ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БОЛОКАДЗЕ Євгенія Олександрівна

УДК:616.127-008.6-02:[616.12-008.331.1-056.52+616.379-008.64]-092

РОЛЬ МАТРИКСНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ У РОЗВИТКУ ПРОЦЕСІВ РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДУ ТА ПОРУШЕННЯХ ЕНЕРГЕТИЧНОГО ОБМІНУ ПРИ МЕТАБОЛІЧНОМУ СИНДРОМІ

14.01.02. – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків

2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики

внутрішньої медицини № 1.

Офіційні опоненти доктор медичних наук, професор

ХВОРОСТІНКА Володимир Миколайович,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри факультетської

терапії;

доктор медичних наук, професор

КАТЕРЕНЧУК Іван Петрович

Українська медична стоматологічна академія,

МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної

терапії з професійними хворобами.

Провідна установа – Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України м. Харків, відділ атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.

Захист дисертації відбудеться “__27__” ___жовтня________ 2006 р. о _11__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр.Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий “_____” ___________ 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., доцент Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Метаболічний синдром (МС) протягом останніх років є однією з патологій, що викликає науковий та практичний інтерес завдяки складному поєднанню порушень вуглеводного, ліпідного та інших видів метаболізму. Провідними медичними експертами запропоновано різні класифікації МС. Обов’язкові критерії МС чітко визначені в класифікаціях згідно ВООЗ (1998) та АТР III (The Third Report of the Adult Treatment Panel, 2000). Так, до обох зазначених класифікацій входять артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія (ДЛ), абдомінальне ожиріння (ОЖ) та порушення вуглеводного обміну у вигляді інсулінорезистентності (ІР) (ВООЗ) або гіперглікемії (АТР III).

Особливої уваги заслуговують процеси структурно-функціональної перебудови міокарда у хворих з МС. Доцільність розгляду цього питання обумовлюють такі ознаки МС, як АГ та ІР. Тривалий час вважалось, що в основі ремоделювання серцевого м’язу лежать патологічні зміни кардіоміоцитів (Levy D., Garrison R.J., Savage D.D., et al., 1990; Agabiti-Rosei E., 1997; Jern S., 1997; de Simone G., Pasanisi F., Contaldo F., 2001). Але нещодавно було визначено залучення до ремоделювання міокарду компонентів екстрацелюлярного матриксу міокарда (ЕЦМ) (Капелько В.И., 2001). Основними речовинами, що контролюють поетапне руйнування цієї структури виявились матриксні металопротеїнази (ММП), які належать до класу ендопептидаз, що містять цинк (Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., Libby P., 1994; Coker M.L., Zellner J.L., Crumbley A.J., Spinalle F.G.,1999). Експресія більшості ММП в незначному рівні відзначається і в нормальній зрілій тканині, але значно підвищується при патологічних процесах, що відбуваються при ремоделюванні міокарда. На теперішній час виділено та ідентифіковано близько 26 видів цих ендопептидаз, що за субстратною специфічністю відносяться до 4-х типів. Контролюючими субстанціями є їх специфічні тканинні інгібітори (ТІМП), що налічують також 4 типи (Zannad F., Alla F., Dousset B., et all., 2001). Порушення балансу між ММП та ТІМП приводять до змін обміну компонентів ЕЦМ. В літературі зустрічаються дані досліджень, що свідчать про зниження рівню в плазмі крові колагенази (ММП-1) з паралельним підвищенням її тканинного інгібітора (ТІМП-1) у хворих на АГ. Субстратами, на які впливає ММП-1 є різні типи колагену, одного з основних компонентів позаклітинного матриксу. Існуючі експериментальні дані про стан ЕЦМ при ГХ, кардіоміопатіях, гострому інфаркті міокарда свідчать про безумовну роль цієї структури у процесах розвитку дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) та подальшому розвитку ускладнень (Thomas C.V., Coker M.L., Zellner J.L., et al., 1998; Tyagi S.C., Kumar S.G., Haas S.J., 1996). Підвищена зацікавленість до вивчення процесів, що відбуваються в позаклітинному просторі при структурно-функціональній перебудові міокарда, обумовлена перспективою удосконалення діагностики та диференційного лікування. Разом з цим, відсутні експериментальні та клінічні данні стосовно стану ЕЦМ у хворих з МС. Подальше вивчення кардіальних ефектів ММП та їх інгібіторів допоможе створенню ефективних засобів корекції при різних захворюваннях. На підставі цього, враховуючи важливу роль позаклітинного простору, доцільно в теоретичному та практичному плані визначити і проаналізувати механізми надмірної експресії ММП у хворих з МС.

Наявність будь-якого патологічного процесу у міокарді супроводжується змінами енергетичного забезпечення кардіоміоцитів. У звичайних фізіологічних умовах існує баланс між аеробним та анаеробним шляхами утворення енергії, що змінюється при наявності метаболічних змін у клітинах. Так, в умовах експериментальної ішемії, мітохондріальна ланка енергозабезпечення характеризується зменшенням вмісту в клітині ферменту креатинфосфокінази (КФК-МВ-фракції) за рахунок виходу його в кровообіг, а цитоплазматична – навпаки, накопиченням продуктів гліколізу (Денисов В.М., Рукавишникова С.М., Жуков В.И., 1999). Однак, нами не знайдено робіт, які висвітлювали б зміни дистанційних маркерів енергетичного обміну міокарду при МС, а саме при різних комбінаціях його ознак.

Таким чином, зважаючи на актуальність МС, багатоструктурність патогенетичних чинників його компонентів, клінічних ознак та розвиток ускладнень, нами проведено дослідження системи ММП-1/ТІМП-1, а також стану енергетичного забезпечення міокарда у хворих з різними ознаками МС, для визначення можливих взаємозв’язків між клітинними та позаклітинними ланками розвитку ремоделювання серця.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дисертаційної роботи пов’язаний з науковою діяльністю та входить до тематичного плану Харківського державного медичного університету як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 “Патогенетичні та терапевтичні аспекти гіпертензивного серця та його ускладнень” (державний реєстраційний номер 0101U001911).

Мета і завдання дослідження. Мета полягає в оптимізації діагностики ураження серця при МС на підставі вивчення структурно-функціональних моделей ураження міокарду у взаємозв’язку з рівнем дистанційних маркерів фіброзу та порушенням енергетичного балансу. Для досягнення поставленої мети треба було вирішити наступні завдання:

1. Визначити структурно-функціональниі зміни міокарда при МС.

2. Вивчити взаємозв’язок між розвитком гіпертрофічних процесів у міокарді та активністю проММП-1. Оцінити комплексний вплив проММП-1 та ТІМП-1 на проліферативні процеси при різних моделях гіпертензивного серця у хворих з МС.

3. Виявити зміни плазмових рівнів маркерів анаеробного та аеробного процесів утворення енергії в міокарді у хворих з МС.

4. Встановити взаємозв’язок змін проММП-1, ТІМП-1 та порушень енергетичного балансу з ЕхоКГ параметрами ЛШ у хворих з різними компонентами МС.

Об’єкт дослідження: метаболічний синдром.

Предмет дослідження: геометричні моделі ЛШ, показники, що характеризують ожиріння (іМ/Т) і особливості розподілу жирової тканини (іТ/С), вміст в плазмі крові натще інсуліну, глюкози, загальних ліпідів, загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), коефіцієнт атерогенності (КА). Показники, що характеризують енергетичний обмін: піруват, лактат, МВ-ізофермент креатинфосфокінази (КФК-МВ). Дистанційні маркери фіброзу: проММП-1, ТІМП-1.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні: біохімічні, імунологічні, радіоімунологічні та інструментальні.

Наукова новизна. Доведено роль системи проММП-1/ТІМП-1 в процесах ремоделювання ПМ міокарда, її зв’язок з енергетичним дисбалансом у хворих з МС. Проведено аналіз взаємозв’язків між рівнем про-ММП-1, ТІМП-1, ехокардіографічними параметрами у хворих з різними складовими МС.

Встановлено залежність між кількістю ознак МС та якісною перебудовою міокарда. При зіставлені показників плазмових рівнів проММП-1, ТІМП-1 в комплексі з ехокардіографічними показниками виявлені їх потужні взаємозв’язки.

Визначено дисбаланс енергетичного забезпечення міокарда у хворих з різними типами ремоделювання ЛШ при МС. Доведені особливості порушень енергетичного балансу міокарда у хворих з “повним” МС та АГ з метаболічними порушеннями.

Практичне значення отриманих результатів. Дані, отримані при вивченні комбінацій розподілу компонентів (“повний” та “неповний”) МС та їх впливу на структурно-функціональну перебудову міокарда можуть у подальшому бути використані для визначення механізмів ремоделювання ЛШ.

Встановлено, що у обстежених хворих з “повним” 4-х компонентним МС спостерігається найбільш несприятливий клінічний перебіг захворювання, формування концентричної та ексцентричної гіпертрофії ЛШ (КГЛШ та ЕГЛШ), що сприятиме удосконаленню комплексних схем лікування таких хворих.

Доведена можливість використання показників проММП-1 та ТІМП-1, як маркерів міокардіального фіброзу, що сприятиме поліпшенню діагностики ремоделювання міокарду хворих з МС. Показано, що їх зміни максимально пов’язані з такими показниками, як індекс маси міокарда (іММ), кінцевий діастолічний розмір (КДР). Отримані дані свідчили також про існування зв’язку між рівнем проММП-1/ТІМП-1 та формуванням певного типу ремоделювання міокарда.

Направленість змін енергетичного метаболізму у хворих з МС може застосовуватись в якості індикаторів призначення метаболічної терапії, а їх динаміку доцільно спостерігати для визначення терміну лікування.

Результати проведеного дослідження впроваджені в роботу терапевтичних відділень міських клінічних лікарень №11, №1 та №3 м. Харкова, а також Балаклеєвської, Богодухівської центральних районних лікарень Харківської області (5 актів впроваджень).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено клінічні обстеження хворих з метаболічними порушеннями та контрольної групи відносно здорових осіб, в тому числі опитування, клінічне обстеження, розробка та заповнення формалізованих карт історій хвороби, науковий аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних, радіоімунологічних, імуноферментних та ехокардіографічних досліджень. Дисертантом сформовано комп’ютерну базу даних, здійснено статистичну обробку отриманих результатів. Оформлення всіх розділів дисертаційної роботи, автореферату автором було проведено самостійно. У публікаціях, що надруковані в співавторстві здобувачем проводились відбір та загальноклінічні обстеження пацієнтів, аналіз отриманих даних, їх статистична обробка, підготовка та оформлення матеріалів до друку та доповідей.

Апробація результатів роботи. Основні положення й результати роботи представлені й обговорені на VII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2004), IV Українській конференцій молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2003), науково-практичній конференції “Сучасні питання кардіології” (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Від фундаментальних досліджень – до прогресу в медицині” (Харків, 2005), науково-практичній конференції “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005), науково-практичній конференції, що присвячена виконанню програми “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні. Національна стратегія упередження ускладнень коронарного синдрому та церебрального кровообігу” (Київ, 2006), XV з’їзді Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2005).

Публікації. За результатами дослідження опубліковано 15 робіт, з яких 6 у наукових журналах, рекомендованих ВАК України. Дисертант є автором корисного винаходу за темою: “Спосіб діагностики інтерстиціального фіброзу міокарда у хворих на гіпертонічною хворобу” Пат. 10763, МПК А61В5/02 Заявка №200505950 від 17.06.2005; Опубл. 15.11.2005, Бюл. № 11.

Структура й обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 132 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 26 таблицями та 5 малюнками, вміщує 12 розрахункових формул і включає вступ, огляд літератури (4 підрозділи), власні спостереження (5 глав), та їх обговорення, висновки та практичні рекомендації. Список 259 використаних літературних джерел, з яких 55 – робіт вітчизняних авторів та країн СНД, 204 – закордонних авторів, надруковано на 25 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач нами було обстежено 100 хворих з МС, які знаходились на лікуванні на базі терапевтичних відділень міської клінічної лікарні №11. У процесі обстеження у хворих були виявлені порушення ліпідного, вуглеводного обмінів. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб. Серед 100 хворих основної групи було 42 (42%) чоловіки та 58 (58%) жінок середнім віком 52,8±8,5 років. Серед 20 обстежених, що склали контрольну групу було 7 чоловіків (35%) та 13 жінок (65%). Середній вік обстежених контрольної групи склав 41,9±12,7 років.

Відповідно до наявності ознак МС (згідно класифікації ВООЗ) було виділено 4 групи хворих. До першої групи з 4-х компонентним МС (36 осіб, 36%) потрапили хворі з наявністю інсулінорезистентності, дисліпідемії, ожиріння та артеріальної гіпертензії. До другої групи з 3-х компонентним МС було включено 40 (40%) обстежених, у яких спостерігалась інсулінорезистентність, ожиріння та артеріальна гіпертензія. До третьої групи потрапили 12 (12%) обстежених, у яких спостерігалось інсулінорезистентність та артеріальна гіпертензія. До четвертої групи ми віднесли хворих, у яких була АГ з метаболічними порушеннями в вигляді ожиріння (12 осіб, 12%).

На основі результатів ехокардіографічного дослідження аналізувався структурно-функціональний стан міокарду та визначався характер його ремоделювання. ЕхоКГ проводилась з використанням медичного автоматизованого діагностичного комплексу “Radmir” (модель ТИ628А) за загальновизнаною методикою в М- і В-режимах ехолокації у відповідності із рекомендаціями Американського ехокардіографічного товариства (American Society of Echocardiography – ASE). Вимірювання здійснювалося в 3 послідовних серцевих циклах з подальшим усередненням отриманих даних. Маса міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) обчислювалась за допомогою формули, що ґрунтується на вимірюванні розмірів камер серця та стінок ЛШ в 1-ї стандартній позиції (М-режим ехолокації) та була виведена на основі співставлення результатів ЕхоКГ з даними вентрикулографії та аутопсії за формулою L.Teсholz (1976 р.). На підставі розрахунків індексу маси міокарда ЛШ (іММЛШ) та відносної товщини стінки ЛШ (ВТСЛШ) визначалися чотири типи геометричного ремоделювання ЛШ: нормальна геометрія ЛШ (НГЛШ), концентричне ремоделювання ЛШ (КРЛШ), концентрична гіпертрофія ЛШ (КГЛШ), ексцентрична гіпертрофія ЛШ (ЕГЛШ) (Ganau A. et al., 1992).

Визначення стану системи ММП-1/ТІМП-1 включало визначення рівню людської проММП-1, що проведено з використанням оригінального набору реактивів фірми Bindazyme (England); визначення рівню ТІМП-1 проведено з використанням набору реактивів фірми BioSourse Europe S.A.(Бельгія).

Вивчання ліпідів в плазмі крові включало визначення ЗХС, ТГ та ХС ЛПВЩ ферментативним методом з використанням наборів фірми “Ольвекс діагностикум” (Санкт-Петербург). Показники ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та КА розраховувались за формулами Фрідвальда та А.Н. Клімова. Верхньою межею норми вважали критерій згідно рекомендаціям Українського наукового товариства кардіологів (2000).

Визначення концентрації імунореактивного інсуліну проведено з використанням набору реактивів інституту біоорганічної хімії Національної академії наук Бєларусі (Мінськ) – рио-ИНС-ПГ-125І, який запропоновано для визначення імунореактивного інсуліну в плазмі крові людини методом радіоімунологічного аналізу “in vitro”. В якості критерію інсулінорезистентності нами була використана гомеостатична модель НОМА (Homeostasis model assessment).

Вивчення енергетичного обміну міокарду включало визначення МВ-КФК, що проводили з використанням набору реактивів фірми HUMAN (Німеччина). Визначення молочної та піровіноградної кислоти проводили спектрофотометричним ферментативним методом.

Статистична обробка результатів дослідження проводилась із застосуванням процедур параметричного та непараметричного аналізу в залежності від характеру розподілу даних. Різниця між сукупностями даних визнавалася достовірною при рівні статистичної значимості (р) меншим за 0,05.

Результати дослідження. Для вивчення обмінних порушень, ми проаналізували показники іМТ, іТ/С а також вуглеводного, ліпідного обміну, поділивши хворих основної групи за наявністю різних ознак МС. Цей розподіл дозволив виділити групи хворих з МС (3-х та 4-х компонентним), а також групи хворих, у яких спостерігалась АГ з метаболічними порушеннями у вигляді ІР та ОЖ.

Аналізуючи кожну групу хворих з метаболічними порушеннями, ми визначили, що група хворих з 4-х компонентним МС характеризувалася достовірно найбільшими рівнями глюкози (7,3±0,25 ммоль/л, р<0,001), інсуліну (19,48±3,05 мкОд/мл, р<0,001), індексу НОМА (5,76±1,2, р<0,001) у порівнянні зі здоровими особами. Показники ліпідного обміну цієї групи також мали достовірні розбіжності з показниками групи контролю (ЗХС – 6,46±0,23 ммоль/л, ТГ – 2,45±0,22 ммоль/л, ХС ЛПВЩ – 0,97±0,05 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ – 0,25±0,02 ммоль/л, ХС ЛПНЩ – 5,06±0,23 ммоль/л, КА – 5,61±0,38 Од). При порівнянні іМТ та іТ/С хворих (31,34±0,74 кг/м2 та 0,95±0,02) з аналогічними показниками контрольної групи (24,6±0,54 кг/м2 та 0,79±0,69) нами також були відмічені достовірні відмінності.

В групі хворих з 3-х компонентним МС в порівнянні з групою контролю спостерігались достовірно збільшені значення інсуліну (18,2±1,24 мкОд/мл, р<0,001), індексу НОМА (4,21±0,41, р<0,001), а також антропометричні показники (іМТ – 30,38±0,59 кг/м2, іТ/С – 0,93±0,01).

В групі хворих з ІР та АГ достовірно збільшеними в порівнянні з групою контролю виявились значення глюкози (5,07±0,24 ммоль/л, р<0,05), інсуліну (19,4±4,5 мк Од/мл, р<0,001) та індексу НОМА (4,6±1,13, р<0,001) тоді, як в групі з АГ та ОЖ достовірні відмінності спостерігались лише в показниках іМТ (30,02±1,4 кг/м2, р<0,001) та іТ/С (0,88±0,18, р<0,05). При аналізі показників іМТ нами відмічено, що його значення >30 кг/м2 найбільш часто спостерігалось у хворих з 4-х компонентним МС (63% хворих) з поступовим зниженням наявності ожиріння у хворих з 3-х компонентним МС (ІР+ОЖ+АГ) – 51% хворих та АГ+ОЖ – 41% хворих.

Враховуючи середні показники плазмових рівнів глюкози та інсуліну натще в усіх групах хворих, ми можемо стверджувати, що у хворих з 4-х компонентним МС спостерігається стан відносної інсулінової недостатності, що характеризується гіперглікемією натще (7,3±0,25 ммоль/л) в комбінації з базальною гіперінсулінемією (19,48±3,05 мкОд/мл).

При проведенні кореляційного аналізу показників вуглеводного, ліпідного обміну та антропометричних даних найбільш щільні кореляційні зв’язки нами спостерігались в групі хворих з МС. Так, показник іМТ достовірно корелював з розрахованим індексом НОМА (r=0,34, р<0,05), а з плазмовим рівнем глюкози натще він був слабкий (r=0,18). Показники ліпідного обміну мали сильний кореляційний зв’язок з КА: прямий – з показником ЗХС (r=0,48, р<0,001), та ХС ЛПНЩ (r=0,73, р<0,001 ); зворотний – з ХС ЛПВЩ (r= - 0,54, 0,001). Також ми знайшли достовірний зв’язок між іМТ та КА (r=0,34, р<0,05), ЗХС (r=0,37, р<0,05), ХС ЛПНЩ (r= - 0,36, р<0,05) та ТГ (r= - 0,33, р<0,05). Група хворих з АГ+ІР характеризувалась також наявністю кореляційних зв’язків між іМТ та індексом НОМА (r=0,75, р<0,05), рівнем імунореактивного інсуліну (r=0,61, р>0,05).

Порівняльний аналіз показників вуглеводного та ліпідного обміну в групах хворих з АГ з метаболічними порушеннями вказав на наявність достовірного збільшення рівню інсуліну (19,4±4,2 мкОд/мл, р<0,001) та значення індексу НОМА (4,6±1,11, р<0,001) у хворих з АГ+ІР в порівнянні з групою хворих з АГ+ОЖ (5,3±0,5 мкОд/мл та 1,1±0,1). Також ми визначили достовірні відмінності рівню ХС ЛПВЩ – у хворих з АГ+ІР середнє значення цього показника хоча і не виходило за межі норми, та все ж було нижчим (1,86±0,12 ммоль/л) за аналогічний показник у групи хворих з АГ+ОЖ (2,46±0,17 ммоль/л).Таким чином, отримані результати свідчать про значні порушення вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих з МС, а також про наявність взаємозв’язків між ними.

Значення ММЛШ та іММЛШ в загальній групі хворих становили 170,21±2,95 г; 90,28±1,6 г/м2 проти аналогічних значень в контрольній групі: 122,61±4,6 г; 77,02±2,7 г/м2, відмінності статистично достовірні р<0,001. Розраховані значення ВТЗСЛШ, ВТМШП та ВТСЛШ в групі хворих також істотно перебільшували аналогічні значення групи контролю (0,45±0,006; 0,46±0,006; 0,46±0,007 відповідно до 0,40±0,006; 0,41±0,006; 0,39±0,011; р<0,001 в усіх випадках).

Характеризуючи певні зміни структурної перебудови міокарду у осіб з метаболічними порушеннями, нами було вивчено розподіл типів ремоделювання міокарда у загальної групи хворих. Так, НГЛШ спостерігалась у 41 (41%) хворого, КРЛШ – у 31 (31%), КГЛШ – у 16 (16%), ЕГЛШ – у 12 (12%). Окрім аналізу типів ремоделювання міокарду ЛШ загальної групи хворих з МС, нами було проаналізовано розподіл типів ремоделювання ЛШ в підгрупах з 4-х та 3-х компонентним МС. Так, у хворих з 4-х компонентним МС максимальна частка припадала на гіпертрофічні типи ЛШ – КГЛШ та ЕГЛШ, що визначені у 25% досліджених (по 9 осіб відповідно), в той час, як НГЛШ спостерігалась лише у 19% хворих (6 осіб). Проміжне положення займало КРЛШ, що склало 31% (12 осіб) від загальної кількості хворих з цим типом МС.

Мал. 1. Розподіл типів ремоделювання міокарду лівого шлуночка серед обстежених хворих з 4-х компонентним МС (n=36).

У хворих з 3-х компонентним МС, навпаки, найчастіше спостерігались НГЛШ – 53% (21 особа) та КРЛШ – 32% (13 осіб), а гіпертрофічні типи ЛШ складали відповідно – КГЛШ – 10% (4 особи) та ЕГЛШ – 5% (2 особи).

Мал. 2. Розподіл типів ремоделювання міокарду лівого шлуночка серед обстежених хворих з 3-х компонентним МС (n=40)

Так, у хворих з 4-х та 3-х компонентним МС ми виявили достовірне збільшення ММЛШ (177,5±5,1 г та 170,3±3,8 г) та іММЛШ (93,7±3,03 г/м2 та 90,54±1,9 г/м2) в порівнянні з групою контролю (122,6±4,6 г та 77,02±2,7 г/м2). Група хворих з АГ+ІР мала підвищені значення ММЛШ (151,8±9,3 г) в порівнянні з контрольною групою, причому показник ММЛШ був достовірно нижчим, в порівнянні з хворими, у яких спостерігався 4-х компонентний МС (t=2,4, p<0,05), тоді як при аналізі показника іММЛШ в цих групах, розбіжність втрачала достовірність (t=1,52, p>0,05). Характеризуючи показники товщини стінок ЛШ, нами було встановлено патологічне збільшення (>0,45) середніх значень ВТЗСЛШ, ВТМШП та ВТСЛШ у груп хворих з 4-х компонентним МС та у хворих на АГ з ОЖ в порівнянні з відносно здоровими особами. Групи з 3-х компонентним МС та хворих з АГ і ІР в цих показниках також мали статистично достовірні розбіжності з групою контролю, але середні значення їх були у межах норми. Таким чином, максимально виражені ознаки структурної перебудови міокарду ЛШ у хворих з “повним” МС, в той час, як у хворих з АГ та метаболічними порушеннями ці порушення були менш вираженими. Цей факт дозволяє припустити, що при наявності повного кластеру МС прогресує погіршення анатомо-функціонального стану серцевого м’язу з формуванням несприятливих типів ремоделювання міокарду.

Нами було проведено порівняльний аналіз рівнів ММП-1 та ТІМП-1 у хворих з МС та осіб контрольної групи. Так, ми виявили, що в загальній групі хворих з МС середні рівні про-ММП-1 та ТІМП-1 перебільшували аналогічні показники в групі контролю (3,49±0,16 нг/мл, 397,0±3,02 нг/мл та 1,49±0,63 нг/мл, 364,6±4,1 нг/мл відповідно, р<0,05 в обох випадках). У хворих з 4-х компонентним МС спостерігались достовірно збільшені значення про-ММП-1 (4,15±0,26 нг/мл) не тільки в порівнянні з групою контролю (1,49±0,63 нг/мл, р<0,05), а і в порівнянні з хворими з 3-х компонентним МС (3,13±0,19 нг/мл, р<0,05). Показник ТІМП-1 в цій групі (406,2±5,5 нг/мл) мав достовірні відмінності лише тільки з показником контрольної групи (364,6±4,1 нг/мл, р<0,05). У хворих з 3-х компонентним МС середні значення проММП-1 (3,13±0,19 нг/мл) та ТІМП-1 (392,7±3,47 нг/мл) також перебільшували аналогічні значення контрольної групи (р<0,05).

Аналогічні результати були нами отримані у хворих, де спостерігалась комбінація АГ з метаболічними порушеннями. Так, рівень проММП-1 в групах хворих був достовірно вищим за контрольне значення. У хворих з АГ+ІР він становив 2,95±0,78 нг/мл, а у хворих з АГ+ОЖ 3,43±0,34 нг/мл. Між собою ці показники статистично не відрізнялись, але існували достовірні відмінності між середніми значеннями проММП-1 у хворих з АГ+ІР та 4-х компонентним МС (2,95±0,78 нг/мл та 4,15±0,2 нг/мл відповідно, р<0,05). Показники ТІМП-1 у хворих з ІР+АГ та АГ+ОЖ достовірно перебільшували контрольні значення і становили (389,3±2,8 нг/мл та 391,7±4,6 нг/мл відповідно, р<0,05).

Плазмовий рівень проММП-1 та ТІМП-1 в усіх групах, розподілених за типами ремоделювання, перебільшував аналогічні показники групи контролю та мав тенденцію до збільшення в напрямку від хворих з НГЛШ – КРЛШ – КГЛШ – ЕГЛШ. Так, у хворих з НГЛШ (2,43±0,15 нг/мл та 373,03±3,35нг/мл) достовірних розбіжностей з аналогічними показниками контролю не було (1,49±0,63 нг/мл та 364,4±4,1 нг/мл) (р>0,05). В групі хворих з КРЛШ відмінності рівнів проММП-1 та ТІМП-1 (3,31±0,1 нг/мл та 405,4±2,67 нг/мл) набувають статистичну достовірність з групою контролю (р<0,01). Та більш показові результати нами були отримані в групах хворих з гіпертрофічними типами ремоделювання міокарда. Так, середні значення рівнів проММП-1 та ТІМП-1 в групах з КГЛШ та ЕГЛШ були максимальними та складали – 5,33±0,29 нг/мл, 427,0±5,41 нг/мл та 8,14±0,14 нг/мл , 453,02±9,4 нг/мл відповідно (р<0,001).

Проведений кореляційний аналіз визначив, що, в групі хворих з НГЛШ спостерігались помірні, але не достовірні зв’язки між проММП-1 та аналізованими значеннями, окрім КДР та іКДР (r=0,6 та 0,35). В групах з наявністю ремоделювання ЛШ ми спостерігали зв’язок між проММП-1 та ДАТ (КРЛШ – r=0,42, КГЛШ – r=0,49, ЕГЛШ – r=0,64). Стосовно показників ММЛШ та іММЛШ, то вони щільно корелювали з проММП-1, в незалежності від наявності або відсутності ремоделювання ЛШ (НГЛШ – r=0,33, r=0,39, КРЛШ – r=0,4, r=0,45, КГЛШ – r=0,49, r=0,66, ЕГЛШ – r=0,88, r=0,78). Кореляція між проформою ММП-1 та структурними і об’ємними показниками ЛШ ми спостерігали лише в групах з надмірною масою ЛШ (КГЛШ та ЕГЛШ).

Кореляція між ТІМП-1 та ММЛШ і іММЛШ існувала лише в групах з КГЛШ та ЕГЛШ (r=0,53, r=0,53 та r=0,93, r=0,57), в той час, як в групах з НГЛШ та КРЛШ вона була слабкою (r=0,1, r=0,27 та r=0,06, r=0,14). Також в групах з наявністю ГЛШ спостерігався зв’язок з САТ (r=0,52 та r=0,67) та ДАТ (r=0,55 та r=0,83). В усіх інших випадках кореляційний зв’язок був недостовірним.

Таким чином, нами визначено підвищення проММП-1 та ТІМП-1 у хворих з наявністю МС, яке було максимальним у хворих з наявністю гіпертрофічних типів ремоделювання ЛШ. Також, був встановлений щільний взаємозв’язок між рівнем проММП-1 та ММЛШ, іММЛШ, КДР та іКДР в групах хворих з різними типами геометрії ЛШ. Зміни проММП-1 в бік збільшення плазматичного вмісту розцінені нами, як компенсаторні у відповідь на зменшення плазматичного вмісту активної форми ММП-1. Цей процес знаходиться під впливом плазматичного рівню ТІМП-1, що також був збільшеним у хворих з МС. Кореляція між ТІМП-1 та ехокардіографічними показниками існувала лише в випадках з КГЛШ та ЕГЛШ. При аналізі величин ММП-1 та ТІМП-1, в залежності від перебігу АГ, ми з’ясували максимальні значення у хворих на помірну та тяжку АГ (4,2±0,6 нг/мл та 404,9±8,5 нг/мл; 3,6±0,5 нг/мл, 394,5±4,3 нг/мл).

Нами проведено аналіз рівнів КФК-МВ, пірувату та лактату у хворих з метаболічними порушеннями та осіб контрольної групи. Загальна група хворих характеризувалась достовірним збільшенням рівню КФК-МВ в плазмі крові (21,8±2,97 U/l, р<0,05) при незначних змінах пірувату та лактату (53,2±7,24 мкмоль/л, 1,37±0,02 ммоль/л, р>0,05) в порівнянні з групою контролю (14,45±2,34 U/l, 56,43±3,17 мкмоль/л та 1,15±0,12 ммоль/л). Аналіз груп, розподілених за наявністю 4-х та 3-х компонентного МС, вказав, що у хворих з 3-х компонентним МС спостерігалось підвищення рівня КФК-МВ (21,05±2,47 U/l, р<0,05) та незначні зміни маркерів гліколізу (51,08±4,69 мкмоль/л та 1,3±0,02 ммоль/л, р>0,05) в порівнянні з контрольною групою. В той же час, у хворих з 4-х компонентним МС спостерігалось не лише тільки збільшення КФК-МВ (22,8±1,16 U/l, р<0,01), але і накопичення лактату (1,44±0,01 ммоль/л, р<0,05) на фоні нормальних значень пірувату (55,6±3,96 мкмоль/л, р>0,05). При зіставленні між собою показників енергетичного обміну в групах з 4-х та 3-х компонентним МС, встановлено, що рівень лактату в групі з 4-х компонентним МС був достовірно більшим, ніж в групі з 3-х компонентним МС (1,44±0,01 ммоль/л та 1,3±0,02 ммоль/л відповідно, р<0,05), в той час, як інші середні показники достовірних відмінностей не мали.

Для більш поглибленого вивчення особливостей енергетичного дисбалансу у хворих з МС ми застосували непараметричний метод статистичної обробки даних, такий, як метод Фішера (ТМФ). До першої групи ми віднесли хворих з 4- компонентним МС (n=36), до другої – з 3-х компонентним МС (n=40). Отримані наступні результати: КФК-МВ (рТМФ=0,012), піруват (рТМФ=0,007), лактат (рТМФ=0,002) – свідчать про наявність достовірних відмінностей між двома групами. Таким чином, ми можемо стверджувати, що у хворих першої групи частіше спостерігались підвищені рівні КФК-МВ, пірувату та лактату в плазмі в порівнянні з хворими другої групи.

Аналіз дистанційних маркерів енергетичного обміну у хворих з МС в залежності від наявності гіперінсулінемії вказав, що у хворих з базальною гіперінсулінемією, яка сама по собі є компенсаторною реакцією, та у хворих з нормальним рівнем секреції інсуліну, порушення енергетичного обміну були ідентичними, та виражались у зростанні активності в плазмі КФК-МВ (24,4±2,78 U/l та 22,04±1,43 U/l) та накопиченні лактату (1,33±0,09 ммоль/л та 1,41±0,12 ммоль/л).

Показники окислювально-відновлювальних процесів в групах хворих з НГЛШ та КРЛШ, хоча і не мали достовірної різниці з аналогічними показниками контрольної групи, але в цих групах спостерігалась тенденція до помірного зростання середніх значень рівнів КФК-МВ (18,5±1,3 U/l та 22,05±2,3 U/l) та накопичення лактату (1,26±0,02 ммоль/л та 1,37±0,11 ммоль/л). В групах хворих з наявністю ГЛШ динаміка біоенергетичних процесів характеризувалась активацією (в середньому в 2 рази в порівнянні з контролем) КФК-МВ (26,4±2,6 U/l, р<0,01 29,8±1,1 U/l, р<0,001) та збільшеним рівнем лактату (1,5±0,09 ммоль/л, р<0,05, 1,73±0,7 ммоль/л, р<0,001), а в випадку з ЕГЛШ, ще і рівнем пірувату (68,9±2,9 мкмоль/л, р<0,001).

В групах з 4-х та 3-х компонентним МС був значимий позитивний зв’язок між проММП-1 та ТІМП-1 і всіма показниками енергетичного метаболізму. Так, в групі хворих з 4-х компонентним МС коефіцієнт кореляції між проММП-1, ТІМП-1 та показниками енергетичного обміну становив: КФК-МВ – r = 0,41, r = 0,49 (р<0,05); піруват – r = 0,66, r = 0,59 (р<0,001); лактат – r = 0,42, r = 0,36 (р<0,05). В групі хворих з 3-х компонентним МС коефіцієнт кореляції між проММП-1, ТІМП-1 та енергетичними показниками також був достовірним та становив: КФК-МВ– r=0,3, r = 0,32 (р<0,01); піруват – r = 0,36, r = 0,4 (р<0,001); лактат – r = 0,37, r = 0,42 (р<0,001).

Аналізуючи групи хворих з МС, що були розподілені за наявністю ожиріння та надмірної маси тіла, слід зауважити, що у хворих з ожирінням значення ММЛШ (185,4±2,1 г, р<0,001) та іММЛШ (94,4±2,7 г/м2, р<0,05) достовірно перебільшували значення ММЛШ (185,4±2,1 г) та іММЛШ (87,1±1,2 г/м2) у хворих з надмірною масою тіла. Показник ВТСЛШ та ФВ в обох групах статистично не відрізнявся (0,46±0,003 та 0,45±0,007; 63,5±3,3 % та 64,9±2,6 %).

Антропометричні показники у хворих з ожирінням (іМТ – 33,8±0,38 кг/м2, іТ/С – 0,99±0,01) статистично були більшим за аналогічні показники у хворих з надмірною масою тіла (іМТ – 27,4±0,37 кг/м2, іТ/С – 0,85±0,02).

Характеризуючи показники вуглеводного обміну, нами було відмічено, що, як у хворих з ожирінням, так і у хворих з надмірною масою тіла на фоні гіперінсулінемії (15,9±1,47 мкОд/мл, 20,7±4,2 мкОд/мл) спостерігались нормальні середні значення рівнів глюкози в плазмі крові (6,2±0,27ммоль/л та 5,8±0,37ммоль/л). Значення індексу НОМА було підвищено в обох групах (5,69±0,87 та 3,46±0,44) та не мало статистичних відмінностей.

Вивчення енергетичного обміну міокарда дало змогу стверджувати, що у хворих з ожирінням було значне погіршення стану окислювально-відновлювальних процесів в порівнянні з хворими з надмірною масою тіла. На це вказувало збільшення вмісту в плазмі крові КФК-МВ (28,17±1,09 U/l, р<0,05), та накопичення лактату (1,4±0,06 ммоль/л, р<0,001) в першій групі, тоді, як в другій КФК-МВ та лактат становили – 21,36±2,5 U/l та 1,35±0,08 ммоль/л. Рівні пірувату в обох групах (55,02±2,06 мкмоль/л та 52,0±3,19 мкмоль/л) статистично не відрізнялись.

Вміст проММП-1 у хворих з ожирінням (5,31±0,17 нг/мл, р<0,001) достовірно перебільшував аналогічне значення у хворих з надмірною масою тіла (3,36±0,09 нг/мл). Значення ТІМП-1 в групах хворих з ожирінням та надмірною масою тіла були відповідно – 412,9±3,6 нг/мл та 402,2±2,9.

Таким чином, кожна комбінація ознак МС характеризувалась певною активністю дистанційних маркерів міокардіального фіброзу та пов’язаними з нею змінами анатомо-функціонального стану міокарда а також його енергетичного забезпечення.

ВИСНОВКИ

1. У хворих з наявністю МС, а також АГ з метаболічними порушеннями у вигляді ІР та ОЖ зниження рівню ММП-1 і підвищення ТІМП-1 в плазмі крові супроводжується ремоделюванням екстрацелюлярного матрикса міокарда з подальшим формуванням певного типу геометрії лівого шлуночку та порушенням енергетичного метаболізму. В свою чергу, спрямованість змін дистанційних маркерів фіброзу залежить від кількості та комбінацій ознак МС.

2. У осіб з 4-х компонентним МС частіше відмічались гіпертрофічні типи (КГЛШ-25% та ЕГЛШ-25%) ремоделювання ЛШ у порівнянні з хворими з 3-х компонентним МС (КГЛШ-10% та ЕГЛШ-5%). Встановлено чіткий позитивний взаємозв’язок між рівнями проММП-1, ТІМП-1 та показниками ММЛШ і іММЛШ.

3. Наявність повного кластеру ознак МС асоціюється з порушеннями, як цитоплазматичної, так і мітохондріальної ланок обміну, у вигляді підвищення рівню КФК-МВ, а в випадку з 4-х компонентним МС і лактату. Виявлено, що гіпертрофічні типи ремоделювання ЛШ у хворих з МС супроводжуються активацією КФК-МВ і лактату, а в випадках ЕГЛШ ще і пірувату.

4. У плазмі крові хворих з АГ і метаболічними порушеннями підвищення рівнів проММП-1 та ТІМП-1 були менш вираженими, ніж у хворих з МС, та наявність цих змін в асоціації з процесами порушення енергетичного забезпечення може бути проявом порушення метаболізму сполучної тканини вже на початковій стадії формування МС. Це підтверджує наявність кореляційних зв’язків між показниками системи ММП-1, дистанційними маркерами енергетичного обміну та ехокардіографічними параметрами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Усім хворим з серцево-судинною патологією з метою визначення МС рекомендується окрім дослідження рівня глюкози натще, проводити дослідження плазмового рівню інсуліну з метою вивчення порушень вуглеводного обміну та наявності інсулінорезистентності

2. Розроблені критерії діагностики ураження міокардіального матрикса за допомогою дослідження плазмового рівню проформи матриксної металопротеїнази-1, які рекомендовано застосовувати для удосконалення діагностики наявності міокардіального фіброзу.

3. Визначення показників тканинних інгібіторів матриксної металопротеїнази-1 дозволить підвищити точність та достовірність діагностики ступеню міокардіального фіброзу.

4. Визначення енергетичного дисбалансу на підставі вивчення КФК-МВ, пірувату та лактату дасть наукове підґрунтя для включення до комплексної терапії лікарських засобів метаболічної спрямованості.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.