імені Тараса Шевченка

БІЙЦЕВА АНГЕЛІНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 547.759.4

СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ ПОХІДНИХ
3-АМІНО-1-ІМІНО-1Н-ІЗОІНДОЛУ

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка.

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, доцент

Гордієнко Ольга Василівна

Київський національний університет

імені Тараса Шевченка,
доцент кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук

Толмачов Андрій Олексійович

Науково-виробничий хіміко-біологічний центр

Київського національного університету

імені Тараса Шевченка, директор

кандидат хімічних наук

Волочнюк Дмитро Михайлович

Інститут органічної хімії НАН України,

науковий співробітник

Провідна установа: Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, відділ хімії біоактивних азотовмісних гетеро-циклічних основ, м. Київ

Захист відбудеться «19» червня 2007 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий « » травня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, д.х.н., професор Комаров І. В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Як серед простих, так і серед конденсованих ізоіндолів є багато сполук, що виявляють різні види біологічної активності, наприклад: анти-аритмічну, протигіпертонічну, антизапальну та анальгетичну дію. Похідні 3-аміно-1Н-ізоіндолу також знаходять широке застосування як фталогени – ключові сполуки в синтезі фталоціанінових барвників. Існує багато патентної літератури, в якій пропонується використання похідних 3-аміно-1Н-ізоіндолу як пігментів. Серед неконденсованих ізоіндолів важливе місце належить 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, характерною особливістю якого є таутомерні переходи протона між атомами Нітрогену. Для сполук цього ряду також існує можливість геометричної ізомерії, що зумовлена Z- або E-орієнтацією замісників відносно екзоциклічних зв’язків C=N. Питання таутомерії та геометричної ізомерії дослід-жувались для незаміщеного 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, а також його N-алкіл-, N-арил- моно- та дизамі-щених похідних. У той же час для сполук ряду 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, що містять фрагменти гідразину, такі явища взагалі не вивча-лись, а літературні дані стосовно переважної таутомерної форми цих сполук є не-однозначними. Отже, вирішення цих питань на сьогодні є актуальним завданням.

З іншого боку, за наявності відомостей щодо таутомерної і просторової будо-ви 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів майже немає робіт, присвячених дослід-жен-ню їх хімічних властивостей, зокрема реакцій з електрофільними реагентами. Оскільки ці сполуки містять два нуклеофільні центри: екзо- та ендоциклічний атоми Нітрогену, дослідження їх взаємодії з біелектрофілами з метою синтезу нових конденсованих ізоіндолів як потенційно біологічно активних об’єктів також є актуальною проблемою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факуль-тету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках наукової теми кафедри (бюджетна тема № 01БФ037-03).

Мета і завдання дослідження. Дисертаційна робота присвячена розробці препаративних методів синтезу похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу та дослід-женню їх будови. Для досягнення мети необхідно було вирішити такі завдання:

синтезувати похідні 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, що містять фрагменти гід-ра-зину з різними за природою замісни-ками;

встановити переважну таутомерну і стереоізомерну будову моно- та диза-мі-щених гідразидних похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу;

дослідити взаємодію тіосемікарбазону 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону з -гало-гено--кетонами;

дослідити взаємодію 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з арилізо-ціанатами;

розробити методи одержання похідних 1,3,5-триазино[2,1-а]ізо-індолу шля-хом циклоконденсації 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлоралкіл-ізоціана-та-ми.

Об'єкти дослідження – N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбо-гідра-зиди, N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразиди, тіосемікарбазон 3-аміно-1Н-ізо-ін--дол-1-ону, 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндоли.

Предмет дослідження – синтез, таутомерна і стереоізомерна будова N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-ді-іліденбіс-R--карбо-гідра-зидів, хімічні перетворення тіосемікарбазону 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону та 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів.

Методи дослідження – органічний синтез, тонкошарова хрома-тографія, спектроскопія ЯМР 1Н, 13С та 19F, ІЧ–спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгено--структурні дослідження (РСД), квантово-хімічні розрахунки.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що гідразиди карбо-нових кислот взаємодіють з фталонітрилом з утворенням монозаміщених N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів, у той час як для синтезу дизаміщених N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідра-зидів найбільш ефек-тивним є використання 1,1,3-три-хлор-1Н-ізоіндолу.

Досліджено будову у кристалічному стані і у розчині синтезованих моно- та дизаміщених похідних 3-аміно-1Н-ізоіндолу, що містять залишки гідразидів карбонових кислот. Визначено їх переважну таутомерну і стереоізомерну форму. Так, для N'-(3-амі-но-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів переважає аміноімі-но-таутомер, у той час як для N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідра-зидів характер-на ді-іміно-форма. Показано, що для моно-, так і для дизаміщених похідних гідразидів карбонових кислот в розчині характерна ізомерія, обу-мов-лена утрудненим обертанням навколо зв’язку C(О)–N амідного фрагмента.

Знайдено, що взаємодія тіосемікарбазону 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону з -га-ло--ге--нокетонами відбувається за тіоамідним фрагментом з утворенням відпо-відних не відомих раніше 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів.

Показано, що циклоконденсація 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлор-алкіл--ізоціанатами є новим підходом до синтезу похідних 1,3,5-три-ази-но[2,1-а]ізо-індолу.

Одержано та охарактеризовано найпростішу ароматичну о-амідино-кислоту – 2-аміно(іміно)метилбензойну кислоту.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративно зруч--ні методи синтезу N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів, N',N''-1H-ізо-індол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів та 4-R-1,3-тіазол-2-ілгід-ра-зонів 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону, а також 3,4-дигідро-1,3,5-триази-но[2,1-а]ізо-індол-2-онів, які можуть бути перспек-тивними біологічно активними об’єктами.

Особистий внесок здобувача. Вивчення та систематизація літературних даних, основна частина експериментальної роботи, обробка і аналіз одержаних результатів, формулювання висновків дисертації зроблені особисто здобувачем. Постановка завдання і обговорення результатів дослідження здійснено спільно з науковим керів-ни-ком та професором Корніловим М. Ю. Синтез N',N''-1H-ізоін-дол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів проведено разом з Руденком І. В. Дослід-ження взаємодії 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлор-алкілізо-ціанатами здійснено у співпраці з Сукачем В. А. та д.х.н. Вовком М. В. (Інститут органічної хімії НАН України). Експерименти з кореляційної спектроскопії ЯМР зроблено д.х.н. Туровим О. В. Рентгено-структурні дослід-ження прове-дені у співробіт-ництві з д.х.н. Шишкіним О. В., к.х.н. Зубатюком Р. І. та Д’яконенко В. В. (НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків). Експе-рименти з динамічного ЯМР здійснено N. Brosse, квантово-хімічні розрахунки про-ведено A. Hocquet (Laboratoire de Chimie Physique Macromolйculaire, Nancy, France).

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені на International Conference “Chemistry of Nitrtogen Containing Heterocycles CNCH-2003” (Kharkiv, 2003), XX Українській конференції з орга-ніч-ної хімії (Одеса, 2004), The Third Joint Scientific Conference in Chemistry KNTSU-PSU (Toulouse) (Kyiv, 2005), 10 науковій конференці ”Львівські хімічні читання 2005” (Львів, 2005), JCF Frьhjahrssymposium (Konstanz, Germany, 2006), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсо-дер-жащих гетероциклов» (Москва, 2006), International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006” (Kharkiv, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті і тези 7 доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних джерел (205 найменувань) та додатку, містить 14 таблиць і 25 рисунків. Загальний обсяг дисертації 138 машинописних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

2-(АМІНО(ІМІНО)МЕТИЛ)БЕНЗОЙНА КИСЛОТА

Взаємодія фталонітрилу з амоніаком у присутності алкоголятів лужних металів є одним з найбільш зручних і доступних лабораторних методів синтезу 3-амі-но-1-іміно-1Н-ізоіндолу 1. Саме цей метод був обраний нами для синтезу 1Н-ізоіндолу 1 як однієї з вихідних сполук для подальших дослід-жень. Але поряд з бажаним про-дуктом 1 в кількості 23% було виділено 2-(аміно(іміно)-метил)-бензойну кислоту 2, структуру якої встановлено за допомогою РСД.

Показано, що у кристалічному стані молекула 2 має цвіттер-йонну будову з негативним зарядом, розподіленим між атомами Оксигену О1 і О2, і пози-тив-ним зарядом, делокалізованим по аміногрупах (рис. 1).

Отже, несподіваний продукт реакції фталонітрилу з амоніаком було іден-ти-фіко-вано як перший приклад найпростішої ароматичної о-амідинокислоти 2.

Для сполуки 2 було визначено pK1 = 1.48(3), що відповідає амідиновому фрагменту, та pK2 = 3.14(3), що відповідає карбоксильній групі. За цими даними визначено ізоелектричну точку, яка становить рНі = 7.31.

Дані ІЧ-спектру (KBr) 2-(аміно(іміно)-ме-тил)--бензойної кислоти 2 демонстру---ють подіб-ність цієї сполуки до -аміно-кислот: смуги 1580, 1539 та 1383 см–1, які можуть від-по-відати си-мет-рич--ним та асиметричним коливанням йоні-зо-ва-ної карбок-силь--ної групи COO–, а також досить ін--тенсивні смуги валентних коливань N–H зв’язків при 3090 та 2949 см–1. Спектр ЯМР 1Н спо-луки 2 в D2O містить два дублети, що відпо-відають сигналам протонів Н3 та Н6 при 7.39 та 7.60 м. ч. відпо-відно, та два триплети протонів Н4 та Н5 при 7.43 та 7.50 м. ч. В мас-спектрі спо-луки 2 (за методом ESI) наявний інтенсивний пік молеку-ляр-ного йона (m/z 165), а також пік йона з масою 329, який відповідає димеру 2-(аміно(іміно)метил)бензойної кисло-ти.

Найбільш ймовірним шляхом утворення сполуки 2 може бути бути частко-вий гідроліз 1-іміно-3-метокси-1Н-ізоіндолу або 1-іміно-3,3-диметокси-ізоіндо-ліну, які є проміжними продуктами в цій реакції.

Утворення амідинокислоти 2 також може бути результатом гідролізу вже утвореного 1Н-ізоіндолу 1 через проміжний 3-іміно-1Н-ізоіндол-1-он.

Проведені квантово-хімічні розрахунки (оптимізація методом B3LYP/6-31G з експериментальної геометрії) показали, що ізольо-ваний цвіттер-йон 2 нестабіль-ний та цик-лі--зу-ється в 3,3-діаміно-2-бензофуран-1(3Н)-он 2а. Стабілізація в кри-сталі, найбільш ймовірно, забезпе-чу-ється міжмолеку-ляр-ними водне-вими зв’язками, за рахунок яких відбу-вається утворення димерів.

Під час досліджень кислоти 2 було удоско-на-лено відомий з літератури метод одержання 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоін-до-лу з фтало-нітрилу та амоніаку. Знайдено, що сполуку 1 можна отри-мати з виходом майже 90% за цією ж реакцією, але при вико-ристанні NaOH як каталізатора.

ПОХІДНІ 3-АМІНО-1Н-ІЗОІНДОЛУ, ЩО МІСТЯТЬ ФРАГМЕНТИ ГІДРАЗИНУ

N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразиди

Взаємодією 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу 1 з гідразидами карбо-нових кислот було синтезовано ряд N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбо-гідра-зи-дів 3. Знай-дено, що ці сполуки можна також легко отримати з фталонітрилу, минаючи стадію утворення аміноіміноізоіндолу 1.

Характерною особливістю цих перетворень всупереч патентним даним є утворення лише монозаміщених похідних 3 неза-лежно від кількості взятого до реакції гідразиду, на відміну від описаних раніше реакцій з амінами.

Вивчення карбо-гідра-зи-дів 3 за допомогою РСД пока-зало, що у криста-ліч-ному стані вони існують у вигляді аміноіміно-таутомеру з Z-розташу-ван-ням гідразидного залишку відносно екзо-циклічного зв’язку С=N (рис. 2).

Спільною харак-терною особливістю будови досліджених спо-лук 3а, 3и, 3м та 3у є перерозподіл електронної густини в межах фрагмента N1–C1–N2. Так, в молекулах 3и та 3м формально простий N1–C1 та подвій-ний C1–N2 зв’язки мають майже однакові довжини (1.316(6) Е та 1.312(6) Е для 3и; 1.323(3) Е та 1.324(3) Е для 3.1м). У випадку сполук 3.1а та 3.1у формально простий N1–C1 зв’язок коротший за подвійний C1–N2 зв’язок. Ці факти свідчать про значний внесок біполярної структури 3. Для похідної гідразиду оцтової кислоти 3a було прове-дено квантово-хімічний розрахунок електро-статичного потенціалу молекули за методом DFT, результати якого добре узгод-жуються з висновком про біполярну структуру.

З порівняння спектрів ЯМР 1Н сполук 3 видно, що у випадках, коли замісник R – аліфатичний (3а–е), більшість сигналів у спектрах подвоюється внаслідок існу-вання цих сполук у вигляді суміші ізомерів. Для сполук з адаман-тиль-ним (3є) та ароматичними замісниками (3ж–у) наявний один набір сигналів, але для деяких з цих похідних (3є, м, с) сигнали протонів аміногрупи спостерігаються у вигляді двох однопротонних синглетів.

Гідразидні похідні 3, як і вихідний 3-аміно-1-іміно-1H-ізоіндол 1, є потенцій-ними таутомерними системами внаслідок наявності пентади атомів N–C–N–C–N. Сполуки 3 можуть існувати в трьох таутомерних формах: гідразону 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону A, гідразону 3-іміноізо-індолін-1-ону B та гідразиду C:

Згідно проведених розрахунків за методом B3LYP/6-31G таутомерна форма А, яка є характерною для кристалічного стану, є найбільш стабільною і у вакуумі. Таутомерна форма B має дещо вищу енергію, але різниця є незначною, у той час як таутомер C має значно вищу енергію порівняно з двома іншими формами.

Для встановлення переважної таутомерної форми сполук 3 у розчині було застосовано методи гомо- і гетероядерної кореляційної спектроскопії ЯМР. Було відібрано зразки, що містять замісники R різного характеру: аліфатичний (3а, 3є), ароматич-ний (3м) і гетероциклічний (3с), і для них проведено експерименти з гомоядерної (COSY) та гетероядерної 1Н–13С (HMQC, HMBC) кореляцій.

Так, у спектрі ЯМР 1Н сполуки 3с сигнал протонів аміногрупи має вигляд двох однопротонних синглетів, а сигнали інших протонів не подвоюються. Один комплект сигналів спо-стерігається також і в спектрі ЯМР 13С. Характерною особли-віс-тю спектру ЯМР 13С сполуки 3с є змі-щення в слабке поле сигна-лу С3 (168.4 м. ч.) порівняно з атомом С1 (159.4 м. ч.). Це можна пояснити локалізацією пози-тив-ного заряду на атомі Нітро-гену аміногрупи, що зв’язана з цим атомом Кар-бону (структура 3). Одер-жані дані добре коре-лю-ють з резуль-та-та-ми кван-тово-хімічних розрахунків та РСД. Крім того, в спектрі NOESY сполуки 3с спо-стері-га-ється крос-пік між сигналами од-но--го з протонів аміно-гру-пи (8.62 м. ч.) та про-то-на Н4 (7.93 м. ч.) ізоіндольного фраг-мен-та. З цим узгоджу-ється від-сут-ність в спект-рах HMBC крос-піка між NH-протоном при 8.83 м. ч. та ато-мом Кар-бону С1 (159.4 м. ч.), що мав би спо-стерігатися у ви-падку ді-іміно-тауто-меру. Най-важливіші кореля-ції НМВС для спо-луки 3с наведені на схемі.

ля карбогідразидів 3 з аліфатичними замісни-ками R (3а–е) в спектрах ЯМР 1Н та 13С спостерігається подвоєння біль-шості сиг-налів, що вказує на існування таких сполук у розчинах у вигляді суміші ізомерів. Це може бути або Z,E-ізоме-рія відносно екзоциклічного зв’язку С=N, або ізомерія амідного типу:

Проведені за допомогою гетероядерних кореляцій віднесення сигналів у спек-трах ЯМР 1Н та 13С карбо-гідразиду 3а свідчать про те, що найбільша різниця хімічних зсувів спостеріга-ється для протонів та атомів Карбону, що розташо-вані поряд з амідним зв’язком. Як і для інших спо-лук 3є, м, с, атом Карбону С3 (166.9 та 167.1 м. ч.), що зв’язаний з аміногру-пою, поглинає в більш слаб-кому полі порівняно з атомом С1. У ви-падках, коли сигнали протонів ізомерів розрізня-ються достатньо сильно, за допомогою знайдених коре-ляцій можна віднести сигнали в спектрі ЯМР 13С до окре-мих ізомерів. Най-важливіші зі знай-дених кореляцій НМВС наведені на схемі.

Аналогічний вигляд мають спектри інших сполук 3, що містять аліфатичні замісники (3б–е). Так, найбільшу різницю хімічних зсувів для двох ізомерів мають сигнали протонів гідразид-ного NH (0.71–1.09 м. ч.), а також сигнали про-тонів метиль-ної, метиленової або метинової груп замісника R (0.28–0.87 м. ч.) як най-ближ-чих до амідного фрагмента. У той же час хімічні зсуви протонів Н7 ізо-ін--доль-ного фрагмента для двох ізомерів відрізняються лише на 0.02–0.12 м. ч., а для спо-луки 3е і взагалі збігаються. З цього можна зробити висновок, що ізомерія спо-лук 3 пов’язана з утрудненим обертанням навколо зв’язку C(О)–N амідно-го фрагмента, оскільки у випадку Z,E-ізомерії відносно екзоциклічного зв’язку C=N в спектрах ЯМР 1H і 13C мала б спостерігатися значно більша різниця хімічних зсувів сигналів протонів Н7 і атомів Карбону С7 Z- та E-ізомерів.

За допомогою квантово-хімічних розрахунків було проведено оцінку енергії можливих ізомерних форм для похідної 3а. Встановлено, що у вакуумі форма з
E-конфігурацією замісників в амідному фрагменті є більш стабільною порівняно з формою з Z-конфігурацією.

З метою віднесення сигналів NH-протонів до окремих стереоізомерних форм для сполуки 3а було проведено двомірний експеримент NOESY, за даними якого для мінорного ізомеру спостерігається значний ЯЕО між протонами групи CH3 при 2.02 м. ч. та NH-протоном при 10.39 м. ч. Отже, в розчині DMSO[D6] мажор-ним ізомером для сполуки 3а є Е-ізомер, що добре узгоджується з квантово-хіміч-ними розрахунками у вакуумі.

За даними спектроскопії ЯМР 1Н показано, що зі збіль-шен-ням розміру заміс-ника R вміст E-ізомеру в суміші зменшується. Нами також було досліджено вплив полярності розчинника на співвідношення амідних ізомерів. Знайдено, що в більш полярному розчиннику рівновага суттєво зміщена в бік Z-форми. Це узгоджується з тим, що, згідно з квантово-хімічними розрахунками, Z-форма має більший дипольний момент: для Z- та E-форм сполуки 3а дипольний момент становить 7,07 D та 6,69 D відповідно.

Вивчення сполук 3а, 3г-е за допомогою динамічного ЯМР дозволило визна-чи-ти Z/E співвідношення за різних температур і розрахувати термодина-мічні пара-метри переходу EZ в DMSO[D6]/CDCl3, 1:1 (табл. 1).

Таблиця 1

Термодинамічні параметри переходу EZ для сполук 3а, 3г-е

3 | Z/E

(245 K) | Z/E

(298 K) | Z/E (341 K) | S,

Дж·моль–1· K–1 | H,

кДж· моль–1 | TS,

кДж·

моль–1 | G

(298 K),

кДж· моль–1

a | 1/0.76 | 1/1.35 | 1/2.03– | 26.3– | 7,10– | 7,83 | 0,73

г | 1/0.53 | 1/0.94 | 1/1.19– | 20.8– | 6,44– | 6,19– | 0,24

д | 1/0.38 | 1/0.92 | 1/1.49– | 32.7– | 10,12– | 9,74– | 0,38

е | 1/0.31 | 1/0.57 | 1/0.72– | 15.9– | 6,23– | 4,73– | 1,49

Визначені термодинамічні параметри свідчать про те, що для всіх розгля-ну-тих похідних, крім сполуки 3а, за температури 298 К Z-ізомер є термо-ди-наміч-но більш стійким. Значення DG послідовно збільшуються при змен-шенні про-сто-ро-вих перешкод з боку замісника R. Найбільша різниця вільних енергій двох ізо-ме-рів спостерігається для більш просторово утрудненої сполуки 3е, а при переході до похідних 3г та 3д значення енергій зближуються, і хоча при темпе-ра-ту-рі 300 К все ще переважає Z-форма, при нагріванні до 341 К домінуючим стає Е-ізомер. Для похідної 3а при Т = 298 К DG набуває позитивного значення, що свід-чить про домінування Е-ізомеру. Негативні значення DS для всіх дослід-же-них сполук свідчать про більшу впорядкованість Z-форми порівняно з E-ізоме-ром, оскільки в цьому випадку просторові взаємодії, що існують в амідному фрагменті, є мінімальними.

Карбогідразиди 3 за різних умов не вступають в подальшу взаємодію з таки-ми N-нуклеофілами як гідразиди карбонових кис-лот, аліфатичні та ароматичні аміни. У той же час, конденсація спо-лу-ки 3а з мало-но-нітрилом як С-нуклео-філом відбувається досить легко з ут-во-р-енням N'-3-[(ди-ціанометиліден)-2,3-ди-гідро-1H-ізоін-дол-1-іліден]ацетогідра-зи-ду 4. Для сполуки 4 також харак-терна ізомерія амід--ного типу в N-ацилгідра-зонному фраг--менті.

N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразиди

Оскільки при взаємодії фталонітрилу або 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу 1 з двома екві-валентами гідразиду карбонової кислоти не вдається одержати дизамі-щені гідра-зид-ні похідні 3-аміно-1Н-ізоіндолу, ми застосували для синтезу цих сполук високореак-ційноздатний 1,1,3-три-хлоро-1Н-ізоіндол 5. За його реакцією з гідразидами кислот в присутності триетиламіну одержано N',N''-1H-ізоін-дол-1,3-дііліденбіс-R-карбо-гід-разиди 6.

За даними РСД в кристалічному стані для сполук 6 характерна симетрична будова (рис. 3).

Аналогічно до монозаміщених гідразид-них похідних 3 у спекрах ЯМР 1Н сполук 6а та 6б, що містять залишки гідразидів аліфа-тичних карбо-нових кислот, також спосте-ріга-ється подво-єння сигналів більшості протонів. У спектрі ЯМР 1Н N',N''-1H-ізоін-дол-1,3-ді-ілі-ден-біс(2-ме-тил---про-па-но--гідра-зиду) 6б у ділян-ці погли-нання NH-про-тонів міститься сім сигна-лів. При на-гріванні до 80 оС відбу-ва-ється їх коалес-ценція з утворенням широ-кого сигналу з максиму-мом при 9.9 м. ч. Такі змі-ни в протонному спектрі свідчать про те, що спо-лу-ка є сумішшю декількох конфор-мерів, які по-вільно переходять один в одний. Най-більш ймовірною є присутність в розчині трьох ро-та--ме-рів, які існують за раху-нок утрудненого обертан-ня в амідних фрагментах:

Віднесення сигналів NH-протонів проведено за даними експерименту NOESY. Сполуку 6б також було досліджено за допомогою гетероядерної кореля-цій-ної спектроскопії ЯМР. Всі наявні в моле--кулі 6б HMBC кореляції повністю узгод-жу-ються з висновком про те, що, як у криста-лічному стані, так і в розчині ця спо-лука пере--важно знаходиться у симет-рич-ній діімі-но-таутомерній формі. Зокрема, це під-тверд--жу-ється відсут-ністю крос-піків між сиг-на-лами NH-протонів при 10.04, 10,19, 10.52 м. ч. та ато-мами Карбону груп С=О. Ці кореляції мали б спосте-рі-га-тись у випадку альтернативного аміноіміно-тауто-меру.

Для сполук 6в-ж, що містять залишки гідразидів адамантанкарбонової та арома-тичних карбонових кислот, як і для їх моно-заміщених аналогів, у спектрах ЯМР 1Н спо-стерігається один набір сигналів: симетрич-на картина протонів ізоін-дольного залишку типу ААґВВґ, однопротонний синглет ендоциклічного NH-протона, двопротон-ний синглет екзоциклічних NH-протонів, а також сигнали замісника R. Подібна спектральна картина свідчить про домінування в розчинах сполук 6в-ж дііміно-таутомерів із Z-конфігурацією замісників в амідних залишках.

1,3-Тіазол-2-ілгідразони 3-аміно-1H-ізоіндол-1-oну

Продовженням дослідження взаємодії 3-аміно-1Н-ізоіндолу з похід-ними гідразину став синтез сполук 7, що містять залишки семікарбазиду, тіосемікар-базиду та аміногуанідину. З таких похідних у літературі описано лише сполуки 7а та 7б, що були одержані з 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу 1. За аналогією до похідних 3 ми синтезували ряд сполук 7 з майже кількісним виходом безпо-середньо з фтало-нітрилу.

Враховуючи одночасну наявність у молекулі тіосемікарбазону 3-аміно-1Н-ізо-індол-1-ону 7б амідинового та тіо-амідного фрагментів, ми дослідили напря-мок циклі-зації при взаємодії цієї сполуки з б-галогено-кетонами. Було знайдено, що, як і у випадку тіосечовини або заміщених тіосемі-карбазидів, насамперед відбу-вається S-алкілювання з утво-ренням S-(ацилметил)-ізо-тіуронієвих солей 8, одну з яких (R = 4-MeС6Н4) було виділено у суміші з продуктом циклізації 9е. Подаль-ше перетворення сполук 8 відбувається за участю більш основного атома Нітрогену тіосемікарбазону. Гідрогенгалогеніди 9, що утворюються при цьому, дією основи були пере-тво-рені на 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразони 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону 10.

Було знайдено, що 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразони 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону 10 можуть бути одержані з аналогічними виходами одноколбовим способом безпо-се-редньо з фталонітрилу без виділення проміжних тіосемікарбазону 7б та гідро-ген-бромідів 9.

З метою розширення ряду тіазолілгідразонів 10 також досліджено взає-мо-дію N-метилтіосемі-кар-базону 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону 7г з б-галогено-кетонами.

У спектрах ЯМР 1Н похідних 11 хімічні зсуви сигналів протонів ізоіндоль-но-го фрагмента є досить близькими до хімічних зсувів відпо-відних атомів Гідро-ге-ну сполук 9, а положення сигналів протонів метильних груп (3.52–3.54 м. ч.) вка-зують на те, що вони зв’язані з третинними, а не з четвертинними атомами Нітро-ге-ну. Зробити висновок про переважну таутомерну форму як спо-лук 9, так і сполук 10 і 11 досить важко, оскільки сигнали NH-протонів для всіх похідних є або знач-но розширеними, або взагалі не спостерігаються внаслідок обмінних процесів.

ВЗАЄМОДІЯ 3-АМІНО-1-АРИЛІМІНО-1Н-ІЗОІНДОЛІВ З ІЗОЦІАНАТАМИ

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з арилізоціанатами

Реакція з арилізо-ціана-тами 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів 12, що міс-тять принаймні два нуклеофільні центри, відбувається регіоселек-тивно з утво-рен-ням N-арил-N'-(3-ариліміно-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-1-іліден)сечовин 13 – продук-тів кар-ба-моїлювання екзоциклічного атома Нітрогену аміногрупи:

Висновки стосовно напрямку атаки зроблено на основі спектрів ЯМР 1Н. Так, відомо, що у випадку утворення похідних за ендоциклічним атомом Нітро-гену через просторові перешкоди замісник Ar1 набуває Е-орієнтації відносно екзоциклічного зв’язку C=N. Це приводить до зміщення сигналу протона Н7 ізоіндольного циклу в сильне поле приблизно до 6.5 м. ч. внаслідок дії кільцевих струмів залишку Ar1. У випадку сполук 13 сигнали протонів Н4 та Н7 спосте-рігаються при 7.9–8.1 м. ч., що свідчить про Z-орієн-тацію замісника Ar1. Пере-важна таутомерна форма сполук 13 визначена на підста-ві даних експери-менту з ЯЕО для 13а.

У спектрах ЯМР 1Н похідних 13, окрім сигналів, що відповідають структурі з наведеною про-сторовою і таутомерною будовою, спостерігається наяв-ність мало-інтенсивних сигналів ще трьох ізомерних форм (за кількістю сигна-лів метильних груп) у загальній кількості близько 20 %. Про те, що це не структурні ізомери, свідчать дані ТШХ та хроматомас-спектрометричних досліджень. Найбільш ймовірно, що ці форми є різними геометричними ізомерами, зумовленими Z- або E-орі-єнтацією замісників відносно екзоциклічних зв’язків C=N. Так, окрім мажорного Z,Z-ізомеру в розчинах можуть існувати ще Z,Е-, Е,Z- та Е,Е-ізомерні форми:

Усереднення сигна-лів у спектрі ЯМР 1Н сполуки 13а у DMSO[D6] при підвищенні температури до 80 С вказує на динамічну рівновагу між ізомер-ними формами.

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з 1-хлоро-2,2,2-трифлуороетилізоціанатами

З метою синтезу нових похідних триазино[2,1-a]ізоіндолу ми дослідили взаємодію ізоціанатів 14 з рядом 3-аміно-1-ариліміно-1H-ізоіндолів 12, які міс-тять різні за стеричними параметрами замісники Ar1:

Ізоціанати 14, незалежно від природи замісника Ar2, реагують з о-заміще-ними 3-аміно-1-ариліміно-1H-ізоіндолами 12а–г в толуені за кімнатної темпе-ра-тури в присутності триетиламіну з утворенням одного типу по-хідних ряду 4-три--флу-орометил-3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізоіндол-2-ону 15.

У випадку сполук 12д–є, коли Ar1 ізоіндолу не містить о-замісників, анало-гічна циклоконденсація спо-сте-рігається лише для ізоціанатів з більш донорними замісниками Ar2 14б, в і приводить до утворення сполук 15е, є, к–м. При реакції ізоціанату 14а з 3-аміноізоіндолами 12д–є за описаних вище умов поряд із сполуками 15н–п за даними спектрів ЯМР 19F у кількостях 12–17 % утворюються ізомерні 2,6-дигідро-,3,5-триази-но[2,1-a]ізоіндол-4-они 16.

На прикладі взаємодії ізоціанату 14а та 3-аміноізоіндолу 12е показано, що співвідношення регіоізомерних сполук 15о і 16б залежить від температури реакції. В толуені за температури 60–65 єС переважно утворюється ізомер 15о (97 %), але подальше підвищення температури призводить до утворення більш складної суміші продуктів реакції, про що свідчать дані спектру ЯМР 19F. В ефірі при –78 єС відносний вміст сполуки 15о змен-шується до 60 %. Оскільки регіо-ізомери не вдається розді-ли-ти перекристалізацією, три-азиноізоіндоли 15о та 16б були розділені за допо-могою колонкової хроматографії.

Для однозначного з’ясування структури ізомерних сполук було проведено РСД моно-кристалу сполуки 15л (рис. 4). Уста-нов-лено, що відштовхування між толіль-ним замісником та ізоін-доль-ним фрагментом при-во-дить до деякого скручу-вання под-вій-ного зв’язку N1=C8 [тор-сій-ний кут С9–N1–С8–С5 16(4)°]. Толіль-ний заміс-ник розташо-ваний май-же пер-пен--дикулярно до площини ізоіндоль-ного фраг-мента та має Е-орієнтацію.

Базуючись на встановленій методом РСД будові сполуки 15л, ми запропонували простий і в той же час надійний метод структурної іден-тифікації синтезованих регіоізомерів за допо-мо-гою ЯМР 19F та ІЧ–спектроскопії. Так, сполуки типу 15 характеризуються хімічними зсувами груп CF3 –74 м. ч., а для альтернативних струк-тур типу 16 спостерігається зсув відповідного сигналу до –80 м. ч. В ІЧ–спектрах сполук 15 наявні інтенсивні смуги поглинання валентних коливань груп С=О в ділянці 1645–1640 см–1. У той же час для сполуки 16б коливання карбонільної групи спостерігаються при 1740 см–1. Коливання зв’язків N–H досліджених сполук виявляються у вигляді двох широ-ких смуг погли-нання в ділянках 3220–3085 см–1 (ізомери 15) та 3260–3165 см–1 (ізомери 16).

Як було показано за допомогою РСД для сполуки 15л, в кристалічному стані замісник Ar1 має E-орієнтацію відносно екзоциклічного зв’язку C=N на відміну від вихідного 3-аміно-1-(4-метилфеніл)іміно-1H-ізоіндолу 12е. У розчині спосте-рігається анало-гіч-на картина, що знаходить свій прояв у спектрах ЯМР 1Н. Так, для розчинів сполук 15а–м, о та 16б в DMSO[D6] у спектрах спостерігається однопротонний дублет при 6.4–6.7 м. ч., який відповідає протону при C7 триазиноізоіндольного фрагмента. Подібне зміщення на 2 м. ч. у сильне поле порівняно з вихідними сполуками 12а–є можна пояснити екрануючим впливом кільцевих струмів залишку Ar1, що, в свою чергу, можливо лише у випадку E-орієнтації цього замісника.

Для ряду сполук 15а–в, д, ж–и, що містять о-замісник (СН3, ОСН3) у залиш-ку Ar1, у спектрах ЯМР 1Н спостерігається значно розширений синглет, який відповідає протонам метильної або метоксильної групи. Це можна пояснити утрудненим обертанням залишку Ar1 за рахунок стеричних перешкод, що створює замісник в о-положенні. Сигнал протона в іншому о-положенні залишку Ar1 також значно роз-ширений. Введення ще одного о-замісника в залишок Ar1 настільки сильно утруд-нює його обертання навколо зв’язку С–N, що в спектрах ЯМР 1Н сполук 15г, і (Ar1 = 2,6-Ме2С6Н3) спостерігаються два вузькі син-гле-ти магнітно нееквівалентних метильних груп з різницею хімічних зсувів 0.6 м. ч. При цьому одна з метильних груп потрапляє у поле екранування кільцевими струмами Ar2, що приводить до зміщення сигналу її протонів у сильне поле порівняно з сигналом протонів іншої метильної групи. Величина діамагнітного зміщення добре узгоджується з резуль-татами розрахунків за методом Джонсона і Бові.

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з 1-хлоробензилізоціанатами

Для побудови триазиноізоіндольного циклу ми застосували взаємодію 3-амі-но-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів 12 з більш простими біелектрофілами – б-хлоро-бензил-ізоціана-тами 17. Проведення реакції за умов, аналогічних до реакції з CF3-вмісними ізоціанатами 14, а саме застосування триетиламіну як основи, не дало бажаних результатів: було виділено вихідний ариліміноізоіндол. При заміні триетиламіну на менш нуклеофільний етилдіізопропіламін реакція відбувається регіоселективно з утворенням сполук ряду 3,4-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]ізо-індол-2-ону 18 незалеж-но від характера замісників у залишках Ar1 та Ar2.

Аналогічно до CF3-вмісних триазино-ізоіндолів 15г та 15і, в спектрі ЯМР 1Н похідної 2,6-диметил-ані-ліну 18д сигнали метильних груп мають вигляд двох окремих синглетів. Це дало можливість засто-сувати для встановлення будови три-азино-ізо-індолів 18 ЯЕО.

При взаємодії 3-аміно-2,6-диметиліміно-1Н-ізо-індолу 12г з 1-хлоро-1-феніл-бен-зил-ізоціанатом 19 було одержано 6-(2,6-диметил-феніл)іміно-4,4-дифе-ніл-3,4-ди-гід-ро-[1,3,5]триазино[2,1-a]ізоіндол-2-он 20. Ця реакція, подібно до роз-глянутої вище, також є регіо-се-лективною, про що свідчать дані спектроскопії ЯМР.

У спектрі ЯМР 1Н триазиноізоіндолу 20 сигнал протонів метильних груп
2,6-ксилі-динового ядра має вигляд одного шестипротонного синглету внаслідок їх магнітної еквівалентністі. Будова триазиноізоіндолу 20 також доведена за допомогою ЯЕО. Для молекули 20 спостерігається ЯЕО між протонами метильних груп при 1.53 м. ч. та о- (при 7.6 м. ч.) і м-протонами (при 7.4 м. ч.) фенільних залишків – 12 % та 5 % відповідно.

ВИСНОВКИ

Знайдено, що гідразиди карбонових кислот взаємодіють з фталонітрилом з утворенням N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів, в той час як N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідра-зиди можна одержати з 1,1,3-три-хлор-1Н-ізоіндолу.

Встановлено, що N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразиди як в кри-ста-лічному стані, так і в розчині перебувають у формі аміноіміно-таутомеру зі значним внеском біполярної структури з локалізацією позитивного заряду на аміногрупі і негативного – на ендоциклічному атомі Нітрогену ізоіндольного фрагмента. Для N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідра-зидів характерна дііміно-таутомер-на форма.

Для N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів в розчинах характерна ізомерія, обумовлена утрудненим обер-тан--ням навколо зв’язку C(О)–N амідного фрагмента. Спів-від-ношення між стерео-ізомерами визначається:

природою замісника R – для похідних ароматичних карбонових кислот значною мірою переважає Z-ізомер, для аліфатичних похідних наявна суміш Z- та Е-ізомерів, вміст останнього збільшується при зменшенні розміру замісника R;

полярністю розчинника – у більш полярному розчиннику у суміші збіль-шується вміст Z-ізомеру;

температурою – підвищення температури приводить до збільшення вмісту E-ізомеру.

Встановлено, що взаємодія тіосемікарбазону 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону з б-гало-гено-кетонами відбувається за тіоамідним фрагментом і приводить до утворення відповідних 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів, які також можуть бути отримані одно-колбовим методом з фталонітрилу, тіосемікарбазиду та б-гало-гено-кетонів.

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з 1-арил-1-хлоро-2,2,2-трифлуор-етил-ізоціана-тами відбувається регіоселективно за наявності о-замісників в ариль-ному залишку ізоіндолу або донорного замісника в арильному залишку ізоціанату з утворенням похідних 4-трифлуоро-метил-3,4-дигідро-1,3,5-три-азино,1-a]ізоіндол-2-ону. За відсутності таких замісників утворюється суміш ре-гіо--ізомерних похідних ряду 4-трифлуоро-метил-3,4-дигідро-1,3,5-триазино,1-a]ізо--індол-2-ону та 2-трифлуороме-тил-2,6-дигідро-1,3,5-триазино[2,1-a]-ізо-ін-дол-4-ону. Кількість останнього в суміші збільшується при зниженні темпе-ратури проведення ре-акції.

Взаємодія 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з б-хлоробензилізоціанатами відбу---вається регіоселективно з утворенням 6-ариліміно-4-арил-3,4-дигідро-1,3,5-три-азино[2,1-a]ізоіндол-2-онів.

Одержано та охарактеризовано найпростішу ароматичну о-аміди-но-кислоту, а саме 2-аміно(іміно)метилбензойну кислоту. Показано, що в криста-лічному стані для неї характерна цвіттер-йонна будова.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Hordiyenko O. V., Biitseva A. V., Kornilov M. Yu., Brosse N., Hocquet A., Jamart-Grйgoire B., Shishkin O. V., Zubatyuk R. I. N'-(3-amino-1H-isoindol-1-ylidene)-R-carbohydrazides and Their Amide-Type Isomerism // Eur. J. Org. Chem. – 2006. – №12. – С. 2833–2842.

Туров А. В., Бийцева А. В., Гордиенко О. В. Изучение строения N'-(3-амино-1H-изоиндол-1-илиден)-R-карбогидразидов методом корреляци-он-ной спектроско-пии ЯМР // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2006. – Т. 4, №4(16). – С. 74–80.

Бийцева А. В., Гордиенко О. В., Корнилов М. Ю., Сукач В. А., Вовк М. В., Шишкин О. В., Дьяконенко В. В. Синтез 4-трифторометил-3,4-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-а]изоин-дол-2-онов циклоконденсацией 1-арил-1-хлоро-2,2,2-три-фтор-этил-изо-цианатов с 3-амино-1-арилимино-1Н-изо-индолами // ЖОрХ. – 2007. – №2. – С. 271–277.

Бійцева А. В., Гордієнко О. В., Корнілов М. Ю. Синтез тіазол-2-ілгідразонів ряду 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону // Вісник Київського національного універ-си-тету “Хімія”. – 2004. – №41. – С. 41–43.

Biytseva A. V., Hordiyenko O. V., Kornilov M. Yu. N-(1,3-thiazol-2-yl)hydrazones of 3-Amino-1H-isoindol-1-one Series // International Conference “Chemistry of Nitrtogen Containing Heterocycles CNCH-2003”, Kharkiv. – 2003. – P-63.

Гордієнко О. В., Бійцева А. В., Костіна Ю. Ю., Корнілов М. Ю., Шишкін О. В., Зубатюк Р. І. Несподіваний продукт у реакції фталонітрилу з аміаком // XX Українська конференція з органічної хімії. Тези доп., Одеса. – 2004. – С. 150.

Biitseva A. V., Hordiyenko O. V., Kornilov M. Yu. 3-Amino-1H-isoindol-1-one Hydrazone Derivatives // The Third Joint Scientific Conference in Chemistry KNTSU-PSU (Toulouse), Kyiv. – 2005. – P. 55.

Бійцева А. В., Гордиенко О. В., Сукач В. А., Вовк М. В., Шишкін О. В., Зубатюк Р. І. Синтез та будова похідних дигідротриазино[2,1-a]ізоіндолу // 10 наукова конференція “Львівські хімічні читання 2005”, Львів. – 2005. – О-2.

Biitseva A. V., Hordiyenko O. V., Kornilov M. Yu. One-pot Synthesis of 3-Amino-1H-isoindol-1-one N-(1,3-thiazol-2-yl)hydrazones // JCF Frьhjahrs2006, Kon– 2006. – P 08.

Бийцева А. В., Гордиенко О. В., Корнилов М. Ю., Сукач В. А., Вовк М. В. Регио-селективная циклоконденсация 1-арилимино-1Н-изоиндол-3-аминов с б-хлор-бен-зилизоцианатами // 3-я Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Москва. – 2006. – Т. 2. – С. 47.

Hordiyenko O. V., Rudenko I. V. Biitseva A. V., Zubatyuk R. I., Shishkin O. V. 1,1,3-Trichloro-1H-isoindole in the Synthesis of 1H-Isoindole-1,3(2H)-dione DihydraDerivatives // International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006”, Kharkiv. – 2006. – P-76.

АНОТАЦІЯ

Бійцева А. В. Синтез та дослідження похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2007.

Дисертаційна робота присвячена синтезу та дослідженню будови похідних 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндолу, що містять залишки гідразину, а також вивченню хімічної поведінки 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів в реакціях з електро-філь-ними реагентами, зокрема з такими біелектрофілами, як -хлор-алкілізоціанати.

Досліджено будову синтезованих моно- та дизаміщених похідних 3-аміно-1Н-ізоіндолу, що містять залишки гідразину, а саме N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбо-гідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-дііліденбіс-R-карбогідразидів в кристаліч-ному стані і в розчині. Визначено їх переважну таутомерну і стерео-ізомерну форму. Для монозаміщених похідних переважає аміноіміно-таутомер, в той час як для дизаміщених похідних характерна дііміно-форма. Показано, що для N'-(3-аміно-1H-ізоіндол-1-іліден)-R-карбогідразидів та N',N''-1H-ізоіндол-1,3-діілі-денбіс-R-карбо-гід-ра--зидів аліфатичних карбоно-вих кислот у розчині харак-терна ізоме-рія, пов’язана з утрудненим обертанням навколо зв’язку C(О)–N амід-ного фрагмента.

Знайдено, що взаємодія тіосемікарбазону 3-аміно-1H-ізоіндол-1-ону з б-гало-гено-кетонами відбувається за тіоамідним фрагментом з утворенням відповідних не відомих раніше 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів. Розроблено одноколбовий метод одержання 4-R-1,3-тіазол-2-ілгідразонів 3-аміно-1Н-ізоіндол-1-ону з фталоніт-ри-лу, тіосемікар-ба-зиду та б-галогенокетонів.

Показано, що циклоконденсація 3-аміно-1-ариліміно-1Н-ізоіндолів з -хлор-алкіл-ізоціанатами є новим ефективним підходом до синтезу похідних 1,3,5-три-азино[2,1-а]ізоіндолу.

Одержано та охарактеризовано найпростішу ароматичну о-амідинокислоту – 2-амі-но(іміно)метилбензойну кислоту.

Ключові слова: 3-аміно-1-іміно-1Н-ізоіндоли, ізомерія, таутомерія, гідрази-ди, гідра-зони, ізоціанати, 1,3,5-три-азино[2,1-a]ізоіндоли.

АННОТАЦИЯ

Бийцева А. В. Синтез и изучение производных 3-амино-1-имино-1Н-изоиндола. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2007.

Диссертационная работа посвящена синтезу и исследованию таутомерного и стереоизомерного строения производных 3-амино-1-имино-1Н-изоиндола, содер-жащих остатки гидразина, а также изучению химического поведения 3-амино-1-арилимино-1Н-изоиндолов в реакциях с электрофильными реагентами, в том числе с такими биэлектро-филами как -хлоралкилизоцианаты.

Синтезирован ряд N'-(3-амино-1H-изоиндол-1-илиден)-R-карбогидразидов и N',N''-1H-изоиндол-1,3-диилиденбис-R-карбогидразидов, исследовано их стро-е-ние. Показано, что как в кристаллическом состоянии, так и в растворе и в ваку-уме, для монозамещенных производных характерна аминоимино-таутомерная форма. В то же время для дизамещенных производных доминирует диимино-таутомер. В растворах, как для N'-(3-амино-1H-изоиндол-1-илиден)-R-кар-бо-гидра-зидов, так и для N',N''-1H-изоиндол-1,3-диилиденбис-R-карбогидра-зи-дов алифатических карбоновых кислот характерна изомерия, обусловленная затруд-нен-ным враще-нием вокруг связи C(О)–N амидного фрагмента. Найдено, что соотношение между изомерами зависит от характера заместителя R, полярности растворителя и температуры.

Установлено, что взаимодействие тиосемикарбазона 3-амино-1Н-изоиндол-1-она с -галогенокетонами происходит по тиоамидному фрагменту с обра-зова-нием соответ-ствующих 4-R-1,3-тиазол-2-илгидразонов. Найдено, что последние могут быть получены одноколбовым способом из фталонитрила, тиосемикарба-зида и -гало-гено-кетонов.

Разработан новый подход к синтезу производных 1,3,5-три-азино[2,1-а]изо-ин--дола циклоконденсацией 3-амино-1-арил-имино-1Н-изоиндолов с -хлоралкил-изо--циана-та-ми. Показано, что взаимо-дей-ствие 3-амино-1-арилимино-1Н-изо-ин-до-лов с 1-арил-1-хлоро-2,2,2-трифторэтил-изо-циана-тами проходит региоселек-тивно при наличии о-заместителей в арильном остатке изоиндола или донорного заместителя в арильном остатке изоцианата с образованием производных 4-три-фторметил-3,4-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-a]изо-индол-2-она. В случае отсутствия таких замести-телей образуется смесь регио-изомерных производных 4-трифтор-метил-3,4-дигидро-1,3,5-триазино[2,1-a]изоин-дол-2-она и 2-трифторметил-2,6-ди-гидро-1,3,5-триази-но[2,1-a]изоиндол-4-она, количество которого увеличивается при понижении тем-пературы проведения реакции. В то же время взаимодействие 3-амино-1-арил-ими-но-1Н-изоиндолов с б-хлоробензил-изо-циана-тами проходит регио-селективно с образо-ва-нием 6-арилими-но-4-арил-3,4-дигидро-1,3,5-три-ази-но,1-a]изоиндол-2-онов.

Впервые получена и охарактеризована с помощью комплекса физико-хими-ческих методов исследования простейшая ароматическая о-амидино-кислота – 2-аминоимино)метилбензойая кислота.

Ключевые слова: 3-амино-1-имино-1Н-изоиндолы, изомерия, таутомерия, гидразиды, гидразоны, изоцианаты, 1,3,5-триазино[2,1-a]изоиндолы.

SUMMARY

Biitseva A. V. Synthesis and Study of 3-Amino-1-imino-1H-isoindoles. – Manuscript. Thesis for candidate’s degree by speciality 02.00.03 – organic chemistry. – Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2007.

The thesis devoted to the synthesis and the study of the structure of 3-amino-1-imino-1H-isoindole derivatives, which contain the hydrazine residue, also to study the chemical behaviour of 3-amino-1-arylimino-1H-isoindoles in reactions with electroreagents, especially with such bielectrophiles as -chloroalkyl isocyanates.

It is shown that N'-(3-amino-1H-isoindol-1-yliden)-R-carbohydrazides in solution as well as in solid state and vacuo exist in aminoimino-tautomeric form. For N',N''-1H-iso,3-diylidenbis-R-carbohydrazides the diimino-tautomeric form predo-nates. The mono- and disubstituted derivatives of aliphatic acids hydrazides display the conformational Z/E amide-type isomerism in N-acyl hydrazone residue in solution.

Interaction of 3-amino-1H-isoindol-1-on thiosemicarbazone with -halogeno-ketones was found to lead the formation of corresponding thiazol-2-yl hydrazones. Phthalonitrile was found to react with thiosemicarbazide and then -halogenoin one-pot protocol to yield 3-amino-1H-isoindol-1-one 4-R-(1,3-thiazol-2-yl)hydin high yields.

The method for preparation of new 1,3,5-triazino[2,1-а]isoindole derivatives via cyclocondensation of 3-amino-1-arylimino-1Н-isoindoles with -chloroalkyl isocyawas elaborated.

The simplest aromatic o-amidino acid – 2-amino(imino)methylbenzoic acid was obtained and characterized.

Keywords: 3-amino-1-imino-1H-isoindoles, isomerism, tautomerism, hydrazides, hydrazones, isocyanates, 1,3,5-triazino,1-a]isoindoles.