуранів, імідазо[4,5піридазинів і тетраазамакрогетероциклів, анильованих з ядрами імідазолу.

Встановлено, що в залежності від умов реакції 5-азидокарбоніл-4R_амінокарбонілімідазоли можуть бути також перетворені у відповідні 5_аміно-4R-амінокарбоніл-, 5_алкоксикарбоніламіно-4R-амінокарбоніл-імідазоли і 1R-заміщені ксантини.

На прикладі перетворення 5-азидокарбоніл-4_амінокарбоніл-імідазолів при кип’ятінні у безводному бензолі у похідні 1_ацил[1Н]азепіну вперше експериментально показано, що реакція Курціуса може проходити за ступінчастим механізмом через стадію утворення відповідних ацилнітренів.

Ключові слова: діімідазо[1,5-a; ?,5?-d]піразин-4Н,9Н-5,10-діони, макрогетероцикли, мезогетероцикли, синтез, гетероциклізація, ацилазид, реакція Курціуса.

АННОТАЦИЯ

Иванов Ю.Э. Реакции гетероциклизации 1,6_дизамещенных диимидазо[1,5-a; ?,5?-d]пиразин-(4Н, Н)-5,10-дионов и 4,5_дизамещенных имидазолов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2005.

Диссертация посвящена синтезу и реакциям гетероциклизации новых 1,6_дизамещенных производных диимидазо[1,5-a; ?,5?-d]пиразин-4Н,9Н-5,10-диона (ДИДКП) и 4,5-дизамещенных имидазолов на их основе.

Впервые установлено, что при взаимодействии дихлорангидрида-4Н,9Н-диимидазо[1,5-a; ?,5?пиразин-5,10-дион-1,6_дикарбоновой кислоты с бензолом, толуолом и моногалогенбензолами в условиях реакции Фриделя-Крафтса образуются соответствующие дикетоны: реакция проходит с сохранением дикетопиперазинового цикла.

Строение продуктов взаимодействия производных ДИДКП с нуклеофилами определяется природой используемого нуклеофила: при нагревании с водой в присутствии триэтиламина образуются соответствующие 4(5)-(4?-R-бензоил)имидазол-5(4)-карбоновые кислоты, кипячение в безводном метаноле приводит к производным 4(5)_(R'_бензоил)-5(4)_метокси-карбонилимидазола; с первичными аминами и о_фенилендиамином в безводном хлороформе реакция проходит с образованием производных 4(5)?-бензоил)-5(4)_амино-карбонил-имидазола. Взаимодействие ДИДКП и производных 4(5)_(R'_бензоил)-5(4)_метоксикарбонилимидазола с NaBH4 и гидразином завершается образованием соответствующих имидазо[4,5_с]фуранов и имидазо[4,5пиридазинов, ?,щ_?иаминоалканы в условиях реакции образуют 16-, 18_членные тетраазамакрогетероциклы, аннелированные с ядрами имидазола. Синтез имидазо[4,5-f]-бензо-1,4_диазоцина осуществлен нагреванием 4(5)-бензоил-5(4)?_аминофенил)аминокарбонилимидазола в кипящем p_ксилоле в присутствии ПТСК.

При обработке амидогидразидов имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты HNO2 в ледяной уксусной кислоте получены производные 5_азидокарбонил-4аминокарбонилимидазола.

Установлено, что в зависимости от условий реакции 5_азидокарбонил-4_аминокарбонилимидазолы могут быть превращены в соответствующие 5_амино-4аминокарбонил- (водный 1,4_диоксан), 5_фолмиламино-4_аминокарбонил- (водный формамид), 5_алкокси-карбониламино-4_аминокарбонилимидазолы (абсолютный метанол или трет-бутанол) и 1замещенные ксантины (безводный пиридин). Имидазо[4,5-d]-1,2,3-триазины получены под действием азотистой кислоты на соответствующие производные AICA.

На примере превращения 5-азидокарбонил-4_аминокарбонил-имидазолов в кипящем безводном бензоле в производные 1_ацил[1Н]азепина, впервые экспериментально показано, что реакция Курциуса может проходить по ступенчатому механизму: через стадию образования соответствующих ацилнитренов.

Ключевые слова: диимидазо[1,5-a; ?,5?-d]пиразин-4Н,9Н-5,10-дионы, макрогетероциклы, мезогетероциклы, синтез, гетероциклизация, ацилазид, реакция Курциуса.

SUMMARY

Ivanov Yury Eduardovich. The heterocyclization reactions of 1,6diimidazo[1,5-a; ',5'-d]pyrazine-(4H,9H)-5,10-diones and 4,5imidazoles. – Manuscript.

Thesis for the candidate degree (chemistry, speciality 02.00.03 – organic chemistry). A.V.Bogatsky Physico-Chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, 2005.

Thesis is dedicated to the synthesis and reactions of heterocyclization of new 1,6-disubstituted diimidazo[1,5-a; ',5'-d]pyrazine-(4H,9H)-5,10-dione (DIDKP) and 4,5-disubstituted imidazoles based on them.

For the first time it has been established, that at the interaction of dichloranhydride-4H,9H-diimidazo[1,5-a; ',5'-d]pyrazine-5,10-dione-1,6-dicarboxylic acid with benzene, toluene and mono halogenbenzenes the corresponding diketones are formed under conditions of Friedel-Crafts reaction: diketopiperazine cycle is kept at the reaction.

Structure of products of interaction between DIDKP derivatives and nuclophiles is determined by the nature of the used nucleophile: the 4,5_disubstituted imidazoles are formed in case of O- and N-mononucleophiles, but the DIDKP reaction with NaBH4, hydrazine and б,щ-diaminoalkanes is resulted in the formation of corresponding imidazo[4,5-c]furanes, imidazo-[4,5yridazines and tetraazamacroheterocycles annelated with imidazole nuclei.

It has been established that 5-azidocarbonyl-4R-aminocarbonylimidazoles depending on the conditions of reaction could be transformed into corresponding 5R-aminocarbonyl-, 5-alkoxycarbonylamino-4R-aminocarbonylam-idazoles as well as into 1R-substituted xantines.

5-Azidocarbonyl-4-R-aminocarbonyl-imidazoles transformation into derivatives of 1-acyl[1H]azepine in boiling waterless benzene was used for the first time as an example for the demonstration that Curtius reaction could be realized by the stepped mode of action through the stage of formation of corresponding acylnitrenes.

Key words: diimidazo[1,5-a; ',5'-d]pyrazine-4H,9H-5,10-diones, macroheterocycles, mesoheterocycles, synthesis, heterocyclization, acylazide, Curtius reaction.