ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ЛІТВІНОВА Ірина Олександрівна

УДК 616.127-007.61-07: 575.113]-085.22

ВПЛИВ ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНУ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО

ФЕРМЕНТУ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ

ЛІКУВАННЯ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТРОФІЧНУ КАРДІОМІОПАТІЮ

14.01.11. – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ –2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України, м. Харків.

Науковий керівник: доктор медичних наук,

Заслужений діяч науки і техніки України,

професор Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуюча кафедри

кардіології та функціональної діагностики,

м. Харків

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Воронков Леонід Георгійович,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідуючий відділу серцевої недостатності, м. Київ

доктор медичних наук, професор

Стаднюк Леонід Антонович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри терапії та геріатрії, м. Київ

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична акаде- мія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та проф. патології

Захист дисертації відбудеться 25.10.2005 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології

ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5.

Автореферат розісланий 15.09.2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогоднішній день загальновизнано, що гіпертрофічна кардіоміопатія (ГКМП) є генетично детермінованим захворюванням, яке успадковується за аутосомно-домінантним типом [Амосова Е.Н., Целуйко В.И., Ковалевская О.С., 1999]. Клінічний перебіг ГКМП характеризується синкопальними або пресинкопальними станами, розвитком діастолічного варіанту серцевої недостатності (СН), життєнебезпечних аритмій та схильністю до раптової смерті. Ця симптоматика обумовлена більш ніж 200 мутаціями 11 генів, які відповідають за формування фенотипічних проявів цієї патології [Kok W.E.M., Baars M.J.H., 2003]. Окрім мутацій основного гену, клінічний перебіг ГКМП залежить від генетичного фону хворого та чинників довкілля. Одними з найбільш несприятливих генетичних маркерів, які погіршують перебіг захворювання, є мутації в генах, що активують процеси гіпертрофії та проліферації, наприклад, гени ренін-ангіотензинової системи (РАС) [Степанов В.А., Пузырев К.В. и др., 1998, Kusnetsova T., Staessen J.A. et al., 1999, Минушкина Л.О., 2001]. Ключовим ферментом системи є ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ) [Kohno M., Yokokawa K. et al., 1999, Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002], тому вивчення поліморфізму відповідного гену АПФ, взаємозв?язок його з клінічними проявами ГКМП, ступенем гіпертрофії, характером та виразністю ремоделювання міокарда, показниками гемодинаміки, активністю АПФ – є надзвичайно актуальним.

Прогресуючий клінічний перебіг ГКМП, значне зниження якості життя, у тому числі молодих хворих, наявність в окремих випадках безсимптомного перебігу захворювання, схильність до раптової смерті – обумовлюють необхідність своєчасної діагностики захворювання. Генетичний поліморфізм обумовлює клінічну гетерогенність хворих на ГКМП, що, в свою чергу, потребує розробки диференційованих підходів до її лікування

Великих багатоцентрових досліджень по оцінці ефективності того чи іншого методу лікування ГКМП до теперішнього часу не проводилося. Тому, чітких рекомендацій, які б ґрунтувалися на доказовій медицині, на сьогоднішній день немає.

Зважаючи на це, надзвичайно актуальним є опрацювання підходів до лікування хворих на ГКМП, які б не тільки забезпечували покращання стану цих пацієнтів, а й впливали на перебіг захворювання. Враховуючи, що розвитку та прогресуванню гіпертрофії при ГКМП сприяє гіперактивність міокардіальної РАС з гіперпродукцією ангіотензину II (АТ II) без участі АПФ [Мареев В.Ю., 2001, Свищенко Е.П. и др., 2002], можна припустити, що препарати з класу антагонистів рецепторів АТ II (сартани) будуть чинити блокуючу дію на проявлення негативних ефектів АТ II (гіпертрофію та проліферацію кардіоміоцитів, розвиток фіброзу та колагенозу в серцевому м?язі). Тому, вивчення доцільності використання та ефективності антагонистів рецепторів АТ II при ГКМП є актуальною проблемою. Крім того, в доступній літературі не знайдено даних про негативний вплив сартанів щодо поглиблення обструкції ВТЛШ.

Зв?язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри кардіології і функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО) МОЗ України: ?Вплив поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту на клініко-гемодинамічні особливості артеріальної гіпертензії та ефективність її лікування?, яка виконується за планом МОЗ України (2003-2006 рр.), реєстраційний номер 01.03 U004133.

Автор виконувала окремі фрагменти науково-дослідницької роботи, проводила клініко-інструментальні та генетичні дослідження хворих на ГКМП, есенціальну артеріальну гіпертензію та їх порівняльну характеристику.

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є розробка підходів до використання блокаторів рецепторів АТ II у хворих на ГКМП на підставі вивчення зв?язку поліморфізму гену АПФ з клініко-гемодинамічними показниками та ефективності терапії.

Задачі дослідження:

1. Дослідження впливу поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг захворювання.

2. Вивчення особливостей внутрішньосерцевої кінетики у хворих на ГКМП з різними генотипами.

3. Визначення плазмової активності АПФ в залежності від I/D- поліморфізму.

4. Оцінка діастолічної функції ЛШ та факторів, які впливають на її порушення.

5. Оцінка ефективності терапії бета-блокаторами та антагоністами рецепторів АТ II при ГКМП.

Об?єкт дослідження. Фактори, які впливають на визначення клінічних проявів ГКМП.

Предмет дослідження. Поліморфізм гену та рівень активності АПФ, їх зв?язок з клінічним перебігом захворювання; вплив блокаторів рецепторів АТ II.

Методи дослідження. При виконанні досліджень використовували наступні методи: загальноклінічні – аналіз скарг хворих, даних анамнезу та об?єктивного обстежування; інструментальні – аналіз даних електрокадіограми (ЕКГ), ехо-кардіографії (ЕХО-КГ) та Допплер-ехокардіографії; метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з подальшим електрофорезом – вивчення поліморфізму гену АПФ; кінетичний метод – визначення рівня плазмової активності АПФ.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі проведення клініко-гемодинамічного дослідження в співставленні результатів ЕХО-КГ, Допплер-КГ, визначення генотипу та оцінки рівня плазмової активності АПФ встановлено, що у хворих на ГКМП частіше зустрічається D-алель гену АПФ. Наявність D-алелю в гені АПФ супроводжується більш тяжким перебігом ГКМП (рання маніфестація захворювання, часта розповсюдженість обструкції ВТЛШ, наявність вираженого ступеню гіпертрофії, випадки раптової смерті у родичів хворих). Встановлено, що в осіб з ГКМП – носіїв D-алелю, зустрічається найбільш висока активність АПФ.

Доведена наявність взаємозв?язку між DD-генотипом у хворих на ГКМП з обструкцією ВТЛШ, ступенем гіпертрофії міокарда, вираженістю змін показників гемодинаміки (ЕХО-КГ, Допплер-КГ), що підтверджено більш вираженими змінами значення хвилинного об?єму серця (ХОС), товщини міжшлуночкової перетинки (ТМШП), збільшення розмірів лівого передсердя (ЛП), значення кінцево-діастолічного розміру ЛШ (КДРЛШ) та показника глобальної серцевої функції Tei-index.

Вперше встановлено, що включення блокаторів рецепторів АТ II (сартанів) до лікування ГКМП забезпечує позитивну динаміку клінічних проявів у хворих з DD-генотипом та обструктивною формою ГКМП. При тривалій терапії препаратами цього класу можна чекати на позитивну динаміку клініко-гемодинамічних показників в осіб з ID- та II-генотипами.

Практичне значення одержаних результатів. В роботі встановлено залежність між рівнем активності АПФ, поліморфізмом гену АПФ, ступенем гіпертрофії та клінічним перебігом захворювання. В дисертації доведено, що найбільш несприятливим у хворих на ГКМП є DD-генотип, який супроводжується значною гіпертрофією, переважною розповсюдженістю обструкції ВТЛШ та ускладненим клінічним перебігом. Ці факти обумовлюють необхідність призначення сартанів, які позитивно впливають на показники гемодинаміки та забезпечують уповільнення подальшого збільшення гіпертрофії. Доведено, що ірбесартан не поглиблює обструкцію ВТЛШ та може призначатися хворим з цією формою ГКМП.

Впровадження результатів дослідження. Основні результати дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрі кардіології та функціональної діагностики ХМАПО, також результати впроваджені в клінічну практику кардіологічних відділень міської лікарні №8 м. Харкова, міської лікарні швидкої та невідкладної допомоги №4, центральної клінічної лікарні №5, обласної клінічної лікарні, що підтверджено актами впроваджень. За матеріалами дисертації отримано деклараційний патент України на винахід (№ 68616А) ?Спосіб лікування гіпертрофічної кардіоміопатії? (Целуйко В.Й., Літвінова І.О., 2004).

Особистий внесок здобувача. В дисертації викладено результати теоретичних та експериментальних досліджень, що проведені автором особисто. Автор самостійно проводила клінічні, біохімічні та інструментальні дослідження, аналіз та статистичну обробку отриманих результатів.

Автор особисто провела патентно-інформаційний та літературний пошук, проаналізувала результати вітчизняних, зарубіжних та власних спостережень по темі дисертації, самостійно написала всі розділи дисертації, по основним положенням підготувала наукові праці до друку.

Автор особисто приймала участь в оформленні деклараційного патенту України по способу лікування гіпертрофічної кардіоміопатії.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаціійної роботи були представлені тезами на Науково-практичній конференції ?Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування серцевої недостатності? 18-19 грудня 2003р., м. Запоріжжя; Всеукраїнській науково-практичній конференції ?Терапевтичні читання? 20-21 травня 2004р., присвяченій пам?яті акад. Л.Т. Малої; Науково-практичній конференції ?Актуальні питання клінічної кардіології? 20-21 січня 2004р., присвяченій 25-річчю кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО; Науково-практичній конференції з міжнародною участю ?Генетика мультифакторіальних захворювань? 26-27 жовтня 2004р., м. Київ; доповідями на Днях кардіолога, що проводяться ХМАПО; міжвузівській конференції молодих вчених ?От фундаментальных исследований – к прогрессу в медицине? 17-18 січня 2005р., м. Харків.

Апробація дисертації проведена на спільному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти, відділу генетики Інституту терапії АМН України ім. акад. Л.Т. Малої та медичної ради міської клінічної лікарні №8 м. Харкова

(протокол № 46 від 25.01.2005 року).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 7 статтей в наукових виданнях, які рекомендовані ВАК України (1 стаття в моноавторстві), 2 роботи в матеріалах наукових з?їздів та конференцій. Отриманий деклараційний патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації складає 160 сторінок. Роботу ілюстровано 45 таблицями та 7 рисунками. Дисертація включає вступ, огляд літератури, клінічну характеристику хворих та опис методик досліджень, 4 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації. Список використаних джерел містить 198 літературних найменування, з яких 42 кирилицею та 156 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих, методи дослідження та лікування. Робота базується на обстеженні 70 хворих на ГКМП, серед яких було 36 чоловіків (51,4%) та 34 жінки (48,6%), середній вік становив 41,8 ± 1,8 років. Середня тривалість захворювання становила 4,54 ± 0,5 років. Хворі були обстежені в кардіологічних відділеннях міської клінічної лікарні №8 м. Харкова, яка є базою кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО.

Контрольну групу склали 30 осіб з есенціальною артеріальною гіпертензією (ЕАГ), 20 чоловіків (66,6%) та 10 жінок (33,3%), середнім віком 48,4 ± 1,0 років.

В комплекс обстеження були включені наступні методи: ЕКГ, ЕХО-КГ, Допплер-ехокардіографія, визначення генотипу хворого та рівня плазмової активності АПФ.

ЕКГ реєстрували на 12-канальному електрокардіографі ЕК-1204.

Діагноз ГКМП встановлювався, грунтуючись на ЕХО-КГ дослідженні двома незалежними спеціалістами з урахуванням рекомендацій B.J. Maron [1997, 2002]; крітерієм для постанови діагнозу була наявність гипертрофії ділянки серцевого м?язу, товщина якого в 1,3 рази більша за товщину задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ) (при асиметрічній формі ГКМП), або наявність гіпертрофії більше, ніж 1,5 см при відсутності причин для її розвитку (артеріальної гіпертензії, ураження клапанів аорти ревматичного або атеросклеротичного генезу) – при симетричній формі ГКМП. При проведенні ЕХО-КГ оцінювали наступні показники: розмір ЛП (см), КДРЛШ (см), кінцево-систолічний розмір ЛШ (КСРЛШ, см), діастолічну товщину міжшлуночкової перетинки (МШП, см), діастолічну товщину ЗСЛШ (см), ФВ (%), наявність ознак обструкції ВТЛШ: передньосистолічний рух стулки мітрального клапану до гіпертрофованої базальної ділянки МШП.

Масу міокарда (ММЛШ, г) визначали за модифікованою формулою Американського товариства ехокардіографії ?Penn-cubе? для некоронарогенних захворювань [Devereux R.B., Reichek N., 1977]:

ММЛШ = 0,8 · 1,04 · [(КДР + МШП + ТЗСЛШ)3 – КДР3)] + 0,6.

Для оцінки ДФ ЛШ хворим на ГКМП проводили Допплер-КГ дослідження на апараті ?Aloka ECHOCAMERA SSD-650? (Японія).

Для відображення стану ДФ ЛШ використовували наступні показники [Домницкая Т.М., Алехин М.Н. и др., 2000, Новиков В.И., Новикова Т.Н. и др., 2001, Charron Ph., Gackowski A. et al., 2002]:*

Е – пікова швидкість раннього діастолічного потоку*

А – пікова швидкість максимальної передсердної систоли*

Співвідношення Е/А*

DT – час уповільнення раннього діастолічного наповнення*

IVRT – час ізоволюмічного розслаблення

Показники ДФ ЛШ у 5 хворих з постійною формою фібрілляції передсердь не оцінювали із-за неповноцінності значення швидкості максимальної передсердної систоли.

Значення Tei-index (Допплер-ЕХО-КГ індекс), який відбиває стан глобальної серцевої функції та включає систолічні та діастолічні часові інтервали обчислювали за наступною формулою: Tei-index = (IVRT + IVCT) / ET, де в чисельнику сума часу ізоволюмічного розслаблення та часу ізоволюмічного скорочення, а в знаменнику – час викиду ЕТ, який є різницею між часом кардіоциклу та сумою IVRT, IVCT, MF (МF – час трансмітрального потоку) [Brach C. et al., 2002, Harjai K.J., Scott L. et al., 2002]. В нормі Tei-index складає 0,39 ± 0,10.

Зразки крові для визначення генотипу та активності АПФ забирали з ліктьової вени вранці натще. Вивчення поліморфізму гену АПФ проводили за допомогою ПЛР [Шуть И.В., Кравченко Н.А., 2003]. Визначення рівню плазмової активності АПФ проводили кінетичним методом [Buttery J.E., Stuart S., 1993]. Одиниця вимірювання активності АПФ – мкмоль · хв-1 · л-1.

В результаті проведеного ЕХО-КГ дослідження було встановлено, що 24 хворих (34,2%) середнім віком 36,8 ± 3,6 роки мали обструкцію ВТЛШ.

Вираженість гіпертрофії у 48 хворих (68,6%) відповідала I ступеню та склала 1,72 ± 0,05 см, у 16 (22,8%) відповідала II ступеню – 2,3 ± 0,17 см та у 6 хворих (8,5%) – Ш ступеню – 2,88 ± 0,6 см. Слід зазначити, що всі хворі з високим ступенем гіпертрофії мали ранню маніфестацію ГКМП в віці до 20 років.

В залежності від переважної локалізації ділянки гіпертрофії хворі розподілилися наступним чином (рис. 1):

Рис. 1. Розподіл хворих ГКМП від переважної локалізації ділянки гіпертрофії

Як видно, найбільш питому вагу склали особи з асиметричною гіпертрофією МШП.

При аналізі скарг хворих на ГКМП виявлено, що найбільш розповсюдженим був біль в ділянці серця, який зустрічався у 66 хворих (94,2%), це був типово ?коронарний? біль, що відповідав II-III ф.кл. стенокардії. Задишка або почуття нестачі повітря відзначена у 48 хворих (68,6%). На загальну слабкість, підвищену стомленість скаржилися 42 пацієнти (60%) з ГКМП, причому незалежно від статі, віку та ступеню вираженості гіпертрофії.

Як відомо, у майже 90% хворих на ГКМП розповсюджені часті та тяжкі порушення ритму [Целуйко В.И., Ковалевская О.С., 1999, Elliott P.M., Poloniecki J. et al., 1999]. В нашому дослідженні 50 пацієнтів (71,4%) скаржилися на серцебиття, перебої в роботі серця, у тому числі хворі в віці до 40 років (за винятком осіб з безсимптомним перебігом ГКМП).

Запаморочення, здебільшого, без зв?язку з фізичними або психоемоційними навантаженнями, відзначили 33 пацієнти (47,1%). Скарги на непритомний стан вказали 22 хворих (31,4%), всі вони були з обструкцією ВТЛШ та високим ступенем гіпертрофії міокарда.

Серед обстежених хворих у 4 (5,7%) виявлено безсимптомний перебіг захворювання. У двох пацієнтів з безсимптомним перебігом хвороби була обтяжена спадковість – їхні матері страждають на ГКМП (причому, в одному випадку у дочки та матері виявлено обструктивну форму захворювання).

При об?єктивному дослідженні майже у 33 хворих (47,1%) звертала на себе увагу блідість та акроцианоз шкіри, причому, найбільш вираженою блідість була в осіб з обструкцією ВТЛШ. Систолічний шум на верхівці відмічено у 26 (37,1%), а шум вигнання було зафіксовано у 18 хворих (25,7%), всі вони мали обструктивну форму ГКМП.

У 2 осіб (2,8%) з проявами ознак СН IIБ виявлено значне зниження ФВ до 28% та 34% відповідно. У 68 пацієнтів (97,1%) СН мала діастолічний варіант (тобто збережену систолічну функцію ЛШ).

Аналіз спадковості обстежених хворих на ГКМП дозволив встановити, що 15 пацієнтів (21,4%) мали обтяжений сімейний анамнез (захворювання на ГКМП близьких родичів, батьків), а 8 хворих (11,4%) вказали на випадки раптової смерті у сім?ї, причому серед цих осіб – 3 пацієнти (37,5%) були з обструкцією ВТЛШ.

Найбільш поширені ускладнення клінічного перебігу ГКМП у обстежених хворих – це перенесені інфаркти міокарда та ішемічні інсульти. Так, 8 пацієнтів (11,4%) перенесли гострі порушення мозкового кровообігу, 6 хворих з цієї групи (75%) страждали на обструктивну форму ГКМП та мали ТМШП 2,17 ± 0,35 см. Розмір ЛП у цих осіб становив 4,5 ± 0,3 см. 11 хворих (15,7%) вказали на перенесений інфаркт міокарда, проте лише у 3 з них (27,3%) була обструкція ВТЛШ.

При об?єктивному огляді пацієнтів контрольної групи встановлено, що у всих них ослаблений I тон на верхівці, на аорті акцентований II тон, систолічний шум був зафіксований на верхівці у 9 хворих (30%), на аорті – у 3 (10%). Концентричний тип гіпертрофії ЛШ зустрічався у 28 хворих (93,3%), ексцентричний був лише у 2 (6,6%), обидва пацієнти перенесли інфаркти міокарда з локалізацією в ЗСЛШ, що призвело до значного її потоншання у відношенні до вихідного рівня.

Середній показник АТ в контрольній групі хворих виявився вірогідно вищим, ніж в групі пацієнтів з ГКМП:

189 ± 15 / 106 ± 7 проти 133 ± 4 / 79 ± 2 мм рт ст ( р < 0,001).

64 пацієнти (91,4%) приймали бета-блокатор бетаксолол (Локрен фірми ?Sanofi Synthelabo?, Франція), який призначався з індивідуальним підбором дози (середня доза його склала 10 мг на добу), з урахуванням протипоказань. До терапії бетаксололом 66 (94,3%) пацієнтам був доданий ірбесартан (Апровель фірми ?Sanofi Synthelabo?, Франція) в дозі 75-150 мг на добу. Статистична обробка отриманих результатів грунтується на обрахуванні середнього значення, стандартної помилки середнього, визначення достовірності розбіжностей кількісних параметрів за перевірки ?нульової? гіпотези із застосуванням t-критерію Student та оцінкою розбіжності за рівнем значущості р для t-критерію < 0,05. Для оцінки імовірності розбіжностей в двох незв?язаних групах використовували непараметричний критерій Mann-Witney-Wilkoxon. Взаємозв?язки між параметрами оцінювали за допомогою коефіцієнта вибіркової кореляціії (r)

K. Pearson для нормального розподілу масивів, вірогідність визначали в співставленні показників з критичними. Для обробки матеріала використовували спеціалізовані програми статистичного аналізу ?SGWIN Statfolios? та електронні таблиці ?Exel Statistica 7? фірми Microsoft для комп?ютера.

Результати дослідження та їх обговорення. В результаті проведеної ПЛР у хворих на ГКМП було встановлено три генотипи (рис.2):

Рис. 2. Розподіл хворих на ГКМП в залежності від генотипу.

Приведені дані свідчать, що майже половину пацієнтів склали хворі з DD-генотипом – 31 хворий (44,2%), з яких у 21 виявлена обструкція ВТЛШ та ТМШП 2,65 ± 0,1 см, що підтверджувалося більш тяжкими клінічними проявами захворювання. Маніфестація ГКМП в цій групі почалася з 34,2 ± 3,4 років, переважна локалізація гіпертрофії – асиметрична гіпертрофія в області МШП. Характерними скаргами були синкопальні та пресинкопальні стани, запаморочення та коронарний біль. Клініко-генеалогічний аналіз показав, що у 5 хворих (23,8%) спостерігались випадки раптової смерті в сім?ї серед родичів I ступеню. Найбільш частими ускладненнями перебігу ГКМП були ішемічні інсульти – у 6 пацієнтів (28,6%), що може бути обумовлено високою розповсюдженістю обструкції ВТЛШ в цій групі. Це водночас співпало з достатньо поширеним порушенням трансмітрального потоку у цього контингенту хворих – рестриктивний тип відмічено у 15 (71,4%), а ?псевдонормальний? – у 4 (19,0%) пацієнтів. Перебіг захворювання в цій групі супроводжувався дилатацією ЛП до 4,13 ± 0,6 см, зниженням ХОС до 3,5 ± 0,5 л/хв та градієнтом тиску на ВТЛШ 16,2 ± 5,2 мм рт ст. Таким чином, переважання формування порушення ДФ ЛШ за рестриктивним та ?псевдонормальним? типом в осіб з DD-генотипом можна зв?язати з одного боку, наявністю обструкції ВТЛШ, феномен якої сприяє постійній мікротравматизації ендотелію в місті утворення турбулентної течії крові і тим самим підвищенню активності локальної РАС, з другого боку – генетично детермінованим фіброеластозом в міокарді із-за гіперпродукції АТ II та альдостерону, а звідси, значним погіршанням релаксуючих його властивостей та зниженням атріального ?внеску?.

Сполучення DD-генотипу з гіпертрофічним типом порушення ДФ ЛШ у хворих на ГКМП супроводжувалося дилатацією ЛП до 4,42 ± 0,2 см та ТМШП 2,15 ± 0,1 см. Необхідно відзначити, що в половини хворих з DD-генотипом та гіпертрофічним типом порушення трансмітрального потоку – 5 (50%) була обструкція ВТЛШ, при цьому ТМШП склала 2,36 ± 0,39 см.

У 24 хворих (34,2%) на ГКМП було виявлено ID-генотип. Маніфестація захворювання відзначалася з 39,0 ± 3,1 років, ТМШП склала 1,8 ± 0,28 см. У порівнянні з пацієнтами з DD-генотипом обструктивна форма ГКМП виявлена лише у 2 (8,3%) хворих з ID-генотипом. Аналіз скарг цієї групи показав, що найбільш розповсюдженими були скарги на головний біль, запаморочення, особливо на фоні помірного підвищення АТ – це відзначили у себе 7 пацієнтів (29,1%). На біль в серці давлячого, стискаючого характеру вказали 11 хворих (45,8%). Серед обстежених з ID-генотипом не було жодного пацієнта з синкопальними або пресинкопальними станами. Серед ускладнень у хворих з цим генотипом переважав розвиток інфарктів міокарда, що, з одного боку, може бути пов?язано з приєднанням ІХС в більш старшій віковій групі, з другого – розповсюдженістю великих вогнищ гіпертрофії у цих хворих (сполучення гіпертрофії в ділянці МШП та ЗСЛШ, МШП та верхівки, МШП та свободної стінки ЛШ).

Аналіз порушення трансмітрального потоку в цих хворих показав, що найбільша кількість випадків припадає на гіпертрофічний тип порушення ДФ ЛШ – він був зафіксований у 10 чоловік (45,4%) (в тому числі з обструкцією ВТЛШ), в цій групі виявлена дилатація ЛП до 4,17 ± 0,5 см. В цій групі виявлено високий прямий кореляційний зв?язок між цим показником та середнім значенням ХОС – r = 0,8 (p < 0,01) (що може вказувати на достатньо виразне гемодинамічне перевантаження ЛП), та помітний прямий кореляційний зв?язок між ТМШП та ЛП – r = 0,68 (p < 0,01).

Рестриктивний тип порушення ДФ ЛШ в групі хворих з ID-генотипом встановлено у 7 (31,8%) хворих, середнім віком 50,5 ± 5,6 років. Відносно пізньою була і маніфестація ГКМП – з 42,4 ± 10,0 років. Серед цієї групи пацієнтів не виявлено жодного з обструктивною формою ГКМП.

Аналізуючи групу хворих з ID-генотипом та ?псевдонормальним? типом порушення ДФ ЛШ – 3 пацієнти (13,6%), треба відзначити, що середній вік їх склав 43,5 ± 6,2 років, а маніфестація ГКМП почалася з 39,0 ± 5,9 років. Перебіг захворювання супроводжувався дилатацією ЛП до 4,23 ± 1,5 см та зниженням ХОС до 3,87 ± 1,41 л/хв. При цьому ТМШП склала 2,0 ± 0,7 см та високо корелювала зі значенням ХОС – r = 0,9 (р < 0,01).

У двох пацієнтів з ID-генотипом ДФ ЛШ виявилася збереженою.

Наступна група хворих – це пацієнти з II-генотипом: 15 чоловік (21,4%). Вони відрізнялись значно більшим старшим віком – 55,3 ± 6,5 років та найбільш пізньою маніфестацією захворювання – 52,0 ± 6,5 років. ТМШП в цій групі виявилася 1,65 ± 0,16 см. Клінічні прояви ГКМП в осіб з II-генотипом були дещо менш вираженими у порівнянні з хворими, в яких було встановлено гомозиготний генотип по алелю D. Серед цих хворих не виявлено жодного, хто б скаржився на непритомний стан, не зареєстровано жодного випадку раптової смерті серед близьких родичів. Найбільш розповсюджені скарги в цієї групи обстежених – головний біль, шаткість ходи, шум у вухах, які були зв?язані, здебільшого, з підвищенням АТ; 13 хворих (86,6%) вказали на біль в серці коронарного характеру. Порівняно з двома іншими генотипами у хворих з II-генотипом зафіксовано найменше число ускладнень ГКМП – лише 1 пацієнт (6,6%) переніс інфаркт міокарда та 1 (6,6%) – ішемічний інсульт.

Щодо змін в стані порушення ДФ ЛШ, то найбільшу питому вагу склали пацієнти з гіпертрофічним типом її порушення – 11 чоловік (78,5%). Це були хворі з середнім віком 48,1 ± 5,0 років та маніфестацією ГКМП з 41,5 ± 4,0 роки. При цьому в групі зафіксовано нормальні розміри ЛП – 3,6 ± 0,5 см, ТМШП була помірно вираженою – 1,6 ± 0,25 см та виявилася вірогідно нижчою, ніж у хворих з DD-генотипом та аналогічним порушенням ДФ ЛШ – 1,6 ± 0,25 см проти 2,15 ± 0,11 см (р < 0,05). ХОС склав 4,4 ± 0,7 л/хв; між цим показником та значенням ЛП виявлений високий кореляційний зв?язок – r = 0,78 (p < 0,01), також встановлено високу кореляцію між значеннями ТМШП та ХОС – r = 0,8 (р < 0,05). Найбільш пізня маніфестація ГКМП відзначена в осіб з II-генотипом та ?псевдонормальним? типом порушення ДФ ЛШ – 3 чоловіки (21,4%) – з 59,6 ± 1,0 років. Середній вік цієї групи хворих склав 69,0 ± 1,1 роки. В них також виявлено достатньо виражену дилатацію ЛП до 4,36 ± 1,5 см. Водночас, у цих хворих виявлена помірна гіпертрофія міокарда 1,7 ± 0,6 см, яка тісно корелювала зі значенням ЛП – r = 0,9 (р < 0,01).

В цілому, можна зазначити, що II-генотип у хворих на ГКМП є більш сприятливим фоном для формування менш вираженої гіпертрофії та відносно ?м?яких? клініко-гемодинамічних особливостей перебігу захворювання порівняно з двома іншими генотипами.

Щодо показника Tei-index, то найбільш низьке значення його встановлено у хворих з обструкцією ВТЛШ, рестриктивним та ?псевдонормальним? типами порушення трансмітрального потоку (при гіпертрофічному типі він виявився вірогідно більшим – 0,48 ± 0,06 проти 0,34 ± 0,04, р < 0,05 та 0,48 ± 0,06 проти 0,32 ± 0,03, р < 0,01 відповідно). В осіб з необструктивною формою ГКМП значення Tei-index виявилося вірогідно більшим також при гіпертрофічному типі порівняно з ?псевдонормальним? (0,54 ± 0,04 проти 0,32 ± 0,04, р < 0,001).

При співставленні деяких показників ЕХО-КГ в осіб з ГКМП та хворими контрольної групи в залежності від I/D-поліморфізму (табл.1) слід відзначити, що у пацієнтів з ЕАГ значення ММЛШ виявилися вірогідно вищими при всих генотипах, що вказує на значно більше гемодинамічне навантаження ЛШ опором внаслідок артеріальної гіпертензії, а значення ТМШП виявилося вірогідно вищим у хворих з ГКМП та DD-генотипом, що підтверджує характер захворювання.

Таблиця 1

Порівняльна оцінка деяких показників ЕХО-КГ в осіб контрольної групи

та хворих на ГКМП в залежності від генотипу

Тип I/D поліморфізму | Показник

Обстежувані

групи | ММЛШ (г) | ЛП (см) | ТМШП (см)

ЕАГ | ГКМП | ЕАГ | ГКМП | ЕАГ | ГКМП

DD-генотип | 263,0±11,7 | 222,5±10,2** | 4,95±0,25 | 4,27±0,14 | 1,62±0,05*** | 2,15±0,09

ID-генотип | 225,6±21,9 | 178,13±10,8* | 4,35±0,16 | 3,98±0,19 | 1,58±0,09 | 1,8±0,08

II-генотип | 210,8±21,11 | 179,8±10,3* | 3,82±0,24 | 3,9±0,16 | 1,58±0,1** | 1,59±0,09

Примітка: вірогідність розбіжностей між групами хворих на ГКМП та ЕАГ * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001

Щодо розповсюдженості порушень ритму у хворих на ГКМП в залежності від I/D-поліморфізму, слід відзначити, що надшлуночкова тахікардія (НШТ), шлуночкова тахікардія (ШТ) та шлуночкова екстрасистолія (ШЕ) зустрічалися у хворих з DD- та ID-генотипами, при II-генотипі не було зареєстровано жодного випадку ШТ. Постійна форма фібрілляції передсердь була приблизно однаково частою у хворих із всіма трьома генотипами (табл.2).

Таблиця 2

Частота розповсюдженості порушень ритму у хворих

на ГКМП в залежності від генотипу (ЕКГ спокою).

Тип I/D

полі-морфізму | Порушення ритму

НШТ | ШЕ | ШТ | Персистуюча форма

фібріляції

передсердь | Постійна

форма фібріляції

передсердь

DD (n=31) | 8 (25,8%) | 15 (48,3 %) | 1 (3,2%) | 5 (16,1%) | 2 (6,4%)

ID (n=24) | 11 (45,8%) | 10 (41,6%) | 1 (4,2 %) | - | 2 (8,3%)

II (n=15) | 3 (20 %) | 4 (26,6%) | - | - | 1 (6,6%)

Примітка: в дужках – процент хворих.

При співставленні рівня плазмової активності АПФ в залежності від генотипу було встановлено, що вірогідно більшим його значення виявилось у хворих з DD-генотипом; це посередньо вказує на тяжкість клінічних проявлень в цих пацієнтів та підтверджується прямими кореляційними зв?язками між цим значенням та величинами ММЛШ, ТМШП, КДРЛШ та ФВ. Найбільш високим показник активності АПФ виявився у хворих ГКМП у віці до 20 років та з великим вогнищем гіпертрофії – залученням МШП та ЗСЛШ. Вірогідно вищим рівень активності АПФ виявився у хворих з обструктивною формою ГКМП, ніж у пацієнтів без неї – 76,3 ± 8,3 проти 54,7 ± 3,6, р < 0,05 та у порівнянні з контрольною групою (хворими з ЕАГ) – 76,3 ± 8,3 проти 56,0 ± 3,82, р < 0,05 (рис.3).

Аналіз даних активності АПФ в залежності від типу порушень ДФ ЛШ свідчить, що вірогідно більшим воно було у хворих зі зміненням трансмітрального потоку за рестриктивним типом у порівнянні з гіпертрофічним – 72,8 ± 6,7 проти 54,9 ± 4,9, р < 0,05.

Співставляючи значення активності АПФ у хворих на ГКМП та в осіб контрольної групи, слід зазначити, що при ГКМП цей показник був вірогідно вищим у хворих з DD-генотипом, ніж при ЕАГ – 73,7 ± 5,7 проти 64,9 ± 7,5, р < 0,05. У пацієнтів з ID- II-генотипами ці значення практично не відрізнялися.

Рис. 3. Рівень активності АПФ в залежності від наявності обструкції ВТЛШ та у хворих на ЕАГ.

Аналізуючи результати впливу терапії бета-блокаторами та сартанами на клініко-інструментальні показники в залежності від I/D-поліморфізму, необхідно відзначити, що майже у 70% хворих на ГКМП відбулося покращання самопочуття, що виявилося в зменшенні частоти запаморочень та синкопальних станів; рідше непокоїть серцебиття та перебої в роботі серця. Дещо менш частим став біль в серці, у деяких хворих змінилась його ?якість?, а саме: коронароподібний біль ?набув? характеру кардіалгій, значно менш триваліших та інтенсивних. Крім того, у частки хворих відбулося покращання ДФ ЛШ – перехід рестриктивного типу порушення трансмітрального потоку в гіпертрофічний, у двох пацієнтів ДФ ЛШ нормалізувалася. В табл. 3 приведено дані про динаміку деяких ЕХО-КГ значень, показників трансмітрального потоку та активності АПФ в залежності від генотипу до та після лікування (наведені лише показники, де зміни були вірогідними).

Як свідчать приведені в таблиці результати, комбінована терапія бета-блокаторами та сартанами забезпечувала більш відчутні зміни в групі хворих з DD-генотипом. У цих осіб, за умови наявності обструкції ВТЛШ відбувалося покращання як ехо-кардіографічних показників, так і активності АПФ. При ID-генотипі зміни торкалися лише ЧСС, УО, КСРЛШ. ТМШП та ММЛШ, а при II-генотипі – ЧСС, УО та ФВ. Проте, при більш тривалому спостереженні хворих з ID- та II-генотипами можна припустити, що вищеозначена терапія також буде позитивним чином впливати на більшість ехо-кардіографічних значень та рівень активності АПФ.

Таблиця 3

Динаміка деяких ЕХО-КГ значень, показників трансмітрального потоку

та активності АПФ в залежності від генотипу до та після лікування

Показники | До лікування | Після лікування

У хворих з DD-генотипом та обструкцією ВТЛШ

ЧСС (уд/хв) | 85 ± 5 | 73 ± 2 *

ТМШП (см) | 2,65 ± 0,1 | 2,36 ± 0,1 *

ММЛШ (г) | 273,0 ± 19,0 | 214,0 ± 14,5 *

КСРЛШ (см) | 2,21 ± 0,11 | 2,4 ± 0,1 *

КДРЛШ (см) | 3,77 ± 0,1 | 3,93 ± 0,11 *

ЛП (см) | 4,32 ± 0,19 | 4,21 ± 0,19 *

DT (мc) | 0,14 ± 0,01 | 0,18 ± 0,05 *

E/А | 1,83 ± 0,25 | 1,38 ± 0,12 *

Градієнт тиску на ВТЛШ (мм рт ст) | 26,7 ± 5,65 | 10,6 ± 3,4 *

Активність АПФ (мкмоль•хв-1•л-1) | 54,7 ± 3,6 | 49,9 ± 4,4 *

У хворих з DD-генотипом без обструкції ВТЛШ

ЧСС | 95 ± 5 | 75 ± 2 *

УО (мл) | 53,5 ± 4,9 | 61,15 ± 4,13 *

ХОС | 3,22 ± 0,3 | 4,05 ± 0,4 **

ММЛШ | 382,5 ± 26,7 | 334,3 ± 25,5 *

ЛП | 4,28 ± 0,17 | 4,14 ± 0,15 *

А | 0,43 ± 0,05 | 0,59 ± 0,06 *

У хворих з ID-генотипом

ЧСС | 79 ± 3 | 72 ± 2 *

УО | 56,5 ± 3,0 | 63,16 ± 3,3 *

КСРЛШ | 2,68 ± 0,16 | 2,82 ± 0,15 *

ТМШП | 1,8 ± 0,08 | 1,73 ± 0,07 *

ММЛШ | 178,13 ± 10,8 | 165,21 ± 12,4 *

У хворих з II-генотипом

ЧСС | 82,4 ± 4 | 76 ± 3 *

УО | 57,7 ± 4,0 | 61,15 ± 3,9 *

ФВ (%) | 66,7 ± 2,4 | 62,3 ± 2,2 *

Примітка: вірогідність розбіжностей між групами хворих на ГКМП з різними

генотипами до та після лікування * р < 0,05, ** р < 0,01

ВИСНОВКИ

Вивчення клініко-гемодинамічних та терапевтичних особливостей в залежності від поліморфізму гену АПФ при ГКМП є надзвичайно актуальною проблемою кардіології. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в оцінці значення I/D-поліморфізму для перебігу ГКМП та ефективності її лікування.

1. В роботі визначено залежність наявності D-алелю та вираженості клінічних проявів у хворих на ГКМП. Найбільш часто в цих осіб зустрічається DD-генотип (44,2% випадків).

2. Фенотипічні проявлення ГКМП залежать від I/D-поліморфізму: найбільш тяжкий перебіг захворювання (біль, синкопальні стани, порушення ритму) з ранньою маніфестацією, великим ступенем гіпертрофії, частими ускладненнями та випадками РС серед родичів характерні для хворих з DD-генотипом та розвитком обструкції.

3. Поліморфізм гену АПФ впливає на характер порушення ДФ: при DD-генотипі найбільш часто зустрічається рестриктивний тип (51,7%), а при II – гіпертрофічний (78,5%). Окрім того, рестриктивний тип порушення трансмітрального потоку переважно розповсюджений серед хворих з обструкцією ВТЛШ.

4. У хворих на ГКМП виявлено підвищену активність АПФ. Ступінь її підвищення залежить від генотипу (найбільш високий показник його активності зафіксовано в осіб з DD-генотипом), віку (переважно у молодих хворих), наявності обструкції ВТЛШ та рестриктивного типу порушення ДФ ЛШ.

5. Терапія бета-блокаторами (бетаксололом) та сартанами (ірбесартаном) у хворих на ГКМП забезпечує покращання клініко-гемодинамічних показників та позитивно впливає на рівень АПФ.

6. Ефект проведеної терапії бетаксололом та ірбесартаном відрізняється при різних генотипах та залежить від рівня активності АПФ: найбільш значущий позитивний ефект лікування зафіксовано у хворих з DD-генотипом та обструктивною формою ГКМП. Менш значущу позитивну динаміку виявлено у пацієнтів з ID- та II-генотипами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В схему обстеження хворих на ГКМП доцільно включити визначення I/D-поліморфізму (виявлення DD-генотипу). При DD-генотипі доцільно призначення препаратів, які блокують активність РАС (антагоністів рецепторів AT II).

2. В схему лікування ГКМП доцільно впровадити терапію блокатором рецепторів АТ II ірбесартаном та бета-блокатором бетаксололом, які забезпечують не тільки клініко-гемодинамічне покращання, а й добре переносяться хворими (відсутній ефект посилення обструкції ВТЛШ при прийомі ірбесартану).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Литвинова И.А. Терапия сартанами у больних гипертрофической кардиомиопатией // Буковинський медичний вісник.-2004., Т.8, №3-С.52-56. (особисто автором – клінічне обстеження та лікування більшості осіб з ГКМП, аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, формулювання висновків, підготовка матеріалу до друку).

2. Целуйко В.И., Аль-Нахала Мухамед, Литвинова И.А., Киношенко К.Ю. Применение бетаксолола при лечении больных с гипертрофической кардиомиопатией // Український кардіологічний журнал.-2004.-№1.-с.106-110. (автором проведено клінічне обстеження частини хворих та їх лікування, статистичний аналіз отриманих результатів).

3. Целуйко В.И., Киношенко К.Ю., Литвинова И.А., Аль-Нахала Мухамед. Комбинированная терапия сартанами и бета-блокаторами у больных гипертрофической кардиомиопатией // Медицина сегодня и завтра.-2004.-№1.-с.115-119. (дисертант самостійно провела відбір пацієнтів, їх комплексне обстеження та лікування частини хворих, аналіз