МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

СУХОВЕРША ОЛЕКСАНДР АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК 616.24-006.6-089:615.277-07:616-018:616-089.168

РАК ЛЕГЕНЬ ІІІА СТАДІЇ: ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Донецьк – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та Дніпропетровському міському хірургічному торакальному онкологічному центрі МБКЛ № 4 МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Коссе Валентин Анатолійович, Дніпропетровський медичний інститут народної медицини, професор кафедри хірургії (курс онкології).

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шевченко Анатолій Іванович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри онкології;

доктор медичних наук, професор Кіркілевський Станіслав Ігорович, ДУ “Інститут онкології” АМН України, головний науковий співробітник відділу торакальної онкології;

доктор медичних наук, професор Попович Олександр Юлійович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри онкології.

Захист відбудеться “26” березня 2008 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий “23” лютого 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Д.О. Ластков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогодні рак легень (РЛ) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень у світі з середнім показником захворюваності у 24,0‰ (Parkin D. et al., 2005). У 2005 році в Україні загальна захворюваність склала 38,3‰ (Шалімов С.О., 2007). Приблизно у 75% випадків реєструється недрібноклітинний рак легень (НДРЛ). При первинному зверненні у третини хворих НДРЛ виявляється ІІІА ст., що об’єднує різнорідні випадки місцево-розповсюджених форм (МРФ) (Mountain C.F., 1997; Полоцкий Б.Е. та ін., 2003). На сьогодні “стандартними” для НДРЛ ІІІА ст., вважаються комплексні підходи, які включають радикальну операцію, хіміотерапію (ХТ) та дистанційну гамма-терапію (ДГТ).

Застосування ХТ і ДГТ у індукційному та ад’ювантному режимах вивчається більше 30 років, однак отримані дані не є однозначними. З одного боку, позитивний вплив індукційної ХТ (ІХТ) на основі препаратів платини підтверджений багатьма рандомізованими дослідженнями (Rosell R. et al., 1992; Betticher D.C. et al., 2006). З іншого боку, існують сумніви у доцільності ХТ, насамперед для випадків із масивним метастазуванням у медіастінальні лімфовузли (МЛВ) (Depierre A. et al., 2002; Nagai K. et al., 2003). Крім того, дискусійною темою є підвищення рівня периопераційних ускладнень, пов’язаних з ІХТ, та й сам факт “відстрочки” операції, особливо для хіміорезистентного РЛ. З метою підвищення ефекту спеціального лікування застосовується імуно- та цитокінотерапія (De Bouard S. et al., 2003), гепарини (Ornstein D.L., 1999), терапія цілеспрямованої дії (Тюляндин С.А., 2003). Однак, результати лікування НДРЛ ІІІА ст. залишаються незадовільними: навіть у випадку проведення радикальної операції і комплексу спеціальної терапії 5-річне виживання хворих не перевищує 15-20% і не має тенденції до покращення (Robinson L.A. et al., 2003; Bonomi Ph., 2005).

На сучасному етапі прогнозування перебігу онкопроцесу та формування терапевтичних підходів базується на визначенні розповсюдження пухлини за системою TNM та оцінці загального стану хворого. Перспективним вважається урахування комплексу факторів прогнозу (ФП), здатних відображати основні характеристики пухлини та стан організму хворого.

Серед ймовірних клінічних ФП розглядають соціально-демографічні характеристики пацієнтів: стать, вік, якість життя, куріння (Martins S.J., 1999; Brundage M.D. et al., 2002), а також фактори, пов’язані з лікувальними впливами (Vansteenkiste J. et al., 2002; Лактионов К.К. та ін., 2006). З патоморфологічних ФП пропонуються гістотип та ступінь диференціювання пухлин (Junker K. et al., 1997; Solan M.J., 2003). Важливим ФП вважається ступінь лікувального патоморфозу пухлин (ЛПП), який крім прогностичного значення є маркером хіміорезистентності (Pfannschmidt J. et al., 2007). Головними кандидатами у молекулярно-біологічні ФП є апоптоз-асоційовані онкопротеїни (р53 і bcl-2) і фактори росту. Однак, якщо їх значення у канцерогенезі НДРЛ доведене, роль у якості ФП і маркерів хіміорезистентості є дискусійною (Ilievska-Poposka B. et al., 2006).

Упровадження нових ФП дозволить розробити анатомічно-молекулярну стратегію стадіювання РЛ, визначити індивідуальний прогноз і оптимальну тактику лікування з урахуванням “пухлинного профілю” конкретного пацієнта.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи (НДР) кафедри онкології та медичної радіології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України “Індивідуалізація лікування злоякісних пухлин із урахуванням біологічних показників активності та маркерів хіміогормонорезистентності” (шифр роботи ІН.04.01, державний реєстраційний номер 0101U001002).

Автор брав участь у плануванні та виконанні основних етапів НДР, був головним виконавцем фрагменту НДР, пов’язаного з комплексним лікуванням хворих НДРЛ, розробляв нові методики дослідження, прогнозування і лікування, збирав і аналізував отримані результати, проводив їх статистичну обробку.

До НДР кафедри увійшли такі дані здобувача: безпосередні та віддалені результати комплексного лікування хворих з НДРЛ ІІІА ст., математичні моделі прогнозування хіміорезистентності пухлин, виживання пацієнтів та доцільності окремих етапів терапевтичної тактики.

Мета дослідження – поліпшення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих НДРЛ ІІІА ст. за рахунок розробки та впровадження способів індивідуалізації комплексної терапії з урахуванням клінічних, патоморфологічних, молекулярно-біологічних ФП та маркерів хіміорезистентності.

Для досягнення поставленої мети сформульовані наступні завдання дослідження:

1. Оцінити вплив клінічних та патоморфологічних факторів прогнозу на результати комплексного лікування хворих НДРЛ ІІІА ст., у тому числі за умови застосування ІХТ на основі препаратів платини.

2. Визначити доцільність і показання для призначення індукційної та ад’ювантної хіміотерапії, як компонента комплексного лікування хворих із НДРЛ ІІІА ст.

3. Уточнити особливості хіміотерапевтичного патоморфозу НДРЛ та розробити схему його оцінки.

4. Вивчити особливості розповсюдження пухлини по бронху у випадках проведення ІХТ і на основі отриманих результатів розробити методику органозберігаючих хірургічних втручань.

5. Визначити експресію молекулярних маркерів (проліферації та онкотрансформації) у НДРЛ та їх прогностичну значимість для хворих із ІІІА ст.

6. Визначити достовірні фактори прогнозу для НДРЛ ІІІА ст. та кількісно оцінити їх значення, розробити методику індивідуального прогнозування на основі аналізу вихідних критеріїв і врахування прогностичних значень окремих терапевтичних впливів.

7. Підвищити ефективність комплексного лікування НДРЛ ІІІА ст. за рахунок індивідуалізації терапевтичної стратегії на основі оцінки клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторів прогнозу, маркерів хiмiорезистентностi та впровадження методик органозберігаючих втручань.

Об’єкт дослідження: недрібноклітинний рак легень ІІІА ст.

Предмет дослідження: клінічні, патоморфологічні і молекулярно-біологічні ФП та їх вплив на безпосередні і віддалені результати лікування хворих із НДРЛ ІІІА ст.

Методи дослідження: клінічні (опитування, фізикальне обстеження), морфологічні (гістологічний, імуногістохімічний), лабораторні, інструментальні (ендоскопічний, рентгенологічний, ультразвуковий), статистичні (однофакторний та регресійно-багатофакторний аналіз, кореляційний аналіз, побудова математичних моделей).

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на підставі результатів клініко-морфологічного дослідження дано обґрунтування доцільності включення в комплекс лікування хворих НДРЛ ІІІА ст. ІХТ на основі препаратів платини, яка за рахунок підвищення радикалізму забезпечує профілактику метастазів і місцевих рецидивів, подовження тривалості безрецидивного і загального виживання пацієнтів. Ґрунтуючись на результатах аналізу клінічного матеріалу доведено ефективність ІХТ, пов’язану з підвищенням резектабельності та створенням умов для виконання органозберігаючих операцій, за умови відсутності зростання кількості післяопераційних ускладнень і летальності.

Розроблено спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини (патент 23734 UA; Заявл. 11.12.06), який за рахунок оцінки стану залишкової онкотканини дозволяє більш точно оцінити ефект ІХТ, визначити прогноз та наявність хіміорезистентності для новоутворення. Уперше встановлено достовірне зменшення зони мікропоширення пухлини по бронху від її видимого краю у разі проведення ефективної ІХТ, що дозволило розробити спосіб обробки кукси бронха під час операції (патент 23830 UA; Заявл. 17.01.07).

Уперше виявлена залежність віддалених результатів лікування від ступеня клініко-патоморфологічного ефекту ІХТ, що є основою для рекомендації досягнення максимально можливого хіміотерапевтичного ефекту. Теоретично обґрунтований і розроблений спосіб індукційної цитокінохіміотерапії НДРЛ ІІІА ст. (Авторське свідоцтво на твір №19520; Заявл. .12.06). Визначено, що проведення ад’ювантної ХТ (АХТ) не поліпшує безрецидивне і загальне виживання радикально оперованих хворих НДРЛ ІІІА ст.

На основі багатофакторного і кореляційного аналізу достовірним позитивним ФП для виживання хворих НДРЛ ІІІА ст. визначено радикальне видалення пухлини, причому виконання органозберігаючих операцій удвічі поліпшує ймовірність прожиття 3-річного терміну. Негативними ФП визначені: для операбельності хворих – Т3 і N2-статус пухлини, для виживання радикально оперованих пацієнтів – наявність метастазування у МЛВ та аденогенний гістологічний тип новоутворення.

Одержані знання про молекулярно-генетичну характеристику НДРЛ вносять доповнення в теоретичні уявлення про його біологічні властивості. Встановлені онкомаркери, що дозволяють прогнозувати перебіг пухлинного процесу та наявність хіміорезистентності новоутворення (експресія онкобілків р53 і bcl-2, експресія рецепторів епідермального фактора росту ІІ типу Her2/neu). Визначено негативними ФП для виживання хворих експресію онкобілка р53 та рецепторів Her2/neu, а також відсутність експресії онкопротеїну bcl-2. Також встановлено, що експресія рецепторів Her-2/neu слугує маркером хіміорезистентності пухлин.

Уперше побудовані математичні моделі прогнозування перебігу онкопроцесу на етапах комплексного лікування хворих НДРЛ ІІІА ст. та створені відповідні експертні моделі, які дозволяють достовірно оцінити прогноз та ввести поняття “високого та низького ступеня агресивності пухлини”.

На основі аналізу створених математичних моделей сформульовані підходи до індивідуалізації комплексного лікування хворих НДРЛ ІІІА ст., які обґрунтовують доцільність проведення хірургічного втручання, ІХТ та АХТ, дозволяють виділити групи пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку рецидивів та прогресування пухлинного процесу, розробити алгоритми обстеження і спостереження за хворими.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати доводять необхідність розробки лікувальної тактики для хворих НДРЛ ІІІА ст. на основі дослідження комплексу клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних ФП.

Матеріали цього дослідження розширюють уявлення про морфологію й біологічні властивості НДРЛ ІІІА ст., дозволяють краще зрозуміти їхню гетерогенність у клінічному плані, прогнозувати наявність хіміорезистентності новоутворення, подальший перебіг захворювання, ймовірність розвитку метастазів або рецидивів. Це дає можливість розробити індивідуальний план лікування хворого, виділити групи пацієнтів, які потребують більш ретельного клінічного обстеження й спостереження. Це дозволяє підвищити ефективність лікування й знизити його вартість, зменшити ймовірність розвитку метастазів і рецидивів, і, головне, – збільшити загальне виживання пацієнтів.

Розроблено і застосовано на практиці спосіб комплексного лікування НДРЛ ІІІ ст., який дозволив покращити показники операбельності, насамперед за рахунок збільшення відсотка комбінованих та органозберігаючих втручань. Упровадження в практику розробленого способу комплексного лікування МРФ НДРЛ виконували у торакальних відділеннях Запорізького обласного клінічного онкодиспансеру, Херсонського обласного протитуберкульозного диспансеру, Донецького обласного клінічного ТМО ім. М.І. Калініна, у міському хірургічному торакальному онкологічному центрі МБКЛ №4 м. Дніпропетровська, що підтверджується актами впровадження від 17.08.07, 20.08.07, 26.08.07 та 29.08.07 рр.

Розроблено і застосовано на практиці спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини, який дозволив поліпшити якість оцінки ефекту ІХТ та визначити прогноз подальшого перебігу пухлинного процесу. Упровадження в практику розробленого способу оцінки ЛПП виконували у патологоанатомічних відділеннях Херсонського обласного протитуберкульозного диспансеру, Дніпропетровської міської багатопрофільної клінічної лікарні №4, що підтверджується актами впровадження від 20.08.07, 29.08.07 рр.

Отримані дані доцільні для використання як у практичній діяльності онколога, так і лікаря-патологоанатома, а також як теоретичні основи для викладання на кафедрах онкології та патологічної анатомії. Теоретичні й практичні положення дисертації використовуються в навчальному процесі кафедри онкології та медичної радіології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України, що підтверджується актом впровадження від 17.09.07.

Особистий внесок дисертанта. Автор брав безпосередню участь у теоретичному обґрунтуванні, розробці і практичному застосуванні способу комплексного лікування місцево-поширеного НДРЛ ІІІ ст., способу оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини. Дисертант брав безпосередню участь у хірургічних втручаннях, що проводилися за розробленим способом, включаючи самостійне виконання більш ніж 75% операцій. Здобувач провів збір, обробку та порівняльний аналіз досліджуваного матеріалу, сформулював основні положення і висновки виконаної роботи. У роботах, написаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї дисертанта. Автором не були використані ідеї та розробки співавторів публікацій та матеріали кандидатської дисертації здобувача.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи представлені у вигляді доповідей на Х і ХІ з’їздах онкологів України (м. Ялта, 2001; м. Судак, 2006), ІІ і ІІІ з’їздах онкологів СНД (м. Київ, 2000; м. Мінськ, 2004), ІІІ Конгресі Європейської Онкологічної Школи (ESO) (м. Турін, 1998), XIII, XIV, XV і XVI Конгресах Європейського Респіраторного Товариства (ERS) (м. Відень, 2003; м. Копенгаген, 2004; м. Глазго, 2005; м. Мюнхен, 2006), ІІ Національному з’їзді фармакологів України (м. Дніпропетровськ, 2001), V і VI Міжнародних україно-польських конференціях з торакальної хірургії (м. Львів, 2006; м. Вроцлав, 2007), 1-й та 2-й Всеросійських науково-практичних конференціях “Торакальная онкология” (п. Ольгинка, 2003 і 2004), Міжнародних науково-практичних конференціях з онкології і торакальної хірургії (м. Херсон, 2003; м. Алушта, 2004; м. Сімеїз, 2005; м. Київ, 2007), засіданнях наукових товариств онкологів, хірургів, торакальних хірургів Дніпропетровської області, торакальних хірургів Львівської та Херсонської областей.

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 52 наукових працях, в тому числі у 2 монографіях, 21 статті у наукових фахових виданнях, 2 патентах України на винахід та 27 матеріалах з’їздів і тезах конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 317 сторінках комп’ютерного тексту і складається зі вступу, 7 розділів, висновків, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 55 рисунками на 27 сторінках, 41 таблицею на 11 сторінках. Список використаних джерел містить 442 вітчизняних та іноземних джерел, викладений на 49 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Проведені дослідження перебігу хвороби та результатів лікування у 323 хворих НДРЛ ІІІА ст., що знаходилися на лікуванні у міському хірургічному торакальному онкологічному центрі та хіміотерапевтичному відділенні МБКЛ №4 м. Дніпропетровська з 1992 по 2007 роки. Для порівняльного аналізу усі хворі були розділені на дві групи. До першої, контрольної групи, увійшли 157 пацієнтів, яким виконувалася операція, що у 77 випадках доповнювалася АХТ або ад’ювантною хіміопроменевою терапією (АХПТ). До другої, основної групи, включено 166 хворих, яким на першому етапі проводилася ІХТ. У подальшому, після оцінки досягнутого ефекту, 105 пацієнтам була виконана операція з наступною АХТ/АХПТ, 61 хворому у хірургічному втручанні було відмовлено через різні причини. Склад контрольної і основної груп наведений у табл. 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих у контрольній та основній групі

Контрольна група (n=157) | Основна група (n=166)

Операція

+ АХТ або АХПТ | Тільки операція | ІХТ + операція

+ АХТ або АХПТТільки ХТ

або ХПТ

77 | 80 | 105 | 61

Чоловіків було 291 (90,1%±1,7%), жінок – 32 (9,9%±1,7%). Середній вік пацієнтів у контрольній групі склав (56,5±7,8) років, у основній – (58,1±7,6) років. Близько половини (43,3%±2,8%) хворих знаходилися у віці 60 років і більше, а частка пацієнтів похилого і старечого віку (старше 65 років) досягала 17,6%±2,1%. Статистично значущих відмінностей у розподілі хворих досліджуваних груп за статтю і віком не виявлено (р>0,05, за критерієм ч2). Супутня патологія виявлена у 192 (59,4%±2,7%) пацієнтів і у більшості випадків припадала на захворювання серцево-судинної та дихальної систем.

Також не відмічено достовірних відмінностей (р>0,05, за критерієм ч2) між групами за TNM-статусом пухлин (табл. 2).

Таблиця 2

Характеристика пухлин за системою TNМ у хворих контрольної та основної групи

Групи

Т,N

статус | Контрольна група (абс./Р%±m%) | Основна група

(абс./Р%±m%)

Операція+АХТ n=77 | Тільки операція

n=80 | Усього

n=157 | ІХТ+ операція

n=105 | Тільки

ХТ/ДГТ

n=61Усього

n=166

T | Т

1-2 | 19

24,7±4,9 | 18

22,5±4,7 | 37

23,6±3,4 | 18

17,1±3,7 | 24

39,3±6,3 | 42

25,3±3,4

Т3 | 58

75,3±4,9 | 62

77,5±4,7 | 120

76,4±3,4 | 87

82,9±3,7 | 33

70,7±6,3 | 120

74,7±3,4

N | N1 | 23

29,9±5,2 | 32

40,0±5,5 | 55

35,0±3,8 | 46

43,8±4,8 | 5

18,1±4,9 | 51

30,7±3,6

N2 | 54

70,1±5,2 | 48

60,0±5,5 | 102

65,0±3,8 | 59

53,2±4,8 | 56

81,9±4,9 | 115

69,3±3,7

Аналіз розподілу новоутворень у досліджуваних групах за гістологічними формами (плоскоклітинний рак (ПлР) та аденокарциноми (АК)) і ступенем диференціювання пухлин (G-статус) не виявив статистично значущих відмінностей (р>0,05, за критерієм ч2; табл. 3).

Таблиця 3

Морфологічна характеристика пухлин у хворих контрольної та основної групи

Групи

Пух-

лини | Контрольна група (абс./Р%±m%) | Основна група

(абс./Р%±m%)

Операція

+АХТ

n=77 | Тільки

операція

n=80 | Усього

n=157 | ІХТ+ операція

n=105 | Тільки

ХТ/ДГТ

n=61Усього

n=166

Гістотип | ПлР | 50

64,9±5,4 | 59

73,8±4,9 | 109

69,4±3,7 | 77

73,3±4,3 | 45

73,8±5,6 | 122

73,5±3,4

АК | 27

35,1±5,4 | 21

26,2±4,9 | 48

30,6±3,7 | 28

26,7±4,3 | 16

26,2±5,6 | 44

26,5±3,4

G-статус | 1-2 | 35

45,5±5,7 | 51

63,8±5,4 | 86

54,8±4,0 | 54

51,4±4,9 | 26

42,6±6,3 | 80

48,2±3,9

G3 | 42

54,5±5,7 | 29

36,2±5,4 | 71

45,2±4,0 | 51

48,6±4,9 | 35

57,4±6,3 | 86

51,8±3,9

Оперативні втручання у радикальному об’ємі (лоб-, білобектомія, або пневмонектомія) виконували з видаленням реґіонарних лімфатичних колекторів. У пацієнтів основної групи операції проводили через 3 тижні після завершення ІХТ.

ІХТ призначалась за схемою ЕР (цисплатин 80 мг/м2 внутрішньовенно у 1-й день, етопозид 120 мг/м2 внутрішньовенно у 1-3 дні). У 15-ти хворих проводилася індукційна цитокінохіміотерапія (ІЦХТ) за розробленою методикою. При цьому, лікування розпочиналося проведенням курсу цитокінотерапії інтерфероном-б-2в (лаферон по 3 млн. МО підшкірно, день 1-10) та курсу гепаринотерапії (еноксапарин натрій по 20 мг підшкірно, день 1-10). Через 3 доби проводився курс ХТ за стандартною методикою. Інтервал між курсами ІЦХТ складав 7 діб.

АХТ хворим контрольної та основної групи проводили за схемою ЕР (цисплатин + етопозид), у випадках хіміорезистентного раку застосовувалися комбінації платини з вінорельбіном, або гемцитабіном, або доцетакселом.

Стандартом клінічного обстеження хворих досліджуваних груп були повне рентгенологічне (включно з КТ), ендоскопічне та ультразвукове обстеження, яке проводилося до початку лікування, а також через 3-6 місяців для діагностики місцевих рецидивів чи пролонгації процесу. У основній групі обстеження проводилося до ІХТ та через 2 тижні після її завершення.

Патогістологічні дослідження операційного матеріалу проводили стандартними цитологічними, гістологічними та імуногістохімічними (ІГХ) методами. Вивчали загальну структуру пухлини та показники, які в найбільшій мірі відображають зміни в новоутвореннях під дією цитостатиків. Оцінка ЛПП проводилася за схемою Г.А. Лавникової (1976). Окремо на операційних препаратах 10 хворих контрольної і 20 пацієнтів основної групи з ефективною ІХТ (2-3 ст. ЛПП) аналізували поширення пухлини по бронху в проксимальному напрямку. ІГХ-методом визначали експресію онкопротеїну PCNA, який відображає репаративні можливості і проліферативний потенціал пухлини. Також вивчалася експресія апоптоз-асоційованих онкобілків р53, bсl-2 та рецепторів епідермального фактору росту ІІ типу Her2/neu (за Hercep-тестом).

У переважної більшості хворих були вивчені безпосередні та віддалені результати лікування. Критеріями оцінки ефективності лікування були: трирічне та п’ятирічне виживання хворих, медіана виживання (МВ), тривалість безрецидивного періоду (БРП).

Статистичний аналіз матеріалів роботи виконувався відповідно до міжнародних стандартів проведення клінічних досліджень методами біостатистики. Для побудови багатовимірних математичних моделей були застосовані методи нейромережевого моделювання (Гланц С.А., 1999; Лях Ю.Є., Гур’янов В.Г., 2004).

Результати досліджень та їх обговорення. Згідно з аналізом соціально-демографічних факторних ознак їх вплив на виживання хворих був мінімальним, що узгоджується з точкою зору більшості онкологів (Buccheri G., Ferrigno D., 1994; Vansteenkiste J. et al., 2002). Тільки у пацієнтів, у яких радикальне оперативне втручання доповнювалося курсом АХТ/АХПТ, спостерігалася статистично значуща відмінність виживання з гіршими показниками для жінок (р ,005, за логранговим критерієм). В інших випадках різниці у виживанні хворих у залежності від статі не відмічено (р ,26). Суттєво не впливали на результати лікування вік хворих та їх відношення до куріння, як у контрольній (р ,62), так і у основній групі (р ,93).

Більшу прогностичну цінність мали характеристики поширеності новоутворень за системою TNM. Резектабельність пухлин достовірно знижувалася зі зростанням їх розмірів: у контрольній групі радикально були оперовані 83,8%±6,1% пацієнтів із Т1-2 статусом новоутворень і лише 57,5%±4,5% з Т3 (р ,004, за критерієм ч2), у основній – відповідно 94,4%±5,4% проти 69,0%±4,9% (p ,02). Одночасно, Т-статус пухлин не впливав на виживання хворих (р ,72 у контрольній групі і p ,65 – у основній) та тривалість БРП (відповідно р ,77 та р ,62).

Більшість онкологів розглядають динаміку змін внутрішньогрудних метастазів під впливом ІХТ важливим ФП для виживання хворих із НДРЛ ІІІАN2) (Berghmans T. et al., 2005; Betticher D.C. et al., 2006), хоч і існує протилежна точка зору (De Marinis F. et al., 2003).

Згідно з нашими даними, прогностичне значення N-статусу пухлин відрізнялося у досліджуваних групах. У контрольній групі результати лікування не залежали від ступеня ураження МЛВ: операбельність пацієнтів з N1-статусом новоутворень склала 66,7%±6,2%, а при N2 – 62,0%±4,9% (p>0,05). Також не відмічено різниці п’ятирічного виживання хворих (p ,30, за логранговим критерієм) і тривалості БРП (р ,28). У основній групі N2-статус пухлин негативно впливав на результати лікування. Операбельність хворих із метастазами у МЛВ склала 55,9%±6,4%, а при N1-статусі – 95,7%±3,0% (p<0,05). Це можна пояснити меншою ефективністю ІХТ у відношенні межистінного компонента пухлини, стан якого часто є визначальним для резектабельності новоутворень (Eberhardt W. et al., 2004; Katayama H. et al., 2004). Також достовірно кращим було загальне (р ,03) та безрецидивне виживання (р ,03) радикально оперованих хворих основної групи за відсутності метастазів у МЛВ.

Радикальне видалення пухлини було найвагомішим позитивним ФП, пов’язаним з проведенням лікування. У контрольній групі трирічне виживання радикально оперованих пацієнтів склало 16,5% (СІ 9,0%–24,1%), а у хворих із діагностичними операціями – лише 2,3% (СІ 0 – 8,9), (p<0,001). У основній групі трирічне виживання пацієнтів досягало 43,9% (СІ ,5%–61,3%), а МВ – (30,0±1,1) міс., після діагностичних операцій три роки не прожив жодний із пацієнтів, а МВ була (9,00,9) міс. (p<0,001). У основній групі виявлена тенденція до покращення виживання хворих у разі проведення органозберігаючих втручань.

Іншим фактором, пов’язаним із проведенням лікування, був вплив ХТ, який розглядався окремо для випадків ІХТ та АХТ.

НДРЛ демонстрував помірну чутливість до ІХТ на основі препаратів платини: об’єктивний клінічний ефект (сума повного та часткового, ОКЕ) зафіксований у 49 хворих основної групи (46,7%±4,9%), стабілізація процесу – у 45 (42,8%±4,8%), прогресія – у 11 пацієнтів (10,5%±3,0%). Повний ефект від ІХТ спостерігався лише у одному випадку ПлР з G3-статусом. Ефективність ІХТ залежала від поширеності онкопроцесу: рівень ОКЕ достовірно погіршувався (p,048) у разі метастатичного ураження МЛВ (42,4%6,4%, у порівнянні з 52,2%7,4% при N1-статусі). Краще реагували на ІХТ новоутворення з низьким диференціюванням (рівень ОКЕ – 52,8%6,9%, проти 41,2%6,9% у пухлин з G1-2).

Нами були вивчені особливості операцій після ІХТ. При ефективній ІХТ пухлина та межистінні метастази зменшувалися, ущільнювалися, що дозволяло виконати радикальні втручання у випадках, що до початку лікування вважалися “умовно резектабельними”. Одночасно, у зоні пухлини та у межистінні виникали фіброзні зміни, що ускладнювали мобілізацію елементів кореня легені. Фіброз та склероз також розвивався у стінці крупних судин, що загрожує їх розривом під час операції чи у ранньому післяопераційному періоді. Профілактикою цьому вважаємо анатомічну мобілізацію судин, внутрішньоперикардіальним шляхом або у межистінні, з накладенням провізорних турнікетів. Фіброзні зміни у трахеї і бронхах, перибронхіальних тканинах викликають склероз мікро- та макросудин, погіршують васкуляризацію і умови загоєння кукс бронхів. Тому при формуванні кукси бронха вважаємо важливим надійну її плевризацію і збереження перибронхіальних судин.

Проведення ІХТ сприяло підвищенню операбельності хворих із 63,7%±5,4% у контрольній до 73,4%±4,3% у основній групі (p<0,001, за критерієм ч2), насамперед за рахунок проведення комбінованих, трахеобронхопластичних і органозберігаючих втручань. Так, відсоток комбінованих пневмонектомій у основній групі був достовірно (p<0,001) вищим (16,2%±3,6% проти 7,6%±2,1% у контрольній).

Поліпшення операбельності зумовлено ефектом проведеної ІХТ, що погоджується з даними авторів (Takita H. et al., 1986, Martini N. et al., 1993, Andre F. et al., 2000). Свідченням цього є достовірна (p<0,001, за критерієм ч2) залежність резектабельності пухлин від ступеня клінічного або патоморфологічного ефекту ІХТ. Так, при наявності ОКЕ від ІХТ радикально оперовані 83,7% (СІ ,8%–92,8%) хворих, при стабілізації процесу – 73,3% (СІ ,2%–85,4%), а при прогресуванні – лише 27,3% (СІ ,5%–59,9%).

Згідно з нашими даними, ІХТ не впливала (p ,35) на показники периопераційних ускладнень та летальності хворих (6,4%±1,9% у контрольній та 3,8%±1,9% основній групі). За рахунок протизапального ефекту ІХТ кількість післяопераційних пневмоній достовірно (p<0,01) зменшувалася з 28,0%±3,6% у контрольній групі до 16,2%±3,6% у основній.

Як відомо, у останні роки роль ІХТ у комплексному лікуванні хворих НДРЛ ІІІА ст. піддається сумніву, насамперед для випадків із масивним межистінним метастазуванням (Depierre A. et al., 2002; Nagai K. et al., 2003). Тому важливими є отримані дані про достовірний позитивний вплив ІХТ на виживання хворих (табл. 4).

Таблиця 4

Віддалені результати комплексного лікування хворих досліджуваних груп

Показники

Групи | Виживання (%/СІ%) | МВ (міс.)

(Р%±m%)

3-річне | 5-річне

Контрольна

(загальна) | 10,6

(5,7–15,4) | 5,3

(1,7–8,8) | 9,0±1,1

Контрольна

(радикально оперовані) | 16,5

(9,0–24,1) | 13,5

(6,2–20,8) | 12,0±2,7

Основна

(загальна) | 33,2

(23,4–43,0) | 18,1

(7,9–28,3) | 14,0±0,7

Основна

(радикально оперовані) | 43,9

(31,5–61,3) | 30,1

(18,0–42,3) | 30,0±1,1

МВ у контрольній групі складала (9,0±1,1) міс. і у разі проведення ІХТ зростала до (14,0±0,7) міс. (p<0,001). Аналогічна динаміка була і у показниках 3-річного виживання, яке у контрольній групі складало 10,6% (СІ ,7%–15,4%), а у основній – 33,2% (СІ ,4%–43,0%). П’ятирічне виживання хворих було відповідно 5,3% (СІ ,7%–8,8%) і 18,1% (СІ ,9%–28,3%) (p<0,05). Більш показовою була динаміка виживання радикально оперованих пацієнтів: МВ збільшувалася з 12 міс. у контрольній групі до 30 міс. у основній (p<0,001), 3-річне виживання – з 16,5% (СІ 9,0%–24,1%) до 43,9% (СІ ,5%–61,3%; p<0,001)ё 5-річне – з 13,5% (СІ ,2%–20,8%) до 30,1% (СІ 18,0%–42,3%; p<0,05).

ІХТ також підвищувала абластичність операцій, одночасно забезпечуючи контроль за прогресуванням процесу. Свідченням цьому було достовірна різниця (p<0,05) 3-річного безрецидивного виживання (БРВ) у контрольній та основній групі (15,6% (СІ ,2%–22,9%) і 41,6% (СІ ,2%–54,0%), p<0,001), та п’ятирічного БРВ (відповідно 12,6% (СІ ,8%–19,6%) і 28,6% (СІ ,0%–48,3%).

З метою визначення впливу АХТ на виживання хворих НДРЛ ІІІА ст. вивчені результати лікування пацієнтів контрольної групи. У цілому, показники довготривалого виживання мали тенденцію до покращення у випадку доповнення радикальної операції АХТ. Медіана виживання у хворих із тільки хірургічним лікуванням склала 10,5 міс. (QI=7 міс., QIII=18 міс.), у пацієнтів з операцією і АХТ/АХПТ MВ досягла 12 міс. (QI=7 міс., QIII=26 міс.). Однак, статистично значущої різниці між цими показниками відмічено не було (p ,88, за W-критерієм Вілкоксона). Застосування АХТ не впливало і на тривалість БРП (р= 0,19), що узгоджується з даними численних досліджень (Scagliotti G.V. et al., 2003; Waller D. et al., 2004).

Згідно з результатами дослідження, гістотип новоутворення у контрольній групі не впливав ні на операбельність (60,6%±6,7% для ПлР та 70,8%±6,6% для АК; р>0,05), ні на показники 5-річного виживання радикально оперованих пацієнтів (p ,31, за логранговим критерієм). У основній групі краща резектабельність була для ПлР (77,9%±4,7% проти 60,7%±9,2% для АК; p = 0,02), так само, як і показники 5-річного виживання (p ,02). Ступінь диференціювання пухлин не мав впливу ні на резектабельність (р>0,05), ні на виживання радикально оперованих пацієнтів як у контрольній (p = ,49), так і у основній групі (p ,22).

Одним з найважливіших і достовірних ФП для хворих НДРЛ вважається характеристика ЛПП, яка дозволяє не тільки об’єктивно оцінити досягнутий ефект ІХТ, а й спрогнозувати перебіг пухлинного процесу і тактику подальшого лікування (Junker K. et al., 1997; Farray D. et al., 2005; Pfannschmidt J. et al., 2007).

Проведене вивчення операційних препаратів хворих основної групи показало, що під впливом ІХТ виникав лікувальний ефект з патоморфологічними змінами на всіх рівнях структурної організації новоутворення. У разі ефективної ІХТ пухлина зменшувалася у розмірах, набувала більш чітких контурів та ущільнювалася, відмежовувалася від неушкоджених тканин. Мікроскопічно виявлялися широкі поля некрозу або гіалінозу строми, розростання грануляційної та більш зрілої сполучної тканини, серед яких локалізувалися окремі групи потворних пухлинних клітин, часто – зі значними дистрофічними змінами. Спостерігався значний поліморфізм та атипія ракових клітин, "апоптотичні тільця", дискомплексація пухлинної тканини, помірна лімфоплазмоцитарна інфільтрація строми. У неопластичній паренхімі виникала своєрідна “запальна реакція”, лімфо- та плазмоцитарна інфільтрація, певні судинні зміни (повнокров’я, стаз крові, набухання ендотелію, склероз судинних стінок). Відмічено збільшення і нечіткість контурів пухлинних клітин, появу клітин у вигляді багатоядерних симпластів. На клітинному рівні спостерігалося набухання у цитоплазмі пухлинних клітин, зернистість, інколи – формування вакуолів різної величини. У ядрі відбувалася конденсація хроматину або його розпад на фрагменти різноманітної форми. Відмічено збільшення кількості патологічних мітозів на фоні загального пригнічення мітотичної активності.

Для уточнення характеру та сили лікувального впливу ІХТ проведений аналіз ЛПП за схемою Г.А. Лавникової (1976). Згідно з отриманими даними, у восьми випадках (7,6%±2,6%) пошкодження були відсутні (0 ст. ЛПП), патоморфоз 1 ст. був виявлений у 52 (43,8%±4,8%) новоутвореннях, 2 ст. – у 36 (40,0%±4,8%), 3 ст. – у 8 (7,6%±2,6%), 4 ст. – у одному випадку (табл. 5).

Таблиця 5

Характеристика лікувального патоморфозу пухлин у хворих основної групи (P%±m%)

Пухлини

ЛПП | Гістотип | Диференціювання | Усього

n=105

ПлР

n=77 | АК

n=28 | G1-2

n=54 | G3

n=51

Ступінь ЛПП | 0 | 6,5±2,8 | 10,7±5,8 | 12,9±4,6 | 1,9±1,8 | 7,6±2,6

1 | 51,9±5,7 | 42,9±9,4 | 59,3±6,7 | 39,2±6,8 | 49,5±4,9

2 | 33,8±5,4 | 35,7±9,1 | 24,1±5,8 | 45,1±6,9 | 34,3±4,6

3 | 6,5±2,8 | 10,7±5,8 | 1,8±1,8 | 13,7±4,8 | 7,6±2,6

4 | 1,3±1,2 | 0,0 | 0,0 | 1,9±1,8 | 1,0,9

2-4 | 41,6±5,6 | 46,4±9,4 | 27,8±6,1 | 58,8±6,9 | 42,9±4,8

У цілому, помірні і високі ступені ЛПП (2-4) спостерігалися у 42,9%±4,8% НДРЛ, без суттєвої відмінності для окремих гістотипів. Очевидна залежність ЛПП від диференціювання пухлин: найбільш “чутливими” до ІХТ були низькодиференційовані раки у яких ЛПП 2-3 ст. відмічена у 58,8%±6,9% проти 27,8%±6,1% у пухлин з G1-2 (p ,004). Також краще реагували на ІХТ пухлини з відсутністю метастазів у МЛВ, у яких у 56,9%±7,9% розвивався ЛПП 2-3 ст., проти 43,1%±7,9% для випадків з N2. Поясненням цього може бути залежність хіміорезистентності пухлин від їх маси (DeVita V.T., 1983).

Вивчення ЛПП було доповнене визначенням об’єму життєздатної пухлинної паренхіми (ОЖПП). У пухлинах контрольної групи ОЖПП складав 52,9%±21,4% для ПлР і 54,1%±16,7% для АК. Після ефективної ІХТ спостерігалося зниження ОЖПП: при ПлР – до 24,8%±11,3%, а у випадку АК до 16,5%±7,2%. Саме об’єм і ще у більшому ступені стан життєздатної пухлинної тканини (без ознак дистрофії, апоптозу), яка залишилася після ІХТ, є основою для достовірного прогнозування перебігу процесу (Movsas B. et al., 1999).

Для визначення проліферативної активності та репаративних можливостей клітинної популяції пухлинних клітин РЛ у динаміці комплексного лікування проведено дослідження експресії PCNA у новоутворах хворих контрольної та основної груп. У пухлинах хворих контрольної групи індекс проліферативного потенціалу (ІПП) практично не залежав від гістологічного типу новоутворення і складав 35,0%±12,4% для ПлР і 37,1%±11,4% для АК (р>0,05). Під впливом ІХТ проліферативна активність пухлин знижувалася: ІПП у випадку ПлР складав 28,9%±6,9%, для АК – 15,3%±7,6%.

При вивченні ЛПП нами були відмічені недоліки існуючих оціночних шкал, основою яких є виявлення якісних патоморфологічних змін або відсотка пухлинних клітин, знищених внаслідок спеціального лікування. Об’єктивність оцінки ЛПП стримується перевагою якісних параметрів патоморфологічних змін над кількісними, відсутністю аналізу життєздатності залишкової онкотканини. З нашої точки зору, головну увагу слід зосередити саме на стані ракових клітин, які “пережили” вплив ІХТ, на визначенні їх потенційних можливостей. Нами розроблений та впроваджений у клінічну практику “Спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини” (патент 23734 UA; Заявл. 11.12.06), який включає якісну оцінку змін загальної структури пухлини на тканинному та клітинному рівнях і визначення ступеня пошкодження за оцінною шкалою. Для підвищення об’єктивності оцінки ЛПП визначається об’єм індукованих вторинних змін в пухлині, зміна об’ємів життєздатної, дистрофізованої та дискомплексованої тканин у залишковій онкотканині, кількість пухлинних гігантів, стан мітотичної активності, апоптозу пухлинних клітин, характеристика та ступінь запальної реакції.

Аналіз залишкової онкотканини, як стійкої до спеціального лікування, дозволяє оцінити її хіміо– та радіорезистентність, а відтак – доцільність коригування або припинення подальшого лікування за цією схемою, визначити проліферативний і метастатичний потенціал пухлини. У свою чергу це надає отриманим результатам прогностичну цінність, а разом із рештою вищезазначених критеріїв зумовлює її високу достовірність, що було продемонстровано конкретними клінічними прикладами.

Хірургічний метод при лікуванні МРФ НДРЛ передбачає виконання розширених та комбінованих операцій, складність яких полягає не тільки у технічних труднощах видалення ураженої частки або всієї легені в умовах значного розповсюдження пухлини по бронху, а й у невідповідності її мікро- та макроскопічних меж, яка виявляється в 75%-87% (Добровольський С.Р., 1983).

З цієї причини, нами проведене вивчення особливостей поширення пухлини по бронху у залежності від наявності чи відсутності лікувального впливу ІХТ. Встановлено, що поширення пухлини проходить головним чином за рахунок її інвазії по підслизовому шару бронха, рідше – по адвентиції. У слизовій бронха інвазія помітно “відстає” і формується у вигляді окремих вогнищ, які поступово об’єднуються. Для ПлР більш характерним є підслизове поширення пухлини, для АК – комбіноване (підслизове та перибронхіальне). У контрольній групі границі істинного поширення пухлини знаходилися на відстані (9,3±2,7) мм проксимальніше від візуально встановлених. У основній групі, у разі ефективної ІХТ, зона мікропоширення пухлини достовірно (р<0,05) зменшувалася до (4,1±1,3) мм.

Вищезазначений аналіз гістотопографії поширення пухлини по бронху дав можливість нам запропонувати скоротити до 1 см необхідну зону відступу від видимого краю пухлини при резекції у випадках ефективної ІХТ (патент 23830 UA; Заявл. 17.01.07). Завдяки цьому не тільки підвищується резектабельність, а й створюються умови для виконання органозберігаючих втручань, зменшення числа післяопераційних ускладнень, поліпшення віддалених результатів і якості життя хворих. Скорочення відступу по бронху не призводило до збільшення кількості резидуальних пухлин бронхів та місцевих рецидивів (р<0,05).

Окремо було вивчено залежність результатів лікування від ступеня досягнутого ЛПП. Згідно з отриманими даними, у випадку ЛПП 2-4 ст. радикально були оперовані 80,0%±6,0% хворих основної групи, а при відсутності суттєвого ефекту від ІХТ (ЛПП 0-1 ст.) – лише 68,3%±6,0% (р<0,05, за критерієм 2; табл. 6).

Таблиця 6

Безпосередні та віддалені результати лікування хворих основної групи у залежності від ступеня ЛПП (P%±m%)

Результати

лікуван

ЛПП ня | Резектабельність пухлин | 5-річне

виживання хворих

ПлР

n=77 | АК

n=28 | НДРЛ n=105

ЛПП 0-1 ст.

n=60 | 66,7±6,1 | 46,2±13,8 | 68,3±6,0 | 11,5±9,1

ЛПП 2-4 ст.

n=45 | 93,7±4,3 | 73,3±11,4 | 80,0±6,0 | 42,8±9,8

Показовою ця різниця була для ПлР (відповідно 93,7%±4,3% проти 66,7%±6,1%, р ,007) та пухлин із G1-2 статусом (93,3%±6,5% для ЛПП 2-4 ст. проти 71,8%±7,1% для ЛПП 0-1 ст.).

Резектабельність АК не залежала від ступеня ЛПП, ймовірно через відносну хіміорезистентність межистінних метастазів, які більш характерні для АК і часто стають причиною іноперабельності (р>0,05; табл.6). Встановлено достовірне (р<0,05) поліпшення 5-річного виживання радикально оперованих хворих при досягненні 2-4 ст. ЛПП (42,8%±9,8% проти 11,5%±9,1% для ЛПП 0-1 ст.; табл.6). Виявлена залежність результатів лікування від ступеня ЛПП обґрунтовує необхідність досягнення максимального ефекту ІХТ, насамперед для ПлР і пухлин із G1-2 диференціюванням.

Згідно з отриманими даними, позитивна експресія р53 (>10%) була присутня у 61,3%±5,6% випадків НДРЛ (табл. 7), не залежала від статі (р ,80, за критерієм 2), віку хворих (p ,9) та їх відношення до куріння (р>0,05).

Таблиця 7

Експресія р53, bcl-2 та рецепторів Her-2/neu у пухлинах та її вплив на виживання хворих досліджуваних груп

Показники

Маркери | 3-річне виживання

(%/CI%) | Частота

(Р%±m%)

р53 | <10% | 51,7 (33,5–69,9) | 61,3±5,6

>10% | 20,9 (8,8–33,0)

bcl-2 | <10% | 22,0 (10,7–33,4) | 29,3±5,3

>10% | 59,1 (28,5–79,6)

Her-2/neu | 0-1+ | 42,3 (28,9–55,7) | 30,7±5,3

2+/3+ | 17,4 (1,9–32,9)

Наявність експресії р53 була негативним ФП щодо виживання радикально оперованих хворих. Рівень 3-річного виживання пацієнтів з р53-позитивними пухлинами склав 20,9% (СІ ,8%–33,0%), а у хворих із відсутністю експресії р53 – 51,7% (СІ ,5%–69,9%) (p ,01; табл. 7). Проведений кореляційний аналіз виявив зв’язок між експресією p53 у пухлині та 3-річним виживанням радикально оперованих хворих ( ,28; коефіцієнт кореляції відрізняється від “0”, p<0,05).

Експресія bcl-2 (>10%) виявлена у 29,3%±5,3% випадках НДРЛ (табл. 7), спостерігалася достовірно частіше (р<0,05) у чоловіків (32,3%±5,8%, проти 10,0%±9,5% у жінок) і не залежала від віку хворих (p ,56) та їх відношення до куріння (р>0,05). Експресія bcl-2 була більш характерною для ПлР (36,0%±6,8% проти 16,0%±7,3% у АК) і пухлин із N2-статусом (39,4%±8,5% проти 19,5%±6,2% при N1) та не