МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ОСЬОДЛО Галина Василівна

УДК 616.34-008.87:616.36/.37-08

ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОК ПОРУШЕННЯ КИШКОВОГО МІКРОБІОЦЕНОЗУ ТА ЗАХВОРЮВАНЬ ГЕПАТОПАНКРЕАТОБІЛІАРНОЇ ЗОНИ У ХВОРИХ ВІЙСЬКОВОСЛУЖБОВЦІВ І ЦИВІЛЬНИХ ТА МОЖЛИВІ ШЛЯХИ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ КОРЕКЦІЇ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській військово-медичній академії МО України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

ДЕГТЯРЬОВА Ірина Іванівна,

Українська військово-медична академія МО України,

професор кафедри військової терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

МІЩУК Василь Григорович,

Санаторій “Дністер” Укрпрофоздоровниці

(м. Моршин), головний лікар

доктор медичних наук, професор

ДЕЙНЕКО Ніна Федорівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України,

професор кафедри гастроентерології

Провідна установа: Інститут терапії АМН України,

відділ гастроентерології

Захист відбудеться “30” квітня 2002р. о 13.00 на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий “21” березня 2002р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор ОРИНЧАК М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Висока частота та існуюча тенденція до зростання захворювань гепатопанкреатобіліарної зони і кишечника зумовлюють соціально-медичне значення вивчення механізмів їх виникнення, питань ранньої діагностики, профілактики і лікування. Мікробіоценоз кишечника є одним із центральних механізмів регуляції метаболічних процесів у організмі людини і тварин, які відповідальні за ряд життєво-важливих функцій організму (В.М. Бондаренко и соавт., 1997, 1998; И.И. Дегтярева, 1999, 2000; K.I. Vanberge-Henegouven et al.,1997, J.E. Wells et al.,2000, I.I. Degtjaryova, 2001). Усунення дисбіотичних зрушень кишечника дає можливість управляти патогенетичними змінами метаболізму в організмі при захворюваннях внутрішніх органів (В.М. Бондаренко и соавт., 1997; И.И. Дегтярёва и соавт.,1999-2001; F. Berr et al.,1996; G.Paumgartner,1996). Особливої уваги заслуговує взаємозв’язок порушень мікропейзажу товстої кишки з підвищенням росту протеолітичної флори, зокрема клостридій, і пригніченням росту цукролітичної флори із формуванням фізико-хімічної і хірургічної стадій холестеринового калькульозу (Х.Х. Мансуров и соавт., 1993; K.I. Vanberge-Henegouven et al.,1997; J.E. Wells et al., 2000). Актуальним є дослідження взаємозв’язку розвитку кишкового дисбактеріозу при хронічному панкреатиті із екзокринною недостатністю середнього і важкого ступеня перебігу (И.И. Дегтярева,1992,2000; Н.Б. Губергриц, 1998,2000), оскільки вивчення і наукове обґрунтування лікувальних рекомендацій безпосередньо пов’язано з ефективністю лікування і послідуючим перебігом захворювання. Актуальним і недостатньо вивченим сьогодні є дослідження взаємозв’язку та ефективності лікування хворих на хронічні токсичні гепатити алкогольної і радіаційної етіології у поєднанні із кишковим дисбактеріозом (И.И. Дегтярева и соавт.,1990-1993, 2001; Е.Г. Ходосевич,1997). Розробка лікувальних рекомендацій, заснованих на вивченні взаємозв’язку дисбактеріозу кишечника, дифузних захворювань печінки, жовчного міхура і підшлункової залози безперечно веде за собою підвищення ефективності лікування поєднаної патології, зменшення ускладнень та важких форм захворювання і покращання якості життя хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Матеріали дисертації є фрагментами комплексної науково-дослідної роботи “Взаємозв`язок порушень кишкового мікробіоценозу та захворювань гепатопанкреатобіліарної зони у військовослужбовців” Української військово-медичної академії (№ державної реєстрації 0101U007839).

Мета дослідження: Оптимізація методів діагностики та лікування хворих (військовослужбовців і цивільних) на кишковий дисбактеріоз у поєднанні із захворюваннями гепатопанкреатобіліарної зони на підставі аналізу взаємозв`язку порушень інтестинального мікропейзажу, літогенних властивостей жовчі, функціонального стану гепатоцитів і екзокринної функції підшлункової залози.

Задачі дослідження:

1. Встановити особливості та частоту поєднання кишкового дисбактеріозу і фізико-хімічної та хірургічної стадій холестеринового калькульозу у хворих військовослужбовців і цивільних.

2. Розробити лікувальні рекомендації хворим на кишковий дисбактеріоз у поєднанні із захворюваннями жовчного міхура.

3. Виявити особливості та частоту поєднання хронічного панкреатиту з екзокринною недостатністю підшлункової залози і кишкового дисбактеріозу у хворих військовослужбовців і цивільних.

4. Розробити лікувальні рекомендації хворим на хронічний панкреатит із зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози, що супроводжується кишковим дисбактеріозом.

5. Встановити особливості клінічного перебігу хронічних токсичних гепатитів, що супроводжуються дисбактеріозом кишечника і супутніми захворюваннями жовчного міхура та розробити лікувальні рекомендації таким хворим.

6. Виявити наявність зв’язку між захворюваннями кишечника, асоційованими з кишковим дисбактеріозом, і жовчного міхура на основі архівних даних.

7. Встановити частоту наявності кишкового дисбактеріозу у військовослужбовців строкової служби ІІІ періоду і розробити рекомендації для цієї категорії військових.

Об?єкт дослідження. Хворі на синдром подразненої товстої кишки і хронічний невиразковий коліт, асоційовані з дисбактеріозом кишечника, у поєднанні із захворюваннями гепатопанкреатобіліарної зони.

Предмет дослідження. Бактеріограма калових мас, показники літогенних властивостей жовчі, зовнішньосекреторної функції підшлункової залози, детоксичної функції печінки, перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, методи їх корекції у хворих на дисбактеріоз кишечника.

Методи дослідження. З метою вивчення взаємозв?язку дисбактеріозу кишечника і захворювань гепатопанкреатобіліарної зони хворим проводили дослідження копрокультури на дисбактеріоз, зовнішньосекреторної функції підшлункової залози в базальних і стимульованих умовах із вивченням гідрокарбонатної лужності та активності ліпази в порції “А” дуоденального вмісту, в порціях “В” і “С” - літогенних властивостей жовчі. Про детоксичну функцію печінки судили по активності аргінази крові; про активність перекисного окислення ліпідів – по концентрації малонового діальдегіду; стан системи антиоксидантного захисту визначали по активності супероксиддисмутази.

Наукова новизна одержаних результатів полягає в тому, що вперше показано взаємозв’язок дисбактеріозу кишечника 1-3 ступеня, особливо клостридійового, із розвитком холестеринового калькульозу. При цьому доведена необхідність застосування пре-, пробіотиків та антимікробних препаратів у поєднанні із сучасними холеретиками, спрямованими на зниження літогенних властивостей жовчі. Встановлено, що диференційоване використання вищезгаданих лікувальних комплексів приводить до повної нормалізації мікробно-асоціативних зв’язків і зниження літогенних властивостей жовчі.

Виявлено, що при хронічному панкреатиті із екзокринною недостатністю підшлункової залози розвиток кишкового дисбактеріозу залежить від важкості перебігу основного захворювання; при цьому лікувальні комплекси повинні складатись з урахуванням обох захворювань. Встановлено, що у цивільних хворих на хронічний панкреатит кишковий дисбактеріоз спостерігається у 86% випадків і на 9% частіше – у хворих військовослужбовців, але переліковані взаємовідносини захворювань та ефективність запропонованих лікувальних комплексів, не відрізняються у військових і цивільних хворих.

Встановлено, що як у хворих на алкогольну хворобу, так і в ліквідаторів аварії на ЧАЕС, кишковий дисбактеріоз часто поєднується із хронічним гепатитом та фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу. Показано, що у цих хворих на тлі хронічного радіаційного гепатиту має місце зниження детоксичної функції печінки і виражене пригнічення її холесекреторної функції, що необхідно враховувати при застосуванні лікувальних комплексів. Аналогічні, але менш виражені зміни виявлені при хронічних алкогольних гепатитах.

На основі аналізу архівних історій хвороб військовослужбовців і цивільних показано безпосередній взаємозв’язок функціональних та органічних захворювань товстої кишки і захворювань жовчного міхура. Вперше встановлено наявність хронологічного зв’язку між кишковим дисбактеріозом 1-3 ступеня і розвитком фізико-хімічної та хірургічної стадій холестеринового калькульозу, що підтвердило дані наших власних досліджень.

Вперше виявлено, що у практично здорових солдатів другого року служби при дослідженні у них бактеріограми калових мас у 77% наявний кишковий дисбактеріоз, що може призводити у подальшому до розвитку важких форм цього захворювання, а також фізико-хімічної стадії холестеринового калькульозу.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено алгоритм прогнозування подальшого клінічного перебігу захворювань кишечника та гепатопанкреатобіліарної зони при кишковому дисбактеріозі у хворих військовослужбовців та цивільних. Показано, що комбіноване застосування патогенетичної диференційованої терапії при поєднанні кишкового дисбактеріозу із захворюваннями печінки, жовчного міхура і підшлункової залози сприяє більш швидкому досягненню клінічної ремісії і перешкоджає розвитку тяжких форм захворювань.

Вивчено вплив лікувальних комплексів, що складаються: із пре- і пробіотиків (при необхідності антимікробних препаратів) та холеретиків рослинного походження у хворих на синдром подразненої товстої кишки і хронічний невиразковий коліт, асоційованих з кишковим дисбактеріозом, в поєднанні із фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу. Проведено оцінку лікувальних комплексів, що складаються із препаратів панкреатичних ферментів, антигіпоксантів, пре- і пробіотиків, а при необхідності антимікробних препаратів у хворих на хронічний панкреатит із зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози і супутнім кишковим дисбактеріозом. Вивчено вплив лікувальних комплексів, що складаються із силімариновмістких гепатопротекторів-антиоксидантів, в тому числі і таких, що містять холеретичні компоненти, пребіотиків, пробіотиків та антимікробних засобів у хворих на хронічні токсичні гепатити радіаційної і алкогольної етіології у поєднанні із кишковим дисбактеріозом і хронічним холециститом з літогенними властивостями жовчі.

Розроблено практичні рекомендації для профілактики і лікування дисбактеріозу кишечника у військовослужбовців строкової служби ІІІ періоду на основі вивчення бактеріограми калових мас та аналізу ефективності лікувальних комплексів, запропонованих для лікування кишкового дисбактеріозу.

Впровадження результатів дослідження. Отримані результати дисертації включені в лекції, семінарські і практичні заняття з курсу “Гастроентерологія” для підготовки інтернів, магістрів, лікарів, які проходять курс спеціалізації на кафедрі військової терапії Української військово-медичної академії та на кафедрі післядипломної освіти лікарів-терапевтів Української медичної стоматологічної академії. Схеми корекції кишкового дисбактеріозу, фізико-хімічної стадії холестеринового калькульозу, зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози, холесекреторної функції печінки у пацієнтів із захворюваннями гепатопанкреатобіліарної зони і товстої кишки впроваджені в практику роботи терапевтичних відділень Головного військового клінічного госпіталю, гастроентерологічних відділень 411 Одеського військового госпіталю, обласної клінічної лікарні м. Києва та обласної клінічної лікарні м. Полтави, Центральної поліклініки МВС України.

Особистий внесок здобувача. Розроблено програму і методологію дослідження. Протягом 1997-2001 рр. провела обстеження хворих згідно з розробленою програмою. Самостійно провела аналіз всього первинного матеріалу, сформулювала основні положення і висновки дисертації.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження доповідались та обговорювались на кафедрі військової терапії Української військово-медичної академії 8 жовтня 1999р., 1 вересня 2000р., на засіданнях терапевтичного товариства: обласних – в м. Києві (16 березня 2000р.), в м. Одесі (23 травня 2000р.), в м. Івано-Франківську (22 січня 2001р.); міському – в м. Києві (25 квітня 2000р.); міжрайонному - в м. Бородянці (6 квітня 2000р.); на конференціях молодих вчених Української військово-медичної академії 4 червня 1999р. та 2 червня 2000р., на ІІ конгресі гепатологів України (22 вересня 2000р.), на регіональній науково-практичній конференції в м.Львові (19 жовтня 2000р.), на ІІІ Республіканській науково-практичній конференції в м.Харкові (17 листопада 2000р.), на 36 засіданні Європейської асоціації гепатологів в м.Празі (19 квітня 2001р.), на міжнародній науково-практичній конференції в м.Полтаві (18 жовтня 2001р.), на науково-практичній конференції з міжнародною участю в м. Вінниці (7 лютого 2002р.). Апробація дисертаційної роботи була проведена на спільному засіданні кафедри військової терапії, кафедри військової загальної практики і сімейної медицини, кафедри військової токсикології, радіології і медичного захисту Української військово-медичної академії та кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 робіт, 12 з яких у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Основні матеріали дисертації викладено на 150 сторінках машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, 8 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел – 267 кирилицею та 95 латиною, додатків, 8 рисунків та 20 таблиць.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. В основу роботи покладено обстеження 391 особи, із них було 202 військовослужбовців та 189 цивільних; крім того піддано аналізу 106 архівних історій хвороб. 366 хворих розподілялись наступним чином: 19 - мали дисбактеріоз кишечника у поєднанні з дискінезіями жовчовивідних шляхів, 79 – дисбактеріоз кишечника у поєднанні з хронічним холециститом, 15 – дисбактеріоз кишечника у поєднанні з жовчнокамяною хворобою, 22 – дисбактеріоз кишечника у поєднанні з хронічним токсичним гепатитом алкогольної (9) і радіаційної (13) етіології, 24 – дисбактеріоз кишечника у поєднанні з хронічним токсичним гепатитом алкогольної (12) і радіаційної (12) етіології та хронічним холециститом, 72 - хронічний панкреатит із екзокринною недостатністю підшлункової залози з наявністю кишкового дисбактеріозу, 59 хворих мали дисбактеріоз кишечника без супутньої патології, 10 – дискінезії жовчовивідних шляхів, 22 – хронічний холецистит, 36 – хронічний токсичний гепатит алкогольної (12) і радіаційної (24) етіології, 8 хворих мали хронічний панкреатит. Контрольну групу склали 25 практично здорових осіб. Хворі порівняні за статтю і віком. При роботі з архівними даними було проаналізовано історії хвороб 28 хворих на синдром подразненої товстої кишки, асоційований з кишковим дисбактеріозом, у поєднанні з дискінезіями жовчовивідних шляхів, 62 хворих на хронічний невиразковий коліт, асоційований з дисбактеріозом кишечника, із супутнім хронічним холециститом, 16 хворих на хронічний невиразковий коліт, асоційований з кишковим дисбактеріозом, і супутньою ЖКХ. Всім обстеженим проводилось дослідження копрокультури на дисбактеріоз за методикою Р.В. Епштейн-Литвак та Ф.Л. Вільшанської (1977). Визначення зовнішньосекреторної функції підшлункової залози в базальних і стимульованих умовах проводили за методикою І.І. Дегтярьової (1992) і вивчали гідрокарбонатну лужність та активність ліпази у порції “А” дуоденального вмісту. В порціях “В” і “С” проводили дослідження літогенних властивостей жовчі: рівнів холестерину (ХС), жовчних кислот (ЖК) та холато-холестеринового коефіцієнту (ХХК) за методикою Л.Л.Громашевської і співавт. (1982). Про детоксичну функцію печінки судили по активності аргінази крові, яку вивчали за методикою В.А.Храмова, Г.Г. Листопад (1973) у модифікації І.І. Дегтярьової, І.М. Скрипника (2000); про активність перекисного окислення ліпідів – по концентрації малонового діальдегіду (МДА), яку визначали за методикою І.І. Стальної, Т.Г.Гаришвілі (1977); стан системи антиоксидантного захисту визначали по активності супероксиддисмутази (СОД) за методикою H.P. Mirsa, J. Fredovich (1972). Для лікування обстежених хворих на кишковий дисбактеріоз були використані наступні фармакологічні препарати: пребіотик хілак-форте, пробіотики – лінекс, біфіформ, окарин, антимікробний препарат інтетрикс, антибіотик клацид (кларитроміцин). При лікуванні хворих на хронічні холецистити застосовувались сучасні холеретичні препарати: настоянка складна Панкова, холагогум і фебіхол. У хворих на хронічні токсичні гепатити призначали силімариновмісткі гепатопротектори – легалон, гепабене та гепатофальк-планта. Для лікування хворих на хронічні панкреатити застосовували препарати ферментів підшлункової залози – креон і фестал. Всі препарати призначали в загальноприйнятих дозах.

Результати проведених досліджень обробляли за допомогою методів варіаційної статистики. Достовірність різниці при порівнянні середньоарифметичних величин визначали за допомогою критеріїв Стьюдента, а при порівнянні частот ознаки - методом альтернативного варіювання. Для визначення зв’язку між двома показниками в межах однієї вибірки, був застосований коефіцієнт парної рангової кореляції , що вважається оптимальним для вибірки з невеликою кількістю варіант. Всі обчислення виконані за допомогою статистичного пакету прикладних програм Static 5.3 (версія 3.6) на персональному комп’ютері IBM PC/AT.

Результати досліджень та їх обговорення. При дослідженні 136 хворих (64 військовослужбовців та 72 цивільних) на дисбактеріоз кишечника із супутніми захворюваннями жовчовивідних шляхів – дискінезіями жовчного міхура різного типу, хронічним безкам'яним і калькульозним холециститом виявлено, що як у військовослужбовців, так і у цивільних хворих на кишковий дисбактеріоз у 72% та у 67% випадків відповідно має місце підвищення літогенних властивостей жовчі, що визначає ініціацію фізико-хімічної і хірургічної стадій холестеринового калькульозу. При цьому у хворих, в яких дисбактеріоз кишечника діагностовано вперше протягом 6-12 місяців, не виявляли супутньої патології жовчного міхура. При порівнянні показників біохімічного дослідження жовчі порцій “В” та “С” дуоденального вмісту у 79 хворих на кишковий дисбактеріоз, що супроводжується підвищенням росту “шкідливої” протеолітичної (кишкові палички до 7,46±0,17 lg КУО/г фекалій, Р<0,05, при нормі 6,1±0,14 lg КУО/г; гемолітичні кишкові палички до 4,26±0,25 lg КУО/г, Р<0,001, в нормі не висіваються; клостридії до 5,35±0,18 lg КУО/г, Р<0,01, при нормі 3,1±0,11 lg КУО/г) і зниженням росту “корисної” цукролітичної флори (біфідобактерії до 5,41±0,23 lg КУО/г, Р<0,01, при нормі 9,1±0,18 lg КУО/г; лактобактерії до 4,12±0,18 lg КУО/г, Р<0,05, при нормі 6,1±0,15 lg КУО/г) у поєднанні із фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу та у 22 хворих із фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу, що не супроводжується кишковим дисбактеріозом, звертало на себе увагу більш виражене зниження загального рівня ЖК в порції “В” дуоденального вмісту до 13,760,35 г/л (при нормі 19,250,24 г/л), Р<0,05, проти 16,20,43 г/л в контрольній групі; підвищення рівня ХС до 2,780,17 г/л (при нормі 2,00,16 г/л), Р<0,05, проти 2,480,15 г/л в контролі; та зниження ХХК до 4,980,25 од. (при нормі 9,22±0,5 од.) Р<0,05, проти 6,530,27 од. в контрольній групі. Аналогічна тенденція вказаних показників спостерігалась також зі сторони порції “С” дуоденального вмісту, що може бути пов’язано із підвищеними втратами ЖК із калом при кишковому дисбактеріозі та зниженням екскреції ХС з каловими масами, з одного боку, і розвитком дистрофічно-дегенеративних змін у гепатоцитах під впливом кишкового ендотоксину, з іншого боку (И.И. Дегтярева, 2001). У 62 хворих на дисбактеріоз кишечника із супутньою фізико-хімічною стадією та у 15 хворих на дисбактеріоз кишечника із супутньою хірургічною стадією холестеринового калькульозу звертав увагу на себе факт, що в залежності від ступеня кишкового дисбактеріозу підвищувалось висівання клостридій в титрах 5,28±0,18 lg КУО/г фекалій, Р<0,01, при нормі 3,1±0,13 lg КУО/г, - для ФХХК та в титрах 5,6±0,24 lg КУО/г, Р<0,01, - для ЖКХ.

У хворих на дисбактеріоз кишечника з підвищенням титрів “шкідливої” протеолітичної флори – кишкових паличок, гемолітичних кишкових паличок і клостридій та зниженням титрів “корисної” цукролітичної флори – лактобактерій і біфідобактерій в поєднанні із фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу спостерігається узгодженість в динаміці між титром біфідобактерій і ХХК і має місце позитивний кореляційний зв’язок (=0,33, Р<0,05) та помірний зворотній зв’язок рівня біфідобактерій зі змінами концентрації ХС (=-0,41, Р<0,05); зниження титрів лактобактерій негативно корелювало з рівнем ХС в жовчі (=-0,32, Р<0,05). Підвищення титрів кишкової палички негативно корелювало із рівнями ЖК та ХХК жовчі (=-0,45, Р<0,05; =-0,35, Р<0,05 відповідно); підвищений вміст гемолітичних штамів кишкової палички негативно корелював із рівнем ЖК та ХХК (=-0,46, Р<0,05; =-0,35, Р<0,05 відповідно); найбільш тісні негативні кореляційні зв’язки спостерігаються між титрами клостридій і рівнями ЖК та ХХК (=-0,49, Р<0,05; =-0,39, Р<0,05 відповідно).

Отже, на основі проведених досліджень встановлено, що дисбактеріоз кишечника, який супроводжується підвищенням росту “шкідливої” протеолітичної флори (кишкових паличок, гемолітичних кишкових паличок і, особливо, клостридій) та зниженням титрів “корисної” цукролітичної флори (лактобактерій і, особливо, біфідобактерій) при тривалості захворювання більше 2 років із-за порушень метаболічних процесів, а саме: зниження загальної кількості ЖК в порціях “В” та “С” дуоденального вмісту, підвищення рівня ХС та зниження ХХК може бути одним із факторів ризику розвитку фізико-хімічної і хірургічної стадій холестеринового калькульозу. Наші дані про взаємозв’язок підвищення титрів клостридій і літогенних властивостей жовчі співпадають з даними, отриманими J.Wells (2000). Показано, що частота поєднання кишкового дисбактеріозу і супутніх захворювань жовчного міхура, зокрема холестеринового калькульозу - обох його стадій, незначно відрізняється у хворих військовослужбовців і цивільних (72% і 67% відповідно).

В роботі вивчено вплив терапевтичних комплексів при лікуванні 114 хворих кишковим дисбактеріозом із супутніми захворюваннями жовчного міхура. Диференційоване призначення 18 хворим на дисбактеріоз кишечника І-ІІІ ступеня без супутньої патології жовчовивідних шляхів пребіотику хілаку та пробіотиків біфіформу, лінексу й окарину, а при необхідності антимікробних засобів – інтетриксу або клациду, протягом 14 днів приводило до покращання бактеріограми калових мас у 12 (66%) хворих, до повної нормалізації – у 4 (22%) випадків, а протягом 30 днів – до її нормалізації всіх хворих цієї групи. Лікування 19 хворих на дисбактеріоз кишечника із супутніми дискінезіями жовчовивідних шляхів поєднанням вищезгаданих пре- та пробіотиків протягом 14 днів приводить до покращання мікробного пейзажу калу у 12 (63%) випадків. Після 30-денного курсу лікування вказаними пре- і пробіотиками, нормалізація бактеріограми калу спостерігалась у 17 (89%) хворих, а у 2 (11%) хворих – її покращання. Позитивна динаміка бактеріограми спостерігалася на тлі зниження рН калу з 6,8-7,2 до 6,2-6,4. При цьому застосування сучасних холеретиків протягом 1 місяця – настоянки складної Панкова, холагогуму і фебіхолу – сприяло усуненню клінічних проявів дискінезій жовчовивідних шляхів, покращанню ультрасонографічних ознак у вигляді зменшення розмірів жовчного міхура до норми, зникнення гіперехогенного вмісту та крупнозернистого осаду на його дні, покращанню функціональних та біохімічних показників дуоденального зондування. Так, після курсу лікування об'єм ІV фази зменшився до норми, проти 78,43,64 мл (при нормі 38,403,87 мл), Р<0,05, спостерігалось підвищення тривалості другої фази до 4,230,45хв проти 2,30,2хв, Р<0,05, - при гіпотонічно-гіпокінетичній дискінезії та зменшення тривалості другої фази до 4,60,45хв, проти 7,91,5хв (при нормі 4,50,5хв), Р<0,05 – при гіпотонічно-гіперкінетичній дискінезії жовчного міхура. Дослідження порції “В” дуоденального вмісту дозволило встановити, що концентрація ХС, ЖК і ХХК були в межах норми, тоді як до лікування виявляли тенденцію до підвищення рівня ХС та зниження ЖК і ХХК. Зроблено висновок, що частота виявлених дискінезій жовчовивідних шляхів гіпотонічного типу при дисбактеріозі кишечника зумовлює необхідність всебічного обстеження даної категорії хворих та при потребі включення в лікувальні комплекси сучасних пре- і пробіотиків, антимікробних засобів та сучасних холеретиків протягом 30 днів, що приводить до нормалізації бактеріограми калу у 89% хворих, з одного боку, та до покращання функціональних і біохімічних показників багатомоментного дуоденального зондування – з іншого.

Після 30-денного курсу лікування 62 хворих на дисбактеріоз кишечника із супутньою фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу у 50 (81%) із 62 хворих спостерігалась повна нормалізація бактеріограми калових мас, при цьому зникали патогенні й умовно-патогенні бактерії, у 12 (19%) хворих спостерігалось значне покращання з підвищенням титрів біфідобактерій, лактобактерій, нормалізацією рівня кишкових паличок, зниженням титрів клостридій, зникненням золотистого стафілокока і грибків Candida albicans. При цьому титр біфідобактерій зростав з 5,54±0,05 lg КУО/г до 8,5±0,08 lg КУО/г, Р<0,01, при нормі 9,1±0,14 lg КУО/г фекалій; титр лактобактерій збільшувався з 4,16±0,04 lg КУО/г до 6,2±0,07 lg КУО/г, Р<0,05, при нормі 6,1±0,15 lg КУО/г фекалій; знижувався титр кишкових паличок з 7,45±0,07 lg КУО/г до 6,2±0,05, Р<0,05, при нормі 6,1±0,14 lg КУО/г фекалій; гемолітичних кишкових паличок з 4,24±0,25 lg КУО/г до 2,16±0,02 lg КУО/г, Р<0,01, в нормі не висіваються; та клостридій з 5,28±0,18 lg КУО/г до 3,2±0,14 lg КУО/г, Р<0,01, при нормі 3,1±0,13 lg КУО/г фекалій. Спостерігалася також позитивна динаміка рН калових мас, що виражалось у зниженні рН з 6,8-7,3 до 6,2-6,5. Показано, що застосування пре- та пробіотиків протягом 1 місяця у цієї категорії хворих знижує, але не усуває літогенні властивості жовчі, а додаткове призначення настоянки складної Панкова, холагогуму та фебіхолу зменшує клінічні прояви хронічного холециститу, знімає спазм замикача Одді, сприяє евакуації жовчі із жовчного міхура та усуває літогенні властивості жовчі. Так, при комбінованому застосуванні препаратів для корекції кишкового дисбактеріозу і холеретичних засобів протягом 1 місяця виявлено зниження концентрації ХС в порції “В” з 2,78±0,17г/л до 2,15±0,16 г/л, Р<0,05, при нормі 2,0±0,16 г/л; підвищення концентрації ЖК з 13,59±0,25 г/л до 18,62±0,24 г/л, Р<0,05, при нормі 19,25±0,24 г/л; підвищення ХХК з 4,88±0,15 од. до 8,66±0,20 од., Р<0,05, при нормі 9,22±0,5 од. та зменшення кількості мікролітів у жовчному осаді при центрифугуванні. Результати проведених досліджень свідчать, що всі холеретичні препарати, які застосовувались в даній групі – настоянка складна Панкова, холагогум, фебіхол - виражено знижували літогенні властивості жовчі і відповідно показники рівня ХС, підвищували концентрацію ЖК та ХХК, і можна говорити про високу й приблизно однакову антилітогенну ефективність цих холеретичних засобів. При наявності рецидивуючої кропив'янки на рослинні препарати у 12 хворих на дисбактеріоз кишечника із фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу показано достовірне зниження літогенних властивостей жовчі комбінованим призначенням пре- і пробіотиків та харчових волокон.

В ході дослідження вивчено частоту, ступінь, вид, особливості клінічного перебігу дисбактеріозу кишечника у військовослужбовців і цивільних, хворих на хронічний панкреатит. Обстежено 38 військовослужбовців та 42 цивільних хворих на хронічний панкреатит із екзокринною недостатністю підшлункової залози. При порівнянні даних об’єктивного дослідження, ультрасонографічних характеристик та показників зовнішньосекреторної функції підшлункової залози (об’єму базального і стимульованого секрету підшлункової залози, активності ліпази та гідрокарбонатної лужності в базальних і стимульованих умовах, які були зниженими), відмінностей між групами військовослужбовців та цивільних не виявлено. При вивченні частоти та ступеня мікробно-асоціативних зрушень у товстій кишці в цих групах хворих встановлено, що у військовослужбовців поєднання хронічного панкреатиту і кишкового дисбактеріозу спостерігається у 95% випадків, а в групі цивільних хворих – у 86% випадків; при цьому в обох групах мав місце кишковий дисбактеріоз І-ІІІ ступеня. При хронічному панкреатиті із зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози, як у військовослужбовців, так і в цивільних хворих, спостерігається вірогідне зниження росту цукролітичної флори - біфідобактерій до рівня 5,72±0,28 lg КУО/г фекалій у хворих військовослужбовців, Р<0,01, та до 5,87±0,27 lg КУО/г у цивільних хворих, Р<0,01, (при нормі 9,1±0,05 lg КУО/г); достовірне підвищення росту патогенних, умовно-патогенних мікроорганізмів і грибків: кишкової палички – до рівня 7,14±0,09 lg КУО/г, Р<0,05, у хворих військовослужбовців та до 7,11±0,08 lg КУО/г, Р<0,05, у цивільних хворих, (при нормі 6,1±0,14 lg КУО/г); золотистого стафілокока - до 4,36±0,32 lg КУО/г, Р<0,05, у хворих військовослужбовців та до 4,32±0,29 lg КУО/г, Р<0,05, у цивільних хворих, (при нормі 2,3±0,13 lg КУО/г); збільшення титрів ентеробактера до 5,5±0,2 lg КУО/г, Р<0,05, та до 5,5±0,22 lg КУО/г, Р<0,05, відповідно, (при нормі 2,8±0,07 lg КУО/г), цитробактера – до 5,5±0,29 lg КУО/г, Р<0,05, у хворих військовослужбовців і до 5,3±0,28 lg КУО/г, Р<0,05, у цивільних хворих, (при нормі 2,5±0,1 lg КУО/г) та підвищення росту грибків Candida albicans до 5,6±0,28 lg КУО/г, Р<0,05, та до 5,5±0,27 lg КУО/г, Р<0,05, відповідно (при нормі 3,1±0,18 lg КУО/г). Незважаючи на превалювання частоти дисбактеріозу кишечника у хворих на хронічний панкреатит військовослужбовців у порівнянні із цивільними, різниці при порівнянні бактеріологічних показників фекалій між цими групами хворих не виявлено, хоча має місце тенденція до більш виражених змін мікробного пейзажу у хворих військовослужбовців.

На основі отриманих даних показано, що у хворих на хронічний панкреатит із зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози середнього і важкого ступеня перебігу має місце кишковий дисбактеріоз І-ІІІ ступеня у 95% військових та у 86 % цивільних хворих. Вищий відсоток поєднання хронічного панкреатиту і кишкового дисбактеріозу у військовослужбовців можна пояснити як особливостями військової служби (зміни місця проживання, розпорядку дня, добові наряди, зміни частоти і режиму харчування), так і соціальними умовами життя хворих військовослужбовців, нервово-емоційними перевантаженнями, що визначають імунну реактивність організму і можуть призводити до мікробно-асоціативних зрушень товстої кишки, а також призначенням традиційних (рутинних) препаратів для корекції зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози та дисбактеріозу кишечника. Хронічний панкреатит із екзокринною недостатністю підшлункової залози середнього і важкого ступеня перебігу призводить до розвитку кишкового дисбактеріозу, що супроводжується зниженням росту “корисної” цукролітичної флори – перш за все, біфідобактерій та підвищенням росту “шкідливої” протеолітичної флори – кишкових паличок, патогенної та умовно-патогенної флори: стафілококів, ентеробактерів, цитробактерів, грибків роду Candida.

Для лікування 48 військовослужбовців та цивільних, хворих на хронічний панкреатит із екзокринною недостатністю і наявністю кишкового дисбактеріозу застосовували лікувальні комбінації, до складу яких входили препарати, що усували екзокринну недостатність підшлункової залози (креон, фестал) і покращували мікроциркуляцію (кавінтон, вінпоцетин), а також засоби для корекції порушеного мікробного пейзажу товстої кишки. Встановлено, що призначення комплексної терапії у хворих (як військовослужбовців, так і цивільних) на хронічний панкреатит із екзокринною недостатністю підшлункової залози і супутнім дисбактеріозом кишечника із включенням препаратів для відновлення кишкового мікробіоценозу сприяє швидкому зменшенню клінічної симптоматики, дозволяє відмовитись від застосування симптоматичних антидіарейних засобів, перешкоджає розвитку тяжких форм хронічних панкреатитів і, таким чином, покращує якість життя. Застосування ферментних препаратів та антигіпоксантів протягом 1 місяця не приводить до нормалізації бактеріограми калових мас у хворих на хронічний панкреатит із супутнім дисбактеріозом кишечника І-ІІ ступеня. Отримані дані свідчать про достовірне підвищення функціональної активності панкреацитів після місячного застосування креону, який завдяки своїй мікросферованій формі забезпечує надходження ферментів зі шлунка в дванадцятипалу кишку порційно і сприяє фізіологічному травленню в тонкій кишці, забезпечуючи функціональний спокій панкреацитам, що після відміни препарату відтворюється в підвищенні гідрокінетичної та екболічної функції ацинарної клітини підшлункової залози. Після застосування 28 хворими на хронічний панкреатит протягом 1 місяця лікувальних комплексів, до складу яких входив креон, при незміненій гідрокарбонатній лужності в порції “А” дуоденального вмісту виявляли підвищення активності ліпази в базальному секреті до рівня 53,2±5,2мкмоль/мл/год (при нормі 72,5±8,25мкмоль/мл/год, Р<0,01), у стимульованому секреті до 223,3±9,1мкмоль/мл/год (при нормі 234,6±8,81мкмоль/мл/год, Р<0,01); до лікування активність ліпази у цих хворих складала 29,2±2,55мкмоль/мл/год і 164,5±7,8мкмоль/мл/год відповідно. Виправданим є також призначення заступної терапії препаратами, що містять основні травні ензими підшлункової залози у поєднанні із жовчю, і таким препаратом є фестал, який застосовувався у 20 хворих, однак після відміни останнього, не дивлячись на обґрунтованість його використання при поєднанні хронічного панкреатиту із дискінезіями жовчного міхура гіпотонічного типу, не спостерігається підвищення функціональної активності панкреацита, а навіть має місце статистично недостовірне зниження екзокринної функції підшлункової залози (зниження ліпази до 24,9±2,2мкмоль/мл/год, проти 28,8±2,7мкмоль/мл/год, Р>0,05, при нормі 72,5±8,25мкмоль/мл/год, в базальних умовах; після стимуляції еуфіліном - до 149,2±9,9мкмоль/мл/год, проти 162,9±8,5мкмоль/мл/год, Р>0,05, при нормі 234,6±8,81мкмоль/мл/год), яке пояснюється тим, що ентеросолюбільна оболонка фесталу розчиняється у дванадцятипалій кишці і в ній створюється висока концентрація ферментів підшлункової залози, що за принципом зворотнього зв'язку пригнічують власний синтез ферментів у панкреацитах хворого. Відновлення мікробно-асоціативних взаємовідносин товстої кишки при наявності супутнього хронічному панкреатиту кишкового дисбактеріозу проводилось сучасними пре-, пробіотиками, антимікробними засобами і антибіотиками в залежності від ступеня і виду дисбактеріозу кишечника (хілак і його поєднання з біфіформом, лінексом, інтетриксом, клацидом), які у 90% випадків у поєднанні з креоном та у 83% випадків у поєднанні з фесталом нормалізували бактеріограму калу після місячного курсу застосування у вигляді підвищення рівня біфідобактерій з 5,71±0,27 lg КУО/г до 8,2±0,11 lg КУО/г, Р<0,05, (при нормі 9,1±0,14 lg КУО/г); зниження титрів кишкових паличок, стафілококів, ентеробактерів, цитробактерів і грибків Candida до нормальних величин. При дослідженні копрограми у більшості хворих зникали чи зменшувались явища стеато-, креато- і амілореї.

На основі клінічної картини, традиційних біохімічних печінкових проб, рівня детоксичної функції печінки (активності аргінази), перекисного окислення ліпідів (за рівнем МДА) і антиоксидантної системи крові (активності СОД), проаналізовано вплив кишкового дисбактеріозу на перебіг хронічного токсичного гепатиту та вивчено вплив силімариновмістких препаратів, в тому числі з екстрактами холеретичних і спазмолітичних трав - легалону, гепабене, гепатофальку-планта, пре- і пробіотиків у 82 хворих (військовослужбовців, співробітників МВС і цивільних) на хронічний токсичний гепатит в поєднанні із дисбактеріозом кишечника та фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу. Отримані дані свідчать, що при хронічному токсичному (радіаційному, алкогольному) гепатиті із супутнім кишковим дисбактеріозом та при хронічному токсичному гепатиті і дисбактеріозі кишечника у поєднанні з фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу, на фоні базисного лікування хронічного гепатиту сучасними силімариновмісткими препаратами гепабене, гепатофальком-планта і легалоном (при цьому перші два препарати застосовують при супутніх хронічних холециститах), слід проводити лікування дисбактеріозу кишечника пре-, пробіотиками й антимікробними засобами, призначення яких коригується ступенем і видом дисбактеріозу. Це зумовлено зниженням детоксичної функції печінки, про що свідчить зменшення активності аргінази крові у хворих на хронічний токсичний гепатит із супутнім дисбактеріозом кишечника і фізико-хімічною стадією холестеринового калькульозу до 0,38±0,09 ммоль/год. л, Р<0,05, проти 0,54±0,09 ммоль/год. л у хворих на хронічний токсичний гепатит без супутнього кишкового дисбактеріозу, при нормі 1,33±0,08 ммоль/год. л, та підвищенням рівня ПОЛ, про що свідчить збільшення концентрації МДА крові до 2,66±0,08 ммоль/л, Р<0,05, проти 2,34±0,04 ммоль/л у хворих без дисбактеріозу кишечника, при нормі 0,31±0,02 ммоль/л. Всі застосовувані препарати: легалон, гепабене, гепатофальк-планта є високоефективними як для лікування хронічних гепатитів, так і хронічних холециститів з літогенними властивостями жовчі (гепабене і гепатофальк-планта) у відношенні зниження і зникнення клінічних проявів захворювання – астеновегетативного, диспепсичного, больового, імунозапального синдромів, гепатомегалії, синдромів цитолізу, холестазу, жовтяниці; підвищення детоксичної функції печінки у вигляді збільшення активності аргінази крові майже в 2,7 рази, підвищення резистентності гепатоцитів, про що свідчить зниження рівня МДА близько як в 2,6 рази та підвищення активності СОД приблизно в 2 рази. Гепабене і гепатофальк-планта володіють вираженим холеретичним ефектом, сприяють зниженню концентрації ХС, підвищенню концентрації ЖК і ХХК в порціях “В” та “С” дуоденального вмісту. Так, при багатомоментному дуоденальному зондуванні встановлено, що під впливом гепабене і гепатофальку-планта після курсу лікування у 24 хворих об'єм ІV фази зменшився з 71,453,1мл до 43,743,18мл (при нормі 38,403,87мл), Р<0,05; спостерігалось збільшення тривалості другої фази до 3,9,0,15хв проти 2,20,3хв, Р<0,05 у 10 хворих із гіпотонічно-гіпокінетичною дискінезією жовчного міхура і вкорочення ІІ фази з 7,81,1хв до 7,190,5хв, Р>0,05 (при нормі 4,50,5хв) у 14 хворих із гіпотонічно-гіперкінетичною дискінезією. При застосуванні гепабене виявляли зниження концентрації ХС в порції “В” з 2,37±0,12 г/л до 2,28±0,25 г/л, Р>0,05, при нормі 2,280,4 г/л; підвищення вмісту ЖК з 12,17±0,74 г/л до 18,650,12 г/л, Р<0,05, при нормі 19,250,27 г/л, що приводило до підвищення ХХК жовчі до 8,2±0,32 од., проти 5,20,45 од. до лікування, Р<0,05, при нормі – 9,20,6 од. Слід відмітити, що за холесекреторним ефектом гепабене дещо переважає гепатофальк-планта, що ймовірно можна пояснити більш вираженою холеретичною дією рутки лікарської у порівнянні з екстрактом куркуми і чистотілу.

Отже, при хронічному токсичному гепатиті, що супроводжується кишковим дисбактеріозом, який обтяжує перебіг основного захворювання, пригнічує дезінтоксикаційну функцію печінки, знижує резистентність гепатоцитів необхідно поряд із гепатопротекторами-антиоксидантами призначати препарати для усунення мікробно-асоціативних зрушень товстої кишки. При наявності поєднання хронічного токсичного гепатиту, дисбактеріозу кишечника і хронічного холециститу з літогенними властивостями, курс лікування кишкового дисбактеріозу сучасними пре- і пробіотиками повинен складати не менше 30 днів, оскільки супутні захворювання печінки і жовчного басейну сприяють зниженню загальної резистентності організму й імунного захисту, що пояснює необхідність більш тривалого періоду лікування хворих для відновлення порушеного кишкового пейзажу.

На основі архівних спостережень 106 хворих військовослужбовців та цивільних отримані дані про високу частоту поєднання дисбактеріозу кишечника і захворювань біліарного тракту, що складає 74,5%. При цьому синдром подразненої товстої кишки, асоційований з дисбактеріозом кишечника, в 61% випадків супроводжується різноманітними дискінезіями жовчовивідних шляхів, що може бути зумовлено єдністю патогенетичних механізмів формування функціональної патології і впливом кишкового дисбактеріозу. Показано, що зміни мікрофлори кишечника у вигляді підвищення титрів “шкідливої” протеолітичної флори – загальної кількості кишкових паличок, гемолітичних штамів кишкових паличок, клостридій - і зниження вмісту “корисної” цукролітичної флори – біфідо- і лактобактерій при тривалості існування більше 2 років можуть призводити до формування фізико-хімічної і хірургічної стадій холестеринового калькульозу. Наведені результати підтверджують дані наших досліджень щодо впливу інтестинальної мікробіоти на стан біліарної системи.

При дослідженні бактеріограми калових мас у 47 військовослужбовців рядового складу виявлені зміни кишкового мікробіоценозу у 36 (77%) обстежених. Серед 23 чоловік, які отримували антибактеріальні препарати за останні 1-6 місяців, зміни мікрофлори кишечника спостерігались у 20 (87%) чоловік, а серед 24 військовослужбовців, які не лікувалися антибактеріальними середниками, зміни мікробного пейзажу калу виявлялись у 16 (67%) із них. Найбільш часто виявляли зниження вмісту біфідобактерій до рівня 5,6±0,09 lg КУО/г фекалій, Р<0,05, зниження вмісту загальної кількості кишкової палички до 5,43±0,04 lg КУО/г, Р<0,05, підвищення вмісту лактозонегативних кишкових паличок до 5,11±0,09 lg КУО/г, Р>0,05, підвищення загальної кількості епідермального стафілокока до 4,97±0,05 lg КУО/г, Р<0,05, зниження вмісту лактобактерій до 6,17±0,03 lg КУО/г, Р>0,05; рідше спостерігалось підвищення умовно-патогенних мікроорганізмів (ентеробактерів і клебсієл) до 4,6±0,22 lg КУО/г, Р<0,05, підвищення клостридій - до 3,4±0,26 lg КУО/г, Р>0,05. Інші зміни були менш вираженими: підвищення вмісту грибків роду Candida до 5,5±0,7 lg КУО/г, Р>0,05, а гемолітичні кишкові палички в аналізах обстежених військовослужбовців не виявляли. На основі отриманих даних зроблено висновок про доцільність проведення бактеріограми калових мас у військовослужбовців ІІІ періоду служби та корекції дисбактеріозу кишечника сучасними пре- і пробіотиками (хілаком-форте, окаріном,