ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ

ім. В.Я.ДАНИЛЕВСЬКОГО АМН УКРАЇНИ

БАЛЮК МАРИНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616 – 056.52 – 071 – 079: 616 – 055.2

КЛІНІЧНІ, ГОРМОНАЛЬНІ ТА МЕТАБОЛІЧНІ

ОСОБЛИВОСТІ НЕЙРОЕНДОКРИННОГО ОЖИРІННЯ З

УРАХУВАННЯМ РІВНЯ ПРОЛАКТИНУ У

ЖІНОК

14.01.14 – ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевсь-кого АМН України

Науковий керівник кандидат медичних наук, старший науковий співробітник КРАВЧУН Нонна Олександрівна, Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України, керівник відділу загальної ендокринної патології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ПЛЕХОВА Олена Ігорівна, Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України, заступник директора з наукової роботи

доктор медичних наук, професор МАНЬКОВСЬКИЙ Борис Микитович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин, заступник директора з наукової роботи, завідувач відділу профілактики та лікування цукрового діабету.

Провідна установа Івано-Франківський державний медичний Університет, кафедра ендокринології, м. Івано-Франківськ.

Захист відбудеться “08” лютого 2007. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України за адресою 61002, м.Харків, вул. Артема, 10.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України (61002, м.Харків, вул. Артема, 10).

Автореферат розісланий “06” січня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Т.М.Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ожиріння є однією з найбільш важливих проблем для сотень мільйонів людей і суспільства в цілому у зв’язку з високою поширеністю його в більшості країн світу та ранньою інвалідизацією цієї категорії пацієнтів. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) близько 1,7 млрд людей мають надлишкову масу тіла або ожиріння (Іnternatіonal Obesіty Task Forse, Collated data, 2003). В Україні та Росії, наприклад, від 23 до 25% чоловіків і від 28 до 30% жінок мають ожиріння (Боднар П.М., 2001; Смірнова І.П., 2004). У країнах Західної Європи частка людей, які мають дану патологію, досягає 27%, а у США та Канаді – (35 – 37)%. Збільшення кількості хворих, що страждають різними формами ожиріння, особливо серед осіб молодого працездатного віку, викликає тривогу в усьому світі, привертає увагу до вивчення різних аспектів цієї проблеми терапевтів, ендокринологів, патофізіологів, гігієністів і представників інших медичних спеціальностей (Andrew R., 1998; Білякова Н.А. та співавт., 2003; Караченцев Ю.І. та співавт., 2003; Коваль С.М., 2004).

Соціальна значущість цієї патології обумовлена активним віком хворих (25-50 років), а також швидко прогресуючим характером захворювання, що проявляється численними клінічними симптомами і вираженими метаболічними порушеннями, часто спричиняє тяжкі функціональні та структурні зміни різних органів і систем організму. У хворих на ожиріння значно частіше констатується розвиток таких серйозних захворювань, як атеросклероз, цукровий діабет, подагра, що приводить, врешті-решт, до ранньої інвалідизації та зменшення середньої тривалості життя людини (Бутрова С.А., 1996; Сергієнко О.О., 1998; Аметов А.С., 2002; Боднар П.М., 2002; Маньковський Б.М., 2004).

В останні роки особлива увага приділяється вивченню функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової та гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної систем при ожирінні, в результаті чого широко висвітлюється роль адренокортикотропного гормону, гормонів росту, кори надниркових залоз і статевих стероїдів у формуванні ожиріння і розвитку гіперінсулінемії (ГІ) (Гладкова А.І., 1998; Kalra S.P. et al. 1999; Бутрова С.О., 2000; Рєзніков О.Г., 2003). Так, у багатьох хворих на ожиріння, особливо за абдомінальним типом, збільшена швидкість секреції кортизолу, знижена секреція соматотропного гормону, змінена секреція статевих гормонів, підвищена секреція інсуліну (Вейн О.М. та співавт., 2002; Altman J., 2002; Плехова О.І. та співавт., 2004, Хижняк О.О., 2005). Доведено, що порушення секреції кортизолу і гормону росту при нейроендокринному (гіпоталамічному) ожирінні у жінок репродуктивного віку супроводжується збільшенням секреції тестостерону (Татарчук Т.Ф. та співавт., 2003; Романцова Т.І., 2003). Реалізація цих ефектів відбувається переважно в адипоцитах абдомінальної жирової тканини. Порушення секреції кортизолу сприяє розвитку інсулінрезистентності (ІР), підсилює глюконеогенез у печінці (Kalra S.P. et al., 1999). Подібні гормональні зміни при наявності високого рівня вільних жирних кислот обумовлюють прогресування ІР та гіперінсулінемії (ГІ), розвиток порушень метаболізму глюкози і ліпідів, і, як наслідок, розвиток цукрового діабету (ЦД) та атеросклерозу (Мельниченко Г.А., 2004; Кравчун Н.О., 2005). Однак і дотепер залишається невивченою роль гіперпролактинемії у вищевказаних порушеннях.

Відомо про пролактин (ПРЛ) те, що надлишкова секреція цього гіпофізарного гормону відповідальна більш, ніж за 25 % випадків порушення репродуктивної функції і виникнення неплідності як у жінок, так й у чоловіків (Олійник В.А., 1996; Тіхомиров А.Л. та співавт., 2001; Бондаренко В.О., 2004).

Разом з тим, залишається недостатньо вивченим характер клінічних і метаболічних проявів нейроендокринного ожиріння (НЕО) з різними показниками рівня пролактину.

Важливо підкреслити, що на цей час діагностика НЕО ґрунтується на оцінці клінічних симптомокомплексів і даних нейро-фізіологічного обстеження (Аметов А.С., 2000). Залишається актуальною розробка і введення в діагностичний алгоритм НЕО додаткових показників, заснованих на комплексній оцінці стану основних регуляторних систем.

Актуальність проблеми НЕО у жінок визначається також тим, що відомі методи лікування не завжди дозволяють досягти стійкої корекції гормонально-метаболічних порушень і стабільного зниження ваги. Це пояснює необхідність розробки і впровадження нових, більш удосконалених, патогенетично обґрунтованих методів лікування НЕО.

Таким чином, стан проблеми диктує необхідність вирішення питань раннього виявлення, патогенетичної терапії, профілактики розвитку соматичних і гормональних порушень та ускладнень НЕО у жінок репродуктивного віку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану НДР Інституту проблем ендокринної патології (ІПЕП) ім. В.Я.Данилевського АМН України і складається із фрагментів робіт, які дисертант самостійно виконував у рамках НДР ЦД 05.01 "Розробка терапії судинних ускладнень на підґрунті патогенетичних механізмів у хворих на цукровий діабет 2 типу із різними проявами метаболічного синдрому" та АМН 02.02 "Розробка схем диференційованої терапії різних форм метаболічного синдрому Х".

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є визначення характеру метаболічних порушень у жінок з нейроендокринним ожирінням з урахуванням особливостей продукції пролактину, обґрунтування патогенетичних підходів до їх корекції.

Для досягнення мети були вирішені наступні задачі:

1. Вивчити клінічні особливості нейроендокринного ожиріння у жінок різного віку в залежності від рівня пролактинемії.

2. Визначити особливості глюкокортикоїдної функції у жінок з НЕО з урахуванням рівня ПРЛ крові.

3. Вивчити стан вуглеводного і ліпідного обмінів у жінок з НЕО і оцінити ступінь виявлених порушень в залежності від рівня ПРЛ крові.

4. Оцінити короткострокову ефективність застосування бігуанідів у жінок з нейроендокринним ожирінням.

Об'єкт дослідження - нейроендокринне ожиріння.

Предмет дослідження - клінічні, інструментальні, гормональні і біохімічні показники у жінок з нейроендокринним ожирінням.

Методи дослідження - клінічні, антропометричні, імуноферментні, радіоімунологічні, біохімічні, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведення комплексного клініко-гормонального дослідження розширені уявлення щодо механізмів розвитку ожиріння у жінок різного віку. Вперше відокремленні клінічні групи з урахуванням рівня пролактину і визначені особливості перебігу НЕО у запропонованих групах. Розроблено математичні моделі з урахуванням рівня пролактину крові і віку хворих.

Вперше проаналізовані порушення вуглеводного, ліпідного обмінів у хворих на НЕО і встановлені закономірності і вікові особливості досліджуваних показників при різних рівнях ПРЛ. Доведено наявність взаємозв'язку між абдомінальним ожирінням, артеріальної гіпертензії, метаболічними порушеннями, такими як гіперінсулінемія, гіперліпідемія і рівнем пролактинемії, що дало можливість застосувати ефективний метод їх корекції за умови оптимізації рівня пролактину у хворих на НЕО.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтована необхідність лікування ожиріння з урахуванням рівня пролактинемії з метою профілактики подальшого прогресування метаболічних порушень і розвитку патологічних станів.

Показано опосередковану позитивну терапевтичну дію бігуанідів на верхньопороговий рівень пролактину крові шляхом зниження гіперінсулінемії і інсулінорезистентності, що дозволяє рекомендувати даний підхід до лікування хворих на НЕО.

Результати роботи впроваджено в клініці ІПЕП (м.Харків), міському ендокринологічному відділенні МКЛ № 2 (м.Харків), ендокринологічних відділеннях обласних клінічних лікарень міст Харкова, Чернигіва, Сум, міському ендокринологічному диспансері (м.Одеса).

Особистий внесок здобувача. Дисертант особисто відбирала тематичних хворих, а також особисто проводила їхнє всебічне обстеження і лікування. Самостійно проводила оцінку отриманих клінічних і лабораторних результатів обстеження. Проаналізувала дані вітчизняної та зарубіжної літератури за останні 15 років. Автором сформовано базу даних і проведений статистичний аналіз отриманих результатів. Дисертантом проводився контроль за ефективністю лікування й подальший нагляд хворих, сформульовани положення і висновки дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлялися і обговорювалися на конференціях в клініці ІПЕП, науково-практичній конференції з міжнародною участю "Нові напрямки в діагностиці, лікуванні та профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень" (Харків, 2002), "Других Данилевських читаннях" (Харків, 2003), науково-практичній конференції "Сучасні напрямки розвитку ендокринології" (Харків, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт, у тому числі 5 статей в профільних журналах, рекомендованих ВАК України, із них 3 самостійних, 2 – в співавторстві.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація представлена на 133 сторінках друкованого тексту, складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків та списку використаних джерел, що містить 206 посилань та складає 20 сторінок. Роботу проілюстровано 20 таблицями, 25 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Комплексно обстежено 144 жінки віком 19 - 48 років, яким в ендокринологічному відділенні клініки Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України був поставлений діагноз нейроендокринне (гіпоталамічне) ожиріння.

Для оцінки клініко-лабораторних показників хворі були розподілені на дві вікові групи: 113 жінок 19 - 40 років (72,6 %) і 31 пацієнтка 41 - 48 років (27,4 %). Контрольну групу склали 10 жінок віком 19 - 40 років (середній вік (23,0 ± 1,5) років) і 11 жінок віком 41 - 48 років (середній вік (42,1 ± 0,5) років) з індексом маси тіла до 26.

На першому етапі постановлення клінічного діагнозу було проведено оцінку ступеня виразності і характеру ожиріння. Для цього оцінювали зріст, масу тіла, визначали індекс маси тіла (ІМТ). Використовуючи показники ІМТ, ступінь ожиріння оцінювали відповідно до рекомендацій ВООЗ (1997). Характер розподілу жирової тканини визначався по відношенню обводу талії (ОТ) до обводу стегон (ОС).

Для встановлення клінічного діагнозу були використані наступні критерії: скарги на наявність і характер головного болю, запаморочень, болю у серці, порушень сну, апетиту, терморегуляції, наявність трофічних порушень шкіри (стрії), вегетативно-судинних порушень, галактореї, гірсутизму, порушень оваріально-менструального циклу і фертильності; анамнестичні дані (строк з моменту виникнення захворювання і характер його перебігу, зв’язок із періодом пубертатного розвитку, прогресування захворювання, сімейний анамнез і наявність обтяженої спадковості по ожирінню, гіпертонічній хворобі (ГХ), ЦД. Обов’язковим було виключення вторинних симптоматичних форм ожиріння. Ступінь артеріальної гіпертензії (АГ) оцінювали відповідно до класифікації ВООЗ (2000 р.)

Дослідження гормонального статусу включало визначення концентрації ПРЛ в сироватці крові хворих радіоімунологічним методом із використанням набору "Іmmunotech" (Чехія), кортизолу, тиреотропного гормону (ТТГ) імуноферментним методом із використанням стандартних наборів фірми "Humann" (Німеччина).

Для диференціальної діагностики і з метою виключення органічних причин гіперпролактинемії проводилася проба з метоклопрамидом (церукалом).

Добова екскреція сумарних 17-кетостероїдів (17-КС) визначалася за допомогою калориметричного методу М.А. Крехової у модифікації Н.В. Самосудової і Ж.Ж. Басс (1967).

Для оцінки вуглеводного обміну досліджували концентрацію глюкози капілярної крові глюкозооксидазним методом за допомогою апарату "Ексан" натще і на тлі проведення орального тесту толерантності до глюкози (ОТТГ). Нормальними значеннями глікемії вважали показники (3,5 - 5,5) ммоль/л. Оцінку порушень вуглеводного обміну проводили відповідно до класифікації ВООЗ (1999 р.).

У плазмі крові визначали рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ) в лабораторії Інстітуту охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України радіоімунологічним методом із використанням стандартних наборів фірми "Іmmunotech" (Чехія). Коефіцієнт інсулінорезистентності обчислювали за допомогою алгоритму НОМА (homeostasіs model аssessment) (Maffies C et al., 2002).

Для оцінки стану ліпідного обміну визначали в крові концентрацію загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеідів високої щільності (ХС ЛПВЩ) ферментативним методом із використанням стандартних наборів фірми "Boеhrіnger Mannheіm" (Німеччина). Розрахунок кількості ліпопротеідів низкої щільності (ХС ЛПНЩ), ліпопротеідів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), коефіцієнта атерогеності (КА) проводився за стандартною методикою (Климов А.Н. та співавт., 1999).

Інструментальне обстеження хворих включало: електрокардіограму на кардіографі Fukіda ONEK у п'яти стандартних відведеннях, УЗД (ультразвукове дослідження) щитовидної залози (ЩЗ) та органів малого тазу за допомогою сканера "Aloka ехо-камера SSD-500" з лінійним сенсором, частота якого була 5 та 7,5 мгц за методикою, запропонованою Інститутом ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, рентгенографічне дослідження або/і ЯМРТ черепа з метою діагностики ознак лікворної гіпертензії і виключення об’ємного процесу гіпофіза (пролактинома). Усі хворі були консультовані невропатологом, окулістом і гінекологом.

Аналіз отриманих результатів проводили з використанням стандартного пакету статистичних програм "Mіcrosoft Offіce", "Statgraphіcs Plus 3.0" (Manugіstіc Іnc. USA) із визначенням основних статистичних показників ряду (M, m, Ме). Проводили кореляційний, регресивний, факторний, дискримінантний аналізи. Міжгрупові розходження оцінювали за параметричним критерієм "t" Стьюдента, непараметричним критерієм Вілкоксона-Манна-Уітні.

Клініко-гормональна характеристика хворих на НЕО. При обстеженні 47,59 % хворих пред’являли скарги на періодичний головний біль, а в 3,44 % головний біль мав пароксизмальний, кризовий характер. 28,97 % пацієнток турбували коливання АТ та надлишкова маса тіла. Підвищений апетит був тільки у 9,66 % жінок і не залежав від маси тіла.

При аналізі анамнестичних даних встановлено, що тривалість захворювання складала від 3 до 18 років, і в 67,40 % випадків перші ознаки у вигляді збільшення ваги, появи головних болів, менструальних порушень і трофічних змін з’явилися в період пубертату. Закриті черепно-мозкові травми в анамнезі реєструвалися тільки у 14,48 % хворих, перенесений арахноїдит – у 3,45 %. Наявність травми і/або нейроінфекції не корелювало із тяжкістю перебігу захворювання.

З найбільшою частотою діагностовано ожиріння І ступеня – 65,28 %, ІІ ступень ожиріння зареєстрована у 20,83 %, ІІІ - (ІМТ > 40 кг/м2) – у 13,89 %. У хворих із ожирінням І-ІІІ ступеня переважав абдомінальний його тип – 75,17 % від усієї кількості хворих.

Клінічні ознаки лікворної гіпертензії були зареєстровані у 74,48 % жінок, при цьому рентгенологічно підтверджені тільки у 50,34 %.

Для досліджуваних хворих були не характерні виражені трофічні розлади: червоні і багряні смуги розтягання мали місце тільки у 10,34 % хворих і не залежали від ступеня ожиріння. У 44,14 % жінок на шкірі відзначені білі, "перламутрові" стрії, переважно на передній черевній стінці та в області молочних залоз. Білі стрії були характерні для пацієнток, у яких тривалість захворювання склала більше п'яти років. Слід зазначити, що у 45,52 % хворих взагалі не виявлено трофічних змін.

Хворі з підвищеним АТ складали 52,41 %. У жінок із абдомінальним ожирінням вірогідно частіше в порівнянні з хворими, у яких діагностовано гіноїдний його тип, виявлено артеріальну гіпертензію (АГ) різного ступеня: 65,06 і 38,59 % відповідно, p < 0,05. У хворих із абдомінальним типом ожиріння АГ І ступеня встановлена у 39,76 %, ІІ – у 18,07 %, ІІІ – у 7,23 %; з наростанням маси тіла відзначалося і наростання тяжкості АГ. Виявлено позитивну регресійну залежність між показниками систолічного та діастолічного АТ і масою тіла пацієнток: r1 = 0,43, r2 = 0,51 відповідно, p = 0,0001. У 40,69 % хворих виявлено ангіопатію сітківки, що діагностовано практично з однаковою частотою як у групі хворих із нормальним АТ, так і з АГ (34,78 і 46,05 %, p > 0,05).

При обстежені 44,83 % хворих на НЕО пред’являли скарги на олігоменорею, 4,14 % – на аменорею і 5,52 % пацієнток відзначали періодичні менорагії. 42,76 % жінок досліджуваної групи до направлення в ендокринологічні стаціонари одержували курси лікування з приводу неплідності. При гінекологічному обстеженні у 52,41 % жінок з боку статевої системи патології не виявлено. У 23,45 % хворих, переважно з ожирінням І-ІІ ступеня при УЗД органів малого тазу виявлено двостороннє збільшення розмірів яєчників, ущільнення капсули, наявність великої кількості незрілих фолікулів. Галакторею виявлено тільки у 11,03 % пацієнток, при цьому з однаковою частотою у цих хворих відзначалася як нормальна менструальна функція, так і її порушення у вигляді опсоменореї. Діагноз гірсутизм був поставлений у 26,21 % хворих.

При оцінці стану ЩЗ дифузний нетоксичний зоб (ДНЗ) І ступеня діагностовано у 28,97 %, ІІ – у 6,21 %. З однаковою частотою реєструвався аутоімунний тиреоїдит (АІТ) і вузловий зоб (7,59 %), частіше у хворих старшого віку із обтяженою спадковістю на захворювання ЩЗ.

Для визначення особливостей перебігу НЕО жінки були поділені на групи пременопаузального і молодого віку через те, що пременопаузальний період (40 - 48 років) характеризується доведеними метаболічними порушеннями (Сметник В.П., 2001; Татарчук Т.Ф., 2004). Крім вікових особливостей були прийняті до уваги гіпоталамо-гіпофизарний генез НЄО і недостатня вивченість стану пролактинсекретуючої функції гіпофізу. Припустивши можливість впливу на перебіг НЕО "субклінічної" (за аналогією з гіпотиреозом) гіперпролактінемії, були виділені чотири групи хворих в залежності від ступеня підвищення рівня ПРЛ в крові і віку обстежених. Перші три групи склали жінки молодого віку (середній вік (27,7 ± 0,6) років): І група – хворі з нормопролактинемією – рівень ПРЛ був у межах (6 - 16) нг/л і склав (10,46 ± 1,05) нг/л (n = 34); до ІІ групи були віднесені пацієнтки із гіперпролактинемією – ПРЛ вище 25 нг/л, у середньому склав (99,67 ± 17,09) нг/л (n = 41); ІІІ група – хворі з верхньопороговою пролактинемією – ПРЛ (16,1 - 24,9) нг/л, рівень ПРЛ у середньому склав (20,69±0,44) нг/л (n = 36); і в ІV групу ввійшли жінки старше 40 років (n = 33) із різним рівнем ПРЛ у сироватці крові (54,56 ± 14,10) нг/л, середній вік хворих (46,5 ± 0,7) років. Створена математична модель за допомогою дискримінантного аналізу підтвердила статистичну значущість розподілу хворих на чотири групи. У рамках цієї моделі правильно було визначено 82,48 % об’єктів (рис.1). Проведений дисперсійний аналіз середніх значень рівня ПРЛ крові у хворих усіх чотирьох груп дозволив встановити клінічні міжгрупові відмінності.

Проведений для систематизації клінічних симптомів та виявлення клінічно значущих міжгрупових розходжень факторний аналіз довів, що у хворих на НЕО спостерігаються помірні розходження в клінічній картині захворювання, які залежать від ступеня підвищення рівня ПРЛ у крові і віку хворих.

Для I групи хворих з нормопролактінемією найбільш характерними клінічними ознаками стали: помірний головний біль, виражене ожиріння (ІІ - ІІІ ст.) за абдомінальним типом, АГ, порушення менструальної функції у вигляді опсоменореї, олігоменореї.

Для ІІ групи хворих із гіперпролактінемією найбільш характерними були виражені головні болі, що часто носять кризовий характер, підвищений апетит, ожиріння І ступеня, нормальний АТ, наявність стрій на шкірі, галакторея, гірсутизм, аменорея (38,89 %, p < 0,05). У цій же групі при УЗД органів малого тазу виявлені усі випадки гіпоплазії матки - 9,66 %.

Рис. 1 Діаграма розсіювання об'єктів у просторі

дискримінантних функцій

У хворих ІІІ групи з "нормально" високим або верхньопороговим рівнем ПРЛ у крові відзначалися помірні головні болі, гірсутизм, наявність стрій на шкірі, вірогідно частіше, ніж в І й ІІ групах, відзначалося абдомінальне ожиріння І й ІІІ ступенів, порушення менструальної функції у вигляді опсоменореї, олігоменореї.

З огляду на те, що IV виділена група хворих відрізнялася за віком, представилося важливим оцінити ступінь виразності і частоту наявності клінічних симптомів і скарг у хворих в залежності від рівня ПРЛ крові. Слід зазначити, що у жінок старше 40 років із нормо- і гіперпролактинемією (ПРЛ 25 нг/мл) з однаковою частотою були скарги на частий головний біль (12,91 і 16,13 % відповідно, р > 0,05), а також пароксизмальний головний біль (16,13 і 9,68 % відповідно, р > 0,05). Ожиріння І-ІІ ступеня діагностовано майже з однаковою частотою у жінок з нормо- і гіперпролактинемією (19,35 і 12,90 % відповідно, р > 0,05). При цьому вірогідно частіше у жінок старшої вікової групи з гіперпролактинемією відзначене виражене ожиріння ІІІ ступеню – 51,61 % (р < 0,05 стосовно групи хворих із нормопролактинемією). Також у хворих із гіперпролактинемією, на відміну від хворих, у яких рівень ПРЛ крові був у межах норми, в 25,81 % випадків виявлений гіноїдний тип ожиріння. У всіх пацієнток з нормопролактинемією відзначалося тільки абдомінальне ожиріння. В цілому в IV групі абдомінальний тип ожиріння зустрічався вірогідно частіше (74,19 %) у порівнянні з хворими І (47,06 %), ІІ (51,22 %) і ІІІ (58,33 %) груп (p < 0,05).

Статистично значущих розходжень у частоті виявлення АГ в групі жінок старше 40 років в залежності від рівня пролактинемії не виявлено: 45,16 і 54,84 % відповідно, р > 0,05.

Частота ДНЗ І і ІІ ступенів та АІТ в групі жінок старше 40 років не залежала від рівня ПРЛ крові. Стріарний синдром у хворих старшої вікової групи відзначався практично з однаковою частотою (35,48 і 38,71% відповідно, (р > 0,05).

Таким чином, аналіз клінічних ознак НЕО у жінок старше 40 років дозволяє зробити висновок, що перебіг НЕО в цьому віці не корелює зі ступенем підвищення рівня ПРЛ у крові.

При оцінці глюкокортикоїдної функції надниркових залоз у хворих значення кортизолу коливалися в широких межах (від 129,0 до 887,0 нмоль/л). Найбільш високий рівень гормону реєструвався у пацієнток з верхньопороговою гіперпролактинемією (ІІІ група) і в середньому склав (567,67 41,05) нмоль/л, що вірогідно (p < 0,05) відрізнялося від показників у хворих з нормопролактинемією ((428,16 35,89) нмоль/л) і гіперпролактинемією ((535,73 42,11) нмоль/л), а також від показників контрольної групи ((465,26 21,35) нмоль/л).

Проведений аналіз виявив достовірну позитивну кореляційну залежність між рівнем ПРЛ і кортизолу в крові (r = 0,57, p= 0,01). Виявлено високий вміст кортизолу в жінок молодого віку, у яких наявність НЕО не перевищувала п'яти років – ((756,48 19,35) нмоль/л, p < 0,05) у порівнянні із контрольною групою і групою пацієнток, які хворіли більше п'яти років ((437,45 23,34) нмоль/л). У жінок з гіперпролактинемією і верхньопороговою пролактинемією при андроїдному типі розподілу підшкірно-жирової клітковини, у 29,41 % реєструвався підвищений рівень кортизолу крові ((591,5 ± 36,20) нмоль/л), p < 0,05 в порівнянні з показниками групи хворих із гіноїдним типом ожиріння – ((456,74 ± 30,55) нмоль/л).

Що стосується хворих старшої вікової групи, то в них виявлені найбільш низькі значення рівня кортизолу (313,0 44,46) нмоль/л, pu < 0,05 відносно контролю ((460,91 54,41) нмоль/л) у жінок із нормальним рівнем ПРЛ, при гіперпролактинемії рівень кортизолу склав (503,5 54,51) нмоль/л, (p > 0,05).

Рівень екскреції 17-КС у жінок молодого віку в порівнянні з контрольною групою ((53,40 ± 1,48) мкмоль/доб) був статистично значуще підвищений у хворих із гіперпролактинемією ((68,39 ± 4,91) мкмоль/ доб.) і з верхньопороговим рівнем ПРЛ – (62,37 ± 3,92) мкмоль/доб. У жінок молодого віку виявлена вірогідна регресійна залежність між рівнем 17-КС та ПРЛ (r = 0,43; p < 0,01).

У старшій віковій групі, навпаки, встановлене зниження екскреції 17-КС – (45,41 4,79) мкмоль/доб., pu < 0,05, тобто відзначено вікову регресію показників 17-КС. При цьому показники 17-КС в цій групі хворих не залежали ні від рівня ПРЛ у крові (p 0,05), ні від ступеня ожиріння (r = 0,04; p > 0,05).

Таким чином, проведене дослідження дозволило встановити, що у хворих на НЕО молодого віку з підвищеним рівнем ПРЛ крові є тенденція до збільшення вмісту кортизолу в сироватці крові та екскреції 17-КС, котрі вірогідно вище в порівнянні із хворими з нормопролактинемією і жінками старшої вікової групи. Встановлено достовірне підвищення рівня кортизолу в крові жінок з андроїдним ожирінням у порівнянні з хворими, у яких розподіл підшкірно-жирової клітковини був за гіноїдним типом.

Проведений аналіз вуглеводного обміну дозволив встановити, що у досліджуваних хворих рівні базальної глікемії варіювали в широких межах (2,6 - 8,8 ммоль/л), однак середні значення були в межах нормальних показників: (3,98 ± 0,24) ммоль/л, p > 0,05 стосовно контрольної групи).

При аналізі результатів ОТТГ різні порушення вуглеводного обміну виявлені у 26,47 % хворих, з них в 11,81 % випадків зареєстроване порушення толерантності до глюкози і в 14,66 % – діабетичний тип кривої. Звертає на себе увагу, що найбільш виражені зміни при проведенні ОТТГ виявлені у жінок старшої вікової групи (IV група), а в молодому віці – у хворих з верхньопороговим рівнем ПРЛ у крові (ІІІ група) і з гіперпролактинемією (ІІ група). У хворих молодого віку з гіперпролактинемією порушення толерантності до глюкози (ПТГ) діагностовано в 14,63 %, а порушення глікемії натще – у 4,88 %. В ІІІ групі пацієнток з “нормально” високим рівнем ПРЛ крові ПТГ відзначалося в 13,88 %, порушення глікемії натще – у 8,33 % (р 0,05 стосовно відповідних показників ІІ групи). З віком у жінок збільшується частота виявлення діабетичної кривої – 6,06 % (р 0,05 стосовно групи хворих молодше 40 років), що в цілому узгоджується з даними літератури (Балаболкін М.І. та співавт., 2002).

Отримані дані свідчать про формування інтолерантності до вуглеводів у хворих з НЕО в поєднанні з гіперпролактинемією і верхньопороговою пролактинемією частіше, ніж у хворих з нормопролактинемією. Це можна пояснити підвищеною чутливістю до порогових цифр пролактину, гіперпродукція котрого, за даними С.С. Йена, має пряму стимулюючу дію на в-клітини підшлункової залози і має значення в розвитку резистентності до інсуліну (Йен С.С. та співавт., 1998).

При аналізі показників глікемії у хворих в залежності від ступеня ожиріння. Не виявлено вирогідного підвищення глікемії натще у хворих з ожирінням у порівнянні з контрольною групою (p > 0,05). Проте, з наростанням ступеня ожиріння підвищувався рівень стимульованої глікемії у хворих з верхньопороговою пролактинемією і гіперпролактинемією. У жінок ІІІ групи з верхньопороговою гіперполактинемією виявлений вірогідно більш високий рівень стимульованої глюкози крові при ІІ - ІІІ ступенях ожиріння у порівнянні із пацієнтками з нормопролактинемією ((4,85 ± 0,23) ммоль/л, (3,77 ± 0,13) ммоль/л відповідно, p < 0,05). У хворих старшої вікової групи рівень базальної і стимульованої глікемії не залежав від ступеня підвищення ПРЛ у крові.

Прийнято вважати, що однією з причин вуглеводних порушень при НЕО є надлишок контрінсулінових гормонів гіпоталамо-гіпофізарної системи, до яких відноситься і ПРЛ. Був проаналізований базальний рівень ІРІ в сироватці крові в залежності від рівня ПРЛ і основних клінічних проявів захворювання. У хворих на НЕО підвищений вміст ІРІ встановлено у 52,27 %, середній рівень цього показника склав (175,36 15,63) пмоль/л (р < 0,005 відносно контрольної групи - (114,50 4,90) пмоль/л). У жінок із верхньопороговою і гіперпролактинемією вміст ІРІ був майже вдвічі вище при порівнянні з хворими з нормопролактинемією, а також жінками старшої вікової групи (табл. 1).

Така ж спрямованість змін була встановлена стосовно індексу інсулінорезистентності НОМА: його високі значення (вище 6,5) були в групах з верхньопороговою пролактинемією (ІІІ група) і з гіперпролактинемією (ІІ група) - 53,33 і 60,0 % випадках відповідно, що відмічається вірогідно (p < 0,05) частіше у порівнянні з пацієнтками І і IV груп (28,57 і 25,1 % відповідно). Середнє значення індексу НОМА також було найбільш високим у жінок ІІ і ІІІ груп (6,49 0,86 і 8,61 1,40 відповідно). Отримані результати підтверджують взаємозв'язок не тільки гіперпролактинемії з інсулінорезистентностю і гіперінсулінемію, але і верхньопорогових показників ПРЛ крові. При аналізі показників ІРІ та індексу НОМА у хворих старшої вікової групи залежно від рівня пролактинемії виявлене статистичне значуще зниження цих показників при нормопролактинемії (p < 0,01).

Таблиця 1

Вміст ІРІ в крові та показники індексу НОМА у жінок з НЕО і різним рівнем пролактинемії (М ± m)

Група обстежених | ІРІ (пмоль/л) | НОМА

Контрольна група | 114,50 4,90 | 4,04 0,21

І група |

106,57 33,44

р < 0,05

р1,2 0, 01 | 3,74 1,03

р < 0,05

р1,2 0, 01

ІІ група |

203,95 22,54

р < 0,05 | 6,49 0,86

р < 0,05

ІІІ група |

226,9 32,22

р < 0,05 | 8,61 1,40

р < 0,05

ІV група |

103,25 23,71

р3,4 0, 01 | 4,18 1,04

р3,4 0, 01

Примітки:

1. р - вірогідність розходжень стосовно контрольної групи;

2. р1 - вірогідність розходжень між 1 і 2 групами;

3. р2 - вірогідність розходжень між 1 і 3 групами;

4. р3 - вірогідність розходжень між 2 і 4 групами;

5. р4 - вірогідність розходжень між 3 і 4 групами.

Вміст ІРІ в крові жінок старше 40 років з нормопролактинемією склав (61,80 17,85) пмоль/л, з гіперпролактинемією – (125,75 31,39) пмоль/л. При вивчені показників ліпідного обміну встановлено, що у 67,16 % хворих на НЕО вміст ЗХС був вище показників в контролі. У молодих жінок в 31,25 % виявлений підвищений відносно контролю рівень ЗХС ((5,76 0,28) ммоль/л, р < 0,05), який коливався в межах від 5,32 до 6,80 ммоль/ л. При цьому на ранніх стадіях, тобто при тривалості НЕО менше п'яти років захворювання, виявлене статистично значуще підвищення рівня ТГ ((1,82 0,18) ммоль/л) і зниження ХС ЛПВЩ ((1,12 0,05) ммоль/л, р < 0,05 відносно контролю). Найбільш характерним для хворих на НЕО було підвищення вмісту в крові ТГ, ХС ЛПНЩ, КА і зниження ХС ЛПВЩ. У 32,88 % хворих встановлене ізольоване зниження вмісту ХС ЛПВЩ в крові, тобто виявлена гіпоальфахолестеринемія (ГАХС), яка є самостійним чинником ризику розвитку атеросклерозу.

Був проаналізований стан ліпідного обміну у хворих із різним ступенем та типом ожиріння. У жінок з абдомінальним його типом ІІІ ступеня встановлене вирогідне підвищення рівня ТГ у крові ((1,98 0,22) нмоль/л, р < 0,05 стосовно даного показника у хворих з І ступенем ожиріння і групи контролю). За іншими показниками ліпідного спектру крові достовірних розходжень у хворих залежно від ступеня ожиріння не встановлено. При аналізі характеру змін ліпідного обміну в залежності від рівня ПРЛ встановлено, що у жінок старше 40 років показники ліпідного обміну не залежали від рівня пролактинемії. Звертає на себе увагу, що в усіх досліджуваних групах практично з однаковою частотою відзначалося зниження ХС ЛПВЩ, що і з’явилося причиною підвищення КА у хворих тільки І (66,67 %) і IV групи (81,25 %) (табл.2).

Таблиця 2

Середні значення показників ліпідного обміну і коефіцієнта атерогенності у жінок з НЕО і різним рівнем пролактинемії, (М m)

Група та кількість обстежених | ЗХС | ХС ЛПВЩ | ХС ЛПНЩ | ХС ЛПДНЩ | ТГ | КА

ммоль/л

I

n= 32 | 5,610,17 |

1,190,04 |

4,350,24 |

0,320,03 |

1,560,08 |

4,050,33

р1; р2; р3 | р3 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05

II

n = 47 | 5,340,15 |

1,220,05 |

3,940,25 |

0,300,04 |

1,570,17 |

3,680,31

р4; р5 | р5 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05

III

n = 24 | 5,480,24 |

1,110,05 |

4,120,26 |

0,390,05 |

1,870,14 |

4,180,35

Р6 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05

Контроль 1

n= 10 | 4,230,15 |

1,420,03 |

2,710,16 |

0,220,01 |

1,070,04 |

2,100,12

IV

n = 31 | 6,120,19* |

1,080,03 * |

4,250,25* |

0,410,05* |

1,960,24* |

4,400,35*

Контроль 2

n = 11 | 5,08026 | 1,390,05 | 3,170,23 | 0,230,03 | 1,170,15 | 2,690,34

Примітки:

1. р - вірогідність розходжень стосовно контрольної групи 1;

2. р*- вірогідність розходжень стосовно контрольної групи 2;

3. р - вірогідність розходжень між групами.

У цілому серед досліджуваних хворих в 69,86 % виявлене підвищення КА, що свідчить про формування дисліпопротеїдемії (ДЛП) атерогенної спрямованості. При цьому з найбільшою частотою високий КА реєструвався у хворих старшої вікової групи (94,12 %). В цій групі також з найбільшою частотою виявлене підвищення рівня ТГ – 70,59 % (p < 0,05 стосовно І, ІІ і ІІІ груп). Найбільші відхилення від показників групи контролю виявлені у хворих з гіперпролактинемією і верхньопороговою пролактинемією. Отримані результати дозволяють зробити висновок, що у пацієнток ІІ і ІІІ груп вірогідно частіше (p < 0,05), у порівнянні з І і IV групами, реєструвалися ДЛП 2 типу, тобто підвищення рівня ХС ЛПНЩ у сполученні з помірним підвищенням ЗХС при нормальних показниках ТГ. ДЛП 4 типу, тобто підвищення ТГ і ХС ЛПДНЩ при нормальному рівні ЗХС, вірогідно частіше (p < 0,05) реєструвалися у хворих старшої вікової групи й у жінок з верхньопороговою пролактинемією.

Таким чином, представлені дані свідчать про те, що у хворих на НЕО формуються ДЛП, виразність і спрямованість яких значною мірою визначається віком хворих і залежить від рівня ПРЛ крові. Для жінок молодого віку з гіперпролактинемією найбільш характерною є ДЛП 2 типу; для хворих з верхньопороговою пролактинемією – ДЛП 2 та 4 типів. Найменші зміни ліпідного спектру крові виявлені у хворих на НЕО молодого віку і нормальним рівнем ПРЛ крові. Для хворих старшого віку були характерні порушення ліпідного обміну по типу ДЛП 4 типу, які не залежали від рівня пролактинемії.

Патогенетичні підходи до лікування ожиріння у жінок із верхньопороговим рівнем пролактину. Сучасний підхід до медикаментозного лікування ожиріння включає два етапи: комплексну оцінку фізичного і психологічного стану пацієнта і тривалу комбіновану терапію з систематичним спостереженням.

На підставі проведеного комплексного клініко-гормонального обстеження жінок з НЕО виявлений взаємозв'язок не тільки гіперпролактинемії, але і верхньопорогової пролактинемії з метаболічними порушеннями. Патогенетичним лікуванням гіперпролактинемії є інгібітори дофамінових рецепторів. Але призначення цієї групи препаратів пацієнтам із “нормально високим” рівнем пролактину є, на наш погляд, некоректним. З огляду на спектр метаболічних порушень, виявлений у цієї категорії хворих, можна припустити доцільність призначення препаратів групи бігуанідів з урахуванням індивідуальної чутливості та розвитку побічних ефектів. Була запропонована гіпотеза, що зниження маси тіла і ІР можуть бути тими чинниками, які сприяють нормалізації пролактинсекретуючої функції гіпофіза й, відповідно, загальній ендокринній регуляції.

Відомо, що бігуаніди підвищують утилізацію глюкози периферичними тканинами, знижують глюконеогенез, викликають слабкий аноректичний та антіандрогенний ефекти, поліпшують ліпідний спектр крові і, як наслідок, знижують інсулінорезистентність і масу тіла, що дозволяє очікувати терапевтичний ефект від даної схеми лікування хворих на ожиріння і верхньопороговою пролактинемією.

З метою підтвердження даної гіпотези і оцінки клінічної ефективності застосування бігуанідів були обстежені дві однорідні групи хворих молодого віку, у яких були виявлені клініко-лабораторні ознаки інсулінорезистентності в поєднані з верхньопороговим або "нормально високим" рівнем ПРЛ крові.

При первинному обстеженні 71,43 % хворих жінок першої дослідної групи пред’являли скарги на періодичні головний біль а у 26,67 % – головний біль носив пароксизмальний, кризовий характер, 38,10 % пацієнток не відзначали головний біль як основну скаргу, разом з тим АГ І ст. встановлено в 61,9 % випадків. В другій групі жінок головний біль періодично виникав у 68,3 %, АГ І ступеня діагностована у 54,55 % пацієнток. При обстеженні з однаковою частотою у хворих першої і другої груп відзначалися різні ступені ожиріння за абдомінальним типом. При гінекологічному обстеженні цих хворих був діагностований вторинний полікістоз яєчників.

Дослідження глюкозо-толерантного тесту на початку лікування виявило, що нормальний тип глікемічної кривої відзначався в 47,62 % хворих першої групи та у 36,36 % другої групи. Порушення толерантності до глюкози зареєстроване у 52,38 і 63,64 % хворих відповідно.

Хворим першої і другої груп була призначена базова терапія, яка включала: активний режим, фізичні навантаження, гіпокалорійну дієту на 1600 - 1700 ккал/доб. з обмеженням жирної та вуглеводної їжі, симптоматичну терапію (дегідратаційну, вітамінотерапію). Додатково пацієнткам першої групи був призначений метформін в дозі 500 мг двічі на добу після прийому їжі.

На фоні проведеної терапії через три місяці після початку лікування у пацієнток, які одержували базову