ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Дніпропетровська державна медична академія
АКАДЕМІЯ МЕдИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
Інститут гастроентерології
СИРОТЕНКО АНАТОЛІЙ СЕМЕНОВИЧ
УДК: 616.342-002.44-036.65-084-085
Особливості перебігу та підходи до лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки
при синдромі повернення клініки
14.01.36 – гастроентерологія
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дніпропетровськ – 2006
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Інституті гастроентерології АМН України
(м. Дніпропетровськ)
Науковий керівник:
Заслужений діяч науки та техніки України, член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор ФІЛІППОВ Юрій Олександрович, Інститут гастроентерології АМН України (м. Дніпропетровськ), директор
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор БАБАК Олег Якович, Інститут терапії
ім. Л.Т. Малої АМН України (м. Харків), директор
доктор медичних наук, професор ЧУХРІЄНКО Неоніла Дмитрівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини
Провідна установа:
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2
Захист дисертації відбудеться „ 08 ” червня 2006 р. о 14.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)
Автореферат розісланий „ 27 ” квітня 2006 р.
Вчений секретар
спеціалізованої
вченої ради Д 08.601.02,
доктор медичних наук, професор М.Б.Щербиніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Однією з пріоритетних проблем у гастроентерології залишається виразкова хвороба (ВХ) дванадцятипалої кишки (ДПК). Відкриття B.Marshall та J.Warren (1984) Helіcobacter рylorі (Hр) як провідного чинника низки гастродуоденальних захворювань, у тому числі ВХ ДПК, забезпечило початок ери антихелікобактерної терапії з пошуками найбільш ефективних схем, які визначені у Маастрихтських консенсусах (1996, 2000, 2005). За даними багаточисленних контрольованих досліджень у пацієнтів, які успішно побороли інфекцію, продемонстровано збільшення кількості виразок, що загоюються через 6 тижнів після початку лікування, зниження частоти рецидивів виразки ДПК протягом року з 70-80% до 5-12%, зменшення випадків кровотеч з 25-30% до 1-2% (J.Penston, 1996, P.Correa et al., 2000, B.Wong et al., 2001). Тому сьогоденні розглядається питання повного вилікування ВХ ДПК терапевтичними методами (В.Г.Передерій зі співавт., 2003, 2005, О.Я.Бабак, 2005, G.Faller, 2000, B.Pignatelli et al., 2001, T.Matsuhisa et al., 2003).
Проте є пацієнти, яких і після загоєння виразки, незважаючи на досягнення ерадикації Нр-інфекції, продовжують турбувати характерні для ВХ ДПК диспепсія, біль у епігастрії, тощо. Останнє явище об’єднує поняття синдрому повернення клініки (СПК), який пов’язаний виключно з фактом лікування, а не з побічною дією медикаментів (В.І.Вдовиченко, Я.Б.Швидкий, 2001, S.Goodwin et al., 1998, G.Tytgat, 1998, 2004.). Крім того, у частини пацієнтів, виразкові дефекти слизової оболонки (СО) цибулини ДПК тривало не гояться та/або виникають їх рецидиви. Механізми розвитку зазначених вище станів, що мають місце після вдалої ерадикації Нр, досі незрозумілі. З цього приводу серед гастроентерологів різних країн ведуться жваві дискусії (А.С.Свинцицкий, Г.А.Соловьева, 2000, Ю.О.Філіппов, 2001, G.Forbes et al., 1994, P.Jenks, J.Kusters, 2000, J.Calam, J.Baron, 2001, B.C.Delaney et al., 2001).
На наш погляд, СПК, а також довготривале загоєння виразки чи виникнення її рецидиву можуть бути обумовлені взаємодією певних факторів, які входять до патогенезу ВХ ДПК, внаслідок маніфестації їх перебігу, прихованого до лікування, що не враховується при застосуванні терапевтичних заходів. Активне вивчення значимості хелікобактеріозу у формуванні ВХ ДПК відсунуло на другий план дослідження морфо-функціонального стану СО гастродуоденальної зони (ГДЗ), а, головне, особливостей змін природних механізмів, які його регулюють (нейрогуморальні, імунологічні, тощо). У той же час, вивчення цих ланок може розкрити умови виникнення СПК або рецидиву ВХ ДПК, що дозволить обґрунтувати медикаментозні заходи, спрямовані на підвищення ефективності лікування ВХ ДПК.
Таким чином, дана робота є актуальною та своєчасною.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідних робіт МОЗ України: “Розробити сучасну функціонально-морфологічну ідентифікацію ульцерогенних штамів пілорічних хелікобактерій та обґрунтувати ефективні методи лікування виразкової хвороби з використанням ендогенних регуляторних факторів імунітету” державний реєстраційний №0198U001699), “Вивчити особливості взаємозв’язків між макроорганізмом та інфекційним фактором при виразковій хворобі та розробити оптимальні методи її лікування” (державний реєстраційний №0101U000642.)
Мета роботи. Підвищення ефективності діагностики й лікування пацієнтів ВХ ДПК на підставі визначення особливостей клінічного перебігу, морфо-функціонального стану ГДЗ, показників імунної системи та нейрогуморальної регуляції, що сприяють розвитку СПК або рецидиву виразки.
Для досягнення мети були поставлені такі завдання:
1. Визначити та проаналізувати найбільш часті фактори, що перешкоджають повному вилікуванню пацієнтів на ВХ ДПК.
2. Встановити морфологічні особливості СО ГДЗ та пов’язані з ними зміни продукції шлункового соку у пацієнтів при СПК або рецидиві ВХ ДПК.
3. Виявити взаємозв’язок показників загального імунного статусу з особливостями клінічного перебігу ВХ ДПК.
4. Дослідити вплив функціонального стану симпатоадреналової системи (САС) на перебіг ВХ ДПК.
5. З урахуванням отриманих у дослідженні результатів обґрунтувати терапевтичні заходи для запобігання та лікування СПК або рецидиву ВХ ДПК.
Об’єкт дослідження – хворі на ВХ ДПК.
Предмет дослідження – фактори, що перешкоджають повному вилікуванню пацієнтів на ВХ ДПК, морфо-функціональний стан слизової оболонки шлунка та ДПК, показники імунної та нейрогуморальної ланок регуляції.
Методи дослідження – клінічні, інструментальні (езофагогастродуоденоскопія, соноскопія), функціональні (шлункове зондування), біохімічні, морфологічні, імунологічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено комплексне вивчення та аналіз факторів, які перешкоджають повному вилікуванню пацієнтів на ВХ ДПК. Вперше встановлено, що розвиток СПК частіше має місце у осіб, що тривало страждали на ВХ ДПК. Вперше показано, що серед факторів, які сприяють розвитку СПК, серед осіб з вперше встановленою ВХ ДПК (І-а група) та при її тривалому перебігу (ІІ-а група) найбільшу значимість відповідно набувають стресові ситуації (93,6 та 82,5%), порушення режиму харчування (83,9 та 79,6%), при цьому серед всіх хворих, що знаходились під спостереженням, виявлено сполучення двох (36,9%) та більше (63,1%) негативних факторів. Вперше виявлено, що у пацієнтів з вперше встановленою ВХ ДПК переважають істероїдні (p<0,05), а у хворих з тривалим перебігом ВХ ДПК іпохондричні (p<0,001) та депресивні (p<0,05) психологічні ознаки особистості. Визначено, що після проведення антихелікобактерної терапії за загальноприйнятими схемами рецидиви ВХ ДПК протягом першого року виникають у 5,5% пацієнтів І-ї групи та 14,2% осіб ІІ-ї групи. Підтверджено, що провідним фактором виникнення рецидиву ВХ ДПК є контамінація слизової оболонки шлунка Hр, головним чином, штамом CagА+ (r=0,91; p<0,05). Вперше зареєстровано, що це співпадає з виразністю клінічних проявів захворювання та морфо-функціональних змін СО ГДЗ (r=0,86; p<0,05).
Вперше зазначено, що частота рецидивів залежить від психологічних особливостей пацієнтів (r=0,82; p<0,05), при цьому визначено кореляції для іпохондричного (r=0,71; p<0,05) та депресивного (r=0,64; p<0,05) станів.
Вперше встановлено, що на фоні тривалого запального процесу у СО ГДЗ значущими факторами розвитку СПК та рецидиву ВХ ДПК є гіперпепсингідрія (p<0,05) та холінгідрія (p<0,05) разом зі зниженням рівня глікопротеїнів в шлунковому вмісті. Є позитивна кореляція гіперпепсингідрії з ослабленням слизонакопичення в клітинах покривно-ямкового епітелію (r=0,71; p<0,05), а також з частотою рецидивів (r=0,64; p<0,05).
Поглибленні уявлення щодо змін імунного статусу у пацієнтів з ВХ ДПК при порівнянні показників при вперше встановленому захворюванні та при тривалому перебігу ВХ ДПК. Показано, що більша виразність імунологічних змін характерна для тривалого перебігу захворювання. Встановлено пригнічення Т-клітинної ланки імунітету, зниження рівня імунорегуляторного індексу, підвищення кількості В-лімфоцитів та рівню сироваткового ІgА. Вперше встановлено, що фактором, який сприяє рецидиву виразки, є ослаблення рецепторної активності лімфоцитів відносно соматостатину. Вперше доведено, що формування патологічних змін в СО ГДЗ виникає на тлі дисбалансу нейрогуморальних факторів регуляції, які призводять до пригнічення в ній захисних механізмів. Встановлено позитивну кореляцію між секрецією адреналіну та ступенем виразності запалення (r=0,77) і розвитком геморагій (r=0,64) в СО тіла шлунка (p<0,05); негативну кореляцію між секрецією серотоніну й адреналіну (r= -0,74, p<0,05); пряму залежність між рівнем серотоніну та концентрацією глікопротеїнів у шлунковому секреті (r=0,83, p<0,05).
Вперше показано, що терапія, яка проведена з урахуванням факторів розвитку СПК чи тривалого перебігу ВХ ДПК, дозволяє скоротити частоту виникнення СПК ВХ ДПК на 46,9%, подовжити термін ремісії на 27,9%, знизити виразність запальних змін СО ГДЗ, а також, що ця терапія сприяє відновленню процесів імунорегуляції, поліпшенню функціональної активності гуморальної ланки імунітету, зокрема, адаптивних показників (Іg M, Іg G) та адаптаційних резервів нейтрофілів, нормалізації співвідношення гуморальних факторів регуляції.
Практичне значення одержаних результатів. Результати роботи поглиблюють уявлення про фактори, що перешкоджають повному вилікуванню пацієнтів на ВХ ДПК. В роботі удосконалено діагностику функціонального стану шлунка, розроблено алгоритми діагностики та лікування ВХ ДПК з урахуванням прогнозу особливостей клінічного перебігу та запобігання розвитку СПК або її рецидивів.
Результати досліджень найшли своє відображення в 1 методичних рекомендаціях, затверджених МОЗ України, представленні протоколами діагностики та лікування захворювань шлунка та ДПК у 1 монографії та 1 науково-практичному посібнику (всі видання у співавторстві).
Запропоновані методи діагностики та лікування впроваджені в роботу діагностичного відділення та відділення захворювань шлунка і ДПК Інституту гастроентерології АМНУ (акти впровадження від 14.02.04 та 9.09.05), кафедри фітотерапії з курсом фармакогнозії Медичного інституту УАНМ, м.Київ (акт впровадження від 12.06.04), гастроентерологічного відділення міської клінічної лікарні №6, м.Дніпропетровськ (акт впровадження від 25.12.04), гастроентерологічного відділення міської лікарні №3, м.Запоріжжя (акт впровадження від 5.09.05), терапевтичному відділенні Дніпропетровської районної лікарні (акт впровадження від 23.05.05).
Основні теоретичні положення дисертації застосовуються у навчальному процесі кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною науковою працею здобувача. Дисертантом здійснено інформаційно-патентний пошук з даної проблеми. Самостійно проведено відбір пацієнтів для дослідження, їх комплексне обстеження та лікування. Виконано статистичну обробку матеріалу, проаналізовано результати досліджень та ефективності лікування, теоретичне узагальнення отриманих результатів роботи, їх впровадження в практику, сформульовані висновки, оформлена дисертація. Основні публікації за темою носять оригінальний характер.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні положення роботи висвітлені в доповідях на Другому Українському тижні гастроентерологів (Дніпропетровськ, 1997), науково-практичній конференції “Сучасні аспекти гастроентерології та лікувально-оздоровчого харчування” (Дніпропетровськ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004), III Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005), науково-практичній конференції “Актуальні питання клінічної гастроентерології” (Запоріжжя, 2005), Українській конференції з міжнародним представництвом “Нейроендокринні і імунні механізми регуляції гомеостазу в нормі та патології” (Запоріжжя, 2005).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 6 статей у наукових фахових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України, 1 монографія (у співав.), 1 практичний посібник (у співав.),
1 методичні рекомендації (у співав.), 2 тез.
Обсяг і структура. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису об'єктів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, узагальнення і аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел. Викладена на 124 сторінках. Ілюстрована 28 таблицями, 21 рисунком. Список посилань містить 291 джерело.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження. Проведено комплексне дослідження 1519 пацієнтів з ВХ ДПК, в т.ч. 963 (63,4%) чоловіка та 556 (36,6%) жінок віком від 15 до 85 років. Було проаналізовано низку факторів невдалого лікування та неповного вилікування ВХ ДПК, що була виявлена вперше, а також у осіб, які страждали на ВХ ДПК протягом від 1 до 20 років до включення в дослідження. Серед невдалих результатів лікування визначали групу пацієнтів з СПК. Як групу порівняння використовували пацієнтів з рецидивом активної виразки ДПК. Діагноз верифікували за допомогою езофагогастродуоденоскопії (ЕГДС) фіброгастроскопом фірми “Olympus” (Японія). Макроскопічна картина кваліфікувалась за ознаками, регламентованими Всесвітньою організацією ендоскопії травного тракту (2001). При ЕГДС у всіх хворих отримували цитологічний та/чи біопсійний матеріал за рекомендаціями Сіднейського конгресу гастроентерологів (1996): взяття біоптатів з антрального відділу, середньої частини тіла шлунка та цибулини ДПК. Наявність у біоптаті Нр визначали швидким уреазним тестом. Ступінь заселення СО шлунка Hp встановлювали за цитогістоморфологічним методом (Л.І.Аруін зі співавт., 1998). Генну структуру та поліморфізм Нр вивчали полімеразно-ланцюговою реакцією (ПЛР) за K.Mullis (1990). Біопсійний матеріал фіксували в 10,0% розчині нейтрального формаліну з наступним зневоднюванням спиртами висхідної концентрації, заливали в парафін і на мікротомі „4-5 МК” готували гістологічні зрізи товщиною 5 мкм, які фарбували гематоксиліном і еозином для загальної морфологічної оцінки. Для характеристики слизоутворюючої функції епітелію шлунка зрізи фарбували альціановим синім і ставили PAS-реакцію (Л.І.Аруін зі співавт., 1998). За допомогою візуально-аналогової шкали оцінювали клітинну щільність запального інфільтрату, рівень активності запалення та виразність алергічного компонента за бальною системою: слабкі прояви - 1 бал (1 ступінь), помірні - 2 бали (2 ступінь), різко виражені - 3 бали (3 ступінь). Фракційне дослідження шлункової секреції проводили аспіраційним методом за розробленою Е.Ю.Лінаром (1968) і удосконаленою нами схемою оцінки кислотоутворюючої функції шлунка (2004). Кислотність шлункового соку визначали електрометричним методом за допомогою мілівольтметру „рН–121”. Проводили загальновідомі функціональні проби: гістамінову – у субмаксимальному дозуванні (A.W.Kay, 1953) та атропінову (Н.А.Скуя, А.Я.Данилас, 1973). Концентрація протеолітичного ферменту пепсину та глікомукопротеїнів в шлунковому соці визначалась за І.І.Шелекетіної (1983). Функціональний стан САС оцінювався за вмістом адреналіну та норадреналіну у крові, сечі (А.Ю.Паю, 1979). Вміст у крові гістаміну, серотоніну, а в сечі його метаболіту – 5-оксиіндолоцтової кислоти (5-ОІОК) визначали за методикою С.А.Мещеряковой, Ц.И.Герасимовой (1974), ацетилхоліну (АХ) – за Р.И.Мухамедшиным (1970). Імунний статус вивчали за допомогою імунофенотипування з визначенням лімфоцитів CD3+, CD19+, CD4+, CD8+, CD25+, що проводили у цитотоксичному тесті (стандартний метод NIH США з використанням моноклональних антитіл). У сироватці крові визначали рівні Іg А, М, G методом радіальної імунодифузії (G.Mancini, 1965), рівень циркулюючих у крові імунних комплексів (ЦІК) методом зсідання поліетиленгліколем (V.Haskova et al., 1978). Функціональну активність гранулоцитів оцінювали в НСТ-тесті (Р.В.Петров и соавт., 1992). Психологічні особливості пацієнтів були вивчені за допомогою адаптованого варіанту Міннесотського багатофазного особистісного тесту (MMPI, 1997). Статистична обробка результатів досліджень здійснювалась за допомогою стандартних пакетів прикладних програм Stadia 6.0, Statisticа for Windows 6.0 з застосуванням кореляційного та факторного аналізу (В.Сергієенко зі співавт., 2001).
Результати дослідження та їх обговорення. При наявності активної виразки ДПК незалежно від тривалості „виразкового” анамнезу мали місце типові клінічні прояви. Проте їх порівняння у групі з первинно встановленою виразкою ДПК (n=311) та при перебігу захворювання від 1 до 20 років (n=1208) визначило, що серед пацієнтів ІІ-ї групи був більш виразний больовий синдром, в 2 рази частіше спостерігався диспепсичний (p<0,001) та майже в 1,5 рази частіше астеновегетативний (p<0,05) синдроми. При проведенні медикаментозних заходів, направлених на ерадикацію Нр-інфекції, досягти позитивного результату при вперше виявленому захворюванні (І-а група) вдалося у 264 (84,9%) осіб та при тривалому анамнезі у 772 (63,9%) пацієнтів. Встановлено, що СПК мав місце в І-ій групі у 31 (11,7%) пацієнта та у 196 (25,4%) осіб ІІ-ї групи, що тривало страждали на ВХ ДПК, при цьому в обох групах не визначено суттєвих відзнак розподілу за статтю. Рецидиви ВХ ДПК протягом першого року після лікування виникли у 17 (5,5%) пацієнтів І-ї групи та у 171 (14,2%) осіб ІІ-ї групи, при цьому рецидиви в обох групах реєструвались переважно у чоловіків (88,2 та 84,2% відповідно).
Аналіз анамнестичних даних показав, що всі пацієнти як І-ї, так й ІІ-ї групи звертали увагу на наявність тих чи інших факторів, які передували розвитку СПК чи рецидиву ВХ ДПК. Серед осіб І-ї групи лідируюче значення мали стресові ситуації напередодні захворювання (93,6%), стани нервово-емоційної перенапруги (89,1%), часте вживання алкогольних напоїв (89,1%), порушення режиму харчування (83,9%). У ІІ-й групі розвитку СПК захворювання передували тривалий стан нервово-емоційної перенапруги на виробництві (82,5%), фізично важка праця (67,2%), порушення режиму харчування (79,6%), декілька менше значення мали стресові ситуації –74,2% (у порівнянні з І-ю групою p<0,05). Розвитку СПК в обох групах сприяли також побутові фактори – погане матеріальне становище та погані умови проживання (70,9 та 85,7% відповідно). Слід зазначити, що у всіх хворих, що знаходились під спостереженням, виявлено сполучення двох (36,9%) та більше (63,1%) негативних факторів.
Таблиця 1
Характеристика психологічних особливостей особистості
обстежених хворих за даними MMPІ
Основні шкали | Т-бали
I група (n=116) | II група (n=144)
іпохондрія | 24,1±0,7 | 67,9±0,4**
депресія | 63,8±0,7 | 70,6±0,9*
істероїдність | 62,8±0,4* | 39,7±0,3
психопатія | 57,2±1,3 | 61,4±1,9
параноїдність | 57,3±1,2 | 63,1±2,5
психастенія | 56,0±2,3 | 62,9±2,3
шизоїдність | 58,3±1,8 | 65,2±1,5
гіпоманіакальність | 58,1±7,0 | 57,9±7,1
соціальні інтраверсії | 50,1±8,2 | 55,1±8,5
Примітка. * – p<0,05; ** – p<0,001 – вірогідність розходження між показниками пацієнтів I-ї та II-ї груп
З огляду на роль психосоціальних факторів у виникненні ВХ ДПК вивчено психотипологічні особливості в 116 хворих І-ї групи та 144 пацієнтів ІІ-ї групи. Встановлено, що серед психологічних особливостей пацієнтів І-ї групи переважала істероідність (p<0,05 у порівнянні з ІІ-ю групою). Для ІІ-ї групи було характерно наявність у 89,6% хворих іпохондричних та депресивних ознак (p<0,001 та p<0,05 відповідно до І-ї групи). Встановлена достовірна кореляція між частотою рецидивів ВХ ДПК та виявленням іпохондричних (r=0,71; p<0,05) та депресивних (r=0,64; p<0,05) рис особистості, а також між тривалістю захворювання та депресивним станом пацієнтів (r=0,82; p<0,05). Ці результати повинні враховуватися в комплексному лікуванні хворих на ВХ ДПК.
При аналізі причин рецидивів встановлено, що загалом з 188 пацієнтів, серед яких спостерігали цей стан, у 156 (82,9%) осіб були Нр-позитивні рецидиви ВХ ДПК. Таке положення обумовлено різними чинниками: застосуванням неповних схем ерадикаційної терапії, порушенням пацієнтами режиму лікування, не можна також виключити резистентність мікроорганізму Нр до антибактеріальних препаратів та випадків реінфікування. На користь того, що контамінація СО шлунка Hp штамом CagА+ є важливим фактором рецидивів ВХ ДПК свідчить пряма кореляція частоти виявлення CagА+ з частотою розвитку рецидиву (r= 0,91, p<0,05) та тяжкістю клінічного перебігу захворювання (r= 0,86, p<0,05). Решта Нр-негативних рецидивів дуоденальної виразки була пов’язана з наявністю у пацієнтів інших захворювань та вживанням з цього приводу лікарських препаратів, що подразнюють СО ГДЗ (17 осіб – 9%), тютюнопалінням (101 особа – 53,7%), тривалим анамнезом (53 особи – 28,2%), комбінація факторів мала місце у 40,9% випадків. При ендоскопічному дослідженні ГДЗ у 98,2% пацієнтів ІІ-ї групи, у яких у подальшому спостерігався СПК, визначалась рубцева деформація бульбарного відділу з переважанням помірного (41,6%) і мінімального (31,4%) ступеня її виразності. Дуоденогастральний рефлюкс (ДГР) було зареєстровано в 17,4% хворих І-ї групи, мінімальної та помірної інтенсивності, з перевагою останньої (59,3%). У пацієнтів ІІ-ї групи ДГР було зареєстровано в 58,4% випадків, тобто в 3,4 рази частіше, ніж в І-й групі (p<0,05). Як і в І-й групі, у ІІ-й - переважала помірна виразність ДГР (60,2%), але крім його мінімальної інтенсивності (27,9%) виявляли ще й виражену (27,9%). Таким чином, ДГР може розглядатися як вірогідна причина СПК.
Особливості ураження СО ГДЗ, встановлені при ендоскопічному дослідженні та гістологічному аналізі біоптатів, дозволяють зробити висновок, що при тривалому перебігу ВХ ДПК спочатку уражається СО антрального відділу шлунка із подальшим залученням у патологічний процес цибулини ДПК, а потім й тіла шлунка. Вже при першому виявленні виразки у СО цибулини ДПК були ознаки хронічного дуоденіту з атрофією ворсин і крипт. Це дозволяє припустити, що формуванню виразкового дефекту передував тривалий запальний процес, який, безумовно, призводив до зниження рівня резистентності СО. Результати морфологічних досліджень показали, що при рецидиві ВХ ДПК у СО тіла та, особливо, антрального відділу шлунка відзначалося прогресування гастритичного процесу, з ураженням секреторного апарату фундального відділу шлунка, розвитком атрофічного гастриту, інтестіналізацією епітеліальної тканини та пілоризацією фундальних залоз.
За дослідженнями функціонального стану шлунка виявлено гіперацидний стан лише в 36,1% пацієнтів, хоча для переважної кількості хворих ІІ-ї групи наявність агресивних факторів була більш значимою, ніж для І-ї групи. Поряд з надлишковим обсягом шлункового вмісту серед хворих ІІ-ї групи (37,5%) концентрація пепсину збільшувалась майже в 5 разів (p<0,05) у порівнянні з показниками, отриманими у І-ій групі. Серед пацієнтів ІІ-ї групи визначено позитивну кореляцію гіперпепсингідрії з ослабленням слизенакопичення в клітинах покривно-ямкового епітелію (r= 0,71, p<0,05), а також з частотою рецидивів ВХ ДПК (r= 0,64, p<0,05). Це свідчить про зниження резистентності слизового бар’єру ГДЗ як одного з можливих чинників рецидиву виразки.
У 46,5% хворих ІІ-ї групи була виражена холінгідрія (до 0,180,01 ммоль/л), яка асоціювалась з розвитком ерозивного рефлюкс-езофагіту (r= 0,67, p<0,05). При вперше виявленій ВХ ДПК наявність холевої кислоти в шлунковому вмісті спостерігалась в 2,4 рази рідше, а виразність холінгідрії була значно меншою (0,110,01) ммоль/л (p<0,05). При цьому в обох групах рівень глікопротеїнів у шлунковому вмісті був зниженим, однак рецидив виразки супроводжувався більш істотними порушеннями протекторної функції шлунка (p<0,001), що корелювало з наявністю мікробної контамінації СО, зокрема, штамом CagА+ (r= 0,85, p<0,05) та CagА+VacА+ (r= 0,66, p<0,05).
Аналіз показників загального імунного статусу при ВХ ДПК дозволив установити певні особливості. Насамперед, при тривалому анамнезі захворювання (ІІ-а група) даними імунологічного дослідження підтверджено збільшення в 1,5 рази кількості хворих із проявами активного запалення в порівнянні з І-ю групою (p<0,05). Це виявилося достовірною кореляцією між рівнем лейкоцитів у крові та гістологічними ознаками активності запального процесу СО тіла (r= 0,51) та антрального відділів шлунка (r=0,79), (p<0,05). Серед хворих І-ї групи в 72,4% осіб спостерігалась адекватна імунна відповідь, підтверджена зниженням кількості Т-лімфоцитів при активному запальному процесі в шлунку (r= -0,85) та підвищенні клітинної щільності запального інфільтрату власної пластинки СО (r= -0,68), (p<0,05). Як і в І-ій групі, в ІІ-ій групі в 67,4% хворих переважав Т-клітинний дефіцит. Т-лімфоцитоз був виявлений в 26,4% пацієнтів та позитивна кореляція між вмістом Т-лімфоцитів та ступенем виразності запальної реакції в дуоденальній СО (r= 0,71, p<0,05), указували на млявий перебіг запального процесу в ДПК, що, зазвичай, призводить до хронізації запалення.
У переважної кількості хворих була порушена регуляторна функція імунної системи. Так, у пацієнтів І-ій групи співвідношення СD4+/СD8+ було змінено в 66,4% спостережень, при цьому зниження його виявлене в третини пацієнтів. У ІІ-ій групі порушення процесів імунорегуляції встановлені в більшої кількості хворих (88,9%), переважно за рахунок зниження регуляторного індексу (58,3%) в 1,8 разів, у порівнянні з І-ою групою (р<0,001). Зниження регуляторної функції імунної системи асоціювалося з запальним процесом у СО ГДЗ. Це підтверджувалося негативною кореляцією між рівнем ЦІК і СD4+/СD8+ (r=-0,79) та позитивною – між рівнем ЦІК і клітинною щільністю запального інфільтрату СО антрального відділу шлунка (r=0,66) і ДПК (r=0,59), (p<0,05). Встановлено також негативну кореляцію регуляторного індексу з частотою розвитку атрофічного (r= -0,48) та глибокого (r=- 0,52) гастриту в тілі шлунка.
Порушення регуляторної функції імунної системи в хворих І-ої й ІІ-ої груп характеризувалися різними типами імунного реагування. В І-ій групі була недостатність, рідше – підвищена активність як СD4+, так й СD8+. У ІІ-й групі розвивалися явища імуносупресії за рахунок активації тільки цитотоксичної субпопуляції, рідше – при недостатній активності обох субпопуляцій лімфоцитів. Проте, у третини пацієнтів індекс СD4+/СD8+ був підвищеним і корелював зі ступенем виразності клітинної щільності запального інфільтрату СО ДПК (r=0,68) і антрального відділу шлунка (r=0,67), активністю запалення СО ДПК (r=0,83) і антрального відділу шлунка (r=0,77, p<0,05). Така закономірність наводить на думку про можливість розвитку автоімунних процесів у СО ГДЗ, що підтверджується прямою кореляцією рівня імунорегуляторного індексу з наявністю CagA+VacА+ штамів Нр (r= 0,58, p<0,05).
Зміни імунного статусу, обумовлені дефектом одного чи декількох механізмів імунної регуляції супроводжувались неоднозначними відхиленнями вмісту В-лімфоцитів у переважної кількості пацієнтів І-ї групи, як за рахунок значного підвищення їх кількості (р<0,05), так і зниження (р<0,05). Підвищений зміст В-клітин у 44,0 % хворих, поряд з високим рівнем негативної кореляції між змістом ІgА і Т-лімфоцитами (r=-0,85, p<0,05), вказує на компенсаторну реакцію гуморальної ланки імунітету, на підвищене антигенне навантаження, тобто відображає адекватний розвиток запального процесу. Разом з цим, зниження рівня В-клітин у 40,5% хворих І-ї групи свідчить про недостатність гуморального імунітету. У ІІ-ій групі відхилення в кількісному складі В-лімфоцитів визначено в 86,9% пацієнтів, переважно за рахунок значного підвищення їх рівня (р<0,05). При цьому встановлені деякі особливості дисбалансу між клітинною та гуморальною ланками імунітету. Насамперед, він характеризувався зменшенням кількості Т-лімфоцитів поряд з В-лімфоцитозом та відсутністю кореляційного зв’язку між Т- і В-клітинами, імовірно, відображав знижену активаційну реакцію на антигенну стимуляцію, що підтримує запальний процес. Таку думку підкріпляє позитивна кореляція СD3+/СD19+ з гіперплазією лімфоїдних фолікулів у СО шлунка, яка вказує на посилену проліферативну реакцію лімфоїдної тканини (r= 0,88, p<0,05).
Відхилення в кількісному складі В-лімфоцитів у пацієнтів ІІ-ї групи, зазвичай, супроводжувались змінами їх функціональної активності. На відміну від І-ї групи, в ІІ-ій – більш характерним було зниження вмісту ІgА та підвищення синтезу ІgM (р<0,01) та ІgG. Зниження рівня ІgА більш, ніж у третини хворих свідчило про недостатню резистентність організму і, таким чином, було негативною прогностичною ознакою. Гіперпродукція Ig M може бути обумовлена присутністю антигенного фактору й активацією гуморальної ланки імунітету з переключенням на більш зрілу ІgG-відповідь.
Адаптаційні резерви нейтрофілів за даними НСТ-тесту більш, ніж у половини пацієнтів І-ї групи були достатніми (р<0,01). У хворих ІІ-ї групи, навпаки, переважало істотне їх зниження (р<0,01), що відбиває декомпенсацію неспецифічного імунного захисту в 61,1% хворих.
Встановлено, що Нр-негативні рецидиви, які були наявні у хворих обох груп, супроводжувалися збільшенням кількості лімфоцитів з рецепторами до пентагастрину, що корелювало зі станом ацидності шлункового секрету (r=0,87, p<0,05). Рівень активованих лімфоцитів з рецепторами до соматостатину був при цьому знижений. Імовірно, ослаблення рецепторної активності лімфоцитів відносно соматостатину є однією з причин прояви агресивних властивостей шлункового вмісту, зокрема, гіперацидної гіперсекреції, яка сприяє виразкоутворенню. Зворотна залежність щодо активованих лімфоцитів з рецепторами до пентагастрину та соматостатину встановлена в пацієнтів І-ї групи. Негативна кореляція між рівнем цих лімфоцитів, а також позитивна кореляція їх з ацидністю шлункового соку (r=0,69, p<0,05) відображає реакцію імунної системи на порушення міжклітинних взаємозв’язків, які регулюють секрецію гастрину.
Найважливішою ланкою в становленні ВХ ДПК є нейрогуморальна система регуляції, яку не можна не враховувати, особливо при розвитку СПК чи рецидиву виразки. За проведеними дослідженнями встановлено, що перебіг ВХ ДПК супроводжується дисбалансом нейрогуморальних факторів регуляції, насамперед, у бік підвищення реактивності САС за рахунок переваги гормональної ланки над медіаторною. Є висока позитивна кореляція між секрецією адреналіну й тривалою нервово-емоційною перенапругою (r= 0,77, p<0,05). Підвищення функціональної активності САС можна було б розглядати з позиції функціональної мобілізації, однак позитивна кореляція між секрецією адреналіну та ступенем виразності запалення (r=0,77) та розвитком геморагій (r=0,64) в СО тіла шлунка відбиває негативний вплив гіперреактивності САС (p<0,05). У 50,7% хворих має місце зниження функціональної активності медіаторної ланки. Виявлена кореляція між станом нервово-емоційної перенапруги, який передував рецидиву виразки, із секрецією (r=- 0,72) і екскрецією (r=0,81) норадреналіну, дозволяє погодитися з думкою Я.І.Ажипа (1999), який показав, що періоди підвищеної активності САС в умовах тривалого стресу призводять до зниження її резервних можливостей. Це викликає дисбаланс між синтезом і вивільненням норадреналіну, а медіаторна ємність САС виявляється недостатньою для виконання нею адаптаційної ролі. Важливою в здійсненні нейрогуморальної регуляції є її холінергічна ланка. При тривалому перебігу ВХ ДПК частіше спостерігали збереження функцій холінергічних механізмів регуляції при незміненій чи підвищеній активності гістамінової ланки. Є позитивна кореляція між рівнем ацетилхоліну в крові й ацидністю шлункового соку (r= 0,61, p<0,05).
Суттєвий дисбаланс виявлено у системі серотоніну, що обумовлено переважно зниженням інтенсивності метаболічних процесів. Негативна кореляція між секрецією серотоніну й адреналіну (r= -0,74, p<0,05), вірогідно, свідчить про дестабілізацію нейрогуморальних факторів регуляції, що знижує вплив захисних факторів СО шлунка. Це підтверджується прямою залежністю між рівнем серотоніну та концентрацією глікопротеїнів у шлунковому секреті (r=0,83, p<0,05). Таким чином, в ІІ-й групі хворих формування патологічних змін у ГДЗ відбувається на тлі дисбалансу нейрогуморальних факторів регуляції, що пригнічує реалізацію захисних механізмів, зокрема, муционоутворення, та, в остаточному підсумку, знижує регенеративні можливості СО цибулини ДПК.
Для аналізу ефективності запропонованих профілактичних заходів ІІ-а група хворих була розділена на 2 підгрупи: підгрупа ІІа – 50 пацієнтів, яким проводилося тільки базисне лікування. Підгрупа ІІб представлена 44 пацієнтами, які, крім базисної терапії одержували імуномодулятор, препарати для підвищення резистентності СО, корекції порушень нейрогуморальної ланки регуляції та психокорегуючі засоби. Пацієнтам підгрупи ІІб терапію проводили 2 рази на рік. Для цього протягом 2 – 4 тижнів призначали омепразол по 0,02г
2 рази на добу, персен форте по 1 капс. 1 – 2 рази на добу чи екстракт валеріани по 2 табл. 3 рази на добу та „Гастроацид” по 5 – 10 крапель 3 рази на добу.
Для аналізу ефективності проведеної терапії хворі підгруп ІІа та ІІб були обстежені через 18 місяців після стаціонарного лікування за запропонованою схемою. Встановлено, що проведена терапія дозволила скоротити частоту виникнення СПК ВХ ДПК на 46,9%, подовжити термін ремісії на 27,9%, знизити виразність запальних змін СО ГДЗ
Рис.1. Основні патогенетичні ланки тривалого перебігу ВХ ДПК
Проведена терапія сприяла відновленню процесів імунорегуляції, поліпшенню функціональної активності гуморальної ланки імунітету, зокрема, адаптивних показників (Іg M, Іg G) та адаптаційних резервів нейтрофілів. При застосуванні в терапевтичному комплексі препаратів для корекції стану нейрогуморальної регуляції в хворих підгрупи ІІб нормалізувалося співвідношення гуморальних факторів регуляції. Призначення холінолітичних та симпатолітичних препаратів сприяло нормалізації медіаторної ланки САС. Таким чином, провідними принципами запобігання СПК або рецидиву ВХ ДПК є ретельна оцінка факторів, які сприяють їх розвитку та забезпечення впливу на більш вагомі фактори з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта.
ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення науково-практичного завдання: покращення діагностики та лікування ВХ ДПК на підставі вивчення факторів, які перешкоджають повному вилікуванню пацієнтів, сприяючи розвитку СПК або рецидиву ВХ ДПК.
1. Встановлено, що СПК мав місце у 11,7% пацієнтів з вперше виявленою ВХ ДПК та у 25,4% осіб, що страждали тривало. Серед низки факторів, що сприяють розвитку СПК, серед осіб І-ї групи та ІІ-ї груп найбільшу значимість відповідно набувають стресові ситуації (93,6 та 82,5%), порушення режиму харчування (83,9 та 79,6%). У всіх хворих, що знаходились під спостереженням, виявлено сполучення двох (36,9%) та більше (63,1%) негативних факторів. Привертає увагу, що у пацієнтів з вперше встановленою ВХ ДПК виражені істероїдні (p<0,05), у хворих II-ї групи виявлені іпохондричні (p<0,001) та депресивні (p<0,05) психологічні ознаки.
2. Рецидиви ВХ ДПК протягом першого року після лікування виникли у 5,5% пацієнтів І-ї групи та 14,2% осіб ІІ-ї групи. Провідним фактором виникнення рецидиву ВХ ДПК є контамінація слизової оболонки шлунка Hр, головним чином, штамом CagА+ (r=0,91; p<0,05), що також співпадає з виразністю клінічних проявів захворювання та морфо-функціональних змін СО ГДЗ (r=0,86; p<0,05). Частота рецидивів залежить від психологічних особливостей пацієнтів (r=0,82; p<0,05), при цьому визначено кореляції для іпохондричного (r=0,71; p<0,05) та депресивного (r=0,64; p<0,05) станів.
3. Встановлення наявності ознак хронічного дуоденіту з атрофією ворсин і крипт при вперше виявленій виразці свідчить, що формуванню виразкового дефекту СО передує тривалий запальний процес, асоційований з токсигенними штамами Hр. Значущим фактором в розвитку СПК або рецидиву ВХ ДПК є гіперпепсингідрія (p<0,05) та холінгідрія (p<0,05) разом зі зниженням рівня глікопротеїнів в шлунковому вмісті. Є позитивна кореляція гіперпепсингідрії з ослабленням слизонакопичення в клітинах покривно-ямкового епітелію (r=0,71; p<0,05), а також з частотою рецидивів (r=0,64; p<0,05).
4. У пацієнтів з ВХ ДПК є значні порушення імунного статусу, які мають вторинний характер та пов’язані з природними особливостями токсигенних штамів Нр. Більша виразність імунологічних змін характерна для тривалого перебігу захворювання. Встановлено пригнічення Т-клітинної ланки імунітету, зниження рівня імунорегуляторного індексу, підвищення кількості В-лімфоцитів та рівню сироваткового ІgА. Фактором, що сприяє рецидиву виразки, є ослаблення рецепторної активності лімфоцитів відносно соматостатину.
5. Формування патологічних змін в СО ГДЗ виникає на тлі дисбалансу нейрогуморальних факторів регуляції. Встановлено позитивну кореляцію між секрецією адреналіну та ступенем виразності запалення (r=0,77) і розвитком геморагій (r=0,64) в СО тіла шлунка (p<0,05). Негативна кореляція між секрецією серотоніну й адреналіну (r= -0,74, p<0,05) свідчить про потенціювання пригнічення захисних механізмів у СО ГДЗ. Це підтверджується прямою залежністю між рівнем серотоніну та концентрацією глікопротеїнів у шлунковому секреті (r=0,83, p<0,05).
6. Терапія, яка проведена з урахуванням факторів розвитку СПК чи тривалого перебігу ВХ ДПК, дозволила скоротити частоту виникнення СПК ВХ ДПК на 46,9%, подовжити термін ремісії на 27,9%, знизити виразність запальних змін СО ГДЗ. Проведена терапія сприяла відновленню процесів імунорегуляції, поліпшенню функціональної активності гуморальної ланки імунітету, зокрема, адаптивних показників (Іg M, Іg G) та адаптаційних резервів нейтрофілів. При застосуванні в терапевтичному комплексі препаратів для корекції стану нейрогуморальної регуляції в хворих підгрупи ІІб нормалізувалося співвідношення гуморальних факторів регуляції.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для запобігання розвитку СПК або рецидиву ВХ ДПК необхідно ретельно оцінювати фактори, які сприяють їх розвитку, звертаючи увагу на наявність в анамнезі стресових ситуацій, порушень режиму харчування, психологічних особливостей особистості як факторів, що мають найбільш вагомий вплив при формуванні тривалого перебігу захворювання.
2. При обстеженні пацієнта з ВХ ДПК доцільно визначати показники загального імунологічного статусу та стан нейрогуморальних факторів регуляції, що дозволяє прогнозувати перебіг захворювання.
3. При лікуванні ВХ ДПК необхідно забезпечити не тільки проведення обов’язкового курсу антихелікобактерної терапії, а й забезпечити терапевтичний вплив з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта, доповнюючи базисні схеми психокоригуючими, імунокоригуючими засобами, препаратами, які нормалізують функціонування медіаторної ланки САС.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Сиротенко А.С. Стан нейрогуморальної ланки регуляції при сезонному рецидивуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Вісник наукових досліджень. –2004. – №5. – С. 36-37.
2. Сиротенко А.С., Кудрявцева В.Е., Майкова Т.В. Роль нарушений клеточного звена иммунитета в развитиии рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Запорожский медицинский журнал. –2005. – №3. – С. 60-63. Здобувачем самостійно проведено збір первинного матеріалу та аналіз отриманих результатів.
3. Сиротенко А.С., Крилова О.О., Майкова Т.В. Особливості макроскопічних змін слизової оболонки езофагогастродуоденальної зони при рецидивуючому перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – № 2 (22). – С. 63-67. Здобувачем самостійно проведено збір первинного матеріалу, аналіз отриманих результатів.
4. Сиротенко А.С., Зигало Е.В. Обґрунтування лікувальних заходів при рецидиві виразкової хвороби дванадцятипалої кишки та аналіз їх ефективності // Медичні перспективи. –2005. – Т. 10, №2. – С. 61-65. Здобувачем самостійно проведено збір первинного матеріалу та аналіз отриманих результатів.
5. Сиротенко А.С. Особенности функционального состояния желудка при рецидивировании язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Актуальні питання медичної науки та практики. – Тернопіль, 2005. – Вип. 68 – С.163-170. Здобувачем самостійно проведено збір первинного матеріалу та аналіз отриманих результатів.
6. Сиротенко А.С., Степанова Е.В., Майкова Т.В. Морфологическое состояние гастродуоденальной зоны при впервые выявленной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и рецидивирующем ее течении // Гастроентерологія. – Дніпропетровськ, 2005. – Вип.36. - С. 45-50. Здобувачем самостійно проведено збір первинного матеріалу, статистичну обробку матеріалу та аналіз отриманих результатів.
7. Диагностика и лечение хронических болезней пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки / П.Я. Григорьев, И.И. Гриценко, А.С. Сиротенко, Э.П. Яковенко – Днепропетровск: УкОИМА-пресс, 1995. – 190 с. Здобувачем самостійно розроблені діагностичні протоколи захворювань шлунка та ДПК.
8. Лечение язвенной болезни в амбулаторных условиях / Л.М. Мосійчук, Н.Г. Гравіровська,
