Інститут проблем ендокринної патології

ім. В.Я. Данилевського АМН України

Кравчун Нонна Олександрівна

УДК: 616.379-008.64-085+616.441-002.28-085

ОСОБЛИВОСТІ ФОРМУВАННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ УСКЛАДНЕНЬ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ У ХВОРИХ ІЗ РІЗНИМИ ПРОЯВАМИ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ ТА ЇХ ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ

14.01.14 – ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Караченцев Юрій Іванович, Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Паньків Володимир Іванович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, завідувач відділу профілактики ендокринних захворювань

доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

доктор медичних наук, професор Бобирьова Людмила Єгорівна, ВДНЗ „Українська медична стоматологічна академія” МОЗ України, завідувачка кафедри ендокринології з лікувальною фізкультурою та спортивною медициною

Провідна установа Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра ендокринології, м.Львів

Захист відбудеться „10” травня 2007 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України (61002, м.Харків, вул. Артема, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України (61002, м.Харків, вул. Артема, 10).

Автореферат розісланий „06” квітня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Т.М.Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Метаболічний синдром (МС) на даний час стає однією з нагальних проблем сучасної ендокринології у зв’язку з тим, що з точки зору етіології та патогенезу являє собою об’єднання на патофізіологічному, патобіохімічному та клінічному рівнях факторів, які обумовлюють надзвичайно високий сумарний ризик розвитку атеросклерозу, артеріальної гіпертонії (АГ), ішемічної хвороби серця (ІХС), хронічної хвороби нирок, судинних ускладнень цукрового діабету (ЦД) (Амосова К.М., 2000; Srinivasan S. et al., 2000; Боднар П.М., 2001; Kan H. et al., 2001; Мітченко О.І., 2003; Herrera-Pombo J.L. et al., 2005; St-Pierre A.C. et al., 2005).

Основу цього комплексу становлять взаємопов’язані порушення вуглеводного і ліпідного обміну, механізмів регуляції артеріального тиску (АТ) і функції ендотелію, розвиток яких обумовлений зниженням чутливості тканин до інсуліну – інсулінорезистентністю (ІР) (Зайцева В.І., 2000; Evans M. et al., 2000; Соколов Є.І., 2002; Rutter M.K. et al., 2003; Полторак В.В., 2004; Караченцев Ю.І., 2005). У зв’язку з тим, що МС має відношення до найбільш розповсюджених захворювань серцево-судинної системи (62 % населення вмирає від серцево-судинних захворювань), він викликає велике занепокоєння не тільки ендокринологів, а й кардіологів, терапевтів, нефрологів та інших спеціалістів. МС значно збільшує ризик розвитку ІХС, інфаркта міокарду (ІМ), інсульту і, у такий спосіб, показник смертності у цієї категорії пацієнтів (за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) – у 1,5 рази, національної освітньої програми США NCEP AT Panel III (ATP III) – у 1,9 рази). Важливість вивчення МС полягає також в його значній розповсюдженості. На нього страждає від 14 до 24 % населення в економічно розвинутих країнах, серед осіб із порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) – до 50 %, а при ЦД –до 80 %
(Despres J.P., 2001; Liu L. et al., 2001; Al-Shaer M.H. et al., 2004; Wen Y.R. et al., 2004; Alberti K.G. et al., 2005).

За даними ВООЗ у 1999р. частота МС серед чоловіків складала 27 %, серед жінок-19,7У 2001 р. NCEP ATР III визначено частоту МС серед чоловіків 25,9 %, серед жінок – 23,4 %, а у 2004 р. – 32,2 та 28,5 %, відповідно (Ford E.S. et al., 2005). На жаль в Україні систематизованих даних про поширеність МС немає.

Основними загальновизнаними складовими МС є абдомінальне ожиріння, АГ, ІР і гіперінсулінемія, підвищений рівень тригліцеридів (ТГ) та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), знижений рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) (Reaven G.M., 1998; Хадіпаш Л.А. та співавт., 2000; Аметов О.С. та співавт., 2000; Sowers J.R. et al., 2000; Wen Y.R. et al., 2004; Alberti K.G. et al., 2005; Маньковський Б.М., 2006).

На даний час більшість дослідників виділяють шість компонентів, які входять до МС та пов’язані з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ): абдомінальний тип ожиріння, дисліпідемія (ДЛП), АГ, ІР та/або ПТГ, висока активність судинного запалення, схильність до тромбозів (Golden A. et al., 2002; Alexander K. et al 2003; Шевченко О.П. та співавт., 2004; Ford E.S., 2005).

МС може включати всі складові, або представляти кластер декількох його компонентів (Sharpe N. et al., 1998; Ferdinandy P. et al., 2000; Sowers J.R. et al., 2000; Grundy S.M. et al., 2004; Wen Y.R. et al., 2004; Alberti K.G. et al., 2005). Разом з тим, кожний із його варіантів є незалежним фактором ризику формування та прогресування АГ, атеросклерозу та ІХС, а їх сполучення збільшує сумарний атерогенний ризик (Целуйко В.І. та співавт., 2002; Rutter M.K. et al., 2004).

ЦД 2 типу в 85-90 % випадків розвивається на тлі МС і є найбільш розповсюдженим ендокринним захворюванням та причиною макроангіопатій (ІХС, інсульт, діабетична гангрена) та мікроангіопатій (нефропатія, ретинопатія, мікроангіопатія нижніх кінцівок) (Никула Т.Д. та співавт., 2001; Бобирьова Л.Є., 2001; Brownlee S.M., 2001; Тронько М.Д. та співавт., 2001; Добронравов В.А., 2003; Маколкін В.І., 2003; Liang H. et al., 2005), а також нейропатій (Frustaci A. et al., 2000; Chu Neelima V. et al., 2002; Schrier R.W. et al., 2002; Сергієнко О.О., 2003;
Єфімов А.С., 2004; Morrison J.A. et al., 2005). Важливе значення серед діабетичних ускладнень має кардіопатія, увага до якої на даний час ще недостатня. Експериментальні та клінічні дослідження свідчать про участь у розвитку серцево-судинних ускладнень при МС та ЦД різноманітних факторів, таких як генетичні, клітинні, гуморальні, імунологічні та гемодинамічні (Kucharcka J. et al., 2000;
Du X.L., 2000; Nesto R.W., 2001; Chandra D. et al., 2002; Niskenig G., 2002; Suchanek2005). Разом з тим, механізми реалізації цих факторів, взаємовплив та їх вплив на виникнення та перебіг діабетичних ангіопатій до кінця не визначено.

За даними доказової діабетології встановлено, що прогноз ЦД 2 типу визначається тяжкістю мікро- та макросудинних ускладнень (UKPDS, 1998). При цьому ранній та ретельний контроль глікемії та корекція факторів ризику розвитку серцево-судинної патології (гіпертензії, дисліпопротеїдемії, підвищеної агрегації тромбоцитів) значно знижують рівень захворюваності та важкість проявів ускладнень ЦД 2 типу (Бєлєнков Ю.М. та співавт., 2001; Erbas T., 2003; Holt R.I., 2004; Хворостінка В.М., 2004). Виключення вищезазначених факторів ризику розвитку ускладнень ЦД 2 типу призводить до 50 % зниження серцево-судинної патології у цієї категорії хворих (Stevens M.J. et al., 2000; McKenzie D.B. et al., 2003; Derosa G. et al., 2005; Saely C.H. et al., 2005).

При сполученні ЦД 2 типу з МС наявність кардіоваскулярної хвороби збільшується в три-чотири рази, при чому слід наголосити, що смертність від цієї патології у вищезазначеного контингенту хворих трапляється в 80-90 % випадків (Liu L. et al., 2000; Timmis D., 2001; The International Diabetes Federation Consensus worldwide definition of the metabolic syndrome, 2005). Особливо це стосується жінок, хворих на ЦД 2 типу на тлі МС, що обумовлено зменшенням ангіопротективної дії естрогенів (Wen Y.R. et al., 2004; Паньків В.І., 2005).

Резистентність до інсуліну створює умови для розвитку метаболічних порушень за наявності ЦД 2 типу та різних фенотипів МС. Механізм резистентності до інсуліну залишається не повністю визначеним. Ймовірно, саме гормональні впливи стосовно обміну ліпідів при накопиченні абдомінального жиру займають найбільш важливе місце. Абдомінальне ожиріння, як складова МС, потенціює цілий ланцюг патофізіологічних змін, які призводять до ІР в м’язах як результат дисфункції медіаторної та цитокінової ланок патогенезу (Walston J. et al., 1999;
Ho F.M. et al., 2000; Taylor A.A., 2001; Анастасій Л.В. та співавт., 2002; Єфімов А.С., 2005).

Первинна ІР, як складова патофізіологічної основи наступних метаболічних порушень, відіграє провідну роль у патогенезі виникнення і прогресуванні АГ (Haffner S.M., 1998; Іванов Г.Г. та співавт., 2001; Палій І. та співавт., 2004; Derosa G. et al., 2005; St-Pierre A.C. et al., 2005), ІХС (Боднар П.М., 2001; Хадіпаш Л.А. та співавт., 2001; Alberti K.G. et al., 2005), ЦД 2 типу (Боднар П.М. та співавт., 2000; Wen Y.R. et al., 2004; Балаболкін М.І. та співавт., 2005).

Епідеміологічні дані тісно пов’язують збільшений кардіоваскулярний ризик у хворих на ЦД 2 типу з МС (Зайцева В.І., 2000; Evans M. et al., 2000; Devereux R.B. et al. 2000; Carey A.L. et al., 2004; Маньковський Б.М., 2006). При цьому ЦД 2 типу є кінцевою стадією довгострокових метаболічних порушень, які спричинені ІР. Це стосується таких проявів, як специфічна ДЛП – низький рівень ХС ЛПВЩ, високі рівні ТГ та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), гемостатичні порушення (зменшення фібринолізу, підвищення коагуляції, місцеве та системне запалення), високий кров’яний тиск та ендотеліальна дисфункція (Haffner S.M., 1998; Swynghedauw B., 1999; Братусь В.В. та співавт., 2001; Wang H.D. et al., 2001; Charpentier G. et al., 2003; Боцюрко В.І., 2005).

Наявність та розвиток ІР дають змогу визначити появу верифікованих кардіоваскулярних ускладнень на час клінічної маніфестації діабету майже у половини хворих на ЦД 2 типу. Вона стосується також пошкоджуючого впливу базальної та постпрандіальної гіперглікемії, які підвищують кардіоваскулярний ризик вже на стадії ПТГ. Припускається, що необхідний глікемічний контроль та своєчасні цілеспрямовані медикаментозні втручання на підґрунті вивчення патогенезу МС зможуть суттєво зменшити ризик смерті при МС та пов’язаних із ним судинних катастроф (Terpstra W.L. et al., 2001; Боднар П.М., 2002; Волков В.І. та співавт., 2002; Charpentier G. et al., 2003; Балаболкін М.І. та співавт., 2005;
Derosa G. et al., 2005; Паньків В.І., 2006).

Разом з тим, на даний час відсутні дослідження щодо розповсюдженості серед населення України МС та його окремих складових, визначення зв’язку останніх з розвитком мікро- та макросудинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу. Дуже важливим також є вивчення особливостей розвитку та прогресування кардіо-васкулярних порушень у хворих на ЦД 2 типу на тлі МС з метою визначення комплексного підходу до лікування цього загалу з урахуванням не тільки характеру та кількості складових МС, а й їх генезу. Вищеозначене свідчить про необхідність та актуальність на даний час дослідження розповсюдженості МС та його окремих складових, їх взаємовпливу, визначення найбільш несприятливих сполучень складових МС, залежність від них розвитку мікро- та макросудинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу. Розробка на цьому підґрунті патогенетично обумовлених схем терапії є також своєчасною і край необхідною. Дослідження такого рівня в Україні є нагальною потребою, а розв’язання означених вище питань є актуальною проблемою клінічної ендокринології, при цьому, їх вирішення буде мати вагоме значення як для теоретичної, так і для практичної медицини.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України відповідно до планів комплексних наукових робіт. Вона є фрагментом наукових досліджень наступних тем:

1. “Розробка терапії судинних ускладнень на підґрунті патогенетичних механізмів у хворих на цукровий діабет 2 типу з різними проявами метаболічного синдрому”; шифр теми ЦД 05.01, № держреєстрації 010U000957;

2. „Розробка схем диференційованої терапії різних форм метаболічного синдрому Х”; шифр теми АМН 02.02, № держреєстрації 0102U04911;

3. “Оптимізація засобів вторинної та третинної профілактики судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу з урахуванням його гетерогенності”; шифр теми ЦД 01.05, № держреєстрації 0104U02203.

Автор дисертаційної роботи був одним із керівників двох тем та відповідальним виконавцем однієї роботи.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи – визначити особливості формування та прогресування серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу з МС і в залежності від структури останнього розробити комплексні та індивідуальні, диференційовані схеми патогенетично обґрунтованої фармакологічної корекції.

Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку завдань:

1. Дослідити розповсюдженість МС та його окремих складових серед населення Харківської області та в групах високого ризику його розвитку (нейро-ендокринне ожиріння з абдомінальним розподілом жирової тканини, хворих з ІХС та гіпертонічною хворобою (ГХ) з абдомінальним ожирінням, жінок, хворих на синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) та жінок в перименопаузі, оперованих з приводу СПКЯ з абдомінальним ожирінням).

2. Визначити у хворих на ЦД 2 типу за наявності МС взаємозв’язок ступеня порушення вуглеводного обміну з атеросклеротичними змінами структурно-функціональних властивостей міокарда лівого шлуночка (МЛШ).

3. Дослідити вплив МС та його окремих складових на структурно-функціональні зміни МЛШ у хворих за наявності та відсутності ЦД 2 типу.

4. Вивчити стан ендотеліальної функції за показниками ендотеліну-1 (ЕТ-1) та тромбоксану А2 (ТхА2), тромбоцитарно-гемореологічної системи, рівня гомоцистеїну (ГЦ) та інгібітору активатора плазміногену-1 (ПАІ-1) у хворих на ЦД 2 типу при різному ступені експресії МС.

5. Встановити роль прозапальних цитокінів у розвитку серцево-судинних ускладнень за структурно-функціональними показниками лівого шлуночка на стадії адаптації та дезадаптації у хворих на ЦД 2 типу на тлі МС.

6. Вивчити характер ремоделювання МЛШ у хворих на МС з різним ступенем порушення вуглеводного обміну.

7. Встановити вплив окремих складових МС на розвиток мікросудинних ускладнень.

8. Визначити дерматогліфічні маркери МС та родоводи хворих на ЦД 2 типу.

9. Розробити стратегічні напрямки медикаментозної терапії, спрямовані на окремі складові МС та їх сполучення.

Об’єкт дослідження – формування та перебіг мікро- та макросудинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу з різними проявами МС.

Предмет дослідження – частота МС, складові МС (абдомінальне ожиріння, ЦД 2 типу, АГ, високий рівень ТГ, низький рівень ХС ЛПВЩ), маркери судинних ускладнень, ендотеліальна дисфункція, гемореологічні властивості крові, цитокіни, антидіабетична, антигіпертензивна, гіполіпідемічна терапія.

Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, біохімічні, імуноферментні, радіоімунологічні, генеалогічний, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підґрунті обстеження населення Харківської області визначено розповсюдженість 4 та 5-компонентного МС та його окремих складових, встановлено вплив кожної складової МС на розвиток серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу та визначено найбільш несприятливе кардіоушкоджуюче їх сполучення.

Проведена кількісна оцінка ефекту складових МС (абдомінального ожиріння різного ступеню, ЦД 2 типу, АГ, гіпертригліцеридемії, низького рівня ХС ЛПВЩ) на порушення глюкозного гомеостазу, ліпідного метаболізму, перекисне окислення ліпідів (ПОЛ).

Обґрунтовано наявність прямого зв’язку між ступенем дисглікемії за наявності МС з атеросклеротичними особливостями структурно-функціональних змін МЛШ.

Доведено, що наявність МС у хворих на ЦД 2 типу посилює виразність специфічних для діабету структурно-функціональних змін МЛШ, а саме, збільшення об’ємів, маси та товщини стінок міокарда, що супроводжується зниженням релаксації міокарда та збільшенням внеску лівого передсердя в діастолічне наповнення серця.

Встановлено, що ГХ, як компонент МС, поглиблює виразність змін МЛШ шляхом формування гіпертрофії міокарда та подальшого порушення механізмів релаксації лівого шлуночка. Показано, що за наявності МС має місце більш тяжкий перебіг АГ з інверсією циркадного ритму АТ, а саме високим рівнем нічного та середньодобового АТ, що зумовлено метаболічними розладами (більш виразною дисглікемією, активацією ПОЛ, зменшенням антиоксидантного захисту).

Виявлено детермінуюче значення метаболічних та гормональних зсувів, в першу чергу, зниження чутливості до інсуліну та функціональної активності
в-клітин, для перебігу ІХС у хворих на ЦД 2 типу.

Обґрунтовано положення, що виразність ендотеліальної дисфункції за даними рівня ЕТ-1 та ТхА2, котра була асоційована зі ступенем порушення глікемічного контролю, рівнем АТ та наявністю ІХС, обумовлена активацією прокоагуляційних механізмів (збільшенням рівнів фібриногену, тромбоксану, ПАІ-1), „відносною гіпергомоцистеїнемією”.

Доведено суттєвий внесок активації імунозапального цитокінового ланцюга (за показниками фактору некрозу пухлин-б (ФНП-б) та інтерлейкіну-6 (ІЛ-6)) до розвитку концентричного та ексцентричного ремоделювання міокарду, зниження фракції викиду (ФВ), тяжкості хронічної серцевої недостатності (ХСН). На основі визначення особливостей порушень прозапальних цитокінів в циркуляції обгрунтовано положення, що структурні та функціональні зміни МЛШ, тип дисфункції міокарда і розвиток ХСН за умов МС зумовлені участю адипокінів (ФНП-б та ІЛ-6). Останні прямо корелювали з рівнем АТ, типом ремоделювання міокарда, діастолічною дисфункцією лівого шлуночка серця та функціональним класом (ФК) ХСН.

Доведено, що виникнення мікросудинних ускладнень у хворих на ЦД 2 типу за наявності МС пов’язано з сумарною дією усіх його компонентів. В розвитку мікроангіопатій однакове значення мають порушення глікемічного контролю та АГ.

Визначені частоти складових МС у родичів хворих трьох поколінь. Охарактеризовано розподіл дерматогліфічних ознак, асоційованих з МС.

При порівняльному аналізі ефективності антидіабетичних, антигіпертензивних препаратів з різним механізмом дії встановлено їх вплив як на окремі складові МС (ожиріння, ЦД 2 типу, АГ, ДЛП), так й на їх несприятливі сполучення.

На підґрунті визначення особливостей формування МС та його окремих складових у хворих на ЦД 2 типу сформульовані нові принципи стратегії та тактики комплексної агресивної терапії цього загалу в залежності від кількості складових МС та тривалості захворювання на окремі його компоненти.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі оцінки розповсюдженості МС та його складових, у тому числі, ЦД 2 типу серед населення Харківської області та груп високого ризику розвитку ЦД, АГ, МС (хворі на нейро-ендокринне ожиріння з абдомінальним розподілом жирової тканини, на ІХС та ГХ з абдомінальним ожирінням, жінки хворі на СПКЯ та жінки в перименопаузі, оперовані з приводу СПКЯ з абдомінальним ожирінням) розроблені лікувальні заходи, спрямовані як на окремі складові МС, так й на їх несприятливі сполучення.

Поглиблення існуючих уявлень щодо формування МС, його окремих складових, їх взаємозв’язку, несприятливого впливу на розвиток макро- та мікросудинних ускладнень ЦД 2 типу дозволило обґрунтувати необхідність проведення комплексної агресивної терапії. Сучасні стратегічні схеми лікування розроблені з урахуванням кількості та специфіки складових МС, тривалості захворювання. При цьому визначені особливості позитивного впливу антидіабетичної, антигіпертензивної, гіполіпідемічної терапії на характер метаболічних порушень, активність прозапальних процесів, структурно-функціональну перебудову МЛШ, маркери атерогенезу.

Доведена доцільність використання дерматогліфічних маркерів з метою визначення осіб груп підвищеного ризику щодо МС та його окремих складових.

Матеріали дисертації впроваджено в клініці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України, Інституті терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, ендокринологічному відділенні Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, Вінницькому обласному клінічному ендокринологічному диспансері, ендокринологічному відділенні 3-ї міської лікарні м. Донецька, ендокринологічному відділенні Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова, ендокринологічному відділенні Чернігівської обласної лікарні, ендокринологічному відділенні Сумської обласної клінічної лікарні, ендокринологічному відділенні Чернігівської міської лікарні № 1, ендокри-
нологічному відділенні Полтавської обласної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно розроблена програма і методологія дослідження, автору належить визначення мети та завдань роботи, проведено аналіз даних вітчизняної та зарубіжної літератури, самостійно виконаний весь клінічний етап дослідження, який включав відбір контингенту хворих, огляд, фізикальне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних даних у пацієнтів і в контрольній групі. Особисто розроблений алгоритм спеціального обстеження з використанням методів дослідження ендотеліну, адипокінів, маркерів регуляції судинного тонусу, центральної гемодинаміки. Здобувачем особисто проаналізована комп’ютерна база даних, сформульовані основні положення, висновки дисертації та практичні рекомендації. Опрацювання та статистичний аналіз даних були проведені здобувачем самостійно з використанням комп’ютерних програм, адаптованих до медичних та біологічних досліджень.

Визначення гуморальних та гемодинамічних показників перебігу захворювання серцево-судинної системи проведено на базі Інституту терапії
ім. Л.Т. Малої АМН України, визначення показників ПОЛ та антиоксидативного захисту проведено співробітниками лабораторії патофізіології та медичної генетики Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України під керівництвом професора В.В.Полторак.

Апробація результатів дисертації. Отримані результати досліджень доповідались й обговорювались на науково-практичній конференції “Патогенетичні аспекти фармакотерапії ендокринних захворювань (перші Данилевські читання)” (м.Харків, 2002 р.), 46-й науково-практичній конференції “Актуальні проблеми ендокринології” (м.Харків, 2002 р.), науково-практичній конференції в Інституті терапії АМН України “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (м.Харків, 2002 р.), науково-практичній конференції “Сучасні напрямки розвитку ендокринології (треті Данилевські читання)” (м.Харків, 2004 р.), 48-й науково-практичній конференції “Актуальні проблеми ендокринології, сучасні діагностичні та лікувальні технології” (м.Харків, 2004 р.), науково-практичній конференції “Клінічна фармакологія ендокринних захворювань” (м.Київ, 2004 р.), міжнародній науково-практичній конференції “Сучасні тенденції розвитку діабетології” (м.Київ, 2004 р.), 40-му конгресі Європейської асоціації по вивченню цукрового діабету (Німеччина, м.Мюнхен, 2004 р.), 2-му інтернаціональному симпозіумі по метаболічному синдрому (США, м. Нью-Йорк, 2005 р.), 41-му щорічному конгресі Європейської асоціації по вивченню цукрового діабету (Греція, м.Афіни, 2005 р.), науково-практичній конференції „Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (четверті Данилевські читання)” (м.Харків, 2005 р.), науково-практичній конференції “Експериментальна та клінічна ендокринологія: фундаментальні та прикладні питання (п’яті Данилевські читання)” (м.Харків, 2006 р.), IV Міжнародній конференції „Інсуліни ЗАТ “Індар”, сучасні напрямки розвитку діабетології” (м.Київ, 2006 р.), 50-й щорічній науково-практичній конференції “Ендокринологія в Україні: організація та надання медичної допомоги” (м.Харків, 2006 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Наукові та практичні проблеми ендокринної патології в різних вікових періодах” (м.Харків, 2006 р.), обласній конференції „Метаболічний синдром” (м.Суми, 2006 р.). Матеріали роботи висвітлювались на засіданнях Харківського медичного товариства ендокринологів (2004-2007 рр.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 51 наукову працю, у тому числі 22 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України (10-самостійних),
оформлено 2 патенти України, 5 методичних рекомендацій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 323 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел. Бібліографічний список має 487 джерел із них 142 українською, російською мовами та 345 іноземними і складає 53 сторінки. Робота ілюстрована 15 рисунками і 110 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Вивчення розповсюдженості МС та його складових (абдомінального ожиріння, ГХ, ПТГ або ЦД 2 типу) проведено серед населення м.Харкова та серед груп високого ризику його розвитку, для чого обстежена репрезентативна вибірка з 442 осіб, мешканців м.Харкова, 172 хворих на нейро-ендокринне ожиріння по абдомінальному типу, 1153 хворих на атеросклеротичні серцево-судинні ураження (ІХС та ГХ) з абдомінальним ожирінням, 50 жінок хворих на СПКЯ з абдомінальним ожирінням та 75 жінок, оперованих з приводу СПКЯ в перименопаузі з абдомінальним ожирінням.

Для виявлення в обстежуваних осіб МС використовували діагностичні критерії NCEP ATP III, за якими до характерних ознак цього патологічного стану відносять будь-які три із п’яти наведених нижче критеріїв: абдомінальну форму ожиріння, яка визначається по обводу талії та розглядається в цій класифікації як головний критерій; збільшений рівень ТГ, знижений рівень ХС ЛПВЩ, АГ та ПТГ (Ford E.S. et al., 2005).

З метою вивчення впливу окремих складових МС на метаболізм та серцево-судинні ураження були досліджені такі групи хворих:

1. 359 хворих на ЦД 2 типу (із них 324 за наявності 5-компонентного МС та 35 без нього)

2. 814 хворих на 4-компонентний МС без порушень вуглеводного обміну

3. 1055 хворих на серцево-судинні ураження за наявності 5-компонентного МС та ГХ та 98 осіб без ГХ

4. 677 хворих на абдомінальне ожиріння

5. 233 хворих на 4-компонентний МС (за відсутності ЦД) та 86 на ГХ (за відсутності ДЛП).

Обстежені хворі знаходились на лікуванні в умовах клініки ІПЕП
ім. В.Я.Данилевського АМН України та Інституті терапії ім. Л.Т.Малої АМН України.

Генеалогічне та дерматогліфічне обстеження проведено у 118 хворих на ГХ за наявності МС (38 чоловіків, 80 жінок) з ІМТ (35,00 ± ,51) кг/м2, індексом відношення обвіду талії до обвіду стегон (ІОТ/ОС) у жінок 0,92 ± ,36, у чоловіків 1,05 ± ,27 та у 37 осіб хворих на ГХ за відсутності МС (14 чоловіків та 23 жінки) з ІМТ (22,64 ± 0,73) кг/м2, ІОТ/ОС у жінок 0,72 ± ,75, у чоловіків – 0,82 ± ,93,
99 хворих на ЦД 2 типу за наявності МС (27 чоловіків, 72 жінки) з ІМТ (35,00 ± ,51) кг/м2, ІОТ/ОС у жінок 0,92 ± ,36, у чоловіків 1,05 ± ,27, 42 осіб, що страждали на ЦД 2 типу за відсутності МС (25 чоловіків, 17 жінок) з ІМТ (23,15 ± ,49) кг/м2, ІОТ/ОС у жінок 0,74 ± ,31 та 0,79 ± ,43 – у чоловіків, а також у 456 здорових мешканців м.Харкова (контрольна група: 300 чоловіків, 156 жінок), ІМТ (25,32 ± ,67) кг/м2, ІОТ/ОС у жінок 0,78 ± ,57 та 0,85 ± ,69 – у чоловіків. Збір генеалогічних відомостей проводився загально-прийнятими методами з використанням анкети опитування (Бочков Н.П., 2000). Дерматогліфічне дослідження проводилось за методикою Гладкової Т.Д. (1968).

З метою розробки оптимізованих схем лікування хворих на ЦД за наявності різних проявів МС було проведено порівняльне дослідження впливу різних (антидіабетичних, антигіпертензивних та гіполіпідемічних) препаратів на мікроальбумінурію (МА) та метаболічні показники у 244 на ЦД 2 типу за наявності 5-компонентного МС та 371 хворого на серцево-судинні ураження за наявності
4-компонентного МС (за відсутності ЦД). Оцінка ефективності розроблених схем терапії хворих на ЦД 2 типу за наявності 5-компонентного МС була проведена у
47 хворих.

Стан морфо-функціональних порушень серця вивчався на електрокардіографі Fukuda ОNЕК (Добронравов В.О., 2003). Для визначення ранніх атеросклеротичних уражень судин та серця використовувалось рентгентелебачення (апарат 750 В з телеприставкою) (Жарінов О.Й., 2004), ехокардіографія (Ехо-КГ) (А1ока SSD-280) (Зайцева В.І., 2000).

Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда оцінювалися ехокадіографічно за допомогою апарата "Аlока SSD 280 LD" за (Мухарлямов Н.М. та співавт., 1987). Ехо-КГ дослідження проводилось із використанням секторного широкополосного датчика з частотою 3-8 МГц в "В" і „М" режимах. Дослідження проводилось за стандартною методикою після
15-хвилинного відпочинку хворого при спокійному диханні на видиху в положенні лежачи на лівому боці (Мухарлямов Н.М. та співавт., 1987). Вимірювання проводилося з лівої парастернальної позиції (2-3 міжребір'я зліва від грудини) по довгій та короткій осях та з верхівкової позиції.

Структурно-геометричні моделі гіпертензивного серця визначали за класифікацією Ganau A. et al. (1992).

Добове моніторування АТ (ДМАТ) проводили з використанням системи для добового моніторування АВРМ "Меditech" (Угорщина). Вивчали середньодобовий систолічний (САТср), середньодобовий діастолічний (ДАТср) АТ, середньодобовий середній АТ (АТср), середньоденний систолічний (САТд) та середньоденний діастолічний (ДАТд) АТ, середньонічний систолічний (САТн) та середньонічний діастолічний (ДАТн) АТ. Ступінь нічного зниження (СНЗ) САТ та ДАТ визначалася як різниця між середніми значеннями АТ в період неспання та сну, віднесених до середньоденних значень АТ і позначений у відсотках. Навантаження гіпертонічними величинами оцінювали за індексом часу (ІЧ) – відсотком вимірювань АТ, що перевищує порогові значення за добу, день та ніч. Варіабельність АТ розраховувалась як середньоквадратичне відхилення (SТD) від середніх значень САТ і ДАТ.

Методом твердофазного імуноферментного аналізу (Ковальова О.М. та співавт., 2002; Сауфанова Г.Ш. та співавт., 2004; Кондрацька І.М. та співавт., 2005) визначали кількісний вміст ФНП-, ІЛ-6 у сироватці крові за допомогою наборів реактивів Pro-Con TNFa (KOSO) виробництва ТОР „Протеїновий контур”, м. С.-Петербург (Росія), ГЦ – імуноферментним методом за допомогою наборів Axis Homocysteine EІ виробництва Axіs-Shіeld Dіagnostіcs Ltd the Tehnology Park Dundee DD2, XA Unіted Kіngdom. ПАІ-1 обчислювався імуноферментним методом за принципом подвійних антитіл, подібним ELISA.

Вміст ЕТ-1 визначали імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 E/A Kit (Catalog № 58315) виробництва Cayman Chemicals Company (USA) відповідно до інструкції. Рівень простацикліну визначали за його стабільним метаболітом 6-кето-ПГF1, а ТхА2 – за стабільним метаболітом ТхВ2 радіоімунологічним методом за допомогою наборів фірми „Amersham” (Велика Британія).

Поряд з клінічним обстеженням визначались: загальний холестерин (ЗХС),
ХС ЛПВЩ (Allain C.et al., 1974; Чаяло П.П., 1990), ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ (Friedewald W.T. et al., 1972), індекс атерогенності (ІА) (Клімова А.Н. та співавт., 1980), ТГ (Метод. указ., 1988), неестерифіковані жирні кислоти (НЕЖК) (Метод. указ., 1988), ліпідна пероксидація: дієнові кон’югати (ДК), триєнові кон’югати (ТК), оксидієнові кон’югати (ОК), тетраєнові кон’югати (ТрК), малоновий діальдегід (МДА) (Прохорова Н.І. та співавт., 1965). Визначення рівня ліпідів проводилось ферментативним методом за допомогою наборів фірми "Воеhringher Mannheim" (Lopes-Virella M.F., 1977); оральний тест толерантності до глюкози (ОТТГ), глікемія цукор крові натще (ЦКн), цукор крові постпрандіальний (ЦКпп) та цукор крові середньодобовий (ЦКср) визначався глюкозооксидазним методом за допомогою апарата "Ексан" та набору „Діабет-тест"; глікозильований гемоглобін (НbА1с) (Корольов В.А., 2004); швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) (Колб В.Г. та співавт., 1982); МА визначалась за методикою Fiulding B.A. et al., (1983). Дослідження інсулінемії проводилося за рівнем імунореактивного інсуліну (ІРІ) в сироватці крові натще, який визначали радіоімунологічним методом, наборами рио-ИНС-ПГ-125І (Инструкция по применению набора реактивов для определения инсулина в сыворотке крови человека рио-ИНС-ПГ-125І, Республіка Білорусь). Коефіцієнт ІР розраховували за допомогою алгоритму Ноmeostasis Моdel Аssessment (НОМА) (Matthews D. R. et al., 1995). Тип ожиріння оцінювався за індексом ІОТ/ОС (Гінзбург М.М., 1996). Абдомінальний тип ожиріння визначався у жінок при обвіді талії вище 88 см, у чоловіків – вище 102 см.

Статистичний аналіз кількісних даних, які нормально розподіляються, проводили методом Ст’юдента. Обчислено середнєарифметичне , середньо-
квадратичне відхилення , статистична помилка середньоарифметичного значення . Порівняння середніх арифметичних проводили за допомогою критерію t. Порівняння відсотків проводили за допомогою критерію F. Для порівняння рангових ознак і ознак, що вільно розподіляються, використовували критерій знаків і критерій Вілкоксона. Аналіз асоціацій між ознаками, що нормально розподіляються, проводили шляхом параметричного кореляційного аналізу за Пірсоном. Асоціацію між якісними ознаками вивчали за допомогою тетрахоричного і поліхоричного показників зв'язку (Лакін Г.Ф., 1978; Плохинський Н.А., 1970).

Розрахунки і графічні побудови виконані на персональному комп’ютері Intel Celeron 795 Мгц, 128 МБ ОЗУ з використанням ліцензованої програми Exel.

Результати дослідження та їх обговорення. При обстеженні населення Харківської області визначено, що розповсюдженість МС складає (25,09 ± ,91)
в тому числі (19,77 ± ,90)– 4-компонентного МС та (5,32 ± ,06)
5-компонентного МС, що відповідає даним про його частоту в країнах Європи (Isomaa Bo et al., 2001).

Серед груп високого ризику розвитку МС (нейро-ендокринне ожиріння з абдомінальним розподілом жирової тканини, ГХ, ІХС, жінки з СПКЯ та жінки в перименопаузі, з абдомінальним ожирінням оперовані з приводу СПКЯ) розповсюдженість порушень вуглеводного обміну склала (38,9; ,2; ,8; ,7 і відповідно), що значно перевищує частоту розповсюдженості ЦД серед населення Харківської області (5,88 ± ,12)Звертає на себе увагу достеменне підвищення частоти розвитку порушеної толерантності до вуглеводів за наявності МС у хворих молодших за 50 років, а на тлі нейро-ендокринного ожиріння за абдомінальним типом навіть у віці до 20 років (14

На підставі оцінки кількісних проявів МС (наявність абдомінального типу ожиріння, ГХ, ДЛП, ІМТ), статі хворого та його спадкової обтяженості щодо ЦД запропоновано спосіб оцінки ризику розвитку ЦД 2 типу серед загалу хворих на МС (Пат. 8402 Україна, МПК 7А61В5/145 G 01 № 33/48), який полягає в обчисленні
(в балах) сумарного діагностичного коефіцієнту (СДК). За умов значення СДК більше 10 балів прогнозується високий ризик розвитку ЦД. Спосіб апробовано на 50 хворих на ЦД, що перебували на лікуванні в клініці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України.

Аналіз частоти ГХ з урахуванням МС показав достеменно більший відсоток хворих на ГХ в групі за наявністю МС проти хворих за відсутності МС, відповідно 93,97 ± ,20 проти (83,29 ± ,84)Р ,001.

Аналіз даних щодо впливу МС на розвиток судинних ускладнень показав достеменно більший їх відсоток серед хворих на ЦД на тлі 4-компонентного МС порівняно із таким у хворих на ЦД 2 типу за відсутності МС: ангіопатія нижніх кінцівок – 80,00 ± ,60 проти (51,40 ± ,60) Р ,05; нефропатії – 29,00 ± ,80 порівняно із (8,60 ± ,80)Р ,01.

Більша частота мікроангіопатій у хворих на ЦД 2 типу за наявності МС в порівнянні з даними в групі за відсутності МС підтверджується також результатами дослідження загальновизнаного маркера раннього розвитку діабетичних мікросудинних уражень – МА: 23,90 ± ,80 проти (5,50 ± ,90) мг/л, Р ,01.

Аналіз впливу на мікросудинні ускладнення ЦД окремих складових МС показав, що виникнення судинних уражень пов’язано із сумарною дією усіх його компонентів (ожиріння, ЦД 2 типу, АГ, ДЛП), оскільки тільки при 5-компонентному МС частота мікроангіопатій (ангіопатія нижніх кінцівок, нефропатія) вірогідно перевищує таку у хворих на ЦД 2 типу за відсутності МС. Але в розвитку мікроангіопатій в рівному ступені з порушеннями вуглеводного обміну має значення АГ, бо тільки в групі хворих на 4-компонентний МС за відсутності АГ були визначені достеменно менші відсотки частоти ретинопатії та нефропатії порівняно з такими у хворих на ЦД на тлі 5-компонентного МС.

Дослідження впливу МС на розвиток макросудинних ускладнень ЦД 2 типу показало вірогідно вищу частоту ІХС на тлі МС в порівнянні з такою за відсутності МС: 76,00 ± ,90 та (35,00 ± ,20)відповідно, Р ,05. Більше ніж вдвічі на тлі МС відмічались в анамнезі судинні катастрофи (ІМ, інсульти).

В свою чергу, наявність ЦД, як складової МС, збільшує частоту та важкість серцево-судинної патології у хворих на МС. Так, за наявності ЦД у хворих на
5-компонентний МС частіше реєструються ІІІ стадія ГХ 56,40 ± ,90 проти (37,20 ± ,70)Р ,001, атеросклероз клапанів серця та аорти – 45,30 ± ,10 та (36,40 ± ,70) %, Р ,05; 32,00 ± ,60 та (16,10 ± ,60)відповідно, Р ,01.

Негативний вплив МС та ЦД 2 типу, як його складової, на функцію міокарда в клінічному плані реалізується не тільки у вигляді атеросклерозу та ІХС, а й призводить до розвитку більш специфічного ураження міокарда – діабетичної міокардіопатії. Поява та подальший розвиток діабетичної міокардіопатії в поєднанні з ІХС становлять той морфологічний та патогенетичний субстрат, на підгрунті якого виникає як електрофізіологічна, так і скоротлива дисфункція міокарда: аритмії та ХСН. В основі розвитку та еволюції серцевої недостатності та аритмій лежить ремоделювання міокарда, обумовлене структурно-функціональними його змінами, серцевими і периферичними гемодинамічними розладами та нейро-ендокринними порушеннями.

Виявлення особливостей ремоделювання лівого шлуночка серця у хворих на МС на тлі ЦД 2 типу та розвитку серцевої недостатності по систолічному та діастолічному типу може бути важливим елементом для прогнозування перебігу серцевої недостатності та аритмій і визначення конкретного ефективного напрямку їх лікування.

Важко переоцінити значення систолічної функції для оцінки прогнозу хворих на ХСН. Можна вважати, що систолічна функція сповна виправдовує роль „серцевого” маркера захворювання і предиктора виживання хворих на ХСН.

Аналіз структурно-морфологічних та функціональних показників МЛШ у хворих на МС на тлі ЦД 2 типу показав, що наявність МС суттєво впливає на їх виразність.

Аналіз характеру ремоделювання міокарда у хворих на тлі МС, виявив концентричну гіпертрофію у 29,83ексцентричну – у 36,53концентричне ремоделювання – у 11,53нормальну геометрію лівого шлуночка – у 22,11При порівнянні типів ремоделювання лівого шлуночка у групах хворих на МС, у осіб із ПТГ виявлено переважання (56,36нормальної геометрії та концентричного ремоделювання лівого шлуночка (що співпадає з даними по групі порівняння
без МС), тоді як у хворих на ЦД 2 типу – у 91,84 % випадків переважає гіпертрофія лівого шлуночка (ГТЛШ), причому, як концентрична, так і ексцентрична.

Зміни морфо-функціональних показників ЛШ в залежності від ступеня порушення вуглеводного обміну проявлялись достовірною різницею (Р ,05) показників кінцевого систолічного об’єму (КСО), ФВ та індексу маси міокарду лівого шлуночка (ІММЛШ) у хворих на ЦД 2 типу від показників у групі з ПТГ. Так, у групі з ЦД 2 типу КСО склав (68,97 ± 4,78) мл, у хворих з ПТГ – (55,43 ± ,76) мл, Р ,05 (відрізняються на 19,6; відповідно ФВ – 48,16 ± ,27 і (54,62 ± ,26)Р ,05 (відрізняються на 11,83 ІММЛШ – 161,32 ± ,34 і (129,11 ± ,47) г/м2, Р ,05 (відрізняються на 19,97Таким чином, функціональний стан лівого шлуночка залежить від ступеня порушення вуглеводного обміну.

Стан діастолічної функції лівого шлуночка також залежав від ступеня порушення вуглеводного обміну. При цьому встановлена достовірна різниця у хворих на ЦД 2 типу та ПТГ показників: піку діастолічного наповнення під час швидкого наповнення лівого шлуночка (Е) було зменшено – на 11,0(50,12 ± ,13) і (58,96 ± ,15) мм/с, піку діастолічного наповнення лівого шлуночка під час систоли лівого передсердя (А) – на 18,6(56,91 ± ,65) і (46,32 ± ,62) мм/с, тривалості фази ізоволюмічного розслаблення міокарду (IVRT) – на 15,89(110,74 ± ,17) і (93,14 ± ,12) мс, часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DТ) – на 12,75(228,12 ± ,29) і (199,03 ± ,23) мс, Р ,05.

Таким