АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ДЕРМАТОЛОГІЇ ТА ВЕНЕРОЛОГІЇ

АМН УКРАЇНИ

МУЖЕЦЬКА НІНА ІГОРІВНА

УДК 616.317:612.017

ІМУННИЙ ГОМЕОСТАЗ ХВОРИХ НА ХЕЙЛІТИ ТА
ЙОГО КОРЕКЦІЯ З УРАХУВАННЯМ ВИЯВЛЕНИХ ПОРУШЕНЬ

14.01.20 – шкірні та венеричні хворби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Калюжна Л.Д.,
Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри шкірних
та венеричних хвороб.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Мавров Г. І., завідувач відділенням
венерології Інституту дерматології та венерології АМН України,
14.01.20 - шкірні і венеричні хвороби

доктор медичних наук, професор Дудченко М.О.,

завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

Української медичної стоматологічної академії

(м. Полтава).

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад Богомольця
МОЗ України, кафедра шкірних та венеричних хвороб із
курсом проблем СНІДу, м. Київ

Захист відбудеться “10” липня 2002 р. о 12.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

Автореферат розісланий “7” червня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, ст.н.с. Г.М. Бондаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В сучасній дерматологічній літературі відсутні аналітичні наукові публікації по епідеміології хейлітів. Разом з тим, запальні захворювання червоної окрайки губ, перш за все, відносяться до тих патологічних процесів, які створюють серйозні косметичні незручності і фізичні страждання, вимагають особливої уваги лікаря-дерматолога (Є.В. Боровський, А.Л. Машкиллейсон, 1984; С.А. Кутін, 1984; Ю.К. Скрипкін, 1994).

Протягом останніх десятиліть хейліти були і залишаються однією з найсуперечливіших і невирішених проблем дерматології. Неясний етіопатогенез, невідповідність міжнародній (ВООЗ) і вітчизняній систематиці захворювань, відсутність переконливо обгрунтованих лікувальних підходів однозначно свідчать про необхідність обговорення і подальшого вивчення групи запальних захворювань червоної окрайки губ.

На нашу думку, інтерес до вивчення імунопатологічних етіопатогенетичних основ розвитку групи власне хейлітів базується на ряді характерних рис цих захворювань. Так, перш за все, це вибіркове ураження червоної окрайки губ, що звично властиво для органо (тканинно)специфічних аутоімунних процесів (Йегер Л., 1990, Schwartz R., 1986). По-друге, ця схильність до хронізації і рецидивуючого перебігу, в основі чого при більшості захворювань лежить імунний дисбаланс (А.Н. Маянський, 1991). Ще одним важливим аргументом є те, що хейліти часто виникають на фоні аутоімунних захворювань (дифузний токсичний зоб та ін.) (Р.І. Залкієв, 1983; Є.В. Боровський, А.Л. Машкиллейсон, 1984). І, нарешті, одержано позитивний клінічний ефект від використання при лікуванні хейлітів імуномодуляторів (С.А. Кутін, 1984).

У зв’язку з цим надзвичайно важливою є правильна розстановка патогенетичних акцентів: хейліт як причина порушень імунітету, або хейліт як результат певного дисбалансу імунної системи. На нашу думку, саме відповідь на це питання може стати базисом для розробки нових шляхів диференційованої патогенетичної терапії групи запальних захворювань червоної окрайки губ.

В світлі вищевикладеного комплексне вивчення пато- і саногенетичних аспектів функціонування імунної системи у хворих на власне хейліти здається нам дуже перспективним напрямком як в науковому, так і в практичному плані.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною наукової теми “Розробка і впровадження нових методів в діагностиці, лікуванні і профілактиці деяких шкірних і венеричних захворювань” (№ держ. реєстрації 0100V003141, шифр теми 2.211), яка розроблюється кафедрою шкірних і венеричних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського. Дисертант самостійно виконувала розділи “Лабораторні показання до призначення і клінічна ефективність поєднаного використання рідкої фракції лікувальної грязі і тималіну в лікуванні хворих на хейліти з вираженим імунним дисбалансом” і “Клінічна ефективність використання сорбентів, що містять ДНК і тималіну в аоєднанні з місцевим застосуванням рідкої фракції лікувальної грязі в лікуванні хворих на хейліти”.

Мета дослідження. Вивчити імунний гомеостаз у хворих на власне хейліти і розробити методи їх комплексного лікування з включенням імуномодулюючої і місцевої терапії.

Задачі дослідження.

1. Установити тип(и) дисфункції клітинного і гуморального імунітету, який супроводжується розвитком реакції гіперчутливості до тканин червоної окрайки губ і клінічними проявами хейліту.

2. Виявити особливості імунного статусу хворих на хейліти, які постійно мешкають на територіях з радіонуклеїдним забрудненням в результаті аварії на ЧАЕС.

3. Вивчити імуноактивні властивості і дати патофізіологічне обгрунтування використання рідкої фракції лікувальної грязі озера Саки для лікування хворих на власне хейліти.

4. Розробити критерії відбору хворих та оцінити клінічну ефективність місцевого поєднаного застосування тималіну та ультрафонофорезу рідкої фракції лікувальної грязі на червону окрайку губ у хворих на хейліти.

5. Установити показання до призначення і дати оцінку клінічного використання ентеросорбції сорбентів, що містять ДНК, в поєднанні з тималіном та ультрафонофорезом рідкої фракції лікувальної грязі на червону окрайку губ у хворих на хейліти.

Об’єкт дослідження. Імунний гомеостаз у хворих на власне хейліти.

Предмет дослідження. Особливості імунного статусу хворих на хейліти на фоні проживання в екологічно несприятливих по радіонуклеїдному забрудненню регіонах і розробка патогенетично обгрунтованого комплексного лікування виявлених порушень.

Методи дослідження.

1. Клінічний - постановка діагнозу, контроль ефективності лікування.

2. Імунологічний - лабораторне підтвердження клінічного діагнозу; виявлення порушень в Т- і В- системах імунітету з метою їх корекції; контроль ефективності запропонованого методу лікування.

3. Експериментальний – вивчення біологічної активності рідкої фракції лікувальної грязі.

4. Статистичний - оцінка достовірності і визначення кореляційних звязків між одержаними результатами.

Наукова новизна одержаних результатів. У хворих на хейліти вперше вивчено систему елімінації імунологічного розпізнавання, представлену антитілами до нативної ДНК.

Вперше встановлено, що у хворих на хейліти має місце дисфункція імунітету, яка характеризується недостатністю регуляторних механізмів за типом відносного супресорного імунодефіциту, а також розвитком вторинних аутоімунних процесів.

Комплексна оцінка функціональної активності основних субпопуляцій лімфоцитів, моноцитів, а також реакції клітинно-опосередкованої гіперчутливості до тканин червоної окрайки губ дозволила вперше обгрунтувати наукову концепцію імунопатологічної етіопатогенетичної сутності групи власне хейлітів.

Вперше дано порівняльну характеристику імунного статусу хворих на хейліти із екологічно сприятливих і несприятливих (по радіонуклеїдному забрудненню в результаті аварії на ЧАЕС) територіальних регіонів.

Одержані результати, які свідчать про наявність у хворих на хейліт певного імунного дефіциту, вперше дозволили науково обгрунтувати перспективність використання в лікуванні цих хворих імуномодуляторів.

Виявлено нові імуноактивні властивості рідкої фракції лікувальної грязі озера Саки та обгрунтовано її застосування в лікуванні хворих на хейліти.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження розширюють і поглиблюють розуміння запальних захворювань червоної окрайки губ як прояви системного імунного дисбалансу. Останнє, в свою чергу, показує, що комплексна оцінка імунного статусу суттєва як для вибору раціонального лікування хворих на хейліти, так і для диференціальної діагностики варіантів хвороби (за рахунок ідентифікації “базових” імунопатологічних станів).

Розроблено показання до призначення і доведено клінічну ефективність нового методу лікування хворих на хейліти, який заключається в проведенні 10-денного курсу тималіну та ультрафонофорезу на червону окрайку губ рідкої фракції лікувальної грязі.

Для підвищення ефективності місцевої імуномодулюючої терапії у хворих на хейліти з гіперсупресорним зрушенням імунограми (що характерно для осіб, які мешкають на територіях з радіонуклеїдним забрудненням) вперше використано з позитивним клінічним ефектом ентеросорбцію імуносорбенту ГВДМ.

Результати дослідженнь впроваджено в медичному центрі “Медики – Чорнобилю”, м. Євпаторія, Республіканському шкірно-венеричному диспансері м. Сімферополя, Республіканській стоматологічній поліклініці м. Сімферополя і міській стоматологічній поліклініці м. Сімферополя, що підтверджено актами про впровадження: “Використання ультрафонофорезу РФЛГ і тималіну в лікуванні хворих на хейліти”, “Використання комплексної імуномодулюючої терапії в лікуванні хворих на хейліти”, “Клінічна ефективність поєднаного використання РФЛГ, тималіну та ентеросорбентів в лікуванні хейлітів”, використовуються в педагогічному процесі на кафедрі шкірних і венеричних хвороб Кримського державного медичного університету ім.С.І.Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Автором виконано патентний пошук, результати якого висвітлено в розділі “Огляд літератури”, який свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний характер. Автором самостійно проводився відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування і контроль за його ефективністю. Виконано також науковий аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовано основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційного дослідження було повідомлено на: I Національному конгресі дерматологів і косметологів (Донецьк, 2000 р.); II Національному Конгресі дерматологів (Донецьк, 2001 р.); Республіканських науково-практичних конференціях дерматовенерологів (Сімферополь, 1999, 2000 рр.); науковій конференції, присвяченій дню стоматологічного факультету Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського (Сімферополь, 2000 р.); міжкафедральних засіданнях проблемної комісії (Сімферополь, 1999, 2000, 2001 рр.).

Дисертація апробована на спільному засіданні кафедр терапії, мікробіології, інфекційних хвороб та епідеміології, імунології та алергології, дерматовенерології Кримського державного медичного університету ім.С.І.Гергієвського в жовтні 2001 р., на засіданні проблемної комісії “Дерматологія і венерологія” Інституту дерматології і венерології АМН України, Харків в квітні 2002 р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 праць, в тому числі, 5 праць в зареєстрованих ВАК України фахових виданнях (у моноавторстві - 4), 1 стаття – у збірнику наукових праць, 3 – тези доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 123 сторніках машинописного тексту, ілюстрована 27 рисунками та 9 таблицями (із них 22 рисунки і 1таблиця займає площу 11 сторінок), 1 формулою, складається зі вступу, огляду літератури, характеристики матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів особисто одержаних результатів, аналізу одержаних результатів, висновків і практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 189 робіт, з них – 142 вітчизняних і 47 зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під нашим спостереженням перебувало 129 хворих на хейліт, які знаходилися на санаторно-курортному лікуванні в медичному центрі “Медики – Чорнобилю”, м. Євпаторія, за період з 1997 по 2000 рр.

Всі хворі були умовно розділені на дві групи: які постійно мешкають в екологічно сприятливих по радіонуклеїдному забрудненню регіонах (I група) – 60 осіб і II група – з числа осіб, що постійно мешкають на територіях з підвищеним рівнем радіонуклеїдів в результаті аварії на ЧАЕС (Житомирська, Рівенська, Волинська, Вінницька та ін. області України) – 69 осіб. Всі відібрані хворі проходили лікування у вказаному санаторно-курортному закладі.

За класифікацією, запропонованою в 1984 р. Машкиллейсоном А.Л. і Кутіним С.А., нами розглядалася тільки група власне хейлітів.

Основними нозологічними формами хейлітів, за загальноприйнятою в Україні і в більшості країн СНД нозологічною належністю (А.Л. Машкиллейсон, 1983; С.А. Кутін, 1984; О. К. Трофімова, 1994; Т.І. Лемецька, 1997), були: актинічний (36,1%), суха форма ексфоліативного (20,8%) і метеорологічний (20,2%). Інші форми хейлітів (ексудативна форма ексфоліативного, гландулярний і контактний алергічний) займали в сумі 22,9%.

Діагноз “хейліт” ставився на підставі тих або інших достовірних ознак запального ураження червоної окрайки губ, що мало місце в обстежених хворих, згідно з Міжнародною класифікацією хвороб, травм і причин смерті X перегляду (1992).

Підставою для об’єднання в єдині групи хворих на різні форми хейлітів стала однотиповість імунологічних змін форм хейлітів, які вивчалися. Виділений в міжнародній класифікації в окрему нозологічну форму “хейліт ангулярний” нами в число обстежених осіб не включався.

Серед обстежених найбільш часто зустрічались дві вікові групи: від 40-49 років – 42 (32,8%) хворих і від 30-39 років – 37 (29,0%) хворих. Серед обстежених було 70 (54,6%) жінок.

Всім хворим, що поступили на лікування в санаторно-курортний заклад, проводилось комплексне клініко-лабораторне обстеження, включаючи консультації вузьких спеціалістів. Обсяг досліджень дозволяв виключити в осіб, що були обстежені тяжкі соматичні захворювання (ВІЛ-СНІД, онкологічні захворювання, гемобластози та ін.), одним із проявів яких є виражений імунний дисбаланс. Хворі на хейліт з документованою фоновою соматичною патологією аутоімунного характеру (дифузний токсичний зоб, колагенози, ревматизм, гломерулонефрит, цукровий діабет та ін.) в число обстежених осіб не включались.

Осіб, які отримували імунодепресанти і засоби, що відносяться до групи імуномодуляторів, серед обстеженого нами контингенту не було. Контрольну групу (норма) склали 24 здорових донори.

Матеріалом дослідження служила кров.

Для оцінки імунного статусу хворих на хейліт проводили дослідження клітинного і гуморального імунітету: визначення антитіл до нативної ДНК в сироватці крові методом імуноферментного аналізу за Ястребовою Н.Є.(1987); визначення антитіл до нативної ДНК в культурі лімфоцитів периферичної крові за методикою Бененсон Е.В. і співавт. (1981) у власній модифікації; визначення вмісту лімфоцитів, які експресують рецептори до нативної ДНК за допомогою модифікованої реакції розеткоутворення Elliot (1979); визначення циркулюючих імунних комплексів за M.Digeon et al. (1977); тест інгібіції міграції лейкоцитів з тканинним антигеном за M.Soborg, G.Bendixen (1967) і Новіковим Д.К. (1979); визначення вмісту моноцитів, що експресують Fc-рецептори за D.C. Romans et al. (1976); визначення сироваткового імуноглобуліну Е за допомогою імуноферментної тест-системи; визначення субпопуляцій лімфоцитів за диференційованими антигенами (CD3+, CD4 +, CD8+, CD16+) з використанням панелі моноклональних антитіл серії LT підприємства “Сорбент” (Інститут імунології РАМН, Москва).

Для визначення біологічної активності РФЛГ нами використано модифікацію методу Морозова В.Г. і Хавінсона В.Х.(1989) і метод модифікації Е-рецепторів Т-лімфоцитів (реакція Е-розеткоутворення в варіанті “навантажувального тесту”).

Результати досліджень та їх обговорення.

Порівняльний аналіз даних імунологічного обстеження хворих на хейліт показав, що у хворих I групи рівень АТ н-ДНК в сироватці крові не виходить за межі фізіологічного діапазону, а у хворих II групи – підвищений на 45,5% (р<0,05). Якщо розглядати достовірне збільшення сироваткових АТ н-ДНК як прояви аутоімунних процесів, що виходять за рамки фізіологічних реакцій, то у хворих I групи, згідно з одержаними нами даними, порушень в системі елімінації даного способу імунологічного розпізнавання немає. Разом з тим встановлено, що в силу тих або інших умов кислі н-ДНК-зв’язуючі білки в сироватці можуть знаходитися в комплексі з основними і, отже, можуть не виявлятися в імунологічних реакціях при іонній силі реакційного середовища, близького до фізіологічного (В.К. Подгородниченко та співавт., 1982).

В результаті “дублюючого ” (сироваткові АТ н-ДНК ) експерименту по визначенню АТ н-ДНК в культурі лімфоцитів нами встановлено, що у хворих I групи ІІР збільшений на 41,7% (р<0,05), у хворих II групи – на 83,3% (р>0,01). Враховуючи схильність хейлітів до хронізації, можна припустити, що при персистуванні запального процесу створюються умови для взаємодії різних заряджених структур – протеогліканів, лужних білків нейтрофілів, що характерно для порушень в системі імунологічного розпізнавання, основаного на електростатичній взаємодії антигену та антитіла (А.М. Поверенний,1986). Можна також припустити, що у хворих II групи зростання вмісту сироваткових АТ н-ДНК супроводжується більш глибокими, ніж у хворих I групи, аутоімунними розладами.

Підтвердженням цієї думки служить виявлене нами зростання вмісту Е-ДНК-РУЛ у хворих I групи (на 34,0%, р<0,01) та у хворих II групи (на 84,9%, р<0,001, р1<0,01). Можна припустити, що АТ н-ДНК, приєднуючись через специфічний рецептор до мембрани зрілого лімфоциту, індукують на ньому дану специфічність. Надалі специфічні Т-лімфоцити в осередку запалення через вироблення молекул чинників хемотаксису і гальмування міграції втягують в запальний процес велику кількість неспецифічних зрілих лімфоцитів (К.А. Лебедєв, І.Д. Понякіна, 1989).

Результати наших досліджень свідчать про достовірне збільшення рівня ЦІК в периферичній крові у хворих І групи на 34,0% (р<0,005), у хворих ІІ групи – на 51,1% (р<0,001), в порівнянні з відповідними показниками у здорових людей. Треба підкреслити, що утворення ЦІК є гомеостатичною функцією імунітету і в нормі не супроводжується пошкодженням тканин. Пошкоджуючу дію звичайно мають розчинні комплекси, утворені в невеликому надміру антигена (В.І.Пицький і співавт., 1991).

ІК, окрім індукції ГНТ (що не відповідає клінічній картині хейлітів), можуть викликати індукцію ГУТ і блокаду імунологічних механізмів. Так, Т-супресори (збільшення СD8+-клітин виявлено у хворих II групи) стимулюються ІК, а Т-хелпери – пригнічуються (зниження СD4+-лімфоцитів виявлено у хворих I і II груп) (В.В.Серов, 1995). При цьому найважливішою умовою, яка визначає переважну локалізацію реакцій гіперчутливості, є афінітет (локалізуючі властивості) антигена ІК до тканинного антигена, або перехресно реагуючих антигенів. До розвитку ж аутоімунних розладів причетні саме специфічні тканинні (клітинні) антигени.

Результати дослідження ТІМЛ з тканинним антигеном червоної окрайки губ (зразки тканини одержані post mortem при аутопсії) свідчать про зниження ІМ у хворих I групи на 23,3% (р<0,001), у хворих II групи – на 38,5% (р<0,001) і, отже, про виражену клітинно-опосередковану гіперчутливість до тканинного “плацдарму” запального процесу хворих на хейліт – червоної окрайки губ.

Нами виявлено статистично значуще зниження в крові хворих I і II груп вмісту моноцитів, що експресують Fc-рецептори до імуноглобулінів G і M - відповідно на 16,5% (р<0,05) і 34,6% (р<0,001). Зниження експресії (або блокада) основної імунорегулярної молекули – Fc- рецептора на моноцитах – свідчить, перш за все, про порушення процесу розпізнавання чужорідного, процесу опсонізації, процесу кооперації з лімфоцитами і регуляції імунної відповіді в цілому (І.М. Лямперт і співавт., 1984; Hamashima V.,1976). Можна також запропонувати блокаду рецепторного поля моноцитів ЦІК, які через ліганди зв’язуються з Fc-рецепторами мембран, запускаючи тим самим утворення і виділення біологічно активних продуктів (Hume D., Gordon S., 1982). В свою чергу, порушення функціональної активності фагоцитів буде супроводжуватися порушенням елімінації ЦІК. Це свідчить, що клінічні прояви хейліту розвиваються на фоні функціональної недостатності ще однієї ланки клітинного імунітету – фагоцитарного.

Встановлені нами факти, які свідчать про зростання у хворих II групи рівня сироваткового IgE на 15,9% (р<0,05) за сучасними уявленнями припускають участь IgE-залежних реакцій в реалізації ГУТ, що зв’язують з феноменом порушення механізму Т-В-клітинної кооперації, яка підтримує нормальний рівень IgE в організмі (Katz D., 1978). Дані наукової літератури дозволяють зв’язати підвищення рівня антитіл класу Е у хворих II групи безпосередньо з впливом малих доз іонізуючого випромінювання на територіях мешкання (А.А.Чумак, 1998).

Аналіз результатів дослідження СD3+ клітин виявив, що у хворих I групи вміст СD3+ клітин знижений на 17,7% (р<0,05), у хворих II групи – на 29,8% (р<0,001).

Вивчення основних субпопуляцій Т-лімфоцитів показало, що у хворих на хейліт має місце зменшення вмісту субпопуляції Т-хелперів/індукторів: у хворих I групи вміст СD4+ клітин знижений на 20,9% ( р<0,05), у хворих II групи – на 30,4% (р<0,01).

За даними наукового центру радіаційної медицини АМН України, зниження кількості Т-хелперів у населення із забруднених радіонуклеїдами територій, відбувається, переважно, за рахунок Lеu 3а+8-клітин-індукторів антитілогенезу. Нами встановлено, що вміст СD8+ клітин змінений тільки у хворих II групи – підвищений на 27,3% (р<0,01).

Таким чином, у хворих на хейліт виявлено дисбаланс субпопуляційного складу Т-лімфоцитів по типу відносної (у хворих I групи) або абсолютної (у хворих II групи) гіперсупресії. Треба підкреслити, що саме для відносного гіперсупресорного варіанта імунодефіциту характерна схильність до хронізації і рецидивуючого перебігу захворювань запального генезу (В.М. Фролов, Г.Н. Дранник, 1998). В результаті вказаних зрушень субпопуляційної організації імунокомпетентних клітин у хворих на хейліт формується дисбаланс хелперносупресорного співвідношення: у хворих І групи ІРІ знижений до 1,5±0,2 (р<0,05), у хворих ІІ групи – до 1,1±0,1 (р<0,001), при нормі 2,1±0,2. Одержані нами результати дослідження субпопуляційного складу Т-лімфоцитів у хворих II групи, в цілому, відповідають і літературним даним: в осіб, які були піддані впливу малих доз іонізуючого випромінювання у віддалені строки після аварії (дослідження проводилось в 1996 році) зростав вміст СD8+-лімфоцитів за рахунок, перш за все, істинно супресорних клітин (А.А. Чумак, 1998).

У хворих I і II груп виявлено достовірне зниження вмісту природних кілерів (ПК): показник СD16+ у них знижений на 15,0-19,6% (р<0,001). Зниження природної кілерної активності лімфоцитів як можливий фактор розвитку аутоімунних процесів визначається багатьма дослідниками (Йегер Л., 1990; В.В. Серов, В.С. Паукова 1995; Mackey I., 1987; Shoenfeld Y., 1989).

Таким чином встановлено, що в осіб, які страждають на хейліти, мають місце патологічні аутоімунні процеси, які характеризуються збільшенням вмісту АТ н-ДНК, сенсибілізацією лімфоцитів до аутоатигену, зростанням рівня ЦІК і дисфункцією імунної системи перш за все в зв’язку з дисбалансом регуляторних механізмів. За умови ж, що дані аутоімунні процеси не приводять до розвитку клінічно “окресленого” аутоімунного захворювання, можна стверджувати, що в патогенезі патологічного стану організму (при якому виникає і протікає хейліт) вони відіграють вторинну роль, будучи важливим, але не вирішальним патогенетичним чинником. На користь даної наукової концепції свідчать численні дослідження, які документують участь вторинних аутоімунних порушень в патогенезі основних соматичних (не аутоімунної природи) захворювань, проаналізовані в монографії Чернушенко Є.Ф. і співавт. (1985).

В експерименті in vitro з використанням навантажувальних тестів нами встановлено, що РФЛГ достовірно підвищує число Еа-рецепторів (попередньо зруйнованих трипсином), експресуючих Т-лімфоцитами під впливом тималіну. В другому експерименті, який характеризує вплив РФЛГ на левамізол-опосередковане усунення модифікації мембрани Т-лімфоцитів, нами також отримано доказ імуноактивних властивостей РФЛГ, що реалізуються через підвищення чутливості клітин до дії біологічно активних чинників тимусу.

Таким чином, нами встановлено, що РФЛГ підвищує чутливість Т-лімфоцитів до дії тимозиноподібних біологічно активних чинників тимусу, що є науковим обгрунтуванням використання РФЛГ в лікуванні хейлітів.

Зважаючи на ці факти, нами запропоновано метод поєднаного застосування тималіну (внутрішньом’язово в розведенні 5 мг тималіну в 1 мл ізотонічно розчину натрію хлориду) та ультрафонофорезу рідкої фракції лікувальної грязі (апарат ЛОР-1А., параметри фізіотерапевтичного впливу: частота ультразвукових коливань – 880 кГц, інтенсивність 0,4 Вт/см2, режим генерації – безперервний, час впливу 5 хвил) курсом 10 процедур. Нанесення рідкої фракції лікувальної грязі здійснювалось безпосередньо на червону окрайку губ кілька разів в ході процедури. Результат лікування хейліту оцінювався як “позитивний” в тих випадках, коли мало місце повне зникнення дифузної застійної гіперемії, корок, лусочок, сверблячки, ерозій, ділянок ороговіння (в ряду випадків були залишкові зміни у вигляді легкої гіперемії окремих ділянок червоної окрайки губ без ознак запального набряку). В тих випадках, коли при виписці із санаторію у хворих спостерігалась гіперемія червоної окрайки губ з явищами запального набряку, а також інші перелічені вище симптоми хейліту, результат лікування розцінювався як “відсутність ефекту”.

Нами встановлено, що використання тільки однієї РФЛГ для місцевого лікування хейліту (1 група – 24 хворих на хейліт, 10 із яких постійно мешкали в екологічно несприятливих по радіонуклеїдному забрудненню регіонах, 14 – в екологічно сприятливих.) має клінічний ефект у 60,0% випадків. Застосування ж тималіну і фонофорезу РФЛГ (2 група – 37 хворих на хейліт, із яких 15 – постійно мешкали в екологічно несприятливих по радіонуклеїдному забрудненню регіонах, 22 – в екологічно сприятливих регіонах) підвищує ефективність лікування до 81,1% випадків. В групі контролю (3 група – 16 хворих, із яких – 7 хворих були з екологічно несприятливих по радіонуклеїдному забрудненню регіонів, 9 – з екологічно сприятливих) за результатами клінічного спостереження при виписці із санаторію тільки у 4 (25,0%) мала місце регресія клінічних проявів хейліту, яка відповідала “позитивному” клінічному ефекту лікування.

Таким чином, нами доведено достатньо високу ефективність клінічного застосування тималіну і фонофорезу РФЛГ.

За результатами клінічної ефективності лікування хейліту хворі 2 групи вже ретроспективно були розподілені ще на дві групи (2а і 2б) і у них було проведено порівняльний аналіз імунного статусу до початку лікування (обстеження проводилось при надходженні в санаторно-курортний заклад) і після. Цей аналіз свідчить, що у хворих 2а групи (позитивний результат лікування) і 2б групи (відсутність ефекту від лікування) статистично достовірно відрізняються між собою тільки два відповідних показника: показники АТ н-ДНК і СD8+ у хворих 2б групи достовірно вище, ніж у хворих 2а групи.

Вказані особливості, на нашу думку, можна використати як лабораторний симптомокомплекс, який дозволяє прогнозувати ефективність поєднаного лікування хейліту тималіном і рідкою фракцією лікувальної грязі, і, таким чином, здійснювати відбір пацієнтів для цього виду лікування. У хворих на хейліт з дисбалансом субпопуляційного складу Т-лімфоцитів по типу абсолютної гіперсупресії в поєднанні з підвищеним рівнем АТ н-ДНК використання ультрафонофорезу рідкої фракції лікувальної грязі і тималіну не має позитивного клінічного ефекту. Треба підкреслити, що подібний варіант імунного дисбалансу характерний для хворих II групи, які постійно мешкають на територіях з підвищеним рівнем радіонуклеїдів. Можна припустити, що вказані особливості системної імунної дисрегуляції “перешкоджають” імуномодулюючому впливу лікувального комплексу тималіну і рідкої фракції лікувальної грязі in loko morbi.

З метою корекції системних порушень імунного статусу у хворих на хейліт з вихідно підвищеними рівнями СD8+ і АТ н-ДНК нами було розроблено курс поєднаного застосування ентеросорбції імуносорбенту ГВДМ - гемосорбенту вуглецевого, що містить ДНК, біоспецифічного (в складі якого 0,6 мг високополімерної тимічної ДНК теляти на 1,0 мг вугілля СКН-2К, виробництва Київського державного інституту експериментальної патології, онкології і радіології ім. Р.Є. Кавецького АН України), по 10,0 мл сорбційної маси 3 рази на день 10 днів, тималіну та ультрафонофорезу РФЛГ. В результаті клінічного застосування вказаної лікувальної методики (4 група – 35 хворих, в яких при надходженні в санаторно-курортний заклад було виявлено підвищений вміст в крові СD8+-лімфоцитів і АТ н-ДНК), встановлено у 22 хворих (62,8%) “позитивний” результат лікування, в інших 13 (37,2%) хворих – як “без ефекту”, що свідчить про високу клінічну ефективність даного методу. Ретроспективно було проведено порівняльний аналіз показників імунітету у хворих з позитивним результатом лікування хейліту (умовно об’єднаних в 4а групу) та у хворих, в яких не було досягнуто позитивного ефекту від лікування (4б група) (рис.1, 2).

Рис. 1 Динаміка показників CD8+,% під впливом лікування у хворих 4-ї групи, після застосування УФФ РФЛГ, тималіну та ГВДМ

Рис. 2 Динаміка показників АТ н-ДНК, ІІР під впливом лікування у хворих 4-ї групи, після застосування УФФ РФЛГ, тималіну та ГВДМ

Аналіз цих даних свідчить, що у хворих 4а групи під впливом вказаного курсу лікування, поруч з позитивною клінічною динамікою, статистично достовірно знижується як вміст СD8+-лімфоцитів (на 29,8%, р<0,05), так і вміст АТ н-ДНК (на 50,0%, р<0,01). У хворих же 4б групи достовірної динаміки вмісту СD8+-клітин і рівня АТ н-ДНК під впливом лікування не виявлено.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в вивченні особливостей імунопатологічних механізмів розвитку власне хейлітів і розробки етіопатогенетичного комплексного лікування, що включає імуномодулюючу терапію з використанням ентеросорбції і рідкої фракції лікувальної грязі.

1. Показано, що запальні захворювання червоної окрайки губ, які відносяться до групи власне хейлітів, характеризуються відносним супресорним імунодефіцитом (у хворих 1 групи показник СD4 +- знижений до 35,63,0%, р<0,05, вміст СD8+- не виходить за межі фізіологічного діапазону) в поєднанні з клітинно-опосередкованою гіперчутливістю до тканин червоної окрайки губ (ІМ у хворих 1 групи складає 76,74,6%,p<0,001, у хворих ІІ групи –61,52,3%, p<0,001), зростанням рівня циркулюючих імунних комплексів (рівень ЦІК підвищений у хворих І групи на 34,0%, р<0,05, у хворих ІІ групи на 51,1% p<0,001), зниженням функціональної активності моноцитів (ЕА-РОМ у хворих І групи знижено на 16,5%, р<0,05, у хворих II на 34,6%, p<0,001) і природної кілерної активності (вміст ПК у хворих І групи знижений до 13,00,5%, p<0,001, у хворих ІІ групи –до 12,30,4, p<0,001).

2. Встановлено, що в осіб, які мешкають на територіях з радіонуклеїдним забрудненням, хейліти виникають і протікають на фоні більш глибокого імунного дисбалансу, що характеризується включенням IgE-залежної реакції ( у хворих ІІ групи вміст сироваткового IgE підвищений до 126,04,8 кЕ/л, р<0,05), абсолютною гіперсупресією (у хворих ІІ групи вміст СD4 +-лімфоцитів знижений до 31,33,1%, р< 0,01, вміст СD8 +-лімфоцитів збільшений на 27,3%, р<0,01), більш вираженою сенсибілізацією лімфоцитів до тканин червоної окрайки губ.

3. В експерименті in vitro встановлено, що рідка фракція лікувальної грязі озера Саки підвищує здатність тимозиноподібних біологічно активних чинників тимуса впливати на модифікацію Е- та Еа- рецепторів Т-лімфоцитів хворих на хейліт, що стало патофізіологічним обгрунтуванням місцевого використання рідкої фракції лікувальної грязі в лікуванні хворих на хейліт.

4. Показано клінічну ефективність (81,1%) комплексного застосування, патофізіологічно обгрунтованого in vitro, рідкої фракції лікувальної грязі і тималіну при лікуванні хворих на хейліт з вираженим імунним дисбалансом.

5. Для лікування хворих на хейліт з дисбалансом субпопуляційного складу Т-лімфоцитів по типу абсолютної гіперсупресії в поєднанні з підвищеним рівнем АТ н-ДНК розроблено спосіб ефективного комплексного застосування сорбентів, які містять н-ДНК (ентеросорбція), тималіну і рідкої фракції лікувальної грязі (Позитивний результат лікування досягнутий у 62,8% випадків).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для лікування хворих власне хейлітами з фізіологічним рівнем АТ н-ДНК і СD8+-лімфоцитів в периферичній крові рекомендується використовувати 10-денний курс (по 1 процедурі на день) ультрафонофорезу (з використанням апарату ЛОР-1А, частота ультразвукових коливань 880 кГц, інтенсивність 0,4 Вт/см2, режим генерації безперервний, час впливу 5 хвил) рідкої фракції лікувальної грязі (1 мл) і розчин тималіну (5 мг в 1 мл) парентерально.

2. Для лікування хворих власне хейлітами з підвищеним рівнем АТ н-ДНК (на 50% і більше) і СD8+-лімфоцитів (на 33% і більше) в периферичній крові вказаний в п.2 курс місцевої та імуномодулюючої терапії рекомендується проводити в поєднанні з 10-денним курсом ентеросорбції імуносорбентом ГВДМ (по 10,0 мл сорбційної маси 3 рази на день між прийомами їжі, запиваючи 100,0 мл кип’яченої води кімнатної температури).

СПИСОК ОПУБЛIКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Мужецкая Н.И. Хейлит: диагноз или симптом? // Таврический медико – биологический вестник. – 1999. –№1-2. – С.158 – 163.

2. Мужецкая Н.И. Влияние жидкой фракции лечебной грязи на тималин- и левамизол-опосредованное восстановление Е-розеткообразования в эксперименте in vitro. // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2000. – №1. – С. 15-18.

3. Мужецька Н.І. Роль аутоімунних реакцій в патогенезі хейліту // Інфекційні хвороби. – 2000. – №4. – С.46-49.

4. Мужецкая Н.И. Клиническая эффективность сочетанного использования ЖФЛГ, тималина и энтеросорбентов в лечении больных хейлитом // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2001. – №1. – С.86-88.

5. Мужецкая Н.И., Родин Ю.А. Иммунный потенциал крови у больных хейлитами // Журнал дерматологии и венерологии. – 2001. – №3. – С.63-66.

6. Мужецкая Н.И. Роль иммунного дисбаланса в патогенезе хейлитов // “Торсуевские чтения” : Сб. науч.-практ. работ. – Вып. 2. – Донецк. – 2000. – С. 69 –72.

7. Мужецкая Н.И. Экспериментальное обоснование использования жидкой фракции лечебной грязи озера Саки в дерматокосметологии // Сучаснi питання дерматокосметологii : Тез.докл. 1-го Национального конгр. дерматологов и косметологов. –Донецк. – 2000. – С.18.

8. Мужецкая Н.И. Иммунопатологические механизмы развития хейлитов. //Матер. 3-го съезда иммунологов и аллергологов СНГ. – Сочи. –2000. – Т.1, №2. – С. 121(307).

9. Мужецкая Н.И. Хейлит как “причина” нарушений иммунитета или хейлит как “результат” определенного дисбаланса иммунной системы //Сучаснi питання: Тез.докл. 2-го Национального конгр. дерматологов. – Донецк. – 2001. – С.70.

АНОТАЦІЯ

Мужецька Н.І. Імунний гомеостаз хворих на хейліти та його корекція з урахуванням виявлених порушень. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби. – Інститут дерматології та венерології АМН України, Харків, 2002.

В роботі наведені результати імунологічного обстеження 129 хворих на хейліт в результаті чого встановлено, що запальні захворювання червоної окрайки губ, які відносяться до групи власне хейлітів, характеризуються відносним супресорним імунодефіцитом в поєднанні з клітинно-опосередкованою гіперчутливістю до тканин червоної окрайки губ, зростанням рівня циркулюючих імунних комплексів, зниженням функціональної активності моноцитів і природної кілерної активності.

В експерименті in vitro встановлено патофізіологічне обгрунтування комплексного місцевого використання рідкої фракції лікувальної грязі і тималіну.

Для лікування хворих на хейліт з дисбалансом субпопуляційного складу Т – лімфоцитів по типу абсолютної гіперсупресії в поєднанні з підвищеним рівнем АТ до н-ДНК розроблено спосіб поєднаного застосування сорбентів, що містять н-ДНК (ентеросорбція), тималіну та ультрафонофорезу рідкої фракції лікувальної грязї і підтверждено його клінічну ефективність.

Ключові слова: хейліт, патогенез, імунний дисбаланс, відносна та абсолютна гіперсупресія, рідка фракція лікувальної грязі.

АННОТАЦИЯ

Мужецкая Н.И. Иммунный гомеостаз больных хейлитами и его коррекция с учетом выявленных нарушений. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности – 14.01.20. – кожные и венерические болезни. – Институт дерматологии и венеролоогии АМН Украины, Харьков, 2002.

Диссертация посвящена изучению роли иммунопатологических механизмов развития собственно хейлитов и методов их эффективной коррекции. Впервые у больных хейлитами изучена система элиминации иммунологического распознавания, представленная антителами к нативной ДНК, дана сравнительная характеристика иммунного потенциала больных хейлитами из экологически благоприятных и неблагоприятных (по радионуклеидному загрязнению в результате аварии на ЧАЭС) территориальных регионов, выявлены новые иммуноактивные свойства ЖФЛГ и обосновано ее применение в лечении больных хейлитами.

В работе приведены результаты иммунологического обследования 129 больных хейлитом, постоянно проживающих в экологически благоприятных и неблагоприятных по степени радионуклеидного загрязнения территориальных регионах, результаты экспериментального исследования влияния жидкой фракции лечебной грязи на модификацию Е- и Еа-рецепторов Т-лимфоцитов.

Установлено, что воспалительные заболевания красной каймы губ, относящиеся к группе собственно хейлитов, характеризуются относительным супрессорным иммунодефицитом в сочетании с клеточно-опосредованной гиперчувствительностью к тканям красной каймы губ, возрастанием уровня циркулирующих иммунных комплексов, снижением функциональной активности моноцитов и естественной киллерной активности.

Показано, что в группе больных, постоянно проживающих на территориях с повышенным уровнем радионуклеидов, хейлиты возникают и протекают на фоне более выраженного иммунного дисбаланса с включением IgЕ-зависимой реакции, абсолютной гиперсупрессией, более выраженной сенсибилизацией к тканям красной каймы губ.

В эксперименте in vitro установлено, что жидкая фракция лечебной грязи озера Саки повышает способность тимозиноподобных активных факторов тимуса влиять на модификацию Е- и Еа – рецепторов Т-лимфоцитов больных хейлитом (повышает чувствительность Т-лимфоцитов к действию тимозиноподобных биологически активных факторов тимуса), что явилось патофизиологическим обоснованием комплексного местного использования жидкой фракции лечебной грязи (ультрафонофорез с использованием аппарата ЛОР - 1А, частота ультразвуковых колебаний 880 кГц, интенсивность 0,4 Вт/см2, режим генерации непрерывный, время воздействия - 5 минут) и тималина (5 мг тималина в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида). Клиническая эффективность применения данного метода составила 81,1 %.

Для лечения больных хейлитом с дисбалансом субпопуляционного состава Т – лимфоцитов по типу абсолютной гиперсупрессии в сочетании с повышенным уровнем CD8+ и АТ к н-ДНК разработан способ сочетанного применения н-ДНК-содержащих сорбентов (энтеросорбции) - ГУДС по 10,0 мл сорбционной массы 3 раза в день, 10 дней, тималина и ультрафонофореза жидкой фракции лечебной грязи. В результате применения указанной лечебной методики у 35 больных показано, что клиническая эффективность данного метода составила 62,8 % случаев.

Результаты проведенных исследований позволяют осуществлять прогноз и отбор пациентов для комплексного лечения, повысить эффективность лечения хейлитов, что дает основания рекомендовать приведенные методики для внедрения в практику учреждений здравоохранения.

Ключевые слова: хейлит, патогенез, иммунный дисбаланс, относительная и абсолютная гиперсупрессия, жидкая фракция лечебной грязи, ультрафонофорез, тималин.

RESUME

Mujetskaya N.I. Immune homeostasis with patients with cheilitis and its correction throught the discovered disbalances. - Manuscript.

Thesis for degree of the candidate of medical sciences in speciality 14.01.20 - dermatology. - Institute of dermatology and venereology AMS, Kharkov, 2002.

The results of immunologycal examination of 129 patients with cheilitis are presented in this dissertation.

It was established that disbalance of subpopulations of T-lymphocytes as a relative suppression immunodeficiency with cell-mediated i. hypersensibility to the tissue of lip red border, increasing of the level of circulate immune complexes, decreasing of functial activity of monocytes and natural killers characterize the inflammable disease of the lip red border belongs to groupe of own chelitis.

In experiment in vitro it was established the scintific basis of CMLF usage in treatment of patients with cheilitis.

In the treatment of patients with cheilitis with disbalanses subpopulations of structure of T-lymphocytes as absolute hypersupression in a combination with the increased level antibodies to the n-DNA the way of complex application of CMLF, thymalin and DNA-containing sorbents (enterosorbtion) is developed