МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

КАШІНА ВІКТОРІЯ ЛЕОНІДІВНА

УДК 616-018.2:616.007.17-07-053.6

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА СПОЛУЧНОТКАНИННОЇ ДИСПЛАЗІЇ В ПІДЛІТКІВ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті охорони здоров`я дітей і підлітків АМН України, м.Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Коренєв Микола Михайлович, Інститут охорони здоров`я дітей і підлітків АМН України, м.Харків, директор інституту, завідувач відділення педіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Одинець Юрій Васильович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії;

доктор медичних наук, професор Острополець Савелій Савелійович, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії факультету післядипломної освіти

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення діференційної діагностики, профілактики і терапії захворювань внутрішніх органів у дітей, м.Київ

Захист відбудеться “13” березня 2002 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м.Харків, вул. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (61176, м.Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий “11” лютого 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент В.М.Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Питання діагностики та лікування недиференційованих синдромів дисплазії сполучної тканини є важливою й досі ще повністю не вирішеною проблемою, актуальність якої пов'язана як з частотою сполучнотканинної дисплазії, так і з труднощами її диференційної діагностики з іншими уродженими й набутими ураженнями Артамонова В.А., 1997; Богмат Л.Ф., 1997, 1998; Дорофеєва Г.Д., 1998.

Наявність диспластичних змін з боку серцево-судинної системи ускладнює перебіг ішемічної хвороби серця й інфаркту міокарда, а аномалії розвитку опорно-рухового апарату є сприяючим фактором для ранньої появи та прогресування запальних та дегенеративно-дистрофічних захворювань у дорослих хворих, що визначає велике соціальне значення даної проблеми. Існують дані про те, що розвиток синдрому раптової серцевої смерті в осіб молодого віку (чоловіків до 40 років) у деяких випадках зумовлений лише наявністю диспластичних змін з боку серця Яковлев В.М., 1998.

Одним із маловивчених аспектів проблеми діагностики та патогенезу сполучнотканинної дисплазії в дитячому і підлітковому віці є особливості обміну компонентів сполучної тканини та їх взаємозв'язок із клінічною симптоматикою та варіантом перебігу Bater R.B., 1988; Watanabe C., 1993. Дотепер немає єдиного погляду на те, порушення якого зі структурних компонентів сполучної тканини визначає клінічні особливості зазначених захворювань. Висловлюється думка про первинний дефект будови і (чи) метаболізму колагену та співвідношення різних типів колагену в тканинах Wenstrup R.F., 1989; Tamura K., 1995, а також про аномалію структури еластичних волокон Abracham R.A., 1982; Martelli H., 1994. Деякими дослідженнями показана наявність патологічних відхилень у метаболізмі основної речовини сполучної тканини, які, ймовірно, мають вторинний характер Glade H.J., 1990; Hardingham T., 1998.

Подальшого вивчення потребує й вплив різних факторів гормональної і негормональної природи на функціонування сполучної тканини в нормі в різні вікові періоди та його особливості при сполучнотканинній дисплазії. Є ряд досліджень, у яких установлені зміни деяких мікроелементів і мінеральних речовин при спадкових синдромах дисплазії сполучної тканини Міньков І.В., 1996; Galland L.D., 1986; Zeana C.D., 1988; Deal C.L., 1999.

Визначення клінічних та біохімічних особливостей різних форм сполучнотканинної дисплазії у підлітковому віці сприятиме поліпшенню діагностики, дозволить установити прогностично несприятливі варіанти перебігу, обґрунтувати заходи профілактики ускладнень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота виконана в Інституті охорони здоров'я дітей і підлітків АМН України (м.Харків) в рамках теми науково-дослідної роботи “Клініко-патогенетичні особливості захворювань сполучної тканини диспластичної й автоімунної природи, шляхи удосконалення їх діагностики та лікування” (номер державної реєстрації 0100U001125).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи удосконалення методів діагностики дисплазії сполучної тканини в підлітків на основі вивчення особливостей метаболізму колагену й еластину та обґрунтування підходів до диспансерного спостереження за даним контингентом хворих.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: підлітки з різними формами сполучнотканинної дисплазії.

Предмет дослідження: особливості обміну колагену й еластину при недиференційованих варіантах дисплазії сполучної тканини в підлітків.

Методи дослідження. З метою виявлення й уточнення характеру змін внутрішніх органів та систем у підлітків з дисплазією сполучної тканини використовували інструментальні методи електрофонокардіографічні та ультразвукове дослідження серця й органів черевної порожнини. Лабораторні дані включали визначення активності колагенази, еластази, інгібіторів еластази, церулоплазміну, вмісту кальцію, натрію, калію, магнію, міді і цинку в сироватці крові, оксипроліну в добовій та аскорбінової кислоти в годинній ранковій порції сечі.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі визначені найпоширеніші клінічні варіанти дисплазії сполучної тканини в підлітків з ізольованим ураженням серцево-судинної системи (ССС) та системною дисплазією сполучної тканини (СДСТ). Встановлені несприятливі у відношенні наслідків форми дисплазії сполучної тканини серця з міксоматозною дегенерацією клапанів і деформацією хордально-папілярного апарату, з порушенням ритму й провідності та з поєднанням первинної артеріальної гіпертензії (ПАГ) й малих структурних аномалій (МСА) серця.

Уперше визначені особливості обміну колагену та еластину в підлітків зі сполучнотканинною дисплазією: підвищення активності протеолітичних ферментів (колагенази, еластази) і зміни у системі протеазиантипротеази; встановлені взаємозв'язки їх вираженості зі ступенем поширення диспластичного процесу.

Досліджено зміни вмісту аскорбінової кислоти в ранковій порції сечі та деяких мінеральних речовин та мікроелементів (натрію, калію, кальцію, магнію, міді, цинку) в сироватці крові, що беруть участь в обміні сполучної тканини, в підлітків із різними формами сполучнотканинної дисплазії. Установлено, що вираженіші зміни вмісту мінеральних речовин і мікроелементів відзначаються у підлітків з найпоширенішими диспластичними змінами і при несприятливих щодо наслідків формах дисплазії сполучної тканини серця.

Визначені взаємозв'язки біохімічних показників із клінічними формами й варіантами перебігу дисплазії сполучної тканини в підлітків, що дозволило розробити схеми їх діагностики й прогнозування з урахуванням клінічних особливостей і даних лабораторних досліджень.

Практичне значення отриманих результатів. На основі проведеного дослідження з використанням сучасних інструментальних методів охарактеризовані найчастіші форми недиференційованого варіанта сполучнотканинної дисплазії в підлітковому віці з ізольованим ураженням ССС і СДСТ. Визначені основні клінічні ознаки (скарги, дані об'єктивного дослідження), які дозволяють запідозрити наявність дисплазії сполучної тканини на етапі первинного огляду хворого.

Запропоновано підліткам з ізольованим ураженням ССС проведення додаткових біохімічних досліджень для виявлення несприятливих відносно наслідків хвороби варіантів диспластичної кардіоміопатії, а підліткам із наявністю множинних зовнішніх стигм сполучнотканинної дисплазії і дизембріогенезу додаткового інструментального (електрокардіографія, фонокардіоскопія, ехокардіоскопія й ехосонографія органів черевної порожнини) обстеження для уточнення наявності й характеру диспластичних проявів з боку внутрішніх органів і систем.

Основні результати проведених досліджень упроваджені в роботу клініки і поліклініки Інституту охорони здоров`я дітей і підлітків АМН України, Обласних дитячих лікарень м.Суми, м.Запоріжжя і м.Житомир, Міських дитячих лікарень м.Черкаси і м.Хмельницький, а також у педагогічному процесі кафедри педіатрії, акушерства та гінекології Харківського національного університету ім.В.Н.Каразіна.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провів патентно-інформаційний пошук та аналіз наукової літератури за темою дисертації. Здійснив добір хворих і дослідження у них системи протеазиантипротеази, а також проаналізував результати дослідження мінеральних речовин, мікроелементів, аскорбінової кислоти й оксипроліну. Провів узагальнення, інтерпретацію результатів та оформлення дисертаційної роботи. Статистична обробка отриманих результатів проведена автором за допомогою пакету програм STATGRAPHICS Windows.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації доповідалися на III Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми дитячої кардіоревматології” (2000), на Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених “Актуальні проблеми профілактичної медицини” (2000), на засіданні Харківського наукового товариства кардіоревматологів (2001), конференціях молодих учених Інституту охорони здоров`я дітей і підлітків АМН України (1999, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 робіт, з них 4 статті в фахових медичних виданнях, затверджених ВАК України, і 7 у матеріалах і тезах з'їздів та конференцій.

Структура й обсяг дисертації. Робота представлена на 149 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 23 таблицями, 7 рисунками, що складає 10 сторінок, складається зі вступу, шости розділів (огляд літератури, визначення обсягу й методів дослідження, чотири розділи результатів власних досліджень), висновків, практичних рекомендацій і списку літератури (259 джерел, з яких 86 з латинською графікою), що складає 27 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об`єкт та методи дослідження. З 1998 по 2001 рр. під спостереженням перебувало 140 підлітків віком 14-18 років. Діагноз дисплазії сполучної тканини встановлювали на підставі виявлення її зовнішніх ознак та диспластичних змін з боку внутрішніх органів з використанням діагностичних критеріїв Т.Мілковської-Димитрової і А.Каркашева (1982).

Для визначення ступеня поширення диспластичних змін були використані інструментальні методи дослідження електрокардіографія, фонокардіоскопія, ехокардіоскопія, ехосонографія органів черевної порожнини. Особливості обміну колагену й еластину вивчали за допомогою визначення в крові активності колагенази Шараєв П.Н. та співавт., 1987, еластази й її інгібіторів Веремєєнко К.Н. та співавт., 1992, вмісту мінеральних речовин і мікроелементів методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії, а також рівня оксипроліну в добовій сечі Косих А.А., 1976 і аскорбінової кислоти за показниками тесту з 2,6-дихлорфеноліндофенолом Покровський В.І., 1981.

Біохімічні дослідження були проведені в 86 підлітків 41 з ізольованим ураженням ССС і 45 із СДСТ. Групу порівняння склали 25 практично здорових однолітків.

Результати дослідження та їх обговорення. У результаті проведеного клінічного й інструментального обстеження встановлено, що сполучнотканинна дисплазія в підлітків найчастіше має перебіг у вигляді ізольованого ураження серцево-судинної системи (у 69 хворих) і системної дисплазії сполучної тканини (у 71 хворого).

У структурі скарг у хворих як з ізольованим ураженням ССС, так і з СДСТ превалюють кардіальні та загальневротичні симптоми. Основні розбіжності в частоті і характері скарг у цих хворих установлені з боку опорно-рухового апарату. Так, у хворих із системними проявами вірогідно частіше відзначалися артралгії (40,8 %5,8 % у порівнянні з 10,3 %3,7 % у підлітків з ізольованим ураженням ССС, р0,001), в основному з боку суглобів нижніх кінцівок, хруст у них під час руху (11,3 %3,8 % та 1,5 % 1,5 %, р0,01), трохи рідше їх припухання.

При об'єктивному обстеженні в хворих із системними проявами вірогідно частіше визначався астенічний тип статури (57,4 %6,0 % та 35,3 % 5,8 %, р0,01), а також висока частота поширення і кількість стигм сполучнотканинної дисплазії та дизембріогенезу (р0,05-0,001), серед яких були зареєстровані: високе й готичне піднебіння, деформація грудної клітки та довгих трубчастих кісток, порушення постави, аномалія вушних раковин, трохи рідше інші стигми.

Слід зазначити, що в двох третин підлітків із системним ураженням кількість стигм сполучнотканинної дисплазії та дизембріогенезу складала п`ять і більше з обов'язковою наявністю найпоширеніших із них.

При інструментальному обстеженні встановлено, що в хворих із системним ураженням в структурі найчастіше траплялися диспластичні зміни ССС (38,3 %), дещо рідше з боку опорно-рухового апарату (30,3 %), сечовидільної системи (14,7 %), аномалії жовчного міхура (16,7 %) і патологія органа зору (9,7 %).

При оцінці стану серцево-судинної системи слід відзначити високу поширеність як у хворих з ізольованим ураженням ССС, так і з системними проявами порушень провідності (у вигляді неповної блокади правої ножки пучка Гіса) та реполяризації (майже у половини хворих), наявність різноманітних структурних серцевих аномалій, найчастішими серед яких були пролапси атріовентрикулярних клапанів, аберантні хорди, зміни міжшлуночкової перегородки. Відносно частіше в підлітків із системним ураженням відзначені зміни на електрокардіограмі функціональної активності лівого шлуночка (гіперфункція і гіпертрофія), патологічні відхилення на радіоелектрокардіограмі, а також множинні пролапси при ехокардіоскопічному дослідженні. При цьому відзначені електро- і радіоелектрокардіографічні зміни наростали за частотою в групі хворих з найпоширенішим процесом.

Найістотніші розбіжності при інструментальному обстеженні були відзначені з боку опорно-рухового апарату й внутрішніх органів. Так, уроджені аномалії і вади розвитку внутрішніх органів вірогідно частіше (р0,05) виявлені в підлітків зі СДСТ із перевищенням у підлітків із найпоширенішими змінами. Вони були представлені аномаліями жовчного міхура (перетяжками (10,3 %) й перегинами (30,9 %) в шийці), структури чашечково-мискової системи нирок (їх гіллястою будовою (22,1 %)), а також структурними аномаліями верхніх відділів кишкової трубки (дуоденогастральними та гастроезофагеальними рефлюксами (4,4 %)).

Клінічно уроджені аномалії розвитку жовчного міхура і нирок у підлітків зі СДСТ у понад половині випадків не супроводжувалися жодними скаргами та були виявлені при інструментальному обстеженні. Порушення рухово-евакуаторної функції верхніх відділів шлунково-кишкового тракту у всіх випадках супроводжувалися наявністю диспептичних розладів. При подальшому спостереженні в цих хворих відзначався частий розвиток запальних змін слизової шлунка і дванадцятипалої кишки.

Диспластичні зміни з боку опорно-рухового апарату в підлітків зі СДСТ траплялися приблизно з однаковою частотою як у хворих з ураженням двох (92,3 %), так і трьох і більше систем та органів (89,8 %). Вони були представлені аномаліями хребта (47,1 %), суглобів (72,1 %), плоских кісток (28,0 %), у ряді випадків супроводжувалися розвитком дегенеративно-дистрофічних змін остеоартрозу й остеохондропатії (17,6 %).

Патологію органа зору також вірогідно частіше виявляли в підлітків зі СДСТ (27,9 %5,4% у порівнянні з 7,4 %3,6 % при ізольованому ураженні ССС, 0,01) у вигляді міопії (у половині випадків), дещо рідше були зареєстровані астигматизм і далекозорість. Вона завжди поєднувалася з диспластичними змінами з боку двох та більше внутрішніх органів.

Отже, розвиток системної дисплазії сполучної тканини в підлітковому віці супроводжується наявністю різноманітних скарг кардіального, загальневротичного характеру, а також скарг з боку опорно-рухового апарату і диспептичних розладів. Їх наявність, особливо в поєднанні з астенічним типом статури та множинними стигмами сполучнотканинної дисплазії й дизембріогенезу, дозволяє діагностувати системне ураження вже на етапі первинного огляду хворого і слугує показанням до проведення інструментальних методів дослідження для визначення наявності й характеру диспластичних змін з боку внутрішніх органів і систем.

Проведене клініко-інструментальне обстеження дозволило визначити несприятливі відносно наслідків хвороби варіанти дисплазії сполучної тканини серця з міксоматозною дегенерацією клапанів і деформацією хордально-папілярного апарату, з порушенням ритму й провідності та з поєднанням ПАГ і МСА серця і встановити особливості їх клінічної симптоматики та перебігу.

Так, у групі підлітків із міксоматозною дегенерацією клапанів і деформацією хордально-папілярного апарату з найбільшою частотою відзначалися кардіалгії (75,0 %13,1 % порівняно з 37,5 %12,5 % у підлітків із наявністю МСА серця без порушення його функціональної здатності, 0,05), у тому числі тривалі і тиснучого характеру, декілька рідше серцебиття. При проведенні електрокардіографічного дослідження встановлено порушення функції міокарда лівого шлуночка в чверті хворих; при фонокардіографічному дослідженні високий відсоток наявності додаткових (III-IY) тонів (у чверті хворих), а також реєстрації систолічного шуму з невизначеною зоною оптимуму (у половини підлітків).

У даній групі з найбільшою частотою зареєстрована дилатація лівих порожнин серця (у половини хворих лівого шлуночка й у третини лівого передсердя), що в більшості випадків є непрямим підтвердженням і (чи) наслідком глибокого пролабування мітрального клапана.

У цих хворих установлена висока частота пролабування трикуспідального (у половини хворих) клапана і множинного пролабування клапанів (58,3 %11,9 % порівняно з 26,7 %11,8 % у підлітків з наявністю МСА серця без порушення його функції, 0,05), а також глибокого пансистолічного пролапсу мітрального клапана (у два-три рази частіше, ніж при інших варіантах диспластичної кардіоміопатії).

Порушення ритму й провідності в однойменній групі були представлені в основному екстрасистолією (частіше шлуночковою), синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта і ранньої реполяризації шлуночків. Клінічно в цих хворих поряд із високою частотою кардіалгій (65,2 %10,2 %) відзначалося підсилене серцебиття (у кожного четвертого підлітка) й відчуття перебоїв в ділянці серця (13 %).

При фонокардіографічному дослідженні в цих підлітків частіше, ніж при інших варіантах диспластичної кардіоміопатії, відзначалися акценти тонів (45,0 %), а також переважна реєстрація систолічного шуму в основі серця (в 60,0 %11,2 % випадків у порівнянні з реєстрацією на верхівці в 15,0 %8,2 % підлітків, 0,01).

Дана група хворих при проведенні ехокардіоскопії на відміну від інших характеризувалася високою частотою дилатації не лівих камер, а порожнини правого шлуночка (30,4 %9,8 % у порівнянні з 6,7 %6,7 % у підлітків із МСА серця без порушення його функції, р0,05), наявність якої, особливо в поєднанні з іншими малими серцевими аномаліями, належить відносити до факторів ризику розвитку різних порушень ритму і провідності.

Основною особливістю хворих із порушеннями ритму і провідності є значна частота порушень скорочувальної здатності серця у вигляді її зниження у понад половини хворих (58,8 %11,0 % у порівнянні з 11,1 %8,4 % у підлітків з МСА серця без порушення його функції, 0,01), що в ряді випадків супроводжувалося зниженням насосної функції й розвитком симптомів недостатності кровообігу.

Група підлітків, які хворіють на ПАГ на фоні МСА серця, на відміну від інших варіантів диспластичної кардіоміопатії, характеризувалася превалюванням у клінічній симптоматиці загальневротичних проявів у вигляді цефалгій (82,4 %9,5 % у порівнянні з кардіалгіями 41,2 %12,3 %, 0,05), підвищеної стомлюваності і дратівливості.

У цих хворих при проведенні інструментального обстеження була виявлена найбільша серед варіантів диспластичної кардіоміопатії частота відхилень на радіоелектрокардіограмі (у половини хворих).

При ехокардіоскопічному дослідженні встановлений високий відсоток розширення порожнин шлуночків (у двох третин лівого, 0,01; і у понад третини правого, 0,05) та стовщення міокарда лівого шлуночка (у третини хворих) і міжшлуночкової перегородки (у половини підлітків), що, ймовірно, зумовлено як наявністю артеріальної гіпертензії, так і особливостями будови сполучнотканинної строми серця. Наявність дилатації порожнин шлуночків при нижчій частоті стовщення міокарда варто відносити до особливостей перебігу артеріальної гіпертензії на фоні дисплазії сполучної тканини серця в підлітковому віці.

Отже, проведене клініко-інструментальне обстеження підлітків із дисплазією сполучної тканини серця дозволяє стверджувати, що анатомічні особливості серця у вигляді малих структурних аномалій сприяють розвитку порушень внутрісерцевої гемодинаміки. Сполучення МСА серця з міксоматозною дегенерацією клапанів і деформацією хордально-папілярного апарату, аномалією провідної системи серця і первинною артеріальною гіпертензією належить розглядати як несприятливі відносно наслідків варіанти диспластичної кардіоміопатії.

Вивчені деякі особливості метаболізму сполучної тканини в підлітковому віці в залежності від клінічних варіантів сполучнотканинної дисплазії.

Установлено, що активність ферментів є взаємозалежною зі ступенєм поширення диспластичних змін за наявності змін тільки з боку ССС відзначається висока активність лише колагенази (підвищена в півтора-два рази), а зі збільшенням кількості диспластично змінених органів також і еластази (підвищена у понад півтора рази) (табл. 1).

Таблиця 1

Показники системи протеази антипротеази в підлітків зі сполучнотканинною дисплазією (статистична обробка методом Вілкоксона-Манна-Уітні)

Група обстежених | n | Оксипролін,

мкг/доб. | Колагеназа,

мкМ/л/год. | Еластаза, мкМ/л/год. | Інгібіто-ри елас-тази, г/л | Аскорбіно-ва кислота, мкг/год.

Здорові | 15 | 6,30

(5,87-6,73) | 9,00

(6,87-11,13) | 33,84

(27,45-40,73) | 0,30

(0,17-0,43) | 1,22

(0,39-2,05)

З ізольованим ураженням ССС | 40 | 13,82

(11,62-16,02) | 16,20

(12,98-19,42) | 43,21

(33,99-52,43) | 0,22

(0,18-0,26) | 0,62

(0,48-0,76)

Із СДСТ | 45 | 15,90

(13,50-18,30) | 13,50

(10,54-16,46) | 57,77

(48,11-67,43) | 0,33

(0,27-0,39) | 0,54

(0,38-0,70)

Із СДСТ з ура-женням двох систем | 15 | 15,77

(12,70-18,84) | 15,98

(9,82-22,14) | 58,13

(42,92-73,34) | 0,24

(0,15-0,33) | 0,45

(0,30-0,60)

Із СДСТ з ура-женням трьох і більше систем | 30 | 16,07

(14,33-17,81) | 12,26

(9,50-15,02) | 57,59

(44,75-70,43) | 0,37

(0,31-0,43) | 0,61

(0,49-0,83)

Примітки: 1. Вірогідність розходжень з контролем - р0,05; - р0,01;

- р0,01.

2. Вірогідність розходжень між показниками груп з ізольованим ураженням ССС і СДСТ - р0,05.

3. Вірогідність розходжень між показниками груп із СДСТ - р0,05.

Виявлений достатньої сили прямий кореляційний взаємозв`язок між активністю колагенази в крові і рівнем оксипроліну в добовій сечі (r=0,46-0,54, р0,05), що підтверджує високу інформативність визначення оксипроліну в сечі для оцінки катаболізму сполучної тканини і використання як діагностичного критерію.

Паралельно підвищенню активності еластази в сироватці крові в групах хворих із СДСТ відзначене зниження вмісту аскорбінової кислоти (в 2,5-2,8 разу в порівнянні з віковою нормою). Наявність помірних негативних кореляційних зв'язків між цими показниками (r=-0,37, р0,05) підтверджує значення вмісту аскорбінової кислоти в організмі для функціонування ферментних систем, які беруть участь у синтезі колагену й еластину.

Визначені зміни в системі еластазаінгібітори еластази; встановлені кореляційні взаємозв'язки між активністю ферменту та рівнем антипротеазних факторів різної спрямованості позитивні при ізольованому ураженні ССС (r=0,37-0,47, р0,05) і негативні при СДСТ (r=-0,38-0,50, р0,05), що може свідчити про стимуляцію антипротеазної активності з компенсаторним її включенням у хворих із найпоширенішим процесом.

Виявлені зміни вмісту в сироватці крові мінеральних речовин і мікроелементів, що беруть участь у метаболізмі сполучної тканини, в підлітків із сполучнотканинною дисплазією в порівнянні зі здоровими однолітками. Встановлена залежність їх вираженості від ступеня поширення процесу при наявності лише МСА серця без зміни функціональної здатності визначається підвищений рівень у сироватці крові тільки кальцію (на 13 %), а в підлітків зі СДСТ також міді (на 13 %), магнію (на 24 %) та висока активність церулоплазміну (на 12,5 %), а також знижений рівень натрію та калію (табл. 2).

Таблиця 2

Рівень мінеральних речовин і мікроелементів у підлітків зі сполучнотканинною дисплазією (статистична обробка методом Вілкоксона-Манна-Уітні)

Група обсте-жених |

n | Натрій,

ммоль/л | Калій, ммоль/л | Кальцій,

ммоль/л | Магній

ммоль/л | Цинк, мкмоль/л | Мідь,

мкмоль/л | Церуло-плазмін, мкг/л

МСА без пору

шення функції | 10 | 144,01

(133,60-154,42) | 4,25

(3,96-4,54) | 2,35

(2,13-2,57) | 0,98

(0,86-1,11) | 27,48

(26,25-28,71) | 20,52

(17,86-23,18) | 0,26

(0,24-0,28)

СДСТ разом | 45 | 138,47

(134,07-142,87) | 4,29

(4,15-4,43) | 2,42

(2,32-2,52) | 1,04

(0,98-1,10) | 28,15

(27,33-28,97) | 21,76

(20,62-22,90) | 0,27

(0,25-0,29)

СДСТ - з ура-женням 2 систем | 15 | 139,34

(132,40-146,28) | 4,23

(4,02-4,44) | 2,36

(2,15-2,57) | 1,09

(1,00-1,18) | 27,56

(26,11-29,01) | 21,77

(20,09-23,45) | 0,28

(0,26-0,30)

СДСТ з ура-женням 3 систем | 30 | 137,90

(131,90-143,90) | 4,33

(4,15-4,51) | 2,45

(2,33-2,57) | 1,02

(0,96-1,08) | 28,54

(27,52-29,56) | 21,76

(20,16-23,36) | 0,27

(0,26-0,28)

Здорові | 25 | 147,24

(140,92-153,56 | 4,51

(4,28-4,74) | 2,07

(1,99-2,15) | 0,87

(0,83-0,91) | 27,82

(26,69-28,95) | 19,20

(18,25-20,15) | 0,24

(0,23-0,25)

Примітка. Вірогідність розходжень з показниками здорових підлітків - р0,05; - р0,01; - р0,001

Слід зазначити, що виявлені зміни зберігалися в хворих зі СДСТ поза залежністю від кількості залучених у диспластичний процес органів і систем, а коливання вмісту натрію та кальцію були вищими в групі підлітків із найпоширенішим процесом, ніж у разі наявності диспластичних змін тільки з боку ССС і опорно-рухового апарату.

Визначене підвищення рівня міді, яка є кофактором еластази, можливо забезпечує високу активність цього ферменту в сироватці, що підтверджується прямими кореляційними зв'язками між активністю ферменту і рівнем міді в крові (r=0,35, р0,05).

Виявлено, що в групах підлітків із несприятливими у відношенні прогнозу варіантами диспластичної кардіоміопатії при помірних змінах ферментативної активності коливання вмісту мінеральних речовин і мікроелементів були значнішими у всіх групах відзначене підвищення рівня кальцію (на (15-28) %), магнію (на (18-29) %), міді (на (15-31) %), а також висока активність церулоплазміну в групах хворих із порушенням ритму та поєднанням ПАГ і МСА серця.

Вірогідне підвищення вмісту цинку в крові було встановлено в групі хворих із порушенням ритму й провідності ((28,22-31,54) мкмоль/л у порівнянні з (26,69-28,95) мкмоль/л у здорових підлітків, р0,05), а зниження рівня сироваткових електролітів у підлітків, що хворіють на ПАГ на фоні МСА серця (вміст натрію (123,89-141,11) ммоль/л у порівнянні з (140,92-153,56) ммоль/л у здорових підлітків, р0,01; калію - (3,52-4,28) ммоль/л у порівнянні з (4,28-4,74) ммоль/л, р0,01).

Установлені численні прямі кореляційні зв'язки між активністю ферментів і рівнем мінеральних речовин та мікроелементів, особливо кальцієм і міддю. Відзначено, що взаємозв'язок між рівнем оксипроліну й показниками мікроелементів у сироватці крові має ту ж характеристику і ступінь сили, як і між активністю ферментів та рівнем мікроелементів. Визначені прямі кореляційні взаємозв'язки між окремими мікроелементами, найсильнішими серед яких були зв'язки між рівнем кальцію і міді, кальцію та цинку в групах хворих із міксоматозною дегенерацією клапанів і порушенням ритму. Найстійкішим і сягаючим у всіх групах середньої та високої сили був прямий кореляційний зв'язок між вмістом у сироватці магнію і міді (r=0,33-0,71, р0,01).

Представлено схему прогнозування несприятливих відносно наслідків варіантів диспластичної кардіоміопатії у підлітковому віці, визначений внесок клінічних, інструментальних і лабораторних показників для ризику розвитку певних форм дисплазії сполучної тканини серця (рис. 1).

Схема прогнозування несприятливих відносно наслідків хвороби

варіантів дисплазії сполучної тканини серця в підлітків

З огляду на високу прогностичну значущість клініко-інструментальних і біохімічних показників була проведена послідовна діагностична процедура, основана на методі послідовного аналізу за А.Вальдом, яка дозволила визначити несприятливі у відношенні наслідків показники для кожного з варіантів диспластичної кардіоміопатії.

Серед них слід відзначити:

- для підлітків із міксоматозною дегенерацією клапанів і деформацією хордально-папілярного апарату розширення порожнин лівих камер серця (I=1,13), стовщення міокарда лівого шлуночка (I=0,93), наявність пролапсу трикуспідального клапана (I=0,6), висока активність еластази (I=1,38), підвищений вміст кальцію (I=1,62), магнію (I=1,37) та міді (I=1,58) в сироватці крові, оксипроліну в сечі (I=1,5) та дефіцит аскорбінової кислоти в сечі (I=2,16);

- для хворих із порушенням ритму та провідності наявність систолічного шуму в основі серця (I=0,6), розширення порожнин правих камер серця (I=0,67), зниження скорочувальної здатності міокарда (I=1,63), висока активність колагенази (I=1,73), церулоплазміну (I=1,46), підвищений вміст кальцію (I=1,57), цинку (I=1,01) та міді (I=1,54) в сироватці крові, оксипроліну в сечі (I=1,2) та дефіцит аскорбінової кислоти в сечі (I=1,71);

- для підлітків, що хворіють на ПАГ на фоні МСА серця розширення порожнин шлуночків (I=1,05-1,63), стовщення міокарда лівого шлуночка (I=0,68), висока активність колагенази (I=2,48), церулоплазміну (I=2,48), підвищення вмісту кальцію (I=3,47), магнію (I=1,63) та міді (I=2,26) в сироватці крові та оксипроліну в сечі (I=2,0).

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та розв`язання наукової задачі, що виявляється у встановленні клінічних варіантів сполучнотканинної дисплазії в підлітків у залежності від ступеня поширення процесу та несприятливих щодо наслідків хвороби форм дисплазії сполучної тканини серця, визначенні змін біохімічних показників, які характеризують особливості обміну колагену й еластину, та їх взаємозв'язків із клініко-інструментальними параметрами, розробці схем діагностики і прогнозування варіантів сполучнотканинної дисплазії в підлітковому віці.

2. Недиференційовані варіанти сполучнотканинної дисплазії в підлітків найчастіше виявляються як ізольована дисплазія сполучної тканини серця (у 49 %) і системна дисплазія сполучної тканини (у 51 %).

3. Для діагностики системної дисплазії сполучної тканини найінформативнішими клінічними ознаками є зміни з боку опорно-рухового апарату (гіпермобільність суглобів, дисплазія колінних суглобів, сколіоз, кіфоз, плоскостопість, скривлення носової перегородки), гепатобіліарної (перегини й перетяжки жовчного міхура) і сечовидільної систем (гіллястий тип структури, повне та неповне подвоєння чашечково-мискового комплексу й нирок), а також верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (гастроезофагеальні і дуоденогастральні рефлюкси).

4. Малі структурні аномалії серця в поєднанні з міксоматозною дегенерацією клапанів і деформацією хордально-папілярного апарату, аномалією провідної системи з розвитком аритмій, а також із первинною артеріальною гіпертензією належать до несприятливих щодо наслідків хвороби варіантів диспластичної кардіоміопатії.

5. При сполучнотканинній дисплазії в підлітків спостерігаються зміни показників обміну компонентів сполучної тканини, що виявляється підвищенням активності протеолітичних ферментів (колагенази у 70 % підлітків, еластази у 59,8 %), а також рівня оксипроліну (у 65,5 %) як маркера катаболізму колагену.

6. Розвиток дисплазії сполучної тканини в підлітковому віці супроводжується зміною вмісту в крові мінеральних речовин, мікроелементів і вітамінів, що беруть участь в обміні колагену й еластину, підвищенням рівня в сироватці крові кальцію (у 61 % хворих), магнію (58,4 %), міді (48,1 %) й активності церулоплазміну (70 %) та зниженням рівня натрію (27,6 %), калію (27,6 %), а також показників тесту з 2,6-дихлорфеноліндофенолом, що вказує на дефіцит аскорбінової кислоти (79,5 %).

7. Порушення обміну колагену й еластину в підлітків із сполучнотканинною дисплазією підсилюються при збільшенні кількості диспластично змінених органів і систем, що виявляється підвищенням у сироватці крові активності як колагенази, так і еластази, а також вірогідно високим вмістом магнію, міді та дефіцитом аскорбінової кислоти.

8. Виявлено високу діагностичну та прогностичну значущість основних клініко-інструментальних і біохімічних показників (скарги, тип статури, наявність і характер стигм сполучнотканинної дисплазії та дизембріогенезу, дані електрокардіографії, фонокардіоскопії, ехокардіоскопії, ехосонографії органів черевної порожнини, лабораторних методів визначення в сироватці крові активності колагенази, еластази, інгібіторів еластази, церулоплазміну, вмісту кальцію, магнію, міді, в сечі оксипроліну), що дозволяє вважати їх діагностичними і прогностичними критеріями сполучнотканинної дисплазії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Підліткам, що пред'являють скарги кардіального та загальневротичного характеру, на диспептичні розлади, а також скарги з боку опорно-рухового апарату, які мають астенічний тип статури й множинні стигми сполучнотканинної дисплазії і дизембріогенезу, до плану обстеження необхідно включати інструментальні методи дослідження (електрокардіографію, фонокардіоскопію, ехокардіоскопію, ехосонографію органів черевної порожнини) для уточнення наявності і характеру диспластичних змін внутрішніх органів, а також огляди фахівців ортопеда, окуліста, отоларинголога.

2. Для раннього виявлення і профілактики несприятливого відносно наслідків перебігу сполучнотканинної дисплазії підліткам з ізольованою дисплазією сполучної тканини серця не рідше одного разу на рік належить проводити поглиблене обстеження серцево-судинної системи з проведенням електрокардіографії у спокої та із фізичним навантаженням, радіоелектрокардіографії, ехокардіоскопії, а також додаткові дослідження визначення в сироватці крові активності еластази, церулоплазміну, рівня міді, магнію і вмісту аскорбінової кислоти в ранковій порції сечі.

3. Запропоновані схеми діагностики форм сполучнотканинної дисплазії в залежності від ступеня поширення диспластичного процесу й прогнозування несприятливих у відношенні наслідків варіантів дисплазії сполучної тканини серця можуть використовуватися в діяльності лікарів кардіологічних і загальносоматичних відділень.

СПИСОК ОСНОВНИХ ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

АНОТАЦІЯ

Кашіна В.Л. Клініко-біохімічна характеристика сполучнотканинної дисплазії в підлітків. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 педіатрія. Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2002.

Дисертація присвячена вивченню особливостей клінічної симптоматики та обміну колагену й еластину в підлітків зі сполучнотканинною дисплазією з ізольованим ураженням серцево-судинної системи та системною дисплазією сполучної тканини.

При різних клінічних формах дисплазії сполучної тканини встановлені найхарактерніші порушення в метаболізмі сполучнотканинних структур у вигляді високої активності протеолітичних ферментів, рівня оксипроліну та змін у системі протеази-антипротеази, вираженість яких залежить від ступеня поширення диспластичного процесу. Виявлені коливання вмісту мінеральних речовин, мікроелементів та вітамінів, які беруть участь в обміні колагену й еластину.

Розроблені критерії прогнозування несприятливих у відношенні наслідків варіантів дисплазії сполучної тканини серця. Обгрунтовані принципи диспансерного спостереження за підлітками з різними формами сполучнотканинної дисплазії з урахуванням клінічних особливостей та даних біохімічних методів дослідження.

Ключові слова: підлітки, сполучнотканинна дисплазія, колаген, еластин, мінеральні речовини, мікроелементи, аскорбінова кислота.

АННОТАЦИЯ

Кашина В.Л. Клинико-биохимическая характеристика соединительнотканной дисплазии у подростков. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 педиатрия. Хрьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины, Харьков, 2002.

Диссертация посвящена изучению особенностей клинической симптоматики и обмена коллагена и эластина у подростков с некоторыми формами соединительнотканной дисплазии с изолированными диспластическими изменениями сердечно-сосудистой системы и системной дисплазией соединительной ткани. Определены неблагоприятные в отношении исходов варианты дисплазии соединительной ткани сердца - с миксоматозной дегенерацией клапанов и деформацией хордально-папиллярного аппарата, с нарушением ритма и проводимости и с сочетанием первичной артериальной гипертензии и малых структурных сердечных аномалий.

При разных клинических формах дисплазии соединительной ткани установлены наиболее характерные изменения в метаболизме соединительнотканных структур в виде высокой активности протеолитических ферментов (коллагеназы при изолированном поражении сердечно-сосудистой системы и коллагеназы и эластазы при системной дисплазии), уровня оксипролина и изменений в системе протеазы-антипротеазы, выраженность которых зависит от степени распространенности диспластического процесса.

Выявлены изменения содержания минеральных веществ (повышение уровня кальция, понижение натрия и калия), микроэлементов (повышение магния, цинка, меди) и витаминов (дефицит аскорбиновой кислоты), принимающих участие в обмене коллагена и эластина.

Разработаны критерии прогнозирования неблагоприятных в отношении исхода вариантов дисплазии соединительной ткани сердца. Предложены принципы диспансерного наблюдения за подростками с разными формами соединительнотканной дисплазии с учетом клинических особенностей и данных биохимических методов исследования.

Ключевые слова: подростки, соединительнотканная дисплазия, коллаген, эластин, минеральные вещества, микроэлементы, аскорбиновая кислота.

SUMMARY

Kashina V.L. Clinical biochemical description of connective tissue dysplasia in adolescents. Manuscript.

Thesis for a Candidate`s of Medical Science degree by speciality 14.01.10 Pediatrics. Kharkiv Medical Academy of Postqraduate Education Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2002.

The thesis is devoted to investigation of peculiarities of clinical symptoms and metabolism of collagen and elastin in adolescents with different forms of connective tissue dysplasia with isolated affection of cardiovascular system and systemic connective tissue dysplasia.

At various clinical forms of connective tissue dysplasia the most specific disorders in metabolism of connective tissue structures as high activity of proteolitic enzymes, oxyproline level and alterations in