ли.МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО

Науково-дослідний інститут медичних ПРОБЛЕМ сім'ї

овсяник марина альбертівна

УДК 618.7–002.3–06:616.94–08–059

Клініко-імунологічне обґрунтування
комплексного лікування гнійно-запальних
захворювань післяпологового періоду

14.01.01 – акушерство та гінекологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк-2007

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО

Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

СІМРОК ВАСИЛЬ ВАСИЛЬОВИЧ,
завідувач кафедри акушерства, гінекології та дерматовенерології медичного факультету Луганського державного медичного університету МОЗ України

доктор медичних наук, професор
ВОРОНІН КОРНЕЛІЙ ВАЛЕНТИНОВИЧ,
професор кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України

Захист дисертації відбудеться “_24_” _жовтня__2007 р. о _12.00_ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім'ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83114, м. Донецьк, проспект Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16)

Автореферат розісланий “_09_” _серпня__2007 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент О.М. Долгошапко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. На початку XXI століття гнійно-запальні захворювання (ГЗЗ) післяпологового періоду продовжують залишатися однією з актуальних проблем сучасної медицини, оскільки зберігається неухильна тенденція до зростання числа хворих та високий рівень летальності, що доводиться більшістю вітчизняних і закордонних вчених.

За даними В.Н. Сєрова (2000) та В.І. Кулакова (2003) частота післяпологових ГЗЗ складає від 5 до 26за даними МОЗ України - від 6 до 27а в структурі материнської смертності ця патологія займає 2-3 місце (Н.Я. Жилка, 2003; Б.М. Венцківський, 2004; В.В Камінський, 2006). У работах Lapinsky at al., 2003 бактеремія у породіль реєструється у 5-7 випадках на 1000 жінок у рік. При цьому сепсис розвивається у 5-25% пацієнток. Септичний шок спостерігається значно менше, цей показник складає 3-5% від усіх ГЗЗ у акушерстві (WНО, 2004).

Зростанню септичних ускладнень в акушерстві сприяє збільшення питомої ваги жінок з тяжкою екстрагенітальною патологією, гормональною і хірургічною корекцією шийки матки при невиношуванні вагітності, значне збільшення абдомінального розродження і часто виникаюча імунодепресія внаслідок тривалого застосування деяких лікарських препаратів. Відповідно до сучасних представлень, в основі септичних ускладнень лежить інтегральна взаємодія між мікро- і макроорганізмом, обумовлена індивідуальними особливостями останнього. Транзиторна імуносупресія, яка виникає під час вагітності, приводить до того, що навіть незначна родова травма може бути причиною розвитку септичного ускладнення. Лікувальні заходи не завжди виявляються ефективними, що, імовірно, можна пояснити складністю патогенетичних механізмів розвитку акушерських ГЗЗ і симптоматичним, а не патогенетичним підходом до лікування і профілактики даної патології (А.Н. Стрижаков і співавт., 2003; В.К Чайка, 2006; D.S. Yokoe et al., 2001; L.Т. Keski-Nisula et al., 2003).

На теперішній час основні напрямки комплексного лікування ГЗЗ в акушерстві включають антибіотикотерапію, симптоматичну, імунокоригуючу і інфузійну терапію, цим досягається відновлення порушених функцій та ліквідація інфекційного процесу. За останній час більшість практикуючих лікарів почали відзначати виникнення частих ускладнень після застосування медикаментозних методів лікування (В.В. Ветров, В.А. Воїнов, 2002). Ефективність при лікуванні антибіотиками та іншими лікувальними препаратами досягається лише у 10-40% випадків (П.М. Самчук, 2002; А.В. Шапиро, 2002; Т.В. Кравец, 2003). До цього додається ще й той факт, що мікробна флора, яка утворюється у біосередовищах при різних гнійних захворюваннях і сепсисі, дуже часто не чутлива до антисептичних препаратів і антибіотиків.

Стає зрозуміло, що можливості медикаментозної терапії обмежені. Тому цілком виправдана підвищена увага лікарів до немедикаментозних методів лікування, якими є екстракорпоральні методи (плазмаферез (ПА), квантова гемотерапія та ін.) (С.Е. Покровський, 1998; Є.І. Юліш, 1998; О.Н. Новикова, 2000; В.В. Ветров, 2003; В.А. Воїнов, 2004 та ін). Квантова гемотерапія відрізняється від традиційних лікувальних заходів тим, що має більш широкий діапазон лікувального впливу, більшу швидкість його проявлення і тривалий ефектом після закінчення процедур. Однак, немає чітких критеріїв і рекомендацій щодо диференційного підходу до використання цього методу при лікуванні ГЗЗ в акушерстві.

У літературі є чимало робіт, присвячених вивченню взаємозв'язку імунологічних показників і тяжкости лікування інфекційного процесу в післяпологовому періоді. Проте багато питань залишаються не вивченими до кінця. Точно не установлені взаємозв'язки між популяціями і субпопуляціями клітин імунної системи. При обстеженнях виявляються різні відхилення від характерного для фізіологічного післяпологового періоду стану імунної системи. До кінця не вивчені зміни цитокінів у породіль із ГЗЗ післяпологового періоду та їх вміст в організмі жінок напередодні пологів, про відмінність цих показників при фізіологічному і патологічному перебігу післяпологового періоду.

Звертає на себе увагу, стертість та невиразність симптомів на етапі розвитку синдрома системної запальної відповіді, тяжкість і швидкість прогресування наступних стадій запального процесу. Зважаючи на сучасні особливості перебігу септичного процесу у породіль, необхідне переглядання алгоритмів обстеження з включенням інформативних методів діагностики у пацієнток з груп високого ризику за розвитком інфекційно-запальних ускладнень післяпологового періоду.

Усе вищевикладене є підставою для проведення досліджень, спрямованих на пошук нових, сучасних, патогенетично обґрунтованих методів профілактики і лікування ГЗЗ в акушерстві, удосконалення існуючих методів попередження ГЗЗ у родопомічних установах.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Донецького державного медичного університету (ДонДМУ) ім. М. Горького і НДІ медичних проблем сім'ї в межах НДР МОЗ України "Розробка і впровадження комплексу заходів, спрямованих на зниження частоти післяпологових ускладнень, перинатальної захворюваності і смертності у вагітних з наявністю інфекції" (№ держ. реєстрації 0102U066368, терміни виконання 2001-2004 р.) і НДР МОЗ України "Розробити і впровадити протоколи використання методів екстракорпоральної гемокорекції в комплексному лікуванні патологічних станів, що супроводжуються синдромом ендогенної інтоксикації в акушерстві і гінекології" (№ держ. реєстрації 0102U006769, терміни виконання 2003-2005 р.). Тема дисертації відповідає основним напрямкам Національної програми "Репродуктивне здоров'я 2001-2005" (Наказ Президента України № 203/2001 від 26 березня 2001 року).

Мета дослідження: поліпшення результатів лікування породиль із гнійно-запальними захворюваннями й ускладненнями післяпологового періоду шляхом розробки і впровадження в клінічну практику науково обґрунтованого методу квантової терапії.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: гнійно-запальні захворювання у породіль.

Предмет дослідження: імунологічний статус, стан системи гемостазу, неспецифічної резистентності.

Методи дослідження: загальні клінічні, клініко-лабораторні, біохімічні, імунологічні, бактеріологічні, функціональні, математично-статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше на сучасному рівні на підставі проведеного комплексного клінікоімунологічного, гемостазіологічного дослідження розроблена система лікувальних заходів, спрямована на рішення проблеми гнійно-запальних захворювань в акушерстві.

Детально проаналізовані причини виникнення гнійно-запальних захворювань післяпологового періоду і виділені найбільш значимі фактори ризику розвитку ГЗЗ пуерперію.

Вперше визначена (in vitro) і патогенетично обґрунтована оптимальна схема застосування фотомодифікованої аутокрові при лікуванні гнійно-запальних захворювань пуерперію.

Вперше проведене поглиблене вивчення динаміки зміни інтерлейкінового статусу напередодні пологів і в перші п'ять діб післяпологового періоду і на підставі цього визначені маркери доклінічної діагностики ГЗЗ у післяпологовому періоді. Доведено, що напередодні пологів (за добу) у вагітних змінюється інтерлейкіновий статус убік підвищення рівня прозапальних цитокінів IL в, IL і ФНПб. Установлено, що підвищення рівня прозапальних цитокінів IL в, IL і ФНПб, більш ніж у 3,5 рази на другу добу після пологів, свідчить про високий ризик гнійно-запального захворювання пуерперію. Вперше встановлено, що як високі (у 5 разів більше), так і низькі (нижче в 2-2,5 рази) показники IL і ФНПб є доклінічним маркером розвитку ГЗЗ післяпологового періоду. Показники прозапальних інтерлейкінів є визначальними при диференційному підході до призначення екстреної імунокорекції. Динаміка цитокінів відбиває адекватність і ефективність терапії післяпологових гнійно-запальних захворювань.

Вперше на підставі вивчення показників імунітету, у тому числі - рівнів прозапальних цитокінів і неспецифічної резистенції визначені (in vitro) і патогенетично обґрунтовані найбільш оптимальні режими дозування фотомодифікованої крові при використанні в клінічній практиці.

Доповнені дані про високу ефективність використання трансфузії ретген-опроміненої поза організмом аутокрові у пацієнток з акушерськими ГЗЗ.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати високої ефективності застосування РОПОАК за запропонованою методикою у жінок з ускладненим гнійно-запальними захворюваннями післяпологовим періодом. Розроблений і впроваджений науково-обгрунтований комплекс лікування ГЗЗ пуерперію. Дана схема лікування дозволяє зменшити період ендотоксикозу, відсоток післяпологових ускладнень, скорочує посляпологовий ліжко-день, знижує собівартість лікування. Для практичної охорони здоров'я важливі вперше виявлені ранні діагностичні критерії ГЗЗ у породіль, призначення відповідно до цього необхідної комплексної терапії з включенням квантової гемотерапії. Доведено високу ефективність і безпеку цього методу.

Впровадження результатів дослідження. Теоретичні положення і практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології і перінатології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького при підготовці лікарів-інтернів і лікарів-курсантів, а також у роботі пологових і гінекологічних відділень районних і міських лікарень Донецької області, мм. Макіївки, Маріуполя, Донецька, Донецького регіонального центра охорони материнства і дитинства (ДРЦОМД). Вперше розроблений і впроваджений у практику охорони здоров'я спосіб лікування ГЗЗ у жінок у післяпологовому періоді (патент України на винахід № А від 16.12.2002 р.) і спосіб лікування гнійно-септичних захворювань жіночих статевих органів (патент України на винахід № 45762А від 15.04.2002 р.) із включенням квантової гемотерапії в систему лікувально-профілактичних заходів у жінок з ГЗЗ в акушерстві.

Особистий внесок здобувача. Авторові належить вибір теми, визначення адекватної мети і задач дослідження, методологічних заснов її виконання. Самостійно проводилося накопичення, викопіювання первинної документації, підбір пацієнток і розподіл їх у групи, обстеження жінок. Проведено експериментальну роботу (in vitro) за визначенням найбільш оптимальних режимів дозування при фотомодифікуванні крові. Патогенетично обґрунтована необхідність включення методів квантової гемотерапії до комплексу лікувальних заходів у цих пацієнток. Доведено високу ефективність запропонованого комплексу заходів. Інтерпретовано отримані результати, зроблені теоретичні висновки і розроблені практичні рекомендації.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи були представлені й обговорені на науково-практичних конференціях: Асоціації акушерів-гінекологів України (м. Чернівці, 2001); “Актуальні питання сучасного акушерства” (м. Тернопіль, 2002); “Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза” (м. Москва, 2002); “Актуальні питання профілактичної медицини ХХI століття” (м. Донецьк, 2003); ХII з'їзді акушерів-гінекологів України “Репродуктивне здоров'я у ХХI столітті” (м. Донецьк, 2006); на спільному засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї та кафедри акушерства, гінекології і перинатології ФПО ДонДМУ ім. М. Горького (Донецьк, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 друкованих праць, у тому числі статей у збірниках і журналах, рекомендованих ВАК України – 6, тез – 2, методичних рекомендацій – 1. Отримані 2 деклараційних патенти України: № 52539А “Спосіб лікування гнійно-запальних захворювань породіль у післяпологовий період” та №45762А “Спосіб лікування запальних гнійно-септичних захворювань жіночих статевих органів”.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 150 сторінках друкованого тексту. Обсяг основного тексту складає 119 сторінок і включає вступ, огляд літератури, опис методів дослідження, п'ять розділів власних досліджень, аналіз отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації. Бібліографічний покажчик включає 212 наукових публікацій, у тому числі 183 російською і українською і 29 іноземними мовами. Робота ілюстрована 15 таблицями і 23 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали і методи дослідження. Для досягнення поставленої мети нами були висунуті наступні робочі гіпотези:

1. В основі патогенезу акушерських ГЗЗ лежить синдром системної запальної відповіді, і реакція організму на запалення в більшому ступені залежить від стану імунної системи, ніж від збудника.

2. Прозапальні цитокіни, відповідальні за розвиток системної запальної відповіді організму, можуть служити маркерами доклінічної діагностики захворювання.

3. З огляду на значну імуностимулюючу дію трансфузії РОПОАК доцільне використання її при лікуванні ГЗЗ в акушерстві.

4. Впровадження комплеку лікувальних заходів при ГЗЗ післяпологового періоду з включенням квантової гематерапии сприяє більш ефективному лікуванню, що супроводжується зниженням материнської захворюваності і смертності.

Дослідження було організовано відповідно до заздалегідь розробленої програми і включало 5 етапів.

На першому етапі був проведений ретроспективний аналіз 126 історій пологів для того, щоб визначити найбільш вагомі фактори ризику розвитку гнійно-запальних ускладнень пуерперію.

На другому етапі виконання роботи був проведен проспективний аналіз і вивчена динамік зміни рівнів інтерлейкінів у породіль з ускладненим і нормальним перебігом післяпологового періоду. Інтерлейкіновий статус вивчали перед пологами, на другий, третій, п'ятий день у пацієнток, які входять до групи ризику з реалізації післяпологових інфекцій (група А – 108 жінок) і у пацієнток з нормальним перебігом вагітності і післяпологового періоду (група Б – 30 жінок ).

Породіллі, які входили до групи А, надалі розділилися на дві підгрупи:

С – породіллі, у яких не розвинулися післяпологові ГЗУ (56 жінки).

Д – породіллі, у яких розвинулися післяпологові ГЗУ (52 жінки).

На цьому етапі дослідження були визначені рівні інтерлейкінів, що є вірогідно значимими в доклінічній діагностиці післяпологових гнійно-запальних захворювань.

Третій етап роботи містив у собі вивчення впливу різних доз рентгенівського опромінення (in vitro). Був здійснений підбір і визначення оптимального режиму дозування опромінення через оцінку кількісного вмісту Т-лімфоцитів і збереженість рецепторного апарату, стан фагоцитозу. Також на цьому етапі вивчали вплив різних доз опромінення на рівень і прозапальних, і протизапальних цитокінів.

При проведенні експериментального вивчення впливу різних доз іонізуючого опромінення на кров in vitro була обстежена кров 3-х груп інформованих штатних донорів Донецької обласної станції переливання крові.

I група – кров 10 донорів піддавалася опроміненню дозою 70 Гр.

II група – кров 10 донорів піддавалася опроміненню дозою 120 Гр.

III група – кров 10 донорів піддавалася опроміненню дозою 300 Гр.

При вивченні впливу різних доз опромінення на кров in vitro проводили забір крові з кубітальної вени у донорів у кількості 20 мл. Потім контейнер із кров'ю встановлювали в трубці терапевтичного апарату без фільтра РУМ-17. Доза опромінення контейнерів із кров'ю була різною: 300 Гр., 120 Гр., 70 Гр. Після визначення оптимального режиму дозування була розроблена методика трансфузії РОПОАК пацієнткам. Вона полягала в заборі у породіль крові в ампулу з консервантом в об'ємі 200 мл і опроміненні її в терапевтичному рентгенологічному апараті РУМ-17 на протязі 10 хв., доза опромінення склала 120 Гр. з наступною реінфузією аутокрові пацієнтці.

Клініко-лабораторні й інструментальні методи включали:

Оцінку стану Т- імунітету, що досягалось шляхом визначення у сироватці крові пацієнток рівня Т-клітин (CD3+) і їх субпопуляцій (CD4+, CD8+), CD25+, NК-клітин (CDI6+), а також В-клітин (CD22+) за допомогою відповідних тест-систем моноклональних антитіл у реакції прямої люмінесценції.

Функціональну здатність Т-ланки імунітету досліджували шляхом оцінки стану рецепторного апарату імунокорегуючих клітин у реакції спонтанного й активного розеткоутворення з еритроцитами барана, а потім унавантажувальних тестах з теофіліном і левамізолем. Тест спонтанного розеткоутворення для визначення вмісту популяції зрілих Т-лімфоцитів виконували за Tondal et al. Мазки фарбували за Романовським-Гимою. Розеткоутворюючим вважали лімфоцит, що приєднав три і більше еритроцити. Вміст розеткоутворюючих лімфоцитів виражали у відносних одиницях. Активне розеткоутворювання визначали за стандартизованим методом Б.В. Пінегіна і співав (1986). Послідовність подальшої обробки матеріалу відповідала методу Jondal et al (1984). Чутливість Т-лімфоцитів до теофіліну визначали шляхом постановки реакції розеткоутворення після попередньої 60-хвилинної інкубації суспензії лімфоцитів при 37єс розчином теофілину; навантажувальний тест із левамізолем – за методом Б.В. Пінегина із соавт (1986).

Оцінка стану В- імунітету проводилась через вивчення у сироватці крові породіль рівня імуноглобулінів (Ig) G, А та М, що визначали методом G. Mancini et al. (1965). Рівень ЦІК у сироватці крові визначали через реакцію осадження поліетіленгліколю.

Шляхом виявлення цитокінів IL в, 6, 8 і ФНПб оцінювали стан макрофагальної системи. Це проводилосьза допомогою устаткування виробництва ТОВ “Протеїновий контур” (Санкт-Петербург) шляхом твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) із застосуванням пероксидази хрому як індикаторного ферменту. Рівень IL визначали за допомогою люмінесцентного мікроскопування після специфічного зв'язування відповідними моноклональними антитілами (МКА) CD25+ виробництва Московського науково-виробничого центру “Медбіоспектр” і фарбування антиглобуліновими антитілами, міченими флюорохромом.

Через фагоцитарну активність нейтрофілів (фагоцитарний показник або відсоток фагоцитозу – Ф; показник завершеності фагоцитозу (ФЗ); інтенсивність фагоцитозу (фагоцитарний індекс або фагоцитарне число) – ФЧ; оцінювали стан фагоцитозу. Дані показники визначали за методом Е.А. Коста і М.І. Стенко із застосуванням штаму 209 Stafilococcus aureus.

Тести відновлення нітросинього тетразолія вільним внутрішньоклітинним киснем (NST) за методом В.С. Негоєва і М.Г. Шубича (1980) характерезують бактерицидну біохімічно обумовлену перекисну активність нейтрофілів.

Лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) Кальф-Каліфа та концентрація молекул середньої маси (СМ), яка визначалась за скринінговим методом Н.І. Габріелян і співав(1985) у модифікації А.Н. Ковалевьского і співавт. (1987) використовувались для оцінки рівня ендогенної інтоксикації.

Результати дослідження були оброблені на персональному комп'ютері Pentium IV за допомогою стандартного пакету прикладних програм Excel'2000 для Microsoft'Windows'XP. Вірогідність розходжень частин і середніх значень двох вибіркових сукупностей оцінювали за кутовим перетворенням Фішера і критерієм Ст'юдента. Математичні статистичні розрахунки виконані відповідно до рекомендацій І. Гайдишева (2001).

Четвертий етап дослідження включав вивчення клінічних, біохімічних, імунологічних показників у породіль з ускладненим і фізіологічним перебігом післяпологового періоду для виявлення порушень в імунній системі.

Під нашим спостереженням знаходилося 96 породіль. Було обстежено 66 жінок із гнійно-запальними захворюваннями післяпологового періоду і 30 породіль з фізіологічнимо перебігом пуерперием. Методом випадкової вибірки 66 породіль із ГЗЗ післяпологового періоду, були розділені на 2 групи.

I група – (основна) включала 34 породіллі, які одержували запропоновану нами схему лікування.

II група – (порівняння) – 32 породіллі, яким була призначена традиційна терапія.

III група – (контрольна) включала 30 породіль з неускладненим перебігом післяпологового періоду.

Заключний, п'ятий етап роботи включав оцінку ефективності комплексного лікування породіль із гнійно-запальними захворюваннями пуерперію, яка базувалася на порівнянні лабораторних показників гемостазіограми, імунітету, кількості інтерлейкінів і стану хворих, які одержували традиційну схему лікування і запропоновану нами терапію із застосуваням РОПОАК.

Схема лікування ГЗЗ (базисна терапія) післяпологового періоду визначалася загальним станом хворої, ступенем виразності клінічної симптоматики, ступенем змін лабораторно-функціональних параметрів і включала наступні напрямки:

1. Корекція анемії і гіпопротеїнемії (переливання СЗП і альбуміну).

2. Підтримка об'ему циркулюючої крові і поліпшення периферичного кровообігу.

3. Корекція електролітного балансу.

4. Детоксикаційна терапія.

5. Рання антибактеріальна терапія з урахуванням виду мікрофлори.

Звичайно застосовується терапія двома-трьома препаратами широкого спектру дії в максимальних дозах з урахуванням ймовірного виду мікрофлори і локалізації гнійного вогнища.

Досліджувалися показники периферичної крові, коагулограми, імунограми у породіль з ГЗЗ пуерперію на початку хвороби, на 3-ю, 6-у добу. Також оцінювали загальний стан хворих і тяжкість клінічних симптомів.

Результати дослідження і їхнє обговорення. Після проведення статистичного аналізу ретроспективного матеріалу нами виділений ланцюг соціально-демографічних, клінічних і екстрагенітальних даних для визначення факторів ризику розвитку гнійно-запальних захворювань у післяпологовому періоді, а саме:

- вік менше 18 і старше 35 років;

- низький соціальний рівень;

- ожиріння, хвороби нирок, анемія, захворювання серцево-судинної системи, патологія щитовидної залози;

- хронічні захворювання геніталій;

- безводний проміжок більше 6 годин при тривалості пологів більше 12 годин;

- ручне відділення плаценти і крововтрата більше 500 мл.

Вивчення соматичного статусу показало, що у жінок з ГЗЗ у післяпологовому періоді майже в 3 рази частіше зустрічається екстрагенітальна патологія. В її структурі переважають хвороби нирок – 51,526,15; захворювання щитовидної залози – 31,825,73; захворювання серцево-судинної системи – 34,855,87Тонзилектомію перенесли 48,486,15пацієнток I і II групи і тільки 13,336,2у групі контролю (р<0,05).

Аналіз анамнестичних даних на наявність гінекологічних захворювань показав, що такі були у 87,884,02породіль у I і II групах, що в 5,4 рази вище, ніж у групі контролю(р<0,05). Порушення менструального циклу різного характеру відзначали 45,456,13пацієнток в основній групі і групі порівняння, і цей показник був у 2 рази вище, ніж у контрольній групі (р<0,05).

При аналізі частоти інфікування генітального тракту виявлено 100інфікування різними видами збудників серед обстежених породіль у I і II групах. На перший план виходять вірусні інфекції – 69,387,92хламідіоз – 22,735,16уреаплазмоз і трихомоніаз – по 19,74,9Отримані нами дані практично не відрізняються від даних вітчизняних і закордонних учених.

Аналізуючи акушерський анамнез, можна зробити висновок про високу частоту штучно перерваних вагітностей серед пацієнток I і II груп, з них тільки 12,124,02жінок не робили абортів, що в 3,3 рази менше, ніж у контрольній групі (р<0,05).

Перинатальні втрати зустрічались у 48,486,15у пацієнток із ГЗЗ у післяпологовому періоді, що в 4 рази перевищує аналогічний показник у контрольній групі (р<0,05). Серед пацієнток I і II групи в 95,452,56випадків вагітність перебігала із загрозою переривання; у 89,393,79 % супроводжувалася анемією; у 71,215,57діагностовано загострення хронічного пієлонефриту. У контрольній групі тільки у 23,337,72пацієнток встановлена анемія, такий же показник при пієлонефриті, і у 3 рази менше реєструвалася загроза переривання вагітності (р<0,05). Ці дані також знаходять підтвердження в доступних нам джерелах літератури.

На момент початку лікування показники CD3+ були знижені щодо контрольної групи на 19,5в основній групі і на 21,7– у групі порівняння(р<0,05).. Рівень СD4+ був нижче контрольного на 17,7в основній групі і на 16,5у групі порівняння(р<0,05). Кількість CD8+ кліток підвищено в основній групі на 6,1і в групі порівняння на 5,3Паралельно з цим відзначалося зниження імунорегуляторного індексу в основній групі в 2,73 рази, у групі порівняння – в 2,57 рази. Відзначалося зниження кількості CD16+ у 1,52 рази в основній групі й у 1,21 рази – в групі порівняння; CD22+ – у 1,56 і 1,47 рази відповідно; CD25+ – у 1,5 рази й у 1,34 рази відповідно (р<0,05). Результати досліджень О.М. Долгошапко (2006) щодо проблеми імунологічних порушень під час розвитку ГЗУ в післяпологовому періоді підтверджують наші дані про розвиток імуносупресії у ціх жінок.

Рівень імуноглобулінів ІgА й ІgМ в обох групах був знижений незначно: IgА– на 12,1і IgМ – на 11,8в основній групі і відповідно на 13,2і на 10,1у групі порівняння. Відзначалося збільшення рівня IgG: в основній групі – у 1,23 рази й у 1,31 рази в групі порівняння стосовно контрольної групи (р<0,05). Наявні в літературі данні С.М. Сергієнка (2002) про рівень імуноглобулінів свядчать про їхне зниження у породіль з даною патологією.

Показники рівнів прозапальних цитокінів були різко підвищені (рис. ).

Рис. 1. Динаміка інтерлейкінового статусу породіль групи ризику з розвитку
ГВЗ і здорових породіль (пкг/мл)

Так, рівень IL в в основній групі до лікування перевищував такий у контрольній групі в 5,91 рази, а в групі порівняння – в 5,1 рази; IL8 був вище в 9,1 рази й у 7,91 рази відповідно в основній групі і групі порівняння (р<0,05). Фактор некрозу пухлини в основній групі був вище в 5,88 рази ніж у групі контролю, а в групі порівняння – в 5,38 рази (р<0,05). Отримані нами результати збігаються з літературними даними Т.Є. Балакриницької та Ю.А. Вітковського (1999), які свідчать, що зростання рівня ФНПб супроводжує запальні реакції та реєструється на доклінічному етапі.

Для породіль із ГЗЗ післяпологового періоду було характерне зниження рівня протизапальних цитокінів. Так рівень IL2 в основній групі до лікування був нижче в 2,04 рази, а в групі порівняння – нижче в 1,85 рази (р<0,05).

Відсоток фагоцитозу, фагоцитарне число і показник завершеного фагоцитозу були нижче в основній групі й у групі порівняння, ніж у контрольній групі. Зниження цих показників реєструвалися на тлі підвищених показників НСТ-тесту: у 1,65 рази в основній групі й у 1,57 рази в групі порівняння (р<0,05). Знижені показники фагоцитозу, фагоцитарного числа і завершеності фагоцитозу характеризують дефекти фагоцитарної системи, що виникають внаслідок вираженого синдрому ендогенної інтоксикації. Підвищений рівень НСТ-тесту характеризує домінанту кокової флори в патологічному процесі, що пояснює причину існуючої інтоксикації. При надмірному антигенному навантаженні в організмі прямо пропорційно зростає рівень циркулюючих імунних комплексів. В основній групі цей показник перевищував контрольний у 2,1 рази, а в групі порівняння – в 1,82 рази (р<0,05).

Для вагітних з наявністю вогнищ гострої і хронічної інфекції характерним пригнічення клітинного і відсутність адекватного гуморального імунітету. Тому, розробляючи нову схему лікування ГЗЗ післяпологового періоду, ми робили наголос на те, що переливання РОПОАК приводить до вираженого імуностимулюючого ефекту. Однак, з огляду на відсутність даних про найбільш оптимальні режими опромінення крові, ми провели екпериментальне вивчення впливу різних доз іонізуючого опромінення на кров (in vitro). Були досліджені зразки крові 3-х груп інформованих штатних донорів. Кров у скляних флаконах опромінювалася дозами 70, 120 і 300 Гр.

При дозі 70 Гр відзначалося зниження практично всіх показників: рівень CD3+ знизився в 1,19 рази, CD4+ – у 1,69, CD8+ – у 2,05, CD4+/CD8+ – у 1,36; CD16+ – у 1,03 рази. Токсичний вплив дози 70 Гр характеризувався зниженням рівня CD25+ (маркер IL ) – у 1,27 рази (р<0,05). Вивчаючи ці ж показники при опроміненні дозою 300 Гр, також відзначалося зниження всіх показників: CD3+ ? у 2,2 рази; CD4+ ? у 1,71 рази; CD8+ ? у 2,1 рази; CD4+/CD8+ ? у 0,85 рази і незначне зменьшення CD16+ ? у 1,14 рази (р<0,05). Рівень CD25+ знизився у 1,78 разів.

При дозі 120 Гр також відбувалася загибель клітин Т-системи, але вона була не так виражена, як при дозі 300 Гр. Так, кількість CD3+ знизилася в 1,32 рази, CD4+ – у 1,43 рази; CD8+ залишилася практично на тому ж рівні; CD4+/CD8+ знизився в 0,69 рази; CD16+ – у 1,03 рази. Отримані дані показують, що при опроміненні 120 Гр відбувається активний викид IL . Показник CD25+ збільшився в 2,11 рази (р<0,05).

Аналізуючи функціональну здатність Т-ланки шляхом оцінки рецепторного апарату імунорегуляторних клітин у реакціях розеткоутворення, ми дійшли до висновку, що розеткоутворююча функція більш за все страждає при опроміненні дозою 300 Гр. Показники Е РУК знизилися: Е РУКс – у 2,83 рази; Е РУКа – у 2,11; Е РУКл – у 3,90; Е РУКт – у 2,37 (р<0,05). При опроміненні дозою 70 Гр розеткоутворення страждає не так сильно: Е РУКс знизився у 1,38 рази; Е РУКа – у 2,17 рази; Е РУКл – у 1,88 рази; Е РУКт – у 1,66 рази (р<0,05).

При дозі опромінення 120 Гр спостерігалося максимальне збереження рецепторного апарату: Е РУКс знизився у 1,1 рази; Е РУКа – у 1,08 рази; Е РУКл – у 1,09 рази; Е РУКт – у 1,13 рази (р<0,05).

Аналіз показників фагоцитозу при опроміненні крові дозою 70 Гр виявив зниження кулькості фагоцитуючих клітин у 1,1 рази, інтенсивність фагоцитозу знизилася в 1,06 рази, і показник завершеного фагоцитозу знизився в 1,24 рази (р<0,05).

При дозі в 300 Гр відзначалося зниження кулькості фагоцитуючих клітин у 1,81 рази, інтенсивність фагоцитозу знизилася в 1,51 рази, а завершений фагоцитоз змінився незначно – у 1,03 рази (р<0,05).

При опроміненні ізольованої крові дозою 120 Гр відсоток фагоцитуючих клітин практично не змінився: 49,482,52 до і 49,202,77 після опромінення при р<0,05. Відзначалося збільшення інтенсивності фагоцитозу в 1,17 рази, також збільшився показник завершеного фагоцитозу в 1,04 рази.

Бактеріцидна, біохімічно обумовлена перекисна активність нейтрофілів знизилася при опроміненні дозою 70 Гр у 1,05 рази, при дозі 300 Гр – у 1,4 рази, при дозі 120 Гр цей показник збільшився у 1,32 рази (р<0,05).

Цікава динаміка зміни інтерлейкінового статусу при опроміненні різними дозами: при впливі дозою 70 Гр відзначалося зниження рівнів цитокінів усіх груп: IL в знизився в 1,27 рази; IL2 – у 1,2; IL4 – у 1,02; IL6 – у 1,01, а TNF – у 1,09 рази (р<0,05). При дозі 300 Гр відбувалося виражене зниження рівня інтерлейкінів: IL в знизився в 1,75 рази; IL2 – у 1,73 рази; IL4 – у 1,36 рази; IL6 – у 1,31 рази і TNF – у 1,34 рази (р<0,05).

Таким чином, використовувана раніше в клінічній практиці доза 300 Гр при проведенні РОПОАК веде до масивної загибелі клітин без викиду біологічно активних субстанцій – цитокінів, імовірно, цитокіни “згоряють” при даному опроміненні разом з мембраною клітин. При використанні дози 70 Гр також відбувалася масивна загибель Т-лімфоцитів без викиду цитокінів. Тобто даної дози не вистачає для руйнування депо цитокінів у клітинах, що пояснює відсутність вираженої імуностимулюючої дії. Масивний викид IL із збереженою координованістю клітин і майже наближаючих до норми показниках Т-системи можливий тільки при дозі 120 Гр. Показники Т-системи можна вважати прийнятними не тільки в реакції МКА, але і в навантажувальних тестах Е-РУК.

Це дозволяє нам стверджувати, що доза 120 Гр є найбільш безпечною для клітин і рецепторного апарату Т-системи, створюючи при цьому безсумнівно імуномоделюючий вплив. Якщо дотримуватися одного з механізмів дії іонізуючого випромінювання, який припускає, що лікувальними властивостями опромінена кров володіє завдяки великій кількості цитокінів, що вивільнилися, то отримані нами дані характеризують дози 70 і 300 Гр, як непридатні в цьому плані. Доза 120 Гр, що у 2,5 рази нижче використовуваної раніше, є, імовірно, найбільш безпечною для клітин Т-системи, стимулює викид IL2, що в організмі хворих буде забезпечувати взаємодію всіх ланок імунітету, а особливо Т-клітин.

Вивчивши вплив різних доз рентгенівського опромінення на кров донорів in vitro і отримавши дані про позитивний вплив на організм РОПОАК за допомогою 120 Гр, ми вважали за доцільне ввести переливання РОПОАК у схему лікування післяпологових гнійно-запальних захворювань. Про пригнічення імунної системи свідчила загальна лімфопенія, характерна для пацієнток І і ІІ груп. Кількість лімфоцитів на момент початку лікування в І й ІІ групах була 6,310,25 М/л і 7,520,44 М/л відповідно. У групі контролю цей показник був вище майже в 3 рази у пацієнток, які одержували запропоновану нами схему лікування, до 3-го дня рівень лімфоцитів збільшився в 2 рази від вихідного і цілком нормалізувався до 5-го дня (26,571,34 Г/л). У групі з традиційним лікуванням кількість лімфоцитів до 3-го дня лікування збільшилася тільки на 7і до 5-го дня була нижче норми на 50(р<0,05).

При розвитку ГЗЗ в післяпологовому періоді у жінок страждають усі показники фагоцитарної системи. Після проведення традиційного лікування у пацієнток ІІ групи показники роботи макрофагальної системи змінилися незначно. Фагоцитарне число і відсоток фагоцитозу залишилися практично на рівні до лікування або активізувалися незначно. Тоді як, при переливанні РОПОАК відсоток фагоцитозу збільшився на 15,7%, фагоцитарне число – на 8,4%, завершений фагоцитоз – на 14,2%.

Нами вивчалися показники про- і протизапальних цитокінів. Установлено, що підвищення рівня IL в і ФНПб може служити маркером ранньої діагностики розвитку ГЗЗ післяпологового періоду. Перевищення показників цих цитокінів в 8-10 разів свідчить про активність процесу і прямо пропорційне тяжкості захворювання. Тому зниження показників IL в в І групі до 3-го дня захворювання в 1,5 рази говорить про ефективність терапії. На тлі проведеного традиційного лікування показники прозапальних цитокінів знижувалися відповідно в 1,1 і 1,4 рази (р<0,05).

У проведеній нами роботі доведене достовірне збільшення рівнів ІgМ, IgG і ІgА в основній групі в порівнянні з ІІ групою. У першій групі приріст рівнів імуноглобулінів склав: 1,48; 1,58; 1,46 відповідно. У групі з традиційним лікуванням приріст вмісту імуноглобулінів склав: 1,05; 1,04; 1,1 відповідно (р<0,05).

Слід відзначити істотний приріст IL2 у групі хворих, які одержували модифіковане нами лікування. Показник IL2 збільшився в 2,9 рази, а в групі порівняння тільки в 1,7 рази (р<0,05).

При аналізі клінічної ефективності різних методів лікування породіль з ГЗЗ нами було відзначено, що симптоми ендотоксикозу зменшувалися через 12-24 години після початку модифікованого лікування і зберігалися до 3-х днів при традиційній терапії; швидше нормалізувалася температура тіла після трансфузії РОПОАК (на 2-у добу), ніж після традиційної терапії (на 3-4-у добу) (рис. 2).

Рис. 2. Оцінка ефективності лікування

Так саме за часом нормалізувалися показники гемодинаміки; нормалізація лейкоцитарної формули відбулася відповідно на 2 і 5-6-у добу; тривалість антибактеріальної терапії в основній групі склала 5-6 діб, а в групі порівняння 10-11 діб.

Середнє перебування хворих І групи у стаціонарі склало 8,051,26 днів, у групі порівняння 14,72,3 днів. Таким чином, відмічено значний економічний ефект від застосування РОПОАК.

ВИСНОВКИ

У роботі приведене нове рішення актуальної задачі сучасного акушерства – підвищення ефективності лікування гнійно-запальних захворювань післяпологового періоду на основі розробленого і патогенетично обґрунтованого методу невідкладної імунокорекції, що сприяє зниженню материнської захворюваності. Розроблено критерії, які дають можливість прогнозувати перебіг захворювання та обирати тактику лікування.

1. Найбільш значимими клінічними факторами ризику розвитку гнійно-запальних захворювань у післяпологовому періоді є: хронічні захворювання геніталій (90,48%), затяжний перебіг пологів (>12 годин) (81,75%), тривалий безводний проміжок (>8 годин) (76,19%), крововтрата більше 500 мл (80,95%), вік породіллі старше 35 років(53,17%).

2. Специфічною рисою в імунологічному профілі жінок із гнійно-запальними захворюваннями післяпологового періоду є: зниження рівнів субпопуляції Т-лімфоцитів CD + на 21,6 %, CD + – 17,1% та підвищення рівня CD + на 5,7%. Також спостерігається зниження ЕК у 1,35 рази та імунорегуляторного індексу у 2,65 рази (р<0,05); зниження показників протизапального цитокіну IL2 у 1,94 рази, а також підвищення рівня прозапальних цитокінів: IL в - у 5,52 рази , IL – у 8,5 і ФНПб – 5,83 рази (р<0,05).

3. При рентгенівському опроміненні крові донорів (in vitro) у дозі 70 Гр відбувається масивна загибель Т-лімфоцитів (17,2 %) без викиду цитокіну IL2 (зменшується на 7,6 %); на тлі опромінення дозою 300 Гр відбувається загибель лімфоцитів (55,09 %), що також супроводжується руйнуванням цитокіна IL2 разом з мембраною клітини (показник зменшився на 43,9 %); доза 120 Гр є найбільш оптимальною для клітин (гине тільки 33,8 %) і рецепторного апарату Т-системи і стимулює викид IL2 у 2,1 рази (р<0,05).

4. Трансфузія РОПОАК позитивно впливає на гуморальний імунітет пацієнток з післяпологовими ГЗЗ, що проявляється у прирості вмісту імуноглобулінів IgА, IgМ, IgG у 1,48, 1,58, і 1,46 рази відповідно, що в 1,5 рази вище, ніж у групі порівняння (р<0,05). При інфузії РОПОАК також відзначається зниження рівнів IL в у 2,04 рази на 3-ю добу лікування, ФНПб у 1,84 рази і підвищення показника IL 2 у 2,05 рази (р<0,05).

5. При аналізі клінічної ефективності різних методів лікування породіль із ГЗЗ було відзначено: найбільш швидка нормалізація температури тіла після трансфузії РОПОАК (на 2-гу добу) у порівнянні з традиційною терапією (3-4-а доба); таку ж за часом тенденцію до нормалізування мали показники гемодинаміки, знизилася вираженість ендотоксикозу; нормалізація лейкоцитарної формули відбулася в основній групі на 2-гу добу і у групі порівняння на 5-6-ту добу; тривалість антибактеріальної терапії в основній групі склала 5-6 діб, а групі порівняння – 10-11. Середнє перебування хворих на ліжку в І групі склало 8,05±1,26 днів, у групі порівняння – 14,7±2,3 днів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Гнійно-запальні захворювання післяпологового періоду варто розглядати, як прояв синдрому системної запальної відповіді.

2. Породіллі старше 35 років, які страждають на захворювання сечостатевої системи, пологи у яких тривали більше 12 годин при безводному проміжку більше 6 годин, і які мали крововтрату в пологах більше 500 мл, повинні бути виділені до групи високого ризику з розвитку