ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАННИНОЇ ТЕРАПІЇ

ім. В. П. Філатова

ІВАНОВА

Нанулі Вікторівна

УДК 616-092:616.711-002:615.28

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ

ПРЕПАРАТУ МІРАМІСТИНУ ПРИ ЛІКУВАННІ

ХРОНІЧНИХ КОН’ЮНКТИВІТІВ

14.01.18 - Очні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса- 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С. І. Георгієвського МОЗ України та Iнститутi очних хвороб i тканнинної терапiї iм. В.П.Фiлатова .

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник БОБРОВА Надія Федорівна, Інститут очних хвороб і тканниної терапії ім. В. П. Філатова, керівник відділення дитячої офтальмології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий співробітник, САВКО Валентин Владиславович, Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова, зав. відділення увеїтiв;

доктор медичних наук, доцент ПЕТРУНЯ Андрій Михайлович, Луганський державний медичний універ-ситет, доцент кафедри очних хвороб.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія, кафедра очних хвороб, МОЗ України, м.Днiпропетровськ.

Захист відбудеться “ 17 ” червня 1999р. о _12_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова за адресою: 270061, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова за адресою: 270061, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий “ 17 ” травня 1999р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради,

доктор медичних наук, професор Пономарчук В.С.

Загальна характеристика роботиЗагальна характеристика роботи

Актуальність теми. Кон’юнктивіти за частотою займають одне з перших місць серед всієї патології органу зору (Майчук Ю.Ф., Мікуліна С.Г., 1988). Згідно з даними авторів, серед хворих, які звернулися по допомогу в очні медичні заклади, 39,7% складають хворі на кон’юнктивіти і захворювання допоміжного апарату ока.

Найбільш широко розповсюджені кон’юнктивіти інфекційної і вірусної етіології, але частіше етіологія захворювання залишається 0нез’ясованою, особливо при хронічних формах, і число їх збільшується з кожним роком (Медведєв А.А., 1979; Майчук Ю.Ф., 1983). Недостатньо ефективне лікуван-ня гострих кон’юнктивітів (ГК) спричиняє до переходу процесу у хронічну форму, яка характеризується млявим тривалим перебігом, короткими періо-дами ремісії і частими рецидивами, завдаючи хворому страждань протягом багатьох років, іноді всього життя. Відмічено, що лікування таких кон’юнк-тивітів завжди складне і малоефективне, оскільки раніше виявлена мікробна флора вже не є причиною хронічного кон’юнктивіту (ХК), і він стає резистентним до лікування, яке раніше проводилося (Кеvіп К., Аlexander J.В., 1995). Тому розробка сучасних ефективних методів лікування запальних захворювань кон’юнктиви має важливе медико-соціальне значення.

Патогенез розвитку ХК на цей час повністю не розкритий. Відомо, що хронічне запалення кон’юнктиви може розвиватися не тільки в результаті мік-робного обсіменіння кон’юнктивальної порожнини, але й при тривалому подразненні тканин кон’юнктиви віями, сторонніми тілами, післяопера-цій-ними швами, контактними лінзами (Sugar A., Meyer R.F., Fowler S.A., Korbd D.R., 1984; Friedman T., Friedman Z., 1984; Jolson A.S., Jolson S.C., 1984). При цьому морфологічні і патохімічні зміни у тканинах кон’юнктиви ідентичні таким при мікробному ХК. На думку Майчук Ю.Ф. (1983), ХК набуває влас-тивості імунопатологічного ураження. Прикладом такого аутоімунного кон’юнктивіту є весняний катар (Кролевська І.Й., 1987; Тринчук В.В. з спiвавт., 1975, 1979, 1980).

У патогенезі запальних захворювань органа зору до тепер важливе зна-чен-ня набуває вивчення активності скипаючої, фібринолітичної і імунної систем, а також їх взаємодії (Логай І.М., Метелицина І.П., Петрецька О.С., 1992; Дегтяренко Т.В., 1992, 1997; Бенделик Є.К. з співавт., 1999; Єгоров В.В. з співавт., 1999). Дослідження у цих напрямках важливі як з теоретичних позицій — вивчення сторін патогенезу хронічного запалення, так із практичних — розробки патоге-нетично обгрунтованих підходів до лікування (Метелицина І.П., Левицька Г.В., Петрецька О.С., 1997). Аналогічних досліджень при ХК не проводилося.

Неясність етіології і патогенезу ХК пояснює відсутність до цього часу у більшості випадків високоефективних методів лікування. На думку більшості авторів, найeфективнішими при місцевому лікуванні ХК є препарати групи антисептиків, сульфаніламідів, антибіотиків, комбіновані препарати, препа-рати рослинного походження (Nabil Yarudi, Bruce Golden, 1975; Aлієва З.А., 1988; Морозов В.І., Яковлев О.А., 1998). Лікування цими препаратами не завжди спричиняє до вилікування хворого, не запобігає появі рецидивів і часто виявляє імунодепресивну дію в осередку запалення.

Зараз продовжується пошук нових лікарських засобів, які мають широку антимікробну дію і одночасно нормалізують фактори спе-цифічного захисту і імунної резистентності організму (Могилевський С.Ю., 1999).

Розроблений д.м.н. проф. Кривошеїним Ю.С. і Рудько А.П. (1984) новий імуномодулюючий антисептик групи катіонних поверхнево-активних речо-вин (ПАР) — мірамістин — належить до найсильніших антисептиків серед відомих ПАР (Мефедовський В.І., 1996). Доведено, що 0,01% водного роз-чину мірамістину має виражену антимікробну, антивірусну, проти-гриб-кову і антихламідну дію. При цьому, препарат належить до низькотоксичних, оскільки не виявляє шкідливої дії при тривалому застосуванні, не має мутагенних, канцерогенних і алергі-зуючих властивостей (Возіанов О.Ф., Пасечников С.П., Кривошеїн Ю.С., 1984; Кривошеїн Ю.С., Рудько А.П., 1995). Окрім високої бактерицидної здатності, мірамістин має імуномо-ду-люючі властивості, впливаючи на мембрани імунокомпетентних клітин (Кривошеїн Ю.С., Шатров В.О., 1990; Криворученко Ю.Л., Кривошеїн Ю.С., Маренников С.С., 1994, 1997). Доведено, що імуноад’ювантні властивості міра-містину зводяться до стимуляції клітинної ланки імунітету (Шатров В.О., Коваленко В.Б., Кривошеїн Ю.С., 1990; Кривошеїн Ю.С., 1992). Препарат вже знайшов успішне застосування у хірургії, травматології, камбустіології для зрошення ран і опіків, промивання фістульних ходів при лікуванні запальних захворювань, у гінекології, акушерстві, уро-логії, дерматове-не-рології і отоларингології (Сигалов В.І., Шпилевий О.І., 1996; Фесенко В.П., Кривошеїн Ю.С., 1996; Кучеренко Ю.О. з співавт., 1990; Торсуєв О.I., Вдовиченко Ю.П., 1990; Мілявський О.І. з співавт., 1996; Кривошеїн Ю.С., Криворученко Ю.Л., 1997; Завалій М.А., 1997).

Застосування імуномоделюючого антисептика мірамістину як поверх-нево-активної речовини в офтальмології, з нашої точки зору, виправдане і перспективне. У літературі мають місце повідомлення про застосування мірамістину лише для лікування важких експе-риментальних опіків очей (Расін О.Г., Якименко С.А., Кривоше-їн Ю.С., 1997).

Згідно з рішенням Фармакологічного комітету МОЗ України від 28.11.96., дозволені клінічні дослідження мірамістинових очних крапель (МОК), що містять 0,01% мірамістину в 0,9% ізотонічному розчині натрію хлориду у Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського і в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Ро-бота виконувалась у відповідності з планом науково-дослідних робіт Кримського державного медичного університету ім. С.І. Геор-гієвсь-кого. Вона є фрагментом комплексної теми № держреєстрації 01.91.0009707, -"Вивчення можливостi використання ПАР у мiкробiоголiї, бiотехнологiї та медицинi. Вивчення впливу ПАР при запальних захворюваннях органiв зору".

Мета роботи. Підвищити ефективність лікування хворих на хронічні кон’юнктивіти на основі вивчення деяких сторін патогенезу захворювання (гемостатичні і імунні порушення) і місцевого засто-сування препарату мірамістину.

Задачі дослідження. 1. Дослідити фактори системного і місцевого (ткани-на кон’юнктиви, слізна ріднина) гемостазу при хронічних кон’юнктивітах.

2. Вивчити імуноактивні властивості кон’юнктиви у хворих на ХК.

3. Дослідити взаємозв’язок систем гемостазу і імунітету при ХК.

4. Вивчити вплив мірамістину на процеси фібринолізу у динаміці ліку-вання хворих на ХК.

5. Визначити ефективність місцевого застосування мірамістину у хворих на ХК.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлені порушення у системі загального і місцевого (тканина кон’юнктиви) гемостазу та іму-ні-тету у хворих на хронічні кон’юнктивіти з перевагою місцевих (тканина кон’юнктиви) процесів над загальними. При цьому встановлено, що у хворих на хронічні кон’юнктивіти порушена рівновага між гемокоагуляцією і фібринолізом у тканинах кон’юнктиви, причому процеси фібринолізу не “врівноважують” процесів гемокоагуляції.

Вперше виявлені імуноактивні властивості кон’юнктиви у хворих на хронічні кон’юнктивіти, які пригнічують функціональну активність лімфо-цитів і моноцитів, і паралельно стимулюють фагоцитарну активність нейтро-філів, що веде до функціонального порушення клі-тинної ланки імунітету у цих хворих. Вперше вивчений взаємозв’язок системи гемостазу і імунітету при хронічному кон’юнктивіті. Вста-новлено, що недостатній рівень процесів фібринолізу у тканинах кон’юнктиви обумовлений також зниженням функ-ціональної актив-ності імунокомпетентних клітин.

Виявлена здатність препарату мірамістину активізувати процеси фібри-нолізу в осередку запалення у хворих на хронічні кон’юнктивіти, що сприяє роз-смоктуванню “фібринового бар’єру” і більш швидкому закінченню запа-лен-ня.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані в результаті проведених досліджень дані дозволяють рекомендувати для широкого вико-ристання в офтальмологічній практиці новий поверх-нево-активний анти-сеп-тик мірамістин, який поряд з імуномоде-люючи-ми властивостями виявляє коригуючу дію на процеси фібринолізу у тканинах кон’юнктиви.

Розроблений новий патогенетично орієнтований спосіб лікування хворих на хронічні кон’юнктивіти (пріоритетна довідка на заяву № 99031218), який полягає в інстиляціях у кон’юнктивальну порожнину двох препаратів — софрадексу і мірамістину. Його застосування під-ви-щує ефективність і поліпшує якість лікування хворих на хронічні кон’юнктивіти: скорочується тривалість загострення на 30,3%, число щорічних рецидивів зменшується у 1,8 рази, період клінічної ремісії подовжується на 45,2%, у частини хворих (33,9%), за даними окремих спостерігачів (1-2 роки), досягається клінічне одужання.

Розроблений спосіб впроваджений у практику I, II, III офталь-моло-гічних відділень Республіканської клінічної лікарні ім. М.О.Семашка м. Симфе-ро-по-ля, у відділенні дитячої офтальмології Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, офталь-мологічних кабінетах полік-лінік №3 і №6 м.Симферополя.

Одержані результати дисертації можуть бути використані в учбово-методичних посібниках для студентів і лікарів-інтернів офтальмологів.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконані клі-нічні спостереження 220 хворих (408 очей) на гострі і хронічні кон’юнктивіти різної етіології.

Самостійно проведені експериментальні дослідження периферичної крові, тканин кон’юнктиви і слізної рідини на базі Центральної науко-во-дослідної лабораторії (ЦНДЛ) Кримського мед. університету.

Кореляційний аналіз одержаних результатів лікування хворих на ХК виконаний разом з науковим керівником д.м.н., ст. наук. співроб. Н.Ф. Бобровою.

Новий спосіб лікування хронічних кон’юнктивітів розроблений спільно з д.м.н. Н.Ф.Бобровою і проф. Ю.С.Кривошеїним.

Апробація результатів дисертації. Основнi результати дисерта-цiйної роботи доповiдались на засіданнях Кримського офтальмо-логічного товари-ства 1997—1998 рр., Республіканської науково-практичної конференції оф-таль-мологів, присвяченої 100-річчю з дня народження проф. Н.С. Азарової 1997 р. м.Симферополь, на науковій конференції, присвяченій 90-річчю акад. Н.О.Пучкiвської (1998 р.), на XXVIII Міжнародному конгресі офтальмологів 1998 р. м.Амстердам (Нідерланди), на IV Міжнародному конгресі “Реабі-літація у медицині і імунореабілітація” 1998 р. м.Сочі (Росія), на IV Міжнародній конфе-ренції офтальмологів 1998 р. м.Київ.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 друкованих робіт, з яких 3 статті у журналах, 2 — у збірках наукових робіт Кримського мед. університету ім. С.І.Георгієвського, 4 — у збірках матеріалів конференцій.

Об’єм роботи. Дисертація розмiщується на 176 сторінках комп’ю-терного тексту, складається з вступу, 4-х розділів, заключення і висновків. У роботі приведено 44 таблиці, якi розмiщуються на 32 сторiнках, 7 малюнкiв, якi мicтяться на 7 сторiнках, список використаних лiтературних джерел містить 231 назву i розмiщується на 22 сторiнках.

Основний зміст Основний зміст

Під спостереженням перебували 220 хворих (408 очей) з різними клінічними формами кон’юнктивітів. Серед хворих було майже рівне число осіб чоловічої (50,9%) і жіночої (49,1%) статі. Контролем були 30 здорових донорів (периферична кров).

З хронічними кон’юнктивітами (ХК) спостерігалося 188 хворих (376 очей) і гострим кон’юнктивітом (ГК) 32 хворих (32 ока).

Згідно з класифікацією А.Б.Кацнельсона (1968 р.) у обстежених хворих на ХК були такі клінічні форми захворювання: хронічний катаральний кон’юнктивіт 81,9% (хронічний блефаро-кон’юнктивіт 59,6%, хронічний мейбомієвий кон’юнктивіт 17,5%, лакримальний кон’юнктивіт 4,8%), хроніч-ний алергічний кон’юнктивіт 14,4%, весня-ний катар 3,7%.

Вік хворих коливався у великому діапазоні — від 5 до 80 років (у середньому 42,4+4,2 роки). Тривалість захворювання на ХК складала у спостережуваних нами хворих від 6 місяців до 30 років (у середньому 8,0+1,1 року). Між віком хворих і тривалістю захворювання виявлено прямий кореляційний зв’язок: із збільшенням віку збільшувалась давність захворювання. Всі хворі на ХК багаторазово лікувалися за місцем проживання амбулаторно традиційними методами лікування.

Більше половини (65,4%) спостережуваних нами хворих мали су-пут-ні очні захворювання, частіше за все — у 54,8% випадків зустрічалася вікова катаракта різного ступеня зрілості, у 5,1% — післяопераційна афакія, 2,9% — артифакія, у 2,6% — хронічний дакріоцистит.

Усім хворим на ГК і ХК запроваджували загальноприйнятні офталь-мологічні дослідження. У хворих і здорових осіб провадились дослід-ження периферичної крові (гемокоагуляція, фібриноліз, активність лімфоцитів, моноцитів, фагоцитарна активність нейтрофілів і експресія лімфоцитами рецепторів до тромбіну і активаторів плазміногену, за Куссельманом А.І. (1987). У хворих досліджувалися екстракти тканин кон’юнктиви за методи-кою Скіпетрова В.П. і співавт. (1976). Дослід-ження фібринолітичної актив-ності слізної рiдини проводили за методи-кою Сомова Є.Є. і Бржеського В.В. (1992).

У хворих на гострий кон’юнктивіт на I етапі дослідження (у гострому періоді захворювання) нами було виявлено у системному гемостазі під-вищення усіх показників гемостазу: агрегаційної актив-ності тромбоцитів (на 18,3% порівняно з нормою), толерантності плазми до гепарину (на 8,5 %), часу рекальцифікації плазми (7,4% скорочення порівняно з нормою), рівня фібриногену (на 31,3%), продуктів деградації фібрин-фібриногену (ПДФ) (на 51,7%). На II ета-пі дослідження (етапі клінічного одужання) ці показники поверталися до нормальних меж, за винятком фібринолітичної активності крові, яка збільшилася на 8,7% порівняно з нормальним рівнем.

У хворих на ХК такі показники гемостазу у системному кровоплині, як: толерантність плазми до гепарину, час рекальцифікації плазми, про-тром-біновий індекс, тромбіновий час, активність фібри-нази, фібринолітична ак-тивність, рівень антитромбіну III (АТ III) не виходили за межі норми на обох етапах дослідження. Але, на відміну від хворих на ГК, показник агрегаційної активності тромбоцитів був підвищений на 12,7% на обох етапах дослід-ження, також був під-ви-щений рівень фібриногену відповідно на 28,1% і на 34,4%, і рівень ПДФ відповідно на 48,8% і 49,4%. Одержані дані свідчать, що у хворих на ХК мають місце порушення III фази скипання крові, фази утворення фібрину.

При вивченні впливу екстрактів кон’юнктиви на показники гемостазу у хворих на ГК і ХК виявлено перевагу місцевих (тканина кон’юнктиви) над загальними (у системному кровоплині) змінами показників гемостазу. Так, екстракти кон’юнктиви хворих на ХК вже у вихідному розведенні (1:100) мали вищу коагуляційну і тромбо-пластичну активність, ніж аналогічні у хворих на ГК: при ХК збіль-шилася на 77,6% толерантність плазми до гепарину, при ГК — на 81,3%, скорочувався час рекальцифікації плазми на 42,3% при ХК і на 53,4% — у хворих на ГК, збільшувався протромбіновий індекс на 25,8% при ХК і на 29,2% — у хворих на ГК, подовжувався тром-біновий час у 1,8 рази при ХК і у 1,2 — при ГК, підвищувалася активність фібринази на 73,8% при ХК і на 87,7% — при ГК. Екстракти кон’юнктиви хворих на ХК зберігали підвищені показники гемостазу в усіх розведеннях (до 1:100000), у той час, як у хворих на ГК такі властивості екстрактів кон’юнктиви виявлялися тільки у вихідному розведенні. Одержані дані свідчать про можливість впливу прокоагулянтних факторів тканин кон’юнктиви хворих на ХК на рівень гемокоагуляції у системному кровоплині при вимиванні їх у системний кровоплин.

При вивченні фібринолітичних властивостей кон’юнктиви вияви-лось, що у хворих на ГК екстракти кон’юнктиви потенціюють фібриноліз на 9,1%, а у хворих на ХК — на 31,5%, тобто тканини кон’юнктиви хворих на ХК містять менше інгібіторів фібринолізу, ніж у хворих на ОК. Таким чином, у хворих на ГК показники гемо-коагуляції у системному кровоплині у гострий період захворювання (I етап) збільшуються, а фібринолізу — знижуються, а у період одужання (II етап) повертаються до норми показники гемокоагуляції, а фібринолізу — підвищуються. У хворих на ХК показники гемокоа-гуляції на обох етапах дослідження збільшені, а показники фібрино-лізу наближаються до норми. Причому, процес фібринолізу у хворих на ХК не “врівноважує” процесу гемокоагуляції.

При вивченні взаємозв’язку систем гемостазу і імунітету у систем-ному кровоплині виявилось, що експресія лімфоцитами рецепторів до тромбіну (Тр-РОЛ) у хворих на ГК збільшена у 6,2 рази порівняно з нормою у гострий період захворювання і при одужанні повертається до норми; а у хворих на ХК вміст Тр-РОЛ збільшений у 3,3 рази на обох етапах дослідження. При дослідженні експресії лімфоцитами рецепторів до активаторів плазміногену (урокіназного типу) Ур-РОЛ у хворих на ГК на першому етапі зростає на 70,2%, (тканинного типу) ТА-РОЛ зростає на 27,2%, (кров’яного типу) КА-РОЛ у межах норми. На етапі клінічного одужання у хворих на ГК вміст Ур-РОЛ і ТА-РОЛ повертається до нормальних меж, а вміст КА-РОЛ зростає на 44,7%. У хворих на ХК на обох етапах дослідження знижений вміст Ур-РОЛ на 51,8% і на 50,0% відповідно, вміст ТА-РОЛ знижений на 17,3% і на 17,0% відповідно, а КА-РОЛ наближається до норми.

Таким чином, якщо зниження рівня Ур-РОЛ і ТА-РОЛ у гострий період захворювання є важливою умовою утворення фібринових відкладень, які перешкоджають генералізації запального процесу, то на етапі клінічного одужання, коли необхідним стає роз- смоктування “фібринового бар’єру”, цей показник зростає. У хворих на ХК ці показники знижені на обох етапах дослідження і не можуть забез-печити повну елімінацію фібринових відкла-день на етапі клінічного одужання.

Порушення імунної регуляції гемостазу у тканинах кон’юнктиви хворих на ХК підтверджувалося тим, що екстракти кон’юнктиви містили фактори, які гальмували утворення Ур-РОЛ від 65,5% у вихідному розведенні і до 18,5% у максимальному розведенні порів-няно з нормою. У хворих на ГК подібна дія екстрактів кон’юнктиви була значно менше виражена тільки у вихідному розведенні на 32,1% порівняно з нормою.

При вивченні імуноактивних властивостей кон’юнктиви виявлено, що вміст розеткоутворюючих лімфоцитів (аЕ-РОЛ) у системному кровоплині у хворих на ГК був підвищений на 27,8% на I етапі дослідження і знижений на II етапі дослідження на 12,2%, а у хворих на ХК на обох етапах дослідження знижений відповідно на 10,4% і на 8,7% порівняно з нормою.

Імуноактивний вплив екстрактів кон’юнктиви хворих на ГК проявився тільки у вихідному розведенні — показник підвищувався на 15,7%, мабуть, за рахунок розблокування аЕ-рецепторів на лімфо-цитах, а екстракти кон’юнктиви хворих на ХК знижували аЕ - РОЛ на 27,8% — 12,2% майже у всіх розведеннях, можливо за рахунок блокади аЕ-рецепторів на лімфоцитах.

Вміст ЕА - РОМ (моноцитів, експресуючих рецептори до Fc-фрагменту імуноглобулінів G i M) у хворих на ГК і ХК на обох етапах дослідження суттєво не відрізнявся від норми, але в період одужання у хворих на ХК цей показник був на 17,5% вищий, ніж у хворих на ГК. Імуноактивний вплив екстрактів кон’юнктиви на показник ЕА - РОМ проявлявся у хворих на ГК і ХК тільки у вихідному розведенні: у хворих на ГК збільшувався на 16,4%, а у хворих на ХК знижувався на 17,7%. Подібний ефект відбувся, можливо, за рахунок розблокування Fc - рецепторів моноцитів у хворих на ГК і за рахунок блокади Fc - рецепторів моноцитів у хворих на ХК.

При вивченні фагоцитарної активності нейтрофілів фагоцитарний індекс (ФІ) у хворих на ГК був підвищений на обох етапах дослід-ження відповідно на 22,9% і 26,0%. У хворих на ХК на обох етапах дослідження показник знаходився у межах норми. Екстракти кон’юнк-тиви хворих на ГК збіль-шували ФІ на 74,0% тільки у вихідному розведенні, в той час як екстракти кон’юнктиви при ХК збільшували цей показник на 45,8%, а у більших роз-веденнях проявляли інгібуючий функціональну активність нейтрофілів ефект — знижували ФІ на 17,7%, демонструючи можливість впливу імуно-депресивних факторів кон’юнктиви на системний фагоцитарний потенціал.

Таким чином, якщо розглянути концепцію гострого і хронічного запа-лен-ня iз загальнобіологічної позиції (Мовет Г.3., 1975г., Movat Н., 1985г.), зміни у системному гемостазі у хворих на ГК у гострий період захворювання і в період одужання, виявлені нами, можна розцінити як підтвердження прояву захисно-пристосовної реакції організму на гострий запальний процес у кон’юнктиві. Виявлені нами зміни у хворих на ХК мали патогенетичну спрямованість, — набуваючи характер хронічного імуно-па-тологічного про-цесу. При цьому порушу-валась імунна регуляція гемостазу: відбувалась міграція в осередок запалення тромбінпозитивних лімфоцитів, які підси-лювали локальну гемокоагуляцію, що проявлялось у хворих на ХК в період загострення і зберігалось в період клінічної ремісії. Одночасно виявлено зниження процесів фібринолізу, що проявлялось у зниженні експресії лімфоци-тами рецепторів до активаторів плазміногену як у гострий період захворювання, так і в період клінічної ремісії.

У результаті проведених досліджень встановлено, що перебіг хроніч-ного кон’юнктивіту супроводжується підвищенням процесів гемокоагу-ляції і фіб-ринолізу, причому процеси фібринолізу не “врівноважують” процесів у ге-мо-коагуляції. Також одержані дані свідчать про те, що перебіг хронічного запалення у кон’юнктиві (на відміну від гострого) характеризується наяв-ні-стю в осередку запалення імуноактивних факторів, які блокують функціо-нальну активність лімфоцитів, моноцитів і паралельно потенціюють фаго-цитарну активність нейтрофілів. Всі ці зміни зберігаються і у період клінічної ремісії ХК.

При дослідженні впливу мірамістину на порушення у системі гемостазу нами були виявлені нові механізми дії цього препарату. Пiд впливом міра-містину іn vitro експресія лімфоцитами рецепторів до активаторів плазмі-ногену вміст показника Ур-РОЛ і ТА-РОЛ достовірно зростав відповідно на 19,8% і 16,4%, достовірної динаміки показника КА-РОЛ не було виявлено. Та-ким чи-ном, мірамістин активізує процеси фібринолізу у тканинах кон’юнк-тиви і хворих на ХК, що здійснюється опосереднено через лімфоцитарну сис-тему (збільшується експресія лімфоцитами рецепторів до активаторів плазмі-ногену).

Для підтвердження виявленого механізму дії мірамістину визна-чали фібринолітичну активність слізної рідини у хворих на ХК, значення якої збiльшувалося на 9,1%, порівняно з хворими на ХК, які не отримували мірамістин у комплексному лікуванні.

Нами було розроблено новий спосіб лікування хворих на ХК (пріоритетна довідка на винахід №99031218). В основу винаходу була поставлена задача вдосконалення способу лікування ХК. У кон’юнк-тивальну порожнину поряд з софрадексом, який містить два антибіо-тики (софраміцин і граміцидин) і кортикостероїд (дексаме-тазон) додатково і одночасно закапують препарат міромістин. При цьому софраміцин і граміцидин, будучи антибіотиками широкого спектру, впливають на мікробну флору. Мірамістин виявляє додаткову анти-септичну дію на гриби, віруси, найпростіші. Дексаметазон, будучи сполучною ланкою між трьома антибактеріальними препаратами, сприяє підвищенню проникності клітинних мембран збудників усіх типів, забезпечуючи накопичення більш високої концентрації антибіотика і мірамістину, підсилюючи антисептичний ефект. Додат-кова протизапальна дія дексаметазону проявляється в осередку запалення зменшенням ексудації, зняттям набряку. Мірамістин, маючи імуномоделюючі та виявлені нами фібринолітичні якості, сприяє розсмоктуванню "фібринового бар’єру" i більш швидкому розрішенню запалення.

Для визначення ефективності лікування всі хворі були розподілені на три групи. За віковими тривалістю захворювання, а також клі-нічними проявами ХК порівнювані групи були ідентичними:

I групу склав 91 хворий (182 ока), який отримував лікування інстиляціями софрадексу.

II групу склали 32 хворих (64 ока), які отримували лікування шляхом інстиляції 0,01% розчину мірамістину.

III групу склали 65 хворих (130 очей), які отримували лікування розробленим способом інстиляціями мірамістину і софрадексу.

Про ефективність лікування судили по тривалості загострення, тривалості періоду ремісії, числу щорічних рецидивів і наявності клінічного одужання. Залежність тривалості загострення від проведе-ного лікування хворих на ХК зображена у табл.1.

Таблиця 1

Залежність тривалості загострення від проведеного лікування хворих на ХК

Хворі на ХК

n = 188(376 ока) | Застосовуване Тривалість лікування,

лікування (інстиляції) | Тривалiсть лiкування, сер. ст.показник. (дні) (Мm; p, p1)

I група n = 91

(182 ока) | софрадекс | 32,63,9 –

II група n = 32

(64 ока) | мірамістин | 27,23,1

p<0,01

III группа n = 65

(130 очей) | мірамістин і софрадекс | 22,82,5

p<0,01; p1<0,01

Примітка:

1. р - вірогідність різниці порівняно з I групою хворих, які отримували тільки інстиляції софрадексу;

2. р1 - вірогідність різниці мiж II i III групами хворих.

В результаті досліджень виявлено (табл. 1), що найкоротший період (22,8 + 2,5 дня) загострення відзначений у хворих III групи, які отримували поєднані інстиляції софрадексу і мірамістину, що на 30,3% коротше, ніж у хворих, яких лікували софрадексом, та на 16,6 % коротше, нiж у хворих, яких лiкували тiльки мiрамiстином.

Залежність числа щорічних рецидивів від проведеного лікування у хворих на ХК представлена в табл. 2.

Таблиця 2

Залежність числа щорічних рецидивів від проведеного лікування у хворих на ХК

Хворі на ХК

(376 ока) | Застосовуване n=188 лікування (інстиляції) | Число щорічних рецидивів, сер. ст. показник (разів)

I группа n = 91

n=91 (182 ока) | софрадекс | 3,10,2 –

II группа n = 32

(64 ока) | мірамістин | 2,70,2

p<0,05

III группа n = 65

(130 очей) | мірамістин

і софрадекс | 2,40,2

р<0,01; р1>0,05

Примітка:

1. р - вірогідність різниці порівняно з I групою хворих, які отримували тільки інстиляції софрадексу;

2. р1 - вірогідність різниці мiж II i III групами хворих.

Проведені дослідження показали (табл.2), що число щорічних рецидивів у хворих III групи, які отримували лікування шляхом інстиляції софрадексу і мірамістину склало всього 2,4 + 0,2 рецидива на рік, що на 22,6% менше порівняно з хворими I групи і на 11,2% — порівняно з хворими II групи, вiрогiдної рiзницi числа щорiчних рецидивiв мiж хворими III групи, яку лiкували мiрамiстином i софрадексом, не виявлено.

Залежність тривалостi періоду ремісії від проведеного лікування у хворих на ХК зображена у табл. 3.

Таблиця 3

Залежність періоду ремісії від проведеного лікування у хворих на ХК

Хворі на ХК

n = 188 (376 ока) | Застосовуване лікування (інстиляції) | Тривалість періоду ремісії, сер. ст.

показник (місяць)

I группа n = 91 (182 ока) | софрадекс | 4,20,3 –

II группа n = 32 (64 ока) | мірамістин | 5,20,6

p<0,05

III группа n = 65 (130 очей) | мірамістин і софрадекс | 6,10,7

р<0,01; р1<0,05

Примітка:

1. р-вірогідність різниці порівняно з I групою хворих, які отримували тільки інстиляції софрадексу;

2. р1 - вірогідність різниці мiж II i III групами хворих.

Як видно з табл. 3, найбільший період ремісії (6,1 + 0,7 місяця) виявлено у хворих III групи, що на 42,5% більше, ніж у хворих I групи, і на 17,3% більше, ніж у хворих II групи.

Від 1-го до 3-х років (в середньому 1,9 + 0,3 року) спостерігалося 154 хворих (308 очей), які отримували різні види лікування: з I групи — 70 хворих (140 очей), з II — 28 хворих (56 очей), з III групи — 56 хворих (112 очей). При цьому тільки у хворих III групи, які отримували лікування розробленим нами способом, iнстиляцiями (мірамістин, софрадекс) зареєстрована відсутність рецидивів зах-во-рю-вання протягом 1-го року спостереження у 11 хворих (22 ока), а протягом 2-ох років спостережень — у 8 хворих (16 очей), що дозволяє зробити заключення про їх клінічне одужання, i складає 33,9% від хворих, які отримали лікування запропонованим способом. У інших групах продовжували відмічати рецидиви ХК і клінічного одужання не виявлено в жодному випадку.

Висновки

1. Проблема лікування хворих на хронічний кон’юнктивіт до тепер не знайшла свого повного розв’язання, у зв’язку з відсутністю наукових даних про особливості порушень у системі гемостазу, імунітету, їх взаємозв’язку в осередку запалення, відсутністю патоге-нетично орієнтованої корекції цих порушень і низької ефективності існуючих методів лікування.

2. Встановлено, що у хворих на хронічні кон’юнктивіти виявлена різка перевага регіонарних (тканина кон’юнктиви) зрушень гемокоа-гуляції і фібринолізу над системними, причому процеси гемокоа-гуляції і фібринолізу у тканинах кон’юнктиви у хворих на ХК підвищені, але фібриноліз не “врівноважує” процеси гемокоагуляції, що має важливе значення у розвитку хронiчного запалення у кон'юнктивi.

3. Кон’юнктива хворих на ХК має імуноактивні властивості, які пригнічують функціональну активність лімфоцитів і моноцитів i поси-люють фагоцитарну активність нейтрофілів, що веде до функціонального порушення клітинної ланки імунітету у цих хворих.

4. Встановлено, що зниження функцiональної активностi iмуноком-петентних клiтин обумовлює недостатнiй рiвень процесiв фiбринолiзу у тканинах кон'юнктиви у хворих на ХК.

5. Виявлена здатність препарату мірамістину активізувати процеси фіб-ринолізу в осередку запалення у хворих на хронічні кон’юнктивіти.

6. Розроблений новий способ лікування хворих на ХК шляхом інстиляцій у кон’юнктивальну порожнину 0,01% розчину мірамістину і софрадексу, який забезпечує більш виражений антисептичний, імуномоделюючий і фібринолітичний ефекти. Доведена його клінічна ефективність: період загострення скоротився на 30,1%, зменшилось число щорічних рецидивів у 1,8 рази, збільшився період клінічної ремісії на 31%, а у 33,9% випадків протягом 1-2-ох років досягнуто клінічне одужання.

СПИСОК праць опублікованих за темою дисертації

1. Иванова Н.В. Активность системных и регионарных (ткань конъюнктивы) факторов гемокоагуляции и фибринолиза у больных острым и хроническим конъюнктивитом // Офтальмол.журн. — 1998. — № 3. — С. 225-229.

2. Иванова Н.В. Иммуноактивные свойства конъюнктивы при остром и хроническом конъюнктивитах. // Офтальмол. журн. — 1998. — № 4. — С. 312—315.

3. Иванова Н.В., Кривошеин Ю.С. Патофизиологическое обоснование применения мирамистина для коррекции фибриноли-тического потенциала у больных хроническими конъюнктивитами // Вісник наукових досліджень. — 1998. — № 5-6. — С. 24-26.

4. Иванова Н.В. Роль изменений системного и регионарного (ткань конъюнктивы) гемостаза в патогенезе хронических конъюнктивитов // Труды Крымского мед. института им. С.И.Георгиевского, 1997. — Т. 133, — Ч.1. — С. 85-89.

5. Иванова Н.В. Влияние мирамистина на экспрессию лимфо-цитами ре-цепторов к активаторам плазминогена у больных хрони-ческим неспеци-фическим конъюнктивитом // Тез.докл. Междунар. конф., посвященной 90-летию акад. Н.А.Пучковской. — Одесса. — 1988. — С. 402-403.

6.Ivапоvа N., Воbгоvа N. Funсtiоnаl асtivity оf lymphocytic and mоnосуtic - рhаgосуtiс sustems оf immunity in раtients with асute апd сhronic сопjunctivitis // Ргос. XXVIII International сопgгеss оf ophthal— Amsterdam (Netherlands). — 1998. — Р. 123.

7. Иванова Н.В. Нарушение иммунной регуляции гемокоагуляции у боль-ных хроническим неспецифическим конъюнктивитом // Тез. доп. IV Меж-дунар. конгрессу “Иммунореабилитация и реабилитация в медицине”: Interjournal on immunorehabilitation. — Сочи. — 1998. — №8. — Р. 145.

8. Иванова Н.В., Боброва Н.Ф. Эффективность местного применения мирамистина для коррекции фибринолитического потенциала у больных хроническими конъюнктивитами // Труды IV Междунар. конф. офталь-мологов. — Киев. — 1998. — С. 124-125.

9. Иванова Н.В., Литвиненко А.Г., Гришко Т.Г. Перспективы ис-пользования ПАВ--мирамистина в комплексном лечении, проникаю-щих ранений глаза. // Сб. науч.тр. Крым мед. университета – Т. 132. – 1996 ч.1 С.295–296.

АНОТАЦIЯ

Iванова Н. В. Патогенетичне обгрунтування застосування препарату мiра-мiстину при лiкуваннi хронiчних кон’юнктивiтiв. — Рукопис.

Дисертацiя на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спецiальнiстю 14.01.18 — очнi хвороби. — Iнститут очних хвороб i тканинної терапiї iм. В.П. Фiлатова АМН України, Одеса, 1999.

На захист виноситься рукопис, який мiстить результати комп-лексного дослiдження системного i мiсцевого (тканина кон’юнктиви) гемостазу, взаємозв’язку систем гемостазу та iмунiтету, функціо-нальної активностi iмунокомпетентних клiтин i факторiв неспеци-фiчного захисту у хворих на гострi i хронiчнi кон’юнктивiти. Вста-новлена перевага процесiв гемо-коа-гуляцiї в тканинах кон’юнктиви над фiбринолiзом, що має важливе значення в патогенезi хронiчних кон’юнктивiтiв. Дослiджено вплив мiрамiстину на процеси фiбрино-лiзу в тканинах кон’юнктиви i приведено патогенетичне обгрунту-вання ефективностi його застосування при лiкуваннi хворих на хронiчнi кон’юнктивiти. Розроблений спосiб лiкування у виглядi поєднаних iнстиляцiй мiрамiстину i софрадексу полiпшує якiсть лiку-вання хворих на хронiчнi кон’юнктивiти: скорочує строки лiкування, зменшує число щорiч-них рецидивiв, збiльшує перiод клiнiчної ремiсiї, дозволяє досягти клiнiчного одужання у 33,9% хворих, що пiдтвер-джує його клiнiчну ефективнiсть.

Ключовi слова: патогенез, хронiчний кон’юнктивiт, мiрамiстин.

АННОТАЦИЯ

Иванова Н. В. Патогенетическое обоснование применения препарата мирамистина при лечении хронических коньюнктивитов. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.18 — глазные болезни — Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П.Филатова АМН Украины, Одесса, 1999.

Защищается рукопись, которая содержит результаты комплексного исследования системного и местного (ткань коньюнктивы) гемостаза, взаимосвязи системы гемостаза и иммунитета, функциональной активности иммуннокомпетентных клеток и факторов неспецифи-ческой защиты у больных острыми и хроническими коньюнктивитами.

У больных хроническими коньюнктивитами (ХК) в системном кровотоке при исследовании гемостаза выявлено нарушение Ш фазы свертывания крови — фазы образования фибрина, о чем свидетель-ствуют повышение агрегационной активности тромбоцитов и гипер-фибриногенемия, сохраняю-щиеся и в период ремиссии заболевания. Выявлено резкое преобладание регионарных (ткань конъюнктивы) сдвигов гемокоагуляции и фибринолиза над системными.

У больных ХК процессы гемокоагуляции и фибринолиза в тканях конъюнктивы повышены, но фибринолиз не “уравновешивает” процессов гемокоагуляции, что сохраняется и в период клинической ремиссии заболе-вания и имеет патогенетическую направленность.

Конъюнктива больных ХК обладает иммунноактивными свойст-вами, блокирующими функциональную активность лимфоцитов, моно-цитов и по-тен-циирующими фагоцитарную активность нейтрофилов. Выявленные изме-нения ведут к функциональному нарушению клеточ-ного звена иммунитета и имеют важное значение в патогенезе ХК.

Важным звеном патогенеза ХК является выявленное нами нару-шение взаимодействия иммунной системы и системы гемостаза: содержание тром-бин-позитивных лимфоцитов повышено, а содержание лимфоцитов, имеющих рецепторы к активаторам плазминогена (уро-киназного, тканевого и кровя-ного типов) резко снижено, что в целом способствует снижению процессов фибринолиза в тканях конъюнк-тивы у больных ХК. Последнее свиде-тель-ствует о принципиальной возможности опосредованного (через систему кле-точного иммунитета) воздействия на местные фибринолитические процессы.

Исследовано влияние нового поверхностно-активного вещества мирами-стина на процессы фибринолиза в тканях конъюнктивы. Установлено, что мирамистин, наряду с известными антимикробными и иммуномоде-лирую-щими свойствами, обладает способностью активизировать процессы фибри-нолиза в тканях конъюнктивы у больных ХК, воздействие при этом осуще-ствляется опосредованно через систему клеточного иммунитета.

Проведенные клинические исследования подтвердили эффектив-ность применения мирамистина для лечения больных ХК, но наиболее эффектив-ным оказалось комплексное лечение сочетания мирамистина с софрадексом. В результате разработанного нами способа лечения больных ХК путем инстилляций мирамистина в сочетании с софрадексом (приоритетная справка № 99031218) на 30,1% сократился срок лечения больных, в 1,8 раза уменьшилось число ежегодных рецидивов и на 31% увеличился период клинической ремиссии; в 33,9% случаев в течение 1-2-х лет достигнуто клиническое выздоровление, что не наблюдалось при других способах лечения ХК.

Ключевые слова: патогенез, хронический конъюнктивит, мирамистин.

ANNOTATION

Ivanova N.V. Pathogenetic substantiation of the preparation myramistin use in the treatment of chronic conjunctivitis. - Manuscript.

The dissertation which contains the results of complex investigation of systemic and local (conjunctiva tissue) hemostasis, correlation of hemostasis system and immunity, functional activity of immunocompetent cells and unspecific defence factors in patients with acute and chronic conjunctivitis is defended. It was determined the prevalence of hemocoagulation processes in conjunctiva tissues aver fibrinolysis, that has great significance in pathogenesis of chronic conjunctivitis. There was ininvestigated the influence of myramistin on the fibrinolysis processes in conjunctiva tissues and given pathogenic substantiation of the effectiveness of its use in the treatment of patients with chronic conjunctivitis. Developed method of treatment by combined instillations of myramistin and sofradex improves the quality of treating the patients with chronic conjunctivitis: shortens the time of treatment, decreases the number of annual reccurences, increases the period of clinical remission, allows to reach the clinical recovery in 35,9% of patients, that confirms its clinical effectiveness.

Key words: pathogenesis, chronic conjunctivitis, myramistin.

Автор дисертацiйної роботи висловлює глибоку подяку доктору медичних наук, професору, лауреату Державної премiї УРСР завi-дуючому кафедри мiкробiологiї та iмунологiї Кримського медичного унiверситету Кривошеїну Юрiю Семеновичу за велику консультативну та практичну допомогу у пiдготовцi та виконаннi дисертацiї.