Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук україни

Куріліна Тетяна Валеріївна

УДК: 616-053.31-003.96:618.396:616.43/45-092-084-08

Неонатальна адаптація новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного генезу (патогенез, профілактика та лікування перинатальних пошкоджень)

14.01.10 - Педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор

Знаменська Тетяна Костянтинівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ), завідувач відділення неонатології

Офіційні опоненти:

заслужений діяч науки України, доктор медичних наук, професор Андрущук Аліса Опанасівна, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри педіатрії № 1

доктор медичних наук, професор

Шунько Єлизавета Євгенівна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри неонатології

доктор медичних наук, професор

Клименко Тетяна Михайлівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України (м. Харків), завідувач кафедри неонатології

Провідна установа:

Дніпропетровська медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної педіатрії № 2 та неонатології (м.Дніпропетровськ)

Захист дисертації відбудеться " 30 " травня 2006 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради із захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями "Педіатрія", "Акушерство та гінекологія" Д 26.553.01 при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий " 27 " квітня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Пріоритетним напрямком сучасної медицини є охорона материнства та дитинства, що обумовлено негативним впливом комплексу медико-біологічних, соціальних, економічних та екологічних факторів, який призводить до погіршення репродуктивного здоров’я жінок, збільшення перинатальної та дитячої захворюваності, смертності та інвалідізації Н.Г.Гойда, 1999; О.М.Лук’янова та співав., 1999; Ю.Е.Вельтищев, 2000; В.А.Кулавский и соавт., 2002; A.H.Shennan, 2003; S.P.Kruszewski, 2005.

Звичне невиношування вагітності є найбільш розповсюдженою патологією, частота якої коливається від 10 до 25 % усіх вагітностей та не має тенденції до зниження [М.П.Веропотвелян и соавт., 1996; А.Н.Стрижакова и соавт., 1998; В.М.Сидельникова, 2000; А.А.Агаджанова, 2003; R.L.Goldenberg, 2002; B.Carrington et al., 2005; J.N.Check, 2005].

Формування адекватної структури репродуктивної системи "мати - матково-плацентарна ділянка - екстраембріональні структури - ембріон" сприяє створенню умов для подальшого розвитку плода В.И.Кулаков и соавт., 1996; А.Г.Резников, 2001; Sh.B.Korones et al., 1993; J.G.Eriksson, 2005; F.Kavalier, 2005. Дисфункція цієї системи за умов звичного невиношування вагітності призводить до суттєвих розладів раннього онтогенезу плода, які є головними чинниками порушення фізичного, розумового, соматичного благополуччя, високої захворюваності та визначають характер подальшого розвитку дитини Н.Г.Кошелева и соавт., 1998; Д.Р.Шадлун, 2000; О.П.Гульчій, 2003; R.N.Laurini, 1997; J.D.Iams, 2003; P.Bernstein, 2003; M.L.Schwartz et al., 2004; N.Potdar et al.,2005.

Найбільше навантаження на медичні та соціальні установи суспільства створюють недоношені діти, які потребують коштовного виходжування, реабілітації та тривалого диспансерного спостереження Т.М. Клименко, 2000; Г.В.Яцык и соавт., 2001; В.И.Шилко, 2003; N.S.Woods et al., 2000; C.Amiel-Tison, 2002; T.E.Inder et al., 2005; J.M.Greenberg, 2005. За цим доношені новонароджені, які розвивалися за умов звичного невиношування у матері, виписуються додому у загальному потоці без врахування природи факторів, що реалізують пошкоджуючу дію на організм дитини у подальшому.

На теперішній час питання патології репродукції, ролі нейроендокринної системи у регуляції фундаментальних процесів життєдіяльності та віддалених наслідків внутрішньоутробного ураження плода набуває нової актуальності. Інтенсивний розвиток медичної науки сприяє поглибленню знань щодо патогенезу станів, які ведуть до перинатальних ушкоджень новонароджених.

Систематизація даних сучасних досліджень дає підстави вважати, що саме гіпоксія призводить до енергетичного дефіциту, змінює функцію, субклітинну структуру та регуляцію діяльності органів і систем, визначає ємність компенсаторних можливостей організму дитини та інтегрованість нейроендокринної регуляції [В.В.Корхов, 2000; Л.Д.Лукьянова, 2000; А.П.Кирющенков и соавт., 2001; Ю.И.Барашнев, 2001; S.C.Yen et al., 1999; J.J.Volpe, 2001; C.McLean et al., 2004; J.M.Perlman, 2004].

Вивчення механізмів адаптації новонароджених до гормонально-метаболічних порушень, які розвиваються ще утробно, уточнення їхніх подібностей і розбіжностей в залежності від концептуального віку, особливостей перебігу вагітності та пологів, перенесеної асфіксії, може допомогти визначити шляхи рішення питань щодо профілактики патологічних процесів у немовлят від матерів зі звичним невиношуванням. Однак до теперішнього часу не визначено роль гормонально-метаболічної дезінтеграції у порушенні розвитку плода й новонародженого, недостатньо висвітлено питання щодо формування адаптаційних реакцій у дітей; відсутній комплексний підхід до прогнозування і діагностики перинатальних пошкоджень. Не розроблено системи лікувально-профілактичних заходів для немовлят різного гестаційного віку, що є резервним шляхом зниження частоти захворюваності, смертності та інвалідізації дітей у разі звичного ендокринного невиношування вагітності у матері.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану НДР Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України і є фрагментами НДР "Прогнозування, діагностика та лікування перинатальних пошкоджень у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу" (№ держ- реєстрації: 01.00U000312) та "Удосконалити ранні критерії діагностики, методи профілактики та лікування гіпоксичних станів у новонароджених в ранньому неонатальному періоді" (№ держреєстрації 01.02U001065).

Мета дослідження. Розробити систему медичних заходів з оптимізації розвитку немовлят від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу шляхом створення сучасних діагностичних алгоритмів і диференційованих комплексів лікування та профілактики перинатальних полісистемних гіпоксичних пошкоджень на підставі сучасної концепції патогенезу гормонально-метаболічних механізмів їх розвитку.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Об'єкт дослідження – ранній неонатальний період у доношених та передчасно народжених немовлят від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу.

Предмет дослідження – показники гормонально-метаболічної адаптації, патологічні синдроми раннього неонатального періоду, патогенетичні механізми формування перинатальних гіпоксичних пошкоджень.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунорадіометричні, інструментальні, анкетно-опитувальні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше шляхом комплексного клінічного обстеження доношених новонароджених показано особливості перебігу ранньої неонатальної адаптації і виявлено зв’язок перинатальних полісистемних гіпоксичних пошкоджень у дітей з особливостями перебігу гестаційного періоду у матері у разі звичного невиношування вагітності ендокринного ґенезу.

Вперше розроблена концепція про провідну роль розладів енергетичного метаболізму, змін антиоксидантної глутатіонової системи захисту, інтенсивності окисної модифікації білків та порушень гормонального гомеостазу в патогенезі перинатальних пошкоджень у доношених новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу. Встановлено зв’язок розладів гормонально-метаболічного гомеостазу у немовлят з особливостями перебігу та терапією загрози переривання вагітності у матері, ступенем інтранатальної асфіксії та концептуальним віком дитини.

Вперше визначені патогенетичні механізми зриву адаптації у недоношених новонароджених, які народилися на початку ІІІ та у ІІ триместрах вагітності. Зокрема, виявлено, що основними шляхами розвитку фатальних наслідків є повне виснаження аеробних та анаеробних шляхів продукції енергетично ємних сполук, накопичення біологічно активних речовин з властивостями "хибних" трансмітерів, вичерпання функціональної ємності антиокислювальної системи з глибокою окисною деструкцією білків, дезінтеграція гормонального гомеостазу.

Визначена загальна спрямованість захворюваності дітей першого року життя в залежності від медикаментозного супроводу гестаційного періоду у разі звичного невиношування ендокринного ґенезу. Показано високу частоту неврологічних розладів, вегетативних дисфункцій, алергічних станів, зниження стійкості щодо респіраторних інфекцій.

Вперше з урахуванням даних багатофакторного кореляційного аналізу визначені групи ризику щодо перинатальної гіпоксичної патології та обґрунтовано комплекс біохімічних маркерів, який визначає фазу метаболічного адаптаційного періоду, що дозволило диференційовано вирішувати питання щодо проведення комплексу лікувально-профілактичних заходів.

Вперше науково обґрунтовані і створені діагностичний алгоритм та лікувально-профілактичний комплекс з включенням препаратів метаболічної дії для немовлят від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу. Доведено доцільність нового підходу до метаболічної терапії новонароджених від жінок зі звичним невиношуванням вагітності в зв'язку зі змінами у них гормонально-метаболічного гомеостазу навіть за умов задовільного стану при народженні.

Практичне значення одержаних результатів. Для практики охорони здоров'я розроблено алгоритм клінічного та лабораторного обстеження, спрямований на ранню діагностику перинатальних гіпоксичних пошкоджень, та комплекс лікувально-профілактичних заходів для новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу. З урахуванням нових даних про особливості динаміки клінічних, обмінних та гормональних складових перинатальних полісистемних пошкоджень доношених та недоношених новонароджених виділені групи ризику відтермінованого розвитку неврологічної та соматичної патології для включення в контингент диспансерного спостереження, запропоновано схему клініко-лабораторного моніторингу протягом першого року життя, розроблені диференційовані показання до проведення метаболічної терапії.

Відпрацьовані методики застосування різнолігандних координаційних сполук з макроергічними фосфатами у доношених новонароджених, які народилися у жінок зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу.

Запропонована система організаційних, лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів дозволяє знизити частоту перинатальних гіпоксичних полісистемних пошкоджень новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу, запобігти погіршенню стану їх здоров’я у подальшому.

Впровадження результатів дослідження. Результати проведених досліджень, клінічних розробок, схем профілактики та лікування впроваджені в лікувальну практику родопомічних установ Ніжинського пологового будинку, Сумської обласної дитячої лікарні, дитячої клінічної лікарні м. Полтави, центральної міської лікарні м. Полтави, Львівському державному обласному перинатальному центрі, відділенні патології недоношених новонароджених Львівської обласної клінічної лікарні, Донецькій клінічній дитячій лікарні № 3, відділенні новонароджених Донецького обласного територіального об’єднання, відділенні інтенсивної терапії новонароджених Житомирської обласної дитячої лікарні, пологових будинків № 1, № 2 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Автором обрано і обґрунтовано тему, визначено мету, задачі та напрямок роботи, методи рішення поставлених завдань. Особисто проаналізовано 541 історію пологів у жінок зі звичним невиношуванням вагітності, які відбулися в акушерських клініках І ПАГ АМН України у 1995-2000 рр., проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 422 новонароджених. Біохімічні та гормональні дослідження виконані у лабораторіях Інституту ПАГ АМНУ, Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця. Автором розроблено концепцію патогенетичних механізмів розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень у дітей різного гестаційного віку, рекомендації щодо метаболічної терапії у неонатальному періоді. Визначена ефективність запропонованого комплексу лікувально-профілактичних заходів. Проведені аналіз і статистична обробка отриманих результатів, узагальнення даних, сформульовані усі наукові положення, практичні рекомендації та висновки дисертації, підготовлені до друку наукові праці, патенти.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на науково-практичній конференції "Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених" (Київ, 2001), міжнародній науково-практичній конференції "Здорова дитина: ріст, розвиток та проблеми норми в сучасних умовах" (Чернівці, 2002), регіональній науково-практичній конференції "Актуальні питання неонатології та дитячого харчування" (Вінниця, 2002), І науково-практичній школі-семінарі "Актуальні питання неонатології" (Київ, 2003), українсько-американському навчальному семінарі-тренінгу "Сучасні тенденції в неонатології: проблеми та перспективи" (Львів, 2003), на наукових конференціях Інститут ПАГ АМН України (2002, 2003), українсько-швейцарському семінарі "Профілактика і терапія невиношування вагітності. Виходжування недоношених новонароджених" (Київ, 2004), ІІІ, ІY, Y Міжнародних школах-семінарах з методу мати-кенгуру (2000, 2002, 2004), науково-практичній школі-семінарі "Сучасні принципи інтенсивної терапії та виходжування новонароджених" (Судак, АР Крим, 2005), науково-практичній конференції "Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика, лікування" (Київ, 2005), науково-практичній конференції "Актуальні проблеми акушерства, гінекології та перинатології" (Судак, АР Крим, 2005), міжнародній науково-практичній конференції "Актуальні питання неонатології та педіатрії" (Яремча, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 46 наукових робіт, в тому числі 22 - у фахових виданнях (з них 8 без співавторів), 24 - у матеріалах наукових з'їздів та конференцій. Опубліковано 2 розділи у колективній монографії. Отримано патент на винахід "Спосіб профілактики та лікування недоношених новонароджених та дітей, які народилися з низькою масою тіла" (№ 68224А, 2004); патент на корисну модель "Спосіб лікування постгіпоксичних порушень у новонароджених" (№ 9224, 2005). У авторефераті наведено 27 наукових праць.

Структура і об’єм роботи. Дисертаційна робота викладена на 382 сторінках тексту, включає огляд літератури, матеріали і методи, 7 розділів власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації. Список використаних джерел містить 475 найменувань, з них – 255 іноземних, і займає 48 сторінок. Робота ілюстрована 34 рисунками та 34 таблицями, які займають 69 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач проведено комплексне клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження 372 новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу, які під час теперішньої вагітності у 2000-2004 рр. перебували на обстеженні та лікуванні в акушерських клініках Інституту ПАГ АМН України. В залежності від особливостей перебігу гестаційного періоду всі діти розподілені на три основні групи: у 1 групу включено 95 новонароджених (86 доношених) від матерів зі звичним невиношуванням, у яких теперішня вагітність перебігала без явищ загрози переривання вагітності або передчасних пологів; у 2 групу - 127 новонароджених (107 доношених), матері яких отримали традиційну терапію з використанням токолітиків з приводу загрози переривання вагітності; у 3 групу - 150 немовлят (112 доношених), матері яких отримали прогестини. Групу порівняння склали 50 доношених новонароджених від здорових матерів з фізіологічним перебігом вагітності. Додатково проаналізовано становлення гомеостазу та гормонального профілю у 35 недоношених новонароджених з гестаційним віком 30-32 тижні та у 13 недоношених дітей з гестаційним віком 26-28 тижнів. Окремо проведений аналіз гормональної адаптації у доношених новонароджених, матері яких отримували гестагенні препарати, в залежності від типу прогестину.

Для визначення перинатальних факторів ризику щодо звичного невиношування вагітності був проведений ретроспективний аналіз 541 історії пологів у жінок зі звичним невиношуванням вагітності та історій розвитку їх новонароджених дітей (1995-1999 рр.).

Катамнестичні дані отримано у 63 доношених новонароджених шляхом клінічного обстеження у консультативній поліклініці ІПАГ АМН України.

Клінічне обстеження новонароджених включало оцінку їх стану після народження за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах, антропометрію, реєстрацію транзиторних станів та синдромів дизадаптації. Оцінку відповідності фізичного розвитку терміну гестації проводили за шкалою Любченко та перцентильними таблицями. Ступінь зрілості на відповідний концептуальний вік визначали за шкалою Ballard (1991). Наявність респіраторних розладів оцінювали за шкалою Silverman та Downes. Оцінку неврологічного стану проводили з використанням експрес-тестів INFANIB (1998) та Amiel-Tison (2002).

Для визначення патогенетичних механізмів перинатальних пошкоджень у новонароджених використовували комплекс біохімічних досліджень: показники енергетичного обміну, антиоксидантної глутатіонової системи, інтенсивності окисної модифікації білків та вміст гормонів у крові.

Для оцінки стану енергетичного обміну визначали концентрацію лактату, пірувату, 2,3-дифосфогліцерату (ДФГ), -кетоглутарату (б-КГ), активність глутамату, активність лактатдегідрогенази (ЛДГ), малатдегідрогенази (МДГ), ізоцитратдегідрогенази (ІДГ) ферментативними методами за Bergmeyer (1963) стандартними наборами Sigma-kit "Bio Мiriens sq" (Франція). Розраховували співвідношення лактат/піруват (Л/П), співвідношення вільних окислених та відновлених пар НАД+ та НАДН у лактатдегідрогеназній системі. Інтенсивність катаболічних процесів оцінювали за концентрацією аміаку, який визначали ферментативним методом за допомогою набору Sigma-kit "Enzymatic determination of ammonia" "Bio Мiriens sq" (Франція).

З метою визначення глибини гіпоксичного впливу та ступеня компенсованості перинатальних пошкоджень у новонароджених вивчали активність глутатіонпероксидази (ГПО) за швидкістю зниження концентрації відновленого глутатіону в реакції з третбутилгідропероксидом (В.И.Кулинский и соавт., 1993), глутатіонредуктази (ГР) за зменшенням вмісту НАДФ•Н при t=370С протягом 10 хвилин та глутатіон-S-трансферази (ГТ) за швидкістю зв’язування глутатіону з 1-хлор-2,4-денітробензолом (С. Чвари и соавт., 1991), каталази за інтенсивністю фарбування комплексу, який утворюється при взаємодії перекису водню з солями молібдену (М.А. Королюк и соавт., 1988), а також концентрацію відновленого глутатіону (GSH) ферментним методом за J.Carberg et al. (1975).

Для встановлення ролі процесів окисної модифікації білків у патогенезі післягіпоксичних пошкоджень визначали інтенсивність спонтанного (СОМБ) та металкаталізованого окислення білків (МКО) за методом Є.Є.Дубиніної та співавт. (1995). Визначення концентрації білка проводили за методом Lowry.

Концентрації СТГ, ТТГ, трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), кортизолу, пролактину в сироватці крові новонароджених визначали імунорадіометричним методом за допомогою наборів Immunotech-IRMA kit (Чехія).

Отримані результати оброблені методами медичної статистики за критерієм t за Ст'юдентом, методом кутового перетворення Фішера. Для визначення взаємозв’язку параметрів розраховували коефіцієнт кореляції (r), коефіцієнти асоціації, чутливості, специфічності та прогностичної цінності, відносний ризик, відношення шансів, діагностичний інтервал відношення шансів (95% Кі). Статистична обробка результатів проводилась за допомогою програм Statgraf (v.2.6., USA), Statistica (Start Soft Inc., USA).

Результати досліджень та їх обговорення. За результатами аналізу архівних даних виявлено, що серед вагітних, які народили у клініках інституту, звичне невиношування вагітності становило 12,32 %. Відмічено, що реалізується репродуктивна функція у жінок з невиношуванням у більш старшому віці, що становить загрозу у вигляді виникнення хромосомної та генної патології у нащадків. Однак наявність значного відсотку невиношування вагітності у жінок молодше 20 років є свідченням недостатньої просвітньої роботи серед підлітків та дівчат. Жінки з екстрагенітальною патологією частіше страждають на звичне невиношування та відрізняються високою частотою розвитку плацентарної недостатності, внутрішньоутробної гіпоксії плода та пізніх гестозів, маловоддя, ускладнень післяпологового періоду, проведення оперативних втручань під час пологів. Ранній неонатальний період у їхніх новонароджених перебігає з більш високою частотою розвитку дизадаптаційних синдромів за рахунок додаткового поглиблення гормонально-метаболічних розладів на ранніх етапах онтогенезу, які створюють фон, що за найменшим навантаженням є основою перинатальних гіпоксичних та метаболічних уражень у новонародженої дитини. У жінок з переважно гінекологічною патологією частіше спостерігалися аномалії пологової діяльності, які зумовили високу частоту оперативних втручань та асфіксії новонароджених.

Аналіз перебігу вагітності та пологів у матерів обстежених дітей виявив, що відсутність клінічних ознак загрози переривання вагітності у жінок 1 групи, відносно молодий вік (основна частка жінок була у віці 21-30 років), наявність живої дитини більш ніж у половини вагітних обумовили пізні терміни звернення до жіночої консультації. Однак, не дивлячись на суб'єктивно сприятливий перебіг вагітності, відмічено високу частоту розвитку анемії вагітних, плацентарної недостатності та гіпертензивних станів у ІІ половині вагітності. Відсутність належного медикаментозного супроводження і корекції прихованих розладів призвели до високої частоти ускладнень під час пологів, а також високої частоти екстрених оперативних втручань.

Розвиток загрози переривання вагітності у жінок 2 групи відбувався на тлі підвищеної частоти хронічного запалення придатків, за наявності ерозії шийки матки, порушення менструальної функції, полікістозу яєчників, міоми матки. У жінок цієї групи в анамнезі відмічена збільшена кількість перинатальних втрат, підвищена частота ускладнень вагітності. Відсутність адекватної гормональної підтримки у першому триместрі вагітності за умов наявності гормонального дисбалансу сприяє порушенню процесів формування повноцінної плацентарної ділянки та плацентарного комплексу, що призводить до несприятливого подальшого перебігу вагітності, підвищенню частоти плацентарної недостатності та внутрішньоутробної гіпоксії плода, обумовлює високу частоту таких ускладнень пологів, як слабкість пологової діяльності, несвоєчасний вилив навколоплодових вод, інтимне прикріплення плаценти, що викликає підвищення частоти оперативних втручань.

У 3 групі сконцентровані жінки більш старшого віку з найбільш обтяженим гінекологічним анамнезом та високою частотою самодовільних викиднів, що обумовило більш високу частоту ускладнень вагітності, які виявлялися з ранніх термінів й потребували відповідної корекції. Гормональна підтримка гестаційного процесу у ранні терміни призводила до зменшення частоти розвитку загрози передчасних пологів, плацентарної недостатності та внутрішньоутробної гіпоксії плода. Однак частота ускладнень пологів, оперативних втручань та акушерської допомоги у жінок цієї групи найбільша серед усіх жінок зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу.

Порушення гестаційного процесу впливає на стан новонароджених дітей, які розвиваються внутрішньоутробно в умовах гормонально-метаболічного дисбалансу. Так, оцінка стану новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності на 1-5 хвилинах життя за шкалою Апгар виявила, що основна маса дітей народилася у стані асфіксії різного ступеня тяжкості (1-7 балів) або перебувала у стані порушення адаптації (7-8 балів). Зменшення кількості дітей основних груп, які народилися у задовільному стані, прямо корелювало зі зростанням частоти гінекологічних захворювань (r=0,72; р<0,05), розвитком загрози передчасних пологів (r=0,89; р<0,001), плацентарної недостатності (r=0,81; р<0,05) та хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода (r=0,9; р<0,001) у матері.

Найбільша частота асфіксії помірного ступеня спостерігалася серед новонароджених 1 групи – 55,78 %. Ймовірно, приховані гормонально-метаболічні зміни, які не корегувалися, порушують формування компенсаторно-пристосовних механізмів новонароджених, що проявляються при найменшому навантаженні під час пологів. Друге місце за частотою розвитку асфіксії помірного ступеня посідали діти 3 групи - 39,33 %.

Серед всіх дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності кожна п'ята дитина була народжена з ознаками затримки внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР), а новонароджених з масою тіла 3000-4000 г спостерігалося лише 51,34 %. Серед дітей 1 групи майже у третини новонароджених спостерігалися ознаки внутрішньоутробної гіпотрофії І ступ.. У 2 групі відмічено збільшення частоти народження дітей зі ЗВУР та зменшення частоти народження дітей з великою масою тіла (3,93 % проти 10,52 % у 1 групі; р<0,05). Серед дітей 3 групи спостерігалося зменшення частоти народження дітей з масою тіла від 2501 до 3000 г, що можна пояснити проведенням своєчасної корекції гормональних порушень у ранні терміни вагітності, які привели до нормалізації процесів росту плода.

Серед новонароджених основних груп відмічалося підвищення частоти розвитку мікроаномалій: невеликі пупкові кили, порушення розвитку твердого піднебіння та верхньої губи, гемангіоми на тулубі та кінцівках, водянка яєчок, полі- та синдактилія, папіломатоз.

Аналіз особливостей перебігу неонатального періоду у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності виявив підвищення частоти розвитку дизадаптаційних синдромів, яка залежала від особливостей перебігу вагітності та терапії матері під час гестації. Так, у дітей 1 групи найбільш часто діагностовано прояви гастро-інтестінального синдрому, майже у третини спостерігався набряковий синдром, часто виявлялися кон'югаційна жовтяниця та порушення терморегуляції. У 23,25 % дітей діагностовано синдром дихальних розладів, який був обумовлений як морфо-функціональною незрілістю, так і значною частотою неврологічних розладів, тобто, мав центральний ґенез. У кожної сьомої дитини (12,79 %) спостерігалась токсична еритема з рясною зливною висипкою на тулубі та кінцівках, що потребувало призначення відповідного лікування.

Оцінка структури дизадаптаційних синдромів серед новонароджених 2 групи виявила вірогідне зменшення частоти проявів гастро-інтестінального та набрякового синдромів, а також кон'югаційної жовтяниці, однак збільшилася частота розвитку геморагічного синдрому, синдрому дихальних розладів та алергічних реакцій. Слід сказати, що у цій групі збільшена частота аспірації навколоплодовими водами, що зумовило підвищення частоти розвитку СДР.

У дітей 3 групи відмічено найменшу частоту проявів геморагічного синдрому та розвитку кон'югаційної жовтяниці, а також гастро-інтестінальних реакцій. Однак явища токсичної еритеми новонароджених спостерігалися більш ніж у половини новонароджених. Частота набрякового синдрому була подібною до показника у 2 групі.

У більшості новонароджених основних груп протягом раннього неонатального періоду спостерігалися прояви мікроциркуляторних розладів. У новонароджених 1 групи переважно відмічалися періоральний ціаноз та "мармуровий малюнок" шкіри. У третини дітей 2 групи у перші дні життя спостерігався "мармуровий малюнок" шкіри, у кожного п'ятого - поєднаний акро-періоральний ціаноз та ізольований акроціаноз. Серед новонароджених 3 групи найбільш часто спостерігався "мармуровий малюнок" шкіри, майже у кожного п'ятого – періоральний ціаноз.

На нашу думку, відповідальність за розвиток більшості дизадаптаційних синдромів несе гіпоксичний вплив на центральну нервову систему, який порушує міжпівкульні взаємовідносини, функції гіпоталамуса, інтегральну функцію щодо внутрішніх органів і систем та функцію регуляції гомеостазу. У дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності спостерігалося підвищення частоти розвитку як патологічних синдромів гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС, так і транзиторної неврологічної дисфункції.

У 77,89 % дітей за відсутності загрози переривання вагітності у їхніх матерів виявлені неврологічні розлади. У третини новонароджених 1 групи спостерігався синдром пригнічення, у чверті – розвинувся синдром нервово-рефлекторної збудливості та у 26,74 % відмічено їх поєднання з вегетативно-вісцеральним синдромом. Серед дітей 2 групи також найчастіше реєструвався синдром пригнічення Звертає на увагу, що частота розвитку патологічних синдромів ураження ЦНС серед дітей 2 групи знизилася до 48,59 %, однак зросла частота реєстрації транзиторної неврологічної дисфункції до 30,83 %. Тому в цілому спостерігається тенденція до збільшення сумарної частоти неврологічних розладів до 79,42 %. У новонароджених 3 групи відмічено вірогідне підвищення частоти транзиторної неврологічної дисфункції, синдрому нервово-рефлекторної збудливості, однак сумарна частота діагностування патологічних синдромів ураження ЦНС менша.

Відмічено кореляційний зв'язок між розвитком синдрому підвищеної нервово-рефлекторної збудливості та гіпертензійними ускладненнями вагітності (r=0,68; р<0,05), загрозою передчасних пологів (r=0,77; р<0,05), багатоводдям (r=0,8; р<0,05), слабкістю пологовою діяльності (r=0,63; р<0,05), проведенням родостимуляції або родопідсилення (r=0,48; р<0,05), амніотомією (r=0,56; р<0,05), екстреним кесаревим розтином (r=0,91; р<0,001), обвиттям пуповини довкола шиї (r=0,66; р<0,05), великою масою новонародженого (r=0,7; р<0,05). Тісний кореляційний зв'язок спостерігався між розвитком синдрому пригнічення та наявністю істміко-цервікальної недостатності (шов на шийці матки) (r=0,87; р<0,001), плацентарної недостатності (r=0,81; р<0,05), хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода (r=0,93; р<0,001), маловоддям (r=0,78; р<0,05).

Таким чином, період раннього онтогенезу у дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності перебігає на тлі високої частоти ускладнень вагітності за умов гормонально-метаболічної дисфункції єдиної системи мати-плацента-плід. Великий вплив у розвиток перинатальної патології надають також ускладнення пологів, які посилюють гіпоксію. Все вищезазначене сприяє порушенню фізіологічного перебігу неонатальної адаптації у доношених новонароджених.

У новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу порушені процеси неонатальної перебудови метаболізму (таблиця 1). У доношених дітей основних груп у першу добу життя значення показників енергетичного обміну визначаються високою активністю анаеробного гліколізу з підвищеними концентраціями лактату й пірувату та високими значеннями співвідношення лактат/піруват. Однак на 7-10 добу у новонароджених 1 групи спостерігається зниження інтенсивності анаеробної продукції енергетичних сполук з утриманням помірного лактат-ацидозу. У дітей 2 групи відмічено значне зниження концентрації пірувату, що свідчить про перебудову процесів енергетичного метаболізму на переважне окислення янтарної кислоти та підвищені витрати піровиноградної кислоти для синтезу ацетату. У новонароджених 3 групи динаміка концентрацій лактату та пірувату подібна до змін показників у групі порівняння.

Оцінка активності основних дегідрогеназ виявила, що у дітей 1 групи спостерігається висока активність ЛДГ, ІДГ та МДГ. На кінець першого тижня активність ферментів циклу Кребса знижується, що може бути обумовлено утриманням високої активності анаеробних гліколітичних шляхів. За умов розвитку загрози переривання вагітності, у дітей 2 групи спостерігалася стабільно підвищена активність ЛДГ, знижена у перші дні, з подальшим падінням активності ІДГ та поступовим зростанням активності МДГ, що відображує зниження активності синтетичних процесів та продукції енергетичних сполук. У новонароджених 3 групи відмічається утримання підвищеної активності ЛДГ й ІДГ та зміна різко зниженої активності МДГ на значно підвищену. Така динаміка не є сприятливою, тому що свідчить про збереження гіпоксії та можливість лімітування швидкої активації метаболізму при виникненні додаткового навантаження.

У новонароджених 1 групи у першу добу також виявлено, що за умов помірного підвищення аміаку відбувається зменшення концентрації -КГ, що поряд зі збільшенням активності глутамату може свідчити про високу активність кетоглутаратного шунта, який спрямований на синтез допоміжних енергетичних субстратів. Підсилення виходу ароматичних ексайтотоксичних амінокислот в синоптичну щілину за умов гіпоксії, порушення процесів їх зворотного захвату пресинаптичною мембраною з розладами функціонування рецепторного апарату г-ОМК та N-метил-D-аспартат-глутаматних рецепторів може бути одним з патофізіологічних механізмів порушення регуляції функціональних систем у дитини, в першу чергу – нервової системи. На кінець першого тижня життя у дітей 1 групи концентрація КГ має тенденцію до підвищення, активність глутамату знижується майже вдвічі, що поряд зі зниженням концентрації пірувату, лактату, активності МДГ, ІДГ, високою активністю ЛДГ може свідчити про збереження високої інтенсивності анаеробних процесів.

У новонароджених 2 групи виявлена висока концентрація аміаку, низький рівень КГ та значне підвищення активності глутамату, що подібне до змін у новонароджених 1 групи, однак меншої інтенсивності. На 7-10 добу життя концентрація аміаку у новонароджених 2 групи вірогідно знижується, вміст -кетоглутарату підвищується, а активність глутамату різко знижується. Разом з підвищенням активності ЛДГ, значним падінням рівня пірувату, низькою активністю ІДГ це може свідчити про збереження гіпоксичних розладів саме на момент виписки дітей додому.

Сплеск катаболічних процесів у першу добу життя притаманний також новонародженим 3 групи, що проявляється підвищенням концентрації аміаку. Однак значне підвищення концентрації -КГ поряд з високою активністю ізоцитратдегідрогенази дозволяє припустити, що цикл Кребса гальмується на цій стадії переамінування за умов збереження дефіциту кисню. Крім того, враховуючи підвищення концентрації пірувату, активності ЛДГ, ІДГ, зниження активності МДГ можна говорити про блокування малат-аспартатного шунта, як додаткового джерела енергії. Низька активність глутамату може бути обумовлена гальмуванням експресії ключових ферментів формування вуглецевого скелету глутамату з глюкози у анаеробні цикли за умов зниження рН. Результатом зниження активності глутамату може бути блокування шляхів синтезу нейротрансмітерів, яке призведе до розвитку патологічних розладів з боку нервової системи, що і спостерігається у обстежених новонароджених.

На кінець першого тижня життя у дітей 3 групи відбувається зниження концентрації аміаку, б-КГ, однак спостерігається значне підвищення активності глутамату, що може викликати деполяризацію мембран нейронів з розвитком явищ збудження ЦНС у подальшому.

Останнім часом особлива увага приділяється станам, які виникають завдяки мембранодеструктивним процесам, негативним наслідкам яких протистоїть міцна багатокомпонентна антиоксидантна система.

У дітей основних груп на 1-3 добу життя концентрація відновленого глутатіону вірогідно вища за показник у групі порівняння, однак не відрізняється між собою. На 7-10 добу у новонароджених 1 групи спостерігається зменшення концентрації GSH до рівня у групі порівняння, у новонароджених 2 групи – тенденція до його підвищення, а у дітей 3 групи показник лишається на тому ж рівні.

Динаміка ензимів глутатіонової антирадикальної системи та активності каталази свідчить, що у всіх новонароджених основних груп спостерігається певний дисбаланс антиокислювальної системи, на відміну від стабільного фону у групі порівняння (таблиця 1).

У новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням у разі сприятливого перебігу вагітності в перші дні життя помірне підвищення активності глутатіонової системи забезпечує підтримку адаптивних механізмів на тлі післяпологового "респіраторного вибуху". Цих змін достатньо для забезпечення підтримки рівноваги між окисними та антирадикальними системами, тому активність каталази зберігається у межах норми. На кінець першого тижня життя відбувається нормалізація показників за винятком активності глутатіонредуктази, яка підвищується завдяки необхідності відновлення окисленого глутатіону за умов його посиленої утилізації.

Водночас у дітей, які розвивалися за умов загрози переривання вагітності з терапією токолітиками, спостерігається активація філогенетично більш молодої глутатіонової системи та пригнічення каталази. Зниження активності каталази може бути викликано посиленням процесів пероксидації з інгібуванням дії аеробних дегідрогеназ, які створюють перекис водню та входять до складу пероксисом. На кінець першого тижня життя у новонароджених цієї групи відбувається пригнічення селензалежної ланки глутатіонової АОС. Особливо заслуговує на увагу падіння активності ГР, можливо, за рахунок зниження продукції пулу НАДФ на тлі гіпоксії, який необхідний для нормального функціонування ензиму. Активність ГТ лишається стало підвищеною за рахунок необхідності утилізації вільних радикалів ROOH.

Після застосування прогестинів у матерів у новонароджених в перші дні життя спостерігається дисфункція глутатіонової АОС з помірним підвищенням ГР та концентрації GSH. На 7-10 добу у дітей цієї групи відбувається активація селен-залежної ланки глутатіонової АОС.

Вважається, що будь-який вплив перекисів та вільних радикалів призводить в першу чергу до складних модифікацій у білкових молекулах, що дозволяє говорити про них не стільки як про негативні речовини, скільки як про регулятори обмінних процесів та вторинні месенджери, що визначають здатність клітин здійснювати рецепторні, медіаторні та енергетичні функції.

Аналіз даних щодо СОМБ виявив різницю інтенсивності та динаміки показників (таблиця 2). Якщо у дітей 1 та 3 основних груп концентрації кислоторозчинних пептидів (КП) вірогідно вищі за показник у групі порівняння, то у новонароджених 2 групи подібний до нього. Підвищення концентрації фенілгідразонів нейтрального походження (ФНП) на 1-3 добу життя спостерігається лише у новонароджених 3 групи. Водночас концентрація фенілгідразонів основного характеру (ФОП) вірогідно підвищена у дітей 2 та 3 груп у порівнянні з фізіологічними даними. На 7-10 добу життя у дітей 1 групи відбувається зменшення концентрації КП, спостерігається тенденція до зниження ФОП й підвищення ФНП. Вірогідне підвищення КП та ФНП разом з постійно високим рівнем ФОП спостерігається у новонароджених 2 групи, тоді як у дітей 3 групи вміст КП та ФНП зменшується до рівня показників у групі порівняння, а концентрація ФОП лишається вищою.

Інша картина спостерігається з боку показників МКО. У дітей 1 групи спостерігається вірогідне зменшення концентрації КП та тенденція до зниження ФНП та ФОП. У 2 та 3 групах показники МКО подібні до даних у групі порівняння. На кінець першого тижня в 1 групі спостерігається стабілізація показників МКО до рівня групи порівняння. У 2 групі відбувається вірогідне підвищення концентрації всіх фракцій МКО. У дітей 3 групи відмічається стабільно високий рівень ФОП, а показники КП та ФНП стають подібними до показників у групі порівняння.

Такі особливості спонтанної та металкаталізованої окисної модифікації білків у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності певною мірою відображують ємність системи вільнорадикального захисту та корелюють зі змінами показників глутатіонової системи та каталази. Однак, якщо у перші дні життя зміни гомеостазу компенсовані захисними системами, то на 7-10 добу у новонароджених основних груп виявляються різні за спрямованістю, але декомпенсаційні зміни. Особливо це видно у новонароджених 2 групи, у яких на тлі найбільшого дисбалансу глутатіонової антиокисної системи та пригнічення активності каталази, значно інтенсифікуються процеси як СОМБ, так і МКО. Водночас вміст КП у разі МКО у дітей 1 групи підвищується у 1,6 рази, що певним чином відображує інтенсивність розпаду білків на пептиди завдяки активації ВРО. При цьому у дітей 3 групи спостерігається вірогідне підвищення процесів МКО, особливо за рахунок ФОП. Це може бути одним з механізмів формування неврологічної патології в подальшому у таких дітей за рахунок агрегації білків битирозиновими зшивками, що змінює характер рецепції на поверхні клітин та призводить до порушення спрямованості відповіді.

Таким чином, виявлені особливості спонтанної та металкаталізованої окисної модифікації білків свідчать про наявність у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу оксидативного стресу, який є наслідком як гіпоксично-ішемічного, так і реперфузійного впливу. Подібні зміни гомеостазу частіше загострюються на кінець першого тижня життя дитини, коли вона виписується додому у загальному потоці здорових доношених новонароджених. Однак підвищена частота захворюваності новонароджених цієї когорти, висока розповсюдженість неврологічних синдромів викликають необхідність впровадження у комплекс заходів для дітей від жінок зі звичним невиношуванням вагітності препаратів, здатних попередити розвиток пізніх метаболічних порушень та впливати на патогенетичні механізми змін гомеостазу.

Порівняльна оцінка метаболічних реакцій у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності в залежності від стану після народження за шкалою Апгар та терапії матері виявила, що на 1-3 добу життя у дітей, які народилися з оцінкою 7-8 балів, найбільш виражені явища ацидозу в 1 групі, де співвідношення Л/П найбільше. Активність