МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

ШВАТЧЕНКО СЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ

УДК616.33.+616.342]–07-085 053. 4/.5

ДІАГНОСТИКА ТА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ, ЩО АСОЦІЙОВАНІ З ДЕЯКИМИ ПРЕДСТАВНИКАМИ TORCH-ИНФЕКЦІЙ – ВІРУСАМИ ЗВИЧАЙНОГО ГЕРПЕСУ 1, 2 ТИПІВ І ЦИТОМЕГАЛОВІРУСОМ, У ДІТЕЙ ТА ПІДЛІТКІВ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2006

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Дмитрієва Світлана

Миколаївна, проректор з учбової - методичної та виконавчої

роботи Запорізької медичної академії післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Юліш Євген Ісакович,

завідувач кафедрою пропедевтики дитячих хвороб Донецького

державного медичного університету МОЗ України

доктор медичних наук, професор, Дриневський Микола Павлович,

керівник відділення прогнозування, планування і координації

наукових досліджень Українського науково-дослідного інституту

дитячої курортології та фізіотерапії МОЗ України

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України

відділення гастроентерології

Захист дисертації відбудеться 22.09.2006 року о_13_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради з захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом "Педіатрія" при Кримському державному університеті ім. С. І. Георгієвського (06069, м. Сімферополь, бульвар Леніна 5/7).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Кримського державного університету ім. С. І. Георгієвського (06069, м. Сімферополь, бульвар Леніна 5/7)

Автореферат розісланий 21.08.2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Є. П. Смуглов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема комплексної діагностики і раціонального лікування гастродуоденальних захворювань у дітей та підлітків зберігає свою актуальність у зв'язку з високою поширеністю і тенденцією до неухильного росту даної патології (І.Л. Бабій, 2000; Ю.В. Белоусов, 2004; В.Т. Ивашкин, 2001; Л.К. Пархоменко, 2004).

Сучасна концепція діагностики і лікування захворювань гастродуоденальної зони реалізується на базі патогенетичної оцінки. Численні дослідження довели факт прямого зв'язку між контамінацією хелікобактер пілори (Н.pylori) і розвитком таких захворювань як: хронічний гастрит, виразка цибулини дванадцятипалої кишки і виразка шлунка (І.Л. Бабій, 2000; Ю.В. Белоусов, 2004; С.Л. Няньковский и соавт., 2004; В.Г. Передерий и соавт., 2002). Офіційно діючим документом, що регламентує показання до ерадикації інфекції Н.pylori і схеми антихелікобактерної терапії, є Консенсус Маастрихт-2 - 2000.

Поряд з патогенетичною роллю Н.pylori у якості етіологічного конкуруючого фактору в розвитку гастродуоденальної патології розглядають хронічну специфічну інфекцію. Найбільш часто вказуються такі патогени, як HSV-1, HSV-2 і CMV, що входять до складу TORCH-інфекцій (Г.В. Римарчук и соавт., 1997; Р.Р Газизова и соавт., 1999; О.Я. Бабак, 2000; Ю.И. Решетилов и соавт., 2003). Ускладнення етіологічної структури захворювань гастродуоденальної зони у дітей та підлітків і виявлення нових патогенів, спричинило за собою зміну у підходах до терапії (Н. Овчинникова и соавт., 2000; Ю.И. Решетилов и соавт., 2003). Однак, екстенсивне посилення ерадикаційної терапії противірусними препаратами може привести до ускладнень (виникненню вторинного імунодефіциту, розвитку дисбактеріозу й ін.) (А.С. Прилуцкий и соавт., 2001; О.П. Вікторов і співавт., 2004; Л.И. Чернишова, 2005). Тому актуальним на сьогодні залишається проблема оптимального диференційованого підходу до первинної діагностики гастродуоденальної патології у дітей та підлітків, а виявлення клінічних особливостей і патогенетичної ролі в її розвитку HSV-1, HSV-2 і CMV вимагає розробки нових діагностичних підходів, ефективних методів лікування і профілактики даної патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота відповідає напрямкам наукових досліджень кафедри сімейної медицини Запорізької медичної академії післядипломної освіти (ЗМАПО) “Діагностика і диференційоване лікування гастродуоденальних захворювань, що асоційовані з деякими представниками TORCH-інфекцій-вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом, у дітей та підлітків”. Шифр ВН.К.01.07.14 - 02. № держреєстрації 0102U004233.

Мета роботи. Поліпшення ефективності діагностики і диференційованого лікування гастродуоденальних захворювань, що асоційовані з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом, у дітей та підлітків.

Завдання дослідження:

1) вивчити особливості клінічного перебігу гастродуоденальних захворювань у дітей та підлітків обумовлених різноманітними етіологічними факторами;

2) дати оцінку ендоскопічним ознакам захворювань гастродуоденальної зони, що асоційовані з Н.pylori, HSV-1, HSV- 2 і CMV, у дітей та підлітків;

3) визначити інформативність неінвазивного методу експрес-діагностики інфекції Н.pylori "Хелик-тест" у дітей та підлітків при гастродуоденальних захворюваннях;

4) розробити алгоритм діагностики гастродуоденальних захворювань, що асоційовані з різноманітними етіологічними факторами, у дітей та підлітків;

5) розробити диференційоване етіопатогенетичне лікування, оцінити його ефективність при включенні до комплексу терапії дітей та підлітків з гастродуоденальною патологією, що асоційована з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом та Н.pylori на фоні герпесвірусних інфекцій.

Об'єкт дослідження. Гастродуоденальні захворювання, що асоційовані з Н.pylori, HSV-1, HSV- 2 і CMV, у дітей та підлітків.

Предмет дослідження. Особливості клінічного перебігу, ендоскопічні і гістологічні ознаки при захворюваннях гастродуоденальної зони, що асоційовані з HSV-1, HSV- 2 і CMV, у дітей та підлітків.

Методи дослідження. Використані клінічні, біохімічні, інструментальні, морфологічні, гістологічні, імунологічні, математичні методи дослідження та ПЛР.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі діагностичного алгоритму встановлена патогенетична роль HSV-1, HSV- 2 і CMV у розвитку гастродуоденальної патології у дітей та підлітків, а також їх сполучення з Н.pylori. Визначені особливості клінічного перебігу гастродуоденальних захворювань, що асоційовані з HSV-1, HSV- 2 і CMV, а також їх сполучення з Н.pylori, у дітей та підлітків. Встановлено, що приєднання герпесвірусних інфекцій у хворих з хелікобактеріозом мають обтяжуючий вплив на перебіг гастродуоденальних захворювань. Розроблена й обґрунтована програма етіопатогенетичного лікування гастродуоденальних захворювань, що асоційовані з HSV-1, HSV-2, CMV та їх сполучення з Н.pylori, у дітей та підлітків. Запропоновані методи контролю лікування гастродуоденальних захворювань, що асоційовані з HSV-1, HSV-2, CMV та їх сполучення з Н.pylori, у дітей та підлітків.

Практичне значення одержаних результатів. Визначені особливості клінічного перебігу, гістоморфологічни ознаки захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки, що асоційовані з HSV-1, HSV-2 і CMV, у дітей та підлітків, які дозволили виділити діагностичні критерії даної патології.

Проведена оцінка інформативності неінвазивного методу експрес - діагностики інфекції Н.pylori "Хелик-тест" у дітей та підлітків, що дозволила виконати скринінг - відбір для обґрунтованості і контролю ерадикації. Запропоновані методи етіологічної діагностики хронічних захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки у дітей та підлітків.

Оптимізовані підходи для виявлення, контролю лікування і прогнозування гастродуоденальної патології, що асоційовані з HSV-1, HSV-2 і CMV, у дітей та підлітків.

Результати досліджень впроваджені в роботу обласного дитячого гастроентерологічного відділення міської багатопрофільної дитячої лікарні №5 і дитячої поліклініки №6 м. Запоріжжя, Запорізької обласної дитячої поліклініки, Запорізької Центральної районної лікарні, Кіровоградської обласної лікарні, першого міського дитячого клінічного об'єднання Автономної Республіки Крим. Підготовлено два інформаційних листи.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно здійснено аналіз вітчизняної і закордонної літератури, визначено мету і завдання роботи. Проведено клінічне ведення і динамічне спостереження хворих, моніторинг стану здоров'я після виписки зі стаціонару, обстеження контрольної групи умовно здорових дітей та підлітків. Самостійно розроблені гістоморфологічні критерії виявлення HSV-1, HSV-2 і CMV при захворюваннях гастродуоденальної зони у дітей та підлітків; виконані опис і систематизація клініко-морфологічних особливостей даної патології. Проведено обробку й аналіз отриманого матеріалу, сформульовані висновки і практичні рекомендації з результатів даного дослідження. Розроблено лікувально-діагностичний алгоритм хворих дітей та підлітків з гастродуоденальною патологією. Визначена ефективність діагностики і лікування гастродуоденальних захворювань, що асоційовані з HSV-1, HSV-2, CMV та їх сполучення з Н.pylori, у дітей і підлітків.

Апробація результатів дисертації. Апробація результатів наукової праці проходила на засіданнях Асоціації педіатрів Запорізької області (2005), на підсумкових наукових конференціях ЗМАПО (2005) і Запорізького державного медичного університету (ЗГМУ) (2004), на науково-практичному симпозіуму (м. Вінниця, 2006).

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 10 робіт, рекомендованих ВАК України, із них 6 - статті у наукових журналах і 4 – у збірниках наукових праць.

Обсяг і структура дисертації. Робота складається з вступу, огляду літератури, характеристики обстежених дітей та підлітків , викладу основних методів дослідження, двох розділів власних досліджень, узагальнення й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Повний обсяг дисертації-138 сторінки тексту, 20 таблиць (з них 18-на окремих аркушах) і 6 рисунків (з них 1-на окремому аркуші), список використаних джерел містить 207 публікації і займає 21 сторінки, з них 150-із країн СНД і 57 - іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об'єкт та методи дослідження. В умовах обласного дитячого гастроентерологічного відділення міської дитячої багатопрофільної лікарні №5 м. Запоріжжя у період з 1999 по 2002 рр. під спостереженням знаходилися 150 дітей та підлітків віком 5-16 років. У 120 обстежених пацієнтів (63 хлопчика і 57 дівчинок) діагностовано патологія гастродуоденальної зони: ФД-28 (23,33 %), ХГ-35 (29,17 %), ХГД-45 (37,5 %), ВЦ ДПК-12 (10,0 %). Контрольну групу склали 30 умовно здорових дітей та підлітків 2 групи здоров'я.

За віком хворі були розподілені на дві групи. Найбільшою групою були підлітки віком 11-16 років – 86 осіб (71,67 %), що пов'язано з переважною маніфестацією гастродуоденальної патології у пубертатному та препубертатному періодах (А.А. Баранов, 1996; Е.В. Климанская и соавт., 1997; Е.М. Лукьянова и соавт., 1993; Н.М. Мягка, 1999). У 111 обстежених хворих (92,5 %) виявлені супутні захворювання, у якості найбільш значимої супутньої патології у обстежених дітей та підлітків виявлена вегетосудинна дисфункція, що вірогідно частіше спостерігалася у старшої вікової групи (Р<0,05), це може бути зв'язане з особливостями препубертатного і пубертатного періодів розвитку.

Діагноз встановлювався на підставі зібраного анамнезу, об'єктивного дослідження органів і систем, комплексного клініко-інструментального, гістоморфологічного, імунологічного, лабораторного обстеження та ПЛР.

Для оцінки морфологічних особливостей характеру запального процесу гастродуоденальної патології усім хворим проводилась езофагогастродуоденоскопія (ендоскоп "Olympus-XP20") з багатомоментною поверховою біопсією. Для виявлення етіологічного фактору у хворих дітей та підлітків застосовувалися: імунологічна діагностика методом ІФА для визначення специфічних антитіл у сироватці крові хворого Ig G до інфекції Н.pylori та Ig G і M до HSV-1, HSV-2 і CMV ("Orgenics ImmunoComb II Israel", IBL Німеччина, ЗАО Вектор-бест Росія); уреазний дихальний "Хелик-тест" (Росія); швидкий уреазний "Хелпил-тест" (Росія); гістологічне дослідження біоптата, метод ПЛР із біоптатами СОШ та СОД з використанням спеціальних наборів GeneRuler™ 100 bp DNA Ladder (MBI Fеrmentas) HSV-1, HSV-2 і CMV (Росія). Для оцінки кислотоутворюючої функції шлунка використовувався метод інтрагастральної рН-метрії за допомогою ацидогастрометра ("АГМИ – 02 Росія"). Усім хворим проводилось оглядове ультразвукове обстеження органів черевної порожнини: печінки, жовчного міхура, підшлункової залози, нирок та сечового міхура. У процесі дослідження жовчного міхура з'ясовувався тип дисфункції даного органу.

Визначення стану вегетативної нервової системи в групах спостереження проводилося на підставі оцінки показників вегетативного тонусу, вегетативної реактивності та вегетативного забезпечення діяльності організму. Стан вегетативної нервової системи вивчався за допомогою кардіоінтервалографії, вимірювання артеріального тиску, щоденного вимірювання частоти серцевих скорочень. Дослідження вегетативного тонусу проводилося на підставі оцінки даних анамнезу й об'єктивного огляду.

Біохімічне дослідження крові (загальний білок і білкові фракції, тимолова проба, загальний білірубін і його фракції, аспарагінамінотрансфераза, аланінамінотрансфераза, холестерин, лужна фосфатаза, амілаза панкреатична і ліпаза панкреатична в сироватці крові і діастаза сечі, цукор крові) проводилося за загальноприйнятими методиками в умовах спеціалізованої клінічної лабораторії.

Всі отримані у процесі спостереження результати оброблялися методами математичної статистики з використанням пакета прикладних програм Statistica і Exel для роботи в середовищі Windows. Для оцінки вірогідності отриманих результатів у порівнюваних групах використовувалися методи варіаційної статистики (за критеріями Фішера – Ст'юдента) з метою виділення істотної різниці між груповими середніми величинами, ймовірними значеннями (Р), що вважалися достовірними при значенні Р < 0,05 (С.Н. Лапач и соавт., 2002; А.В. Чубенко и соавт., 2003; П.Н. Бабич и соавт., 2005).

Тривалість захворювання понад 2-х років частіше реєструвалася у підлітків старшої вікової групи в порівнянні з молодшою групою дітей (Р<0,05), що мали короткий анамнез хвороби - біля одного року. Дані генеалогічного анамнезу у обстежених дітей та підлітків виявили, що гастроентерологічна патологія мала місце у переважної більшості (90,83 %) родин; захворювання серцево-судинної системи (26,67 %) і алергійні захворювання (15,0 %) у батьків дітей відзначалися в досить високій відносній кількості. Звертає особливу увагу наявність онкологічних захворювань (14,17 %) у генеалогічному анамнезі обстежених дітей та підлітків.

Сучасні підходи до лікування гастродуоденальної патології включають базисну та етіопатогенетичну терапію (Н. Овчинникова и соавт., 2000; В.Б. Гриневич и соавт., 2002; Ю.И. Решетилов и соавт., 2003). Диференційоване лікування дітей та підлітків із захворюваннями гастродуоденальної зони було обґрунтовано результатами клініко-інструментальних і спеціальних досліджень і проводилося в умовах Запорізького обласного спеціалізованого дитячого гастроентерологічного відділення. Загальна тривалість стаціонарного курсу терапії складала 2-3 тижня. Усім хворим призначалася базисна терапія: дієта №1 або №5 за Певзнером, палатний режим, антисекреторні препарати (інгібітори протонної помпи, Н2-блокатори гістаміна). У лікуванні гастродуоденальної патології у дітей та підлітків були визначені дві основні стратегії: ерадикація Нр-инфекції чи пригнічення репродукції герпесвірусних інфекцій в вогнищах персистенції. За необхідністю призначалися прокінетики. Для оцінки ефективності проведеної терапії у досліджуваних групах розглядалися терміни купування больового і диспептичного синдромів, динаміка загального стану та терміни ерадикації патогена. Протягом курсу лікування всім дітям проводився лабораторний контроль при надходженні у відділення, наприкінці лікування та 1 раз у десять днів.

В лікуванні застосовували препарати: амоксицилін ("Лечева", Чехія) - 25 мг/кг маси тіла; клацид ("Санофі", Італія) - 5-8 мг/кг; контролок ("Біг Гульден", Німеччина) - 1–2 мг/кг; ранітідин ("Дарниця", Україна) - 3-5 мг/кг; циклоферон ("Полісан", Росія) – 6-10 мг/кг; вальтрекс ("ГлаксоСмітКляйн", Англія) – 25 мг/кг; мотиліум ("Янссен - Сілаг", Бельгія) – 5-10 мг у разових дозах.

У залежності від етіологічного фактору хворі були розподілені на три лікувальні групи: 1-л групу склали діти і підлітки з гастродуоденальною патологією, що асоційована з Нр-інфекцією (43), 2-л групу - хворі з гастродуоденальною патологією, що асоційована з HSV-1, HSV-2 і CMV (62), 3-л групу – пацієнти з гастродуоденальною патологією, що асоційована з Н.рylorі на фоні герпесвірусних інфекцій (15).

Ерадикаційна терапія ФД, ХГ і ХГД, асоційованих з моноинфекцією Н.рylori, складала семиденний курс (контролок, клацид, та амоксицилін). Лікування ВЦ ДПК, асоційованої з Нр-інфекцією, у дітей та підлітків складало курс ерадикаційної терапії (клацид і амоксицилін) і перорального використання інгібітору протонної помпи (контролок) у вікових дозах протягом семи днів. Потім терапія продовжувалася Н2-блокатором гістаміна - препаратом ранітідин одноразово у вікових дозах з 19.00 до 20.00 години протягом 5-ти тижнів. У групі дітей із ФД, ХГ і ХГД, асоційованих з HSV-1, HSV-2 і CMV, на фоні базисного лікування призначалась комбінована противірусна терапія, яка включала циклічний нуклеозид – препарат вальтрекс та індуктор синтезу інтерферону в організмі - препарат циклоферон. Вальтрекс призначався дітям молодшої вікової групи по 500 мг і старшої вікової групи по 1000 мг на добу 5 днів. Циклоферон усім дітям призначався по 300 мг через день 24 дні, на курс 3600 мг. Лікування ВЦ ДПК, асоційованої з CMV, у підлітків складало 5-денний курс вальтрекса та 24-денний курс циклоферона на тлі базисної терапії (контролок 7діб і ранітідин 5 тижнів). Лікування ФД, ХГ і ХГД, асоційованих з Н.рylori на фоні герпесвірусних інфекцій, складало семиденний курс антихелікобактерного комплексу (контролок, клацид та амоксицилін) і комбінованої противірусної терапії (циклоферон та вальтрекс) у вікових дозах. Етіопатогенетичне лікування дітей та підлітків з ВЦ ДПК, асоційованої з Н.рylori на фоні герпесвірусних інфекцій, включало семиденний курс ерадикаційної терапії (контролок, клацид і амоксицилін), 5-денний прийом вальтрексу у вікових дозах, циклоферон по 300 мг через день протягом 24 дні, на курс 3600 мг і ранітідин одноразово у вікових дозах з 19.00 до 20.00 години протягом 5-ти тижнів.

Ефективність успішної ерадикації інфекції H. pylori у дітей та підлітків контролювали через 4 тижні, 6 місяців і 1 рік після закінчення терапії за допомогою швидкого уреазного дихального "Хелик-тесту" і імунологічної діагностики визначення специфічних антитіл Ig G к H. pylori, при необхідності методом езофагогастродуоденоскопії. Ефективність противірусної терапії при гастродуоденальній патології, що асоційована з HSV-1, HSV-2 і CMV, контролювали через 4 тижні, 6 місяців і 1 рік після закінчення терапії за допомогою езофагогастродуоденоскопії, ПЛР та імунологічної діагностики визначення специфічних антитіл Ig G і M у сироватці крові до даних збудників. Ефективність успішної ерадикації інфекції H. pylori на фоні герпесвірусних інфекцій контролювали через 4 тижні, 6 місяців і 1 рік після закінчення терапії за допомогою швидкого уреазного дихального "Хелик-тесту" і імунологічної діагностики визначення специфічних антитіл Ig G к H. pylori та Ig G, М к HSV-1, HSV-2 і CMV, при необхідності проводилась езофагогастродуоденоскопія.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Тривалість захворювання у 47 обстежених (39,2 %) була біля року, у 73 дітей (60,8 %) – понад 2-х років. Аналіз скарг пацієнтів показав, що найчастіше у обстежених спостерігався больовий синдром (до 100 %). Найбільш типова локалізація болю спостерігалася у пілородуоденальної зоні з однаковою частотою у дітей з молодшої та старшої вікової групи. Найчастіше больовий синдром сполучався з диспептичним (75,84 %) і астено-вегетативним (59,17 %) синдромами. Диспептичний синдром характеризувався розладом апетиту, нудотою, блювотою, печією, відрижкою, метеоризмом, шлунково-кишковим дискомфортом. Практично в усіх хворих дітей відзначався чіткий зв'язок больового синдрому з прийомом їжі.

Клінічні прояви присутності в організмі хеликобактерної і герпесвірусних інфекцій (HSV-1, HSV-2 і CMV) у дітей та підлітків були різноманітні, від незначних симптомів шлункової диспепсії до виразного больового синдрому. Звертала увагу окрема група дітей та підлітків, у яких ліквідація больового і диспептичного синдромів наставала пізніше за часом на тлі проведення "класичної" терапії. Синдром астенії був найбільш виразний у даної категорії хворих. Астено-вегетативний синдром проявлявся вегетативною нестабільністю, дратівливістю, швидкою стомлюваністю, стійким субфебрилітетом, головним болем.

При дослідженні етіологічних факторів гастродуоденальної патології використовувався діагностичний алгоритм. На підставі діагностичного алгоритму всім дітям з гастродуоденальною патологією були проведені дослідження:

1) езофагогастродуоденоскопія для оцінки стану СОШ та СОД;

2) поверхова багатомоментна біопсія СОШ та СОД;

3) швидкий уреазний "Хелпил-тест" для виявлення інфекції Н.pylori у біоптатах;

4) гістологічне дослідження біоптата;

5) швидкий уреазний дихальний "Хелик-тест" із сечовиною;

6) ПЛР на наявність ДНК HSV-1, HSV-2 і CMV у біоптатах СОШ;

7) імунологічні методи дослідження: визначення титру специфічних антитіл класу Ig G до інфекції Н.pylori та Ig, G, M до HSV-1, HSV-2 і CMV у сироватці крові.

Езофагогастродуоденоскопія дозволила виявити локалізацію запального процесу, морфологічні зміни в СОШ та СОД і моторні порушення (дуоденогастральний і гастроезофагальний рефлюкс). При цьому ендоскопічні ознаки хронічної запальної патології гастродуоденальної зони, асоційованої з HSV-1, HSV-2 і CMV, не відрізнялись від хелікобактеріозу і супроводжувалися лімфофолікулярною гіперплазією СОШ, що свідчило про інфекційний процес запалення. У розглянутих групах за допомогою езофагогастродуоденоскопії виявлені моторні порушення шлунка і дванадцятипалої кишки у 45 пацієнтів (37,5 %). Моторні порушення шлунка і дванадцятипалої кишки переважали у хворих з гастродуоденальною патологією, асоційованою з HSV-1, HSV-2 і CMV: при ФД – у 15-ти дітей, при ХГ- у 19-ти пацієнтів і у 2-х підлітків – з ХГД.

Заслуговує на увагу метод діагностики-швидкий уреазний дихальний "Хелик - тест" із сечовиною, як неінвазивний, інформативний і високоспецифічний метод експрес-діагностики, що дозволив швидко і безболісно виявити інфекцію Н.pylori у шлунку хворої дитини. Методика проведення тесту проста і зручна, не вимагає спеціального приміщення і коштовного обладнування. Була встановлена повна кореляція результатів швидкого уреазного "Хелпил - тесту" з біоптатами слизової оболонки шлунка з результатами проведення дихального "Хелик - тесту". У 58 дітей та підлітків (48,33 %) два ці методи підтвердили наявність інфекції Н.pylori, у 62 хворих (51,67 % )– її відсутність.

Вперше у дітей та підлітків з гастродуоденальною патологією методом світлової мікроскопії поряд з гістологічними ознаками активного запалення СОШ і СОД (інфільтрації нейтрофілами, лімфоцитами і плазмоцитами міжепітеліальних просторів і власної пластинки СОШ) у 62-х біоптатів (51,67 %) (Р<0,001) були виявлені цитопатогенні ефекти: внутрішньоклітинні включення в епітелії СОШ та СОД по типу “совине око” і багатоядерні велетенські клітини (див. табл. 1).

При проведенні ПЛР у біоптатах СОШ 62 дітей з гастродуоденальною патологією була виявлена ДНК HSV-1, HSV-2 і CMV. Використання ПЛР та гістологічного метода дозволили виявити у хворих герпесвірусні інфекції: HSV-1-у 14-ти дітей (11,67 %), HSV-2 – у 14-ти пацієнтів (11,67 %) і CMV – 34-х обстежених (28,33 %). Таким чином, найчастіше у хворих,

що спостерігалися, були виявлені маркери CMV (Р<0,05). Маркери HSV-1 і HSV-2 у дітей та підлітків обстежуваних груп спостерігалися з однаковою частотою (Р>0,05), однак по всім дослідженим патогенам визначена тенденція найчастішої наявності у дітей старшої вікової групи (0,1>Р>0,05).

При імунологічному дослідженні виявлені специфічні антитіла у сироватці крові класу Ig G до інфекції Н.pylori у 41 хворого і у 77 пацієнтів – до герпесвірусів. При аналізі імунологічного дослідження виявлено: Ig G до інфекції Н.pylori у 23 (19,17 %), до HSV-1 – у 3 (2,50%), до HSV-2 – у 2 (1,67 %), до CMV – у 17 дітей та підлітків (14,16 %). Крім цього, одночасно виявлені Ig G до інфекції Н.pylori і до HSV-1, HSV-2 та CMV – у 15 хворих (12,50 %); до інфекції Н.pylori і до HSV-1, HSV-2 - у 1 дитини (0,83 %); до інфекції Н.pylori і CMV – у 2 пацієнтів (1,67 %). Також спостерігалось поєднане виявлення Ig G до герпесвірусів: у 28 хворих (23,33 %) до HSV-1, HSV-2 і CMV, у 2 пацієнтів (1,67 %) до HSV-1, HSV-2, у 5 обстежених (4,17 %) до HSV-1 і CMV, у 2 дітей (1,67 %) до HSV-2 і CMV. Таким чином, специфічні антитіла Ig G до герпесвірусних інфекцій у хворих спостерігалися частіше, ніж при хелікобактеріозі.

Специфічні антитіла Ig G до HSV-1, HSV-2 і CMV були виявлені у 17 дітей з ФД, у 16 пацієнтів з ХГ, у 24 хворих з ХГД і у 2 підлітків з ВЦ ДПК. Специфічні антитіла Ig G до інфекції Н.pylori спостерігались у 2 дітей з ФД, у 11 пацієнтів з ХГ, у 9 хворих з ХГД і у 1 дитини з ВЦ ДПК. Слід відзначити, що у 18 дітей та підлітків одночасно виявлялися специфічні антитіла Ig G до інфекції Н.pylori та герпесвірусів, у тому числі у 3 з ФД, у 1 з ХГ, у 6 з ХГД і у 8 з ВЦ ДПК.

При аналізі імунологічних даних підвищені титри специфічних антитіл Ig G до Н. pylori спостерігалися у 34 хворих (28,33 %) і до герпесвірусів - у 19 пацієнтів (15,83 %). Підвищені титри специфічних антитіл Ig G до HSV-1, HSV-2 і CMV свідчили про тривалість персістенції герпесвірусів у дітей та підлітків з гастродуоденальною патологією і хронізацію запального процесу. Окрім цього, у 4 хворих (3,33 %) специфічні антитіла Ig G одночасно виявлялись з Ig М до CMV, що свідчило про активність інфекційного процесу.

Таким чином, в результаті проведеного клініко-інструментального та спеціального дослідження було встановлено, що у дітей та підлітків з гастродуоденальною патологією моноінфекція Н. pylori виявлена у 43 хворих (35,83 %), HSV-1, HSV-2 і CMV - у 62 пацієнтів (51,67 %) і інфекція Н. pylori на фоні герпесвірусів – у 15 осіб (12,50 %) .

При вивченні кислотопродукуючої функції шлунку спостережена гіперацидність у 48 хворих (40,0 %), що підтверджує факт кислотозалежністі при гастродуоденальної патології (Передерій В.Г. 2004).

На підставі даних комплексного обстеження для виявлення особливостей перебігу захворювання в залежності від виявленого етіологічного фактору хворі були розподілені на три групи: діти з гастродуоденальною патологією, асоційованою з моноінфекцією (1 група), асоційованою з HSV-1, HSV-2 і CMV (2 група) та асоційованою з Н.pylori на фоні герпесвірусних інфекцій (3 група). У дітей 1 групи не спостерігалися сезонність загострення і ремісії, виняток склали хворі з ВЦ ДПК. У дітей 2 та 3 групи визначалася сезонність загострень захворювання (восени і навесні), на тлі чи після гострої респіраторної вірусної інфекції. Другою особливістю було те, що в результаті проведеного лікування зменшення больового і диспептичного синдромів, а також повне їх купування та зниження виразності астено-вегетативних порушень наступало пізніше у дітей 2 і 3 групи відповідно на 3±1 день і на 1±1 день (Р<0,05). Звертає на себе увагу більша частота рецидиву захворювання продовж року після закінчення лікування, яка спостерігалась достовірно частіше у хворих 2 і 3 групи (Р<0,05). Зазначимо, що це зв'язано з характером перебігу інфекційного процесу, викликаного HSV-1, HSV-2 і CMV та перевагою дискінетичних розладів шлунка і дванадцятипалої кишки при цієї патології. Отже, підсумовуючи вищесказане в плані порівняльної характеристики, слід зазначити, що наявність у хворих HSV-1, HSV-2 і CMV та приєднання герпесвірусів до хелікобактеріозу достовірно погіршує перебіг гастродуоденальної патології.

З урахуванням отриманих результатів запропонована схема диференційованого етіотропного лікування гастродуоденальної патології у дітей та підлітків (див. мал. 1). Основним завданням лікування було ерадикація НР-інфекції або пригнічення репродукції герпесвірусів в вогнищах персістенції. В 1-л групі на тлі базисної терапії застосовували антибіотики (клацид та амоксицилін), в 2-л групі – на тлі базисної терапії, комбіноване противірусне лікування – вальтрекс і циклоферон, в 3-л групі - базисну терапію, антихелікобактерний комплекс і комбіноване противірусне лікування. Вибір циклоферону був обумовлений тим, що він стимулює продукцію інтерферону імунокомпетентними клітинами – лейкоцитами, макрофагами, фібробластами, а також епітеліальними клітинами шлунка і дванадцятипалої кишки та підсилює ефекторні і цитотоксичні механізми противірусного захисту (Л.Р. Шостокович-Корецкая и соавт., 2000). Вибір вальтрексу був обумовленний тим, що він здатний подавляти реплікацію та викликати генетичний дефект герпесвірусних ДНК, ефективний і безпечний при лікуванні та попередженні рецидивів цих інфекцій (Юлиш Е.И., 2005). Необхідно відзначити, що перенесення вальтрексу і циклоферону було задовільне, побічних ефектів не відбувалося у жодному випадку. Включення у базисну терапію гастродуоденальної патології, асоційованої з HSV-1, HSV-2 і CMV, Н2-блокатору гістаміна й інгібітору протонної помпи було обумовлено тим що вони контролюють підвищену рН у шлунку і це дає змогу створити високу концентрацію циклоферона у шлунковому секреті, у

залозах шлунка та дванадцятипалої кишки, що дозволяє підвищити, у першу чергу, рівень інтерферону епітеліальними клітинами СОШ, СОД і тим самим підсилити ефекторні та цитотоксичні механізми противірусного захисту. Епітеліальні клітини в цьому випадку перестають бути доступними HSV-1, HSV-2 і CMV (Л.Р. Шостокович-Корецкая и соавт., 2000).

З метою вивчення ефективності комбінованої противірусної терапії – вальтрексу і циклоферону при гастродуоденальних захворюваннях, що асоціойвані з герпесвірусними інфекціями, була створена "група порівняння" чисельністю 20 дітей та підлітків, яка отримувала лише базисну терапію. У якості критеріїв ефективності лікування в групах спостереження розглядалися терміни купування больового і диспептичного синдромів, динаміка загального стану, середній ліжко-день та частота рецидиву захворювання впродовж року після закінчення лікування. Виявлено, що при застосуванні комбінованого противірусного лікування – вальтрексу і циклоферону на тлі базисної терапії у хворих з хроничними гастритами та гастродуоденитами, що асоціойвані з герпесвірусними інфекціями, спостерігався позитивний клінічний ефект: зменшення больового і диспептичного синдромів на 11,2 проти15,4 днів, внаслідок чого середній ліжко-день становив 14,2 проти 17,5 днів (Р<0,05), частота рецидиву захворювання на протязі першого року після проведеного лікування була значно нижче на відміну від хворих з "групи порівняння" - 4,8 % проти 35,0 %.

При контрольному обстежені у хворих з гастродуоденальними захворюваннями, що асоційовані з герпесвірусними інфекціями через 1 рік після проведення комбінованої противірусної терапії у 25 дітей та підлітків (40,32 %) ПЛР не виявила у біоптатах СОШ ДНК HSV-1, HSV-2 і CMV, у 33 пацієнтів (42,86 %) спостерігалось зниження рівня специфічних антитіл Ig G до даних патогенів у сироватці крові. У 12 хворих (15,58 %) з гастродуоденальною патологією, асоційованою з HSV-1, HSV-2 і CMV, після перенесеної гострої респіраторної вірусної інфекції відзначалось підвищення рівня специфічних антитіл Ig G у сироватці крові та рецидив основного захворювання, що привело до повторювання курсу противірусного лікування.

Таким чином, застосування диференційованої ерадикаційної та комбінованої противірусної терапії у дітей та підлітків із гастродуоденальною патологією дозволили отримати клініко-ендоскопічну ремісію у значної кількості хворих із трьох лікувальних груп і низьку частоту рецидиву захворювання на протязі року після закінчення лікування. Включення комбінованої противірусної терапії (вальтрекс і циклоферон) у комплекс лікувальних заходів хворим з гастродуоденальною патологією, асоційованою з HSV-1, HSV-2 і CMV, дозволяє досягти задовільні віддалені результати і перевести процес у стадію латенції.

Вперше в дитячій гастроентерологічній практиці використовувався розроблений діагностичний алгоритм для виявлення можливого етіологічного фактору у дітей із захворюваннями гастродуоденальної зони. Отримані у ході дослідження результати підтверджують діагностичну цінність комплексного підходу у рішенні даного питання і дозволили виявити конкуруючий етіологічний фактор у розвитку гастродуоденальної патології у дітей та підлітків – HSV-1, HSV-2 і CMV. Уперше визначені гістоморфологічні ознаки (внутрішньоклітинні включення в епітелії СОШ та СОД по типу “совине око” і багатоядерні велетенські клітини), виявлені клінічні особливості перебігу гастродуоденальної патології, що асоційована з HSV-1, HSV-2 і CMV, встановлено, що приєднання герпесвірусів до хелікобактеріозу достовірно погіршує перебіг захворювання.

Імунологічні методи визначення специфічних антитіл Ig G, М у хворих дітей і підлітків з

гастродуоденальною патологією доцільно використовувати в осінньо-весняний період для виявлення активації HSV-1, HSV-2 і CMV і прогнозу захворювання.

ВИСНОВКИ

У роботі представлено наукове обґрунтування принципів діагностики і диференційованого лікування дітей та підлітків з гастродуоденальними захворюваннями, що асоційовані з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом та H.pylori на фоні герпесвірусів.

1. Визначена роль персистуючих внутрішнньоклітинних інфекцій у розвитку гастродуоденальної патології дітей та підлітків, які спричиняють та погіршують перебіг захворювання: у 51,7 % віруси звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірус, у 12,50 % - H.pylori на фоні герпесвірусів і у 35,83 % - моноінфекція H.pylori.

2. Клінічні особливості перебігу гастродуоденальної патології, що асоційована з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом, у дітей та підлітків характеризуються сезонністю загострення захворювання (восени і навесні) і виникають на тлі або після перенесеної гострої вірусної респіраторної інфекції; подовженням больового та диспептичного синдромів (на 3±1 дні); стійкими астено-вегетативними порушеннями; підвищеною частотою рецидиву захворювання та моторними розладами у вигляді дуоденогастрального рефлюксу в порівнянні з хелікобактеріозом.

3. Гістоморфологічні зміни при гастродуоденальних захворюваннях, що асоційовані з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом, у дітей та підлітків виражалися запальною реакцією у власній пластинці слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки і міжепітеліальних просторів, наявністю велетенських багатоядерних клітин та внутрішньоклітинних включень типу "совине око".

4. Метод експрес-діагностики хелікобактеріозу у дітей та підлітків - швидкий уреазний дихальний "Хелик-тест" із сечовиною є неінвазивним, інформативним і забезпечує вірогідність верифікації інфекції Н.руlоrі.

5. У комплексне лікування дітей та підлітків з захворюваннями гастродуоденальної зони, що асоційована з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловирусом або Н.руlоrі на фоні герпесвірусних інфекцій, необхідно включати комбіновану противірусну терапію (вальтрекс і циклоферон). Критеріями для призначення етіотропної терапії при гастродуоденальних захворюваннях, що асоційовані з герпесвірусами, є наявність у біоптатах слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки морфологічних ознак герпесвірусних інфекцій (велетенські багатоядерні клітини та внутрішньоклітинні включення типу "совине око"), верифікація ДНК вірусів методом полімеразної ланцюгової реакції і специфічні імуноглобуліни в сироватці крові.

6. Запропоновані критерії діагностики і диференційованого етіопатогенетичного лікування дозволили скоротити середній ліжко – день з 17,5 до 14,2 днів і знизити частоту рецидивів захворювання з 35,0 % до 4,8 % у хворих дітей та підлітків з хронічними гастритами та гастродуоденітами на протязі першого року після закінчення терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для впровадження в практику охорони здоров'я рекомендується:

1. При ускладненому перебігу захворювань гастродуоденальної зони у дітей та підлітків, резистентності до "класичної" терапії, а також при негативних результатах на Helicobacter pylori необхідно проводити додаткове дослідження для виключення герпесвірусних інфекцій: гістологічне вивчення біоптату слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, постановку полімеразної ланцюгової реакції і визначення специфічних імуноглобулінів у сироватці крові.

2. У педіатричній практиці швидкий уреазний дихальний "Хелик-тест" із сечовиною може бути рекомендований для первинного скринінга Helicobacter pylori-асоційованих захворювань гастродуоденальної зони, а також для динамічного контролю ефективності проведеної ерадикаційної терапії.

3. Для підвищення ефективності етіопатогенетичного лікування у дітей та підлітків з гастродуоденальною патологією, що асоційована з Н.руlоrі на фоні герпесвірусних інфекцій, у терапію рекомендується застосовувати протихелікобактерний комплекс (контролок 1-2 мг/кг/добу, амоксицилін 25 мг/кг/добу, клацид 5 мг/кг/добу 7 діб) та комбіновану противірусну терапію (вальтрекс 25 мг/кг/добу 5 днів і циклоферон по 300 мг через день у 12 прийомів 24 дні, на курс лікування 3600 мг) на тлі антисекреторних препаратів (ранітідин 3-5 мг/кг один раз на добу).

4. Етіопатогенетичне лікування дітей та підлітків з гастродуоденальними захворюваннями, що асоційовані з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом, повинно включати курс комбінованої противірусної терапії (вальтрекс 25 мг/кг/добу 5 днів і циклоферон по 300 мг через день у 12 прийомів 24 дні, на курс лікування 3600 мг) на тлі антисекреторних препаратів (контролок 1-2 мг/кг/добу 7 діб та ранітідин 3-5 мг/кг один раз на добу до закінчення терапії циклофероном).

5. Після завершення диференційованого лікування гастродуоденальної патології, що асоційована з вірусами звичайного герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусом, необхідно здійснювати диспансерний облік хворих з обов'язковими оглядами дитячим гастроентерологом двічі на рік (восени і навесні), коли вплив несприятливих факторів збільшує вірогідність активації персистуючих герпесвірусних інфекцій і виникнення рецидиву захворювання, для проведення своєчасних лікувально-профілактичних заходів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5. Современные особенности течения хронического гастрита у детей // Актуальні питання медичної науки та практики. Збірник наукових праць.- Випуск 66.-Книга 3.- Запоріжжя. - 2004.- С. 364-367.

6. Неинвазивный уреазный дыхательный “Хелик тест”: результаты использования у детей с гастродуоденальной патологией // Запорожский медицинский журнал.- 2004.- №6 (27).- С. 104-106.

7. Применение неинвазивных методов диагностики хеликобактериоза у детей с гастродуоденальной патологией // Современная педиатрия.- 2005. - №1(6). - С. 100-102. ( Соавтор. В.И. Кошля, С.Н. Дмитриева и др.).

8. Дифференцированное этиотропное лечение гастродуоденальной патологии у детей и подростков // Актуальні питання медичної науки та практики. Збірник наукових праць.- Випуск 68.-Книга 2.- Запоріжжя. - 2005.- С. 413-416.

9. Современные аспекты этиотропной терапии гастродуоденальной патологии у детей и подростков // Актуальні питання медичної науки та практики. Збірник наукових праць.- Випуск 68.-Книга 1.- Запоріжжя. - 2005.- С. 136-141. ( Соавтор. Ю.И. Решетилов, С.Н. Дмитриева).

10. Современный алгоритм обследования и лечения гастродуоденальной патологии у детей и подростков // Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. – Випуск 37. – Дніпропетровськ. -2006. – С. 440 –