Національна фармацевтична академія україни

Печенежська Любов олександрівна

УДК 661.122:616.521:616-08-031.84

РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЕКЗЕМИ

15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармтехнології та фармакології інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національної фармацевтичної академії України, Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

ПІМІНОВ Олександр Фомич

Інститут підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національної фармацевтичної академії України, професор кафедри фармтехнології та фармакології

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ЧУЄШОВ Владислав Іванович

Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри заводської технології ліків

кандидат фармацевтичних наук,

КОЗЛОВА Неллі Георгіївна,

Державний науковий центр лікарських засобів,старший науковий співробітник,в.о. зав.

сектором супозиторних лікарських форм

Провідна установа: Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра технології ліків

Захист відбудеться “ 27 ” квітня 2001 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м.Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м.Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ 23 ” березня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради Гриценко І.С.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Останнім часом збільшується кількість хворих на дерматози, до яких належить екзема. Це захворювання шкіри супроводжується ускладненнями частіше ніж інші. Необхідність у тривалому багаторазовому стаціонарному лікуванні призводить до тимчасової втрати працездатності , яка складає близько 36% всіх трудовтрат при дерматозах. Це робить актуальним проблему лікування екземи з медичної та з економічної сторін.

Екзема належить до мультифакторної патології. Складність та недостатня з’ясованість етіології та патогенезу обумовлюють наявність багатьох методів лікування. Нажаль, на цей час немає жодного досить надійного засобу, який би забезпечував повне одужання.

Асортимент вітчизняних препаратів для місцевого лікування екзем – обмежений, не завжди відповідає вимогам щодо ефективності та безпечності їх застосування.

В зв’язку з цим проблема пошуку технологічних рішень, які забезпечують високу ефективність лікарських форм для лікування екземи з оптимальною біологічною доступністю діючих речовин – досить актуальна для вітчизняної фармацевтичної технології та відповідає потребам практичної медицини.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідницьких робіт Національної фармацевтичної академії України (№ державної реєстрації198U007008) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є створення комбінованого препарату у вигляді мазі для лікування екзем. Згідно з метою необхідно було вирішити наступні задачі:

–

–

–

–

- провести фізико-хімічні, технологічні та біофармацевтичні дослідження властивостей мазі;

–

–

- вивчити специфічну активність і біологічну нешкідливість комбінованої мазі;

–

Об’єкт дослідження – мазі для лікування екзем.

Предмет дослідження – предметом дослідження є розробка складу, технології та вивчення специфічної дії комбінованої мазі “Ротоксам”.

Методи дослідження: при вивченні властивостей мазі, що розробляється, застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, мікробіологічних та біологічних досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні характеристики препарату на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично обгрунтовані та експериментально підтверджені склад та технологія розробленої комбінованої мазі “Ротоксам” для лікування екземи, до складу якої входить фітокомплекс “Ротокан”, кислота саліцилова, камфора та міді сульфат.

Вивчені фізико-хімічні властивості та стабільність мазі “Ротоксам” в процесі зберігання в скляній упаковці.

Доведено вплив мазевої основи на протимікробну активність фітопрепарату “Ротокан”.

Вперше визначена потенцююча дія 0,1% розчину міді сульфату на протимікробну активність “Ротокану” та кислоти саліцилової на запропонованій основі.

В експерименті на лабораторних тваринах доведена біологічна нешкідливість і специфічна активність комбінованої мазі “Ротоксам”. На моделі контактного алергійного дерматиту в дослідах in vivo виявлено її високий лікувальний ефект, який значно перевищує дію мазей “Календула” та “Вундехіл” (препарати порівняння). Визначена висока її протизапальна, капіляростабілізуюча та протимікробна активність.

За одержаними результатами подана заявка на винахід до інституту промислової власності, заявка № 2001021063 від 15.03.2001 р.

Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної дерматології новий препарат “Ротоксам” у вигляді комбінованої мазі для лікування екземи. Розроблено технологічний регламент виробництва мазі “Ротоксам”, розроблено НТД на мазь “Ротоксам” для представлення до Фармакологічного Центру МОЗ Украї-

ни з метою одержання дозволу на проведення клінічних досліджень.

Виробництво мазі зазначено в перспективному плані розвитку ВАТ ХФЗ “Червона Зірка” на 2001 р.

Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України, кафедр поліклінічної педіатрії і фітотерапії (акт впровадження від 06.12.99) та поліклінічної мікробіології та імунології (акт впровадження від 15.03.00) Харківської медичної академії післядипломної освіти та кафедри технології ліків та клінічної фармації Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.А.Шупика.

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні зі створення комбінованої мазі “Ротоксам” особисто здобувачем проаналізована наукова література з визначеної проблеми; науково та експериментально обгрунтовано склад та розроблено технологію мазі “Ротоксам”; вивчено вплив природи мазевих основ на активність інгредієнтів комбінованої мазі, проведені фізико-хімічні дослідження мазі “Ротоксам”, відпрацьовані методики кількісного та якісного аналізу препарату, складено проект ТФС на мазь “Ротоксам”, проведені її доклінічні дослідження.

Проведено математично-статистичний аналіз результатів досліджень, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки.

Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях із співавторами вказується за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на міжнародній конференції “Теорія і практика створення лікарських препаратів” (Харків, 1998 р.); на V національному з’їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999 р.); на науково-практичній конференції з міжнародною участю – “Клінічна фармація в Україні: стан та перспективи розвитку (Харків, 2000 р.); на науково-практичній конференції “Вчені України – вітчизняній фармації” (Харків, 2000 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 10 робіт, в тому числі 5 наукових статей та 5 тез доповідей на конференціях та з’їзді.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури /розділ 1/, 4 розділів експериментальної частини, висновків та додатків. Викладена на 154 сторінках друкованого тексту. Ілюстрована 24 таблицями та 14 рисунками. Бібліографічний показник включає 141 джерело літератури, з яких 29 на іноземних мовах.

Основний зміст роботи

Теоретичне та експериментальне обгрунтування складу, технології та дослідження комбінованої мазі для лікування екземи

Екзема - поліетіопатологічне захворювання, яке супроводжується набряком, запаленням, сверблячкою, при цьому товщина рогового шару епідермісу збільшується; часто перебіг хвороби ускладнює вторинна інфекція, тому одним з перспективних шляхів поліпшення її фармакотерапії є створення комбінованих лікарських форм у вигляді мазей, які повинні впливати на різні ділянки патогенетичного процесу.

Певну роль в лікуванні екземи відіграють лікарські рослини. Показаннями до їх застосування при цьому захворюванні є хронічний перебіг хвороби, індивідуальні обмеження при лікуванні хіміотерапевтичними засобами, а також проведення протирецидивного лікування під час ремісії.

Перспективним напрямком в технології мазей з лікарськими рослинами є використання фітокомплексів, які отримують поліекстракцією збору трав. Отриманий таким чином екстракт має значно більший комплекс діючих речовин, що забезпечує багатоспрямовану дію препарату.

Для забезпечення фармакотерапевтичної дії в якості діючого інгредієнту ми вважаємо доцільним використання комплексного фітопрепарату “Ротокан” (ФС 42У-13-334-98) – суміш рідких екстрактів ромашки, нагідків та деревію у співвідношенні 2:1:1, біологічно активні речовини якого мають антисептичну, протизапальну, регенераційну та капіляростабілізуючу дію. Для покращення мікроциркуляції в місцях застосування, до складу мазі була введена камфора (ДФ Х, ст. 128). В якості кератолітичного засобу до складу розробляємої мазі була введена кислота саліцилова (ДФ Х, ст. 21), яка крім того має антисептичну, ацидогенну та подразнюючу дії. Для посилення протимікробних властивостей, до складу мазі було введено розчин міді сульфату (ДФ Х, ст. 191).

Особливу увагу при створенні м’яких лікарських форм приділяють вибору основи, яка б сприяла вивільненню діючих речовин, мала оптимальну осмотичну активність, легко адсорбувала виділення, не пересушувала здорові тканини, не порушувала процес грануляції та епітелізації, мала певне значення рН, а також добрі споживчі властивості. З метою визначення оптимальної основи нами було виготовлено 17 модельних композицій, які були представлені емульсійними основами обох типів, гелями та гліцерогелями метилцелюлози та натрію карбоксиметилцелюлози, альгінатом натрію, та основ з поліетиленоксидів (ПЕО) різного ступеню полімерізації, з додаванням поліетиленгліколю (ПГ) та аеросилу.

Результати досліджень показали, що природа мазевої основи суттєво впливає на протимікробну активність “Ротокану” та кислоти саліцилової. Мікробіологічні дослідження проводили на кафедрі поліклінічної мікробіології та імунології Харківської медичної академії післядипломної освіти під керівництвом проф. С.В.Бирюкової. Кращі результати по протимікробній активності кислоти саліцилової та “Ротокану” виявили зразки, виготовлені на основах № 8, 9, 10. Ці результати були підтверджені в дослідах in vivo – методом радіоактивної індикації. Радіометричні дослідження проводили під керівництвом зав. відділом, доктором хімічних наук А.П.Красноперової на базі відділу радіохімії та радіоекології науково-дослідного інституту хімії при Харківському державному університеті. Для цього було виготовлено 17 мазей на обраних модельних основах, в які вводилася кислота саліцилова, мічена по 14С в концентрації 2%. В експерименті використовувалися безпородні щури лінії Вістар, яким на вистрижені ділянки шкіри наносили досліджувані мазі, після чого через 30 хвилин, 1, 6, 12 та 24 години визначали накопичення ізотопу вуглецю 14С в шкірі тварин (рис. 1).

При вивченні впливу природи мазевої основи на вивільнення міді сульфату нами були виготовлені шість зразків мазі одного складу на основах, які в попередніх дослідженнях дали кращі результати по вивільненню кислоти саліцилової та “Ротокану”. До складу цих мазей був введений розчин міді сульфату (мічений по 35S) в концентрації 0,1%. При цьому, найбільше накопичення радіоактивної міді сульфату, у шкірі тварин відбувалось з основи № 10 (рис. 2).

Терапевтична ефективність комбінованої мазі для лікування екзем залежить також від її осмотичної активності. Осмотичні властивості вивчали методом діалізу крізь напівпрониклу мембрану. Вивчення осмотичної активності модельних мазевих основ свідчить про те, що при створенні мазі для лікування екзем можна використовувати всі основи, крім основ №8 та 9, які мають дуже сильні осмотичні властивості, що в свою чергу робить неможливим їх використання для лікування екзем.

Таким чином, в ході проведених досліджень виявилось, що найкращою основою для вивільнення всіх діючих речовин була основа №10.

Подальша задача полягала в визначенні оптимальної концентрації діючих речовин на обраній основі. З цією метою досліджувалась протимікробна активність трьох композицій мазі з вмістом саліцилової кислоти 1%, 2% та 5% та трьох композицій з вмістом “Ротокану” 5%, 7,5% та 10%.

Отримані результати дають можливість дійти висновків, що оптимальна концентрація кислоти саліцилової становить 2%. Підвищення концентрації кислоти саліцилової до 5% не дає суттєвого збільшення протимікробної активності до досліджуваних тест-культур, а зменшення її концентрації до 1% призводить до зменшення протимікробної активності.

Визначення раціональної концентрації “Ротокану” на обраній основі показало, що найбільш доцільною виявилась композиція, до якої “Ротокан” входив у 10% концентрації, зменшення ж концентрації веде до значного зниження рівня протимікробної активності до вивчаємих тест-культур.

При вивченні протимікробної активності діючих речовин мазі були отримані наступні результати (табл. 1). Як свідчать дані таблиці, основа № 10 (композиція №1) має протимікробну активність до Escherichia Coli та Streptococcus faecalis. Композиція №2 (основа №10 з “Ротоканом”) виявляє протимікробну активність до Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus fumigatus. З введенням до складу вивчаємої мазі 2% кислоти саліцилової (композиція №3) спектр протимікробної дії мазі збільшується, вона виявляє при цьому протимікробну дію і до Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens. При введенні до розробляємої композиції міді сульфату в концентрації 0,1% (композиція №4)

значно збільшується протимікробна вивчаємої мазі дія до перелічених вище мікроорганізмів, що підтверджує отримані нами експериментально результати про потенцюючу дію солей міді. Введення камфори (композиція №5) не впливає на протимікробну активність мазі.

Таблиця 1.

Результати вивчення протимікробної

активності вивчаємих композицій

Тест-культури | Діаметр зони затримки росту мікробів, мм

Номер композиції

1 | 2 | 3 | 4 | 5

Escherichia Coli | 12,0±0,2 | 12,0±0,2 | 12,0±0,1 | 18,0±0,4 | 18,0±0,6

Pseudomonas aeruginosa–––––

Proteus vulgaris–– | 16,0±0,4 | 22,0±0,4 | 22,5±0,2

Staphylococcus aureus– | 18,0±0,1 | 17,0±0,3 | 22,0±0,7 | 22,0±0,1

Streptococcus faecalis | 12,0±0,3 | 12,0±0,4 | 16,0±0,6 | 16,0±0,2 | 16,0±0,7

Bacillus subtilis– | 20,0±0,7 | 24,0±0,4 | 24,0±0,6

Clostridium perfringens–– | 14,0±0,4 | 35,0±0,6 | 35,5±0,4

Candida albicans– | 12,0±0,4 | 12,0±0,6 | 20,0±0,7 | 20,5±0,3

Aspergillus fumigatus– | 13,0±0,7 | 12,0±0,4 | 18,0±0,3 | 18,0±0,5

Staphylococcus epidermidis––– | 22,0±0,2 | 22,0±0,2

n = 5

*р 0,05 – відхилення показника достовірно в порівнянні з контролем

потенцюючу дію солей міді.

Таким чином, в ході досліджень були експериментально обгрунтовані оптимальна основа та концентрація діючих речовин. Терапевтична активність препарату, його стабільність, якість безпосередньо залежать від технології. Тому з метою визначення оптимальної технології мазі “Ротоксам” нами було проведено пошук найбільш раціонального способу введення діючих речовин до складу мазі та температурного режиму її виготовлення.

При цьому нами згідно вимог ДФ ХІ були виготовлені зразки мазей за різними технологіями: 1.Мазь-суспензія, 2.Мазь-суспензія, 3.Мазь-розчин, 4.Мазь-розчин, 5.Мазь-розчин. За незадовільними органолептичними властивостями (нерівномірні вкраплення синього кольору) мазі, виготовлені за технологією №1, були виключені з експерименту. Мазі, виготовлені за технологіями № 2,3,4,5 підлягали подальшому вивченню.

Вивчення кінетики вивільнення кислоти саліцилової з мазей виготовленими за різними технологіями, проводили в експерименті in vitro, методом дифузії в агар, по визначенню розміру профарбованої зони.

Результати дослідження швидкості та ступеню вивільнення кислоти саліцилової з мазей, виготовлених за різними технологіями свідчать, що діаметри профарбованих зон збільшувалися протягом всього досліду у всіх зразків мазей. Але найбільшим він був у мазей, виготовлених за технологією №5 (мазь розчин) (рис. 3).

Крім того, була визначена протимікробна активність мазей, виготовлених за технологіями № 2,3,4,5. Представлені в табл. 2 дані свідчать, що найбільшу протимікробну активність до всіх вивчаємих тест-культур мали зразки мазі, також приготовані за технологією №5.

Таблиця 2.

Протимікробна активність мазей, виготовлених

за різними технологіями.

Тест-культури | Діаметр зони затримки росту мікробів, мм

Мазь виготовлена за технологією

№2 | №3 | №4 | №5

Escherichia coli | 12,00,1 | 12,00,1 | 12,00,3 | 18,00,2

Pseudomonas aeruginosa––––

Proteus vulgaris | 10,00,2 | 11,00,3 | 10,50,1 | 22,00,3

Staphylococcus aureus | 15,00,1 | 14,00,2– | 22,00,2

Streptococcus faecalis | 12,00,2 | 11,50,1– | 14,00,3

Bacillus subtilis | 11,00,1 | 10,50,3 | 12,00,2 | 24,00,1

Clostridium perfringens | 10,50,3 | 11,50,2 | 11,50,3 | 35,50,2

Candida albicans | 12,00,2 | 12,50,1– | 20,00,1

Aspergillus fumigatus––– | 14,00,1

n = 6

*р 0,05 – відхилення показника достовірно в порівнянні з контролем

Всі мазі підлягали органолептичному контролю.

При мікроскопічному аналізі зразків мазей, виготовлених за технологіями №2, 3, 4 виявилось, що кислота саліцилова була у вигляді довгих голчастих кристалів білого кольору. Крім того, при зберіганні цих зразків, міді сульфат викрісталізовувався у вигляді вкраплень синього кольору. Таким чином, на підставі проведених досліджень, ми дійшли висновку, що приготування комбінованої мазі “Ротоксам” слід проводити за технологією №5.

Для прогнозування технологічної поведінки, стабільності мазі “Ротоксам” при зберіганні, а також споживчих властивостей нами були вивчені її реологічні характеристики. Із рис. 4 видно, що консистенція розробленої мазевої основи практично не відрізняється від аналогічних значень для мазі. Однак, при цьому, треба відмітити незначне зміщення кривої текучості мазевої основи праворуч, що говорить про більшу вязкість основи в порівнянні з досліджуємою маззю. Це пояснюється тим, що до складу мазі було введено “Ротокан” у концентрації 10%, що зменшило вязкість отриманої мазі. Тому порівняльна площа поверхні петлі гістерезису мазі більша, ніж площа поверхні петлі гістерезису мазевої основи. За реологічними параметрами розробляєма мазь відповідає вимогам, що пред’являються до гідрофільних основ (крива дотичної напруги зсуву укладається в зоні реологічного оптимуму, обмеженого кривими АВ та СD. Для більш обєктивної та повної оцінки споживчих властивостей розробляємої комбінованої мазі нами були побудовані обмежені реограми текучості. При цьому зразки мазі були досліджені на трьох рівнях деформації (148,8 218,7 243,0 с-1). При проведенні експерименту наважку мазі

25,0 г вносили в термостатируємий (340С) мірний циліндр віскозиметру “Реотест-2”. Для кожної швидкості зсуву деформації брали окрему наважку мазі. Показники вимірювального пристрою ротаційного віскозиметру фіксували через 2–3, 15 с роботи приладу. Для кожної швидкості деформації розраховували величини напруги зсуву і по отриманим результатам будували реограми текучості, які переносили в обмежений реологічний оптимум АБВГДКЛМ (рис. 5). На основі проведених досліджень встановлено, що намазуваність розробляємої мазі була задовільною, так як її обмежені реограми текучості повністю укладалися в область реологічного оптимуму і не виходили за його межі.

Біологічна доступність (БД) та фармакокінетика мазі “Ротоксам” вивчалася нами методом радіаційної індикації in vivo. В якості мітки використовували розчин радіоактивної міді сульфат, який входить до складу мазі. Для визначення БД нами було приготовлено дві мазі однакового складу на різних основах, які були позначені: композиція №1 (запропонована основа, основа №10), композиція №2 – емульсійна основа Кутумової (основа №1).

На підставі даних експерименту будували графік залежності накопичення радіоактивної сірки 35S запаленою шкірою тварин від терміну дії мазі. Результати досліджень показали, що найбільш інтенсивне накопичення діючих речовин в шкірі тварин відбувається з композиції №1, при цьому крива накопичення ізотопу розташована значно вище, ніж з композиції №2. Для підтвердження вище сказаного нами визначена відносна біологічна доступність вивчаємих композицій, яка у 2,5 рази перевищує відносну біодоступність композиції №2, що підтверджує до-цільність вибраної мазевої основи (рис. 6). Фармакокінетику мазі “Ротоксам” вивчали на щурах з експериментальним запаленням шкіри та на здорових щурах. Як свідчать експериментальні дані фармакокінетика розробляємої мазі у тварин з експериментальним запаленням шкіри відзначається більш прискореним накопиченням препарату в шкірі, накопиченням, елімінацією у тканинах і органах і відповідному запізнюванні в часі наступних максимумів та падінь її концентрації в крові в порівнянні з фармакокінетикою у здорових щурів. Максимальне утримання міді сульфату у шкірі, нирках, фекаліях дозволяє вважати, що накопичення діючих речовин мазі йде в шкірі, а виведення їх відбувається через нирки і шлунково-кишковий тракт (рис. 7). Слід зазначити, що вивчення фармакокінетики підтвердило раціональний склад мазі “Ротоксам”, який обумовлює її місцеву дію.

Таким чином, на підставі проведених фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних та біофармацевтичних досліджень нами була розроблена та запропонована технологічна схема виробництва комбінованої мазі “Ротоксам” для лікування екзем (рис. 8).

Вивчення властивостей і розробка методик аналізу

комбінованої мазі “Ротоксам” для лікування екземи.

Розробка методик аналізу мазі “Ротоксам” проводилась на базі кафедри фармтехнології та фармакології ІПКСФ НФАУ під керівництвом проф. Пімінова О.Ф.

Однією з обовязкових вимог, які ставляться до всіх лікарських препаратів є стабільність при зберіганні. Нами відпрацьовані методики кількісного та якісного аналізу препарату, вивчені органолептичні та фізико-хімічні показники мазі, зовнішній вид, запах, колір, рН 5% водного розчину мазі. Доведено, що мазь “Ротоксам” відповідає вимогам ДФ ХІ. Складено проект тимчасової фармакопейної статті. Якість мазі в процесі зберігання оцінювали хімічними, фізико-хімічними та мікробіологічними методами аналізу в природних умовах на протязі 30 місяців зберігання.

Згідно результатів вивчення стабільності комбінованої мазі протягом всього терміну зберігання встановлено строк придатності препарату, відповідно 2,5 роки.

Рис. 8 – Блок-схема технологічного процесу виробництва мазі “Ротоксам”

Вивчення біологічних властивостей комбінованої мазі “Ротоксам”.

Вивчення біологічних властивостей мазі проводили на кафедрі поліклінічної педіатрії та фітотерапії під керівництвом канд. фармац. наук І.Л. Віхтинської Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Вивчення гострої токсичності комбінованої мазі “Ротоксам” при прийомі per os та при нашкіряному застосуванні дозволили віднести її за

загально прийнятою класифікацією токсичності до категорії нетоксичних. Крім того на лабораторних тваринах встановлено відсутність алергізуючої та місцевоподразнюючої дії.

Вивчення протизапальної дії мазі “Ротоксам” проводили на моделі ультрафіолетового опіку у щурів. Протиалергійну активність визначали на моделі контактного алергійного дерматиту у морських свинок.

Експериментально встановлено високу протизапальну, протиалергійну, протимікробну, а також капіляростабілізуючу дії мазі, які значно за своєю активністю перевищують дію мазей порівняння (“Вундехіл” та “Календула”).

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.Розроблена нормативно-технічна документація на мазь “Ротоксам”, підготовлені матеріали доклінічних досліджень для представлення до Фармакологічного Центру МОЗ України. За одержаними результатами подана заявка на винахід до інституту промислової власності, заявка № 2001021063 від 15.03.2001 р. Виробництво мазі зазначено в перспективному плані розвитку ВАТ ХФЗ “Червона Зірка” на 2001 р..

Список опублікованих праць за темою дисертації

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Печенежская Л.А. Разработка состава, технологии и исследование комбинированной мази для лечения экземы. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и промышленная фармация. – Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков, 2001.

В диссертации дано научное обоснование состава и технологии комбинированной мази на основе биологически активной субстанции растительного происхождения – комплексного препарата “Ротокан”, кислоты салициловой, камфоры и меди сульфата на полиэтиленоксидной основе для лечения экземы.

Проведенные биофармацевтические исследования по изучению кинетики высвобождения действующих веществ из 17 модельных основ, которые были представлены эмульсионными основами двух видов (м/в, в/м) гелями и глицерогелями метилцеллюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, альгинатом натрия и полиэтиленоксидными основами различной степени полимеризации, с добавлением пропиленгликоля и аэросила. В результате эксперимента установлено, что высвобождение кислоты салициловой, Ротокана и меди сульфата значительно зависит от природы мазевой основы. Наилучшей оказалась основа, в состав которой входили полиэтиленоксид-400, 1500 и пропиленгликоль в определенном соотношении. Эти результаты были подтверждены методом in vitro, методом радиоактивной индикации.

В результате проведенных комплексных биофармацевтических и микробиологических исследований установлена оптимальная концентрация действующих веществ комбинированной мази (“Ротокана”, кислоты салициловой и меди сульфата).

Впервые доказано потенцирующее действие 0,1% раствора меди сульфата на противомикробную активность Ротокана, кислоты салициловой на полиэтиленоксидной основе.

Впервые методами in vitro и in vivo доказано влияние природы мазевой основы на противомикробную активность фитопрепарата “Ротокан”.

Экспериментально обоснована технология комбинированной мази “Ротоксам”, которая предусматривает определенный порядок введения действующих веществ в предварительно приготовленную основу. Определен температурный режим введения действующих веществ, время перемешивания и охлаждения мази. Разработана блок-схема технологического процесса мази.

Определены структурно-механические параметры комбинированной мази “Ротоксам”, которые входят в границы реологического оптимума для гидрофильных мазей, что свидетельствует о наличии необходимых технологических и потребительских свойств разрабатываемого препарата.

Разработаны методики качественного и количественного анализа действующих веществ мази. Изучены органолептические, физико-химические показатели мази. В результате изучения подлинности, количественного содержания действующих веществ, противомикробной активности и органолептического контроля комбинированной мази “Ротоксам” доказана ее стабильность в процессе хранения в течение 2,5 лет. Определены условия хранения.

Изучены острая и хроническая токсичность мази “Ротоксам”. Доказано, что мазь относится к группе нетоксичных препаратов, не вызывает раздражения кожи, не обладает аллергизирующим действием.

Фармакологическими исследованиями доказана высокая терапевтическая эффективность мази “Ротоксам”. На модели контактного аллергического дерматита доказан лечебный эффект “Ротоксама”, который уступает 0,5% преднизолоновой мази, но значительно превышает действие мазей “Календула” и “Вундэхил” (препараты сравнения). На модели ультрафиолетовой эритемы у крыс выявлен высокий противовоспалительный и капилляростабилизирующий эффект, который превосходит препараты сравнения.

В результате проведенных микробиологических исследований in vitro доказана высокая противомикробная активность мази “Ротоксам” к Escherichia coli, Proteus vulgaris; Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, что дает возможность использовать мазь для лечения экземы, осложненной вторичной инфекцией.

Разработана нормативно-техническая документация на мазь “Ротоксам”. По результатам исследований подана заявка на изобретение в институт промышленной собственности, заявка № 2001021063 от 15.03.2001 г.

Производство препарата включено в перспективный план завода ООО ХФЗ “Красная Звезда” на 2001 год.

Ключевые слова: комбинированная мазь, экзема, “Ротокан”, технология.

Печенежська Л.О. Розробка складу, технології та дослідження комбінованої мазі для лікування екземи. – Рукопис.

Дисертації на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація. – Національна фармацевтична академія України, Харків, 2001.

У дисертації вперше проведено комплексне дослідження по створенню комбінованої мазі для лікування екземи.

Розроблено оптимальний склад та раціональну технологію мазі, вивчені фізико-хімічні, біофармацевтичні властивості препарату, стабільність у процесі зберігання, фармакологічну активність.

Результати проведених мікробіологічних досліджень in vitro дозволили встановити, що комбінована мазь “Ротоксам” має високу протимікробну активність до тест-культур, які супроводжують екзему, що дає можливість використовувати її для лікування екземи, ускладненої вторинною інфекцією.

Розроблено нормативно-технічну документацію на мазь “Ротоксам”. За одержаними результатами подана заявка на винахід до інституту промислової власності, заявка № 2001021063 від 15.03.2001 р.

Виробництво мазі зазначено в перспективному плані розвитку ВАТ ХФЗ “Червона Зірка” на 2001 р.

Ключові слова: комбінована мазь, екзема, “Ротокан”, технологія.

Pechenezhskaya L.A. Composition and technology development and composed ointment examination of combined ointment for treatment eсzema. Manuscript.

Dissertation on receipt of learned candidate rank of pharmaceutical sciences on speciality 15.00.01 – medicine’s technology and industrial pharmacy. National pharmaceutical academy of the Ukraine, Kharkov, 2001.

For the first time is seen out complex research on creation of ointment based on bioactivity of substance of vegetable origin namely – of complex preparation “Rotocan", destined for medical treatment of eczemas.

An optimum composition and rational technology of ointment are worked up, physical and chemical, biopharmaceutical preparation’s properties, stability during keeping, pharmacological activity are studied.

Key words: combined ointment, eczemаs, “Rotocan", technology.