Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна

Ткачов Роман Павлович

УДК 547.824+547.825

Синтез піридин-2-тіолів

реакцією нуклеофільного вінільного заміщення,

Їх будова та властивості

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському національному педагогічному університеті

імені Тараса Шевченка Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник – доктор хімічних наук, професор Дяченко Володимир Данилович,

Луганський національний педагогічний університеті

імені Тараса Шевченка, завідувач кафедри хімії та біохімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Десенко Сергій Михайлович,

НТК "Інститут монокристалів" НАН України,

м. Харків, заступник директора

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Яременко Федір Георгійович, Інститут проблем ендокринної

патології ім. В.Я. Данілевського АМН України, м. Харків,

завідувач лабораторії синтезу гормоноподібних сполук

Провідна установа – Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

відділ хімії біоактивних гетероциклічних азотистих основ, м. Київ

Захист відбудеться “ 14 ” травня 2004 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради

Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти

і науки України (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий “ 8 ” квітня 2004 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Панченко В. Г.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Халькогеновмісні похідні нікотинаміду та нікотинової кислоти, зокрема їх 4-незаміщені аналоги, виявляють різноманітну біологічну активність. Тільки за останні декілька років серед них знайдено та запатентовано значну кількість речовин, які можуть бути або вже є медичними препаратами та об’єктами сільськогосподарського значення. Зокрема це засоби для лікування хвороби Альцгеймера та центральної нервової системи, речовини, що мають високу спорідненість до бензодіазепінових рецепторів, мілрінон та його аналоги з різною кардіотонічною активністю, анксіолітичні засоби, гербіциди та фунгіциди, а їх 4-оксипохідні є аналогами протипухлинного алкалоїду кампотецину та виявили протитуберкульозну активність.

Враховуючи вищезазначену високу практичну значимість 4-незаміщених халькогеновмісних похідних нікотинової кислоти та відносно невелику кількість методів синтезу 4-незаміщених 2-сульфанілпіридин-3-карбоксамідів – похідних важливої природної сполуки – антипелагрічного вітаміну, розробка нових і зручних методів синтезу, а також дослідження їх властивостей уявляється актуальною задачею. Крім того, є перспективними однореакторні методи їх синтезу, засновані на багатокомпонентній конденсації. Сполуки такого типу можуть бути придатні й для пошуку біологічно активних речовин методами комбінаторної хімії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. З 1976 року тематика науково-дослідницької роботи кафедри хімії та біохімії Луганського національного педагогічного університету імені Тараса Шевченка тісно пов’язана з вивченням азото- та халькогеновмісних гетероциклічних систем. Дана дисертаційна робота є складовою частиною планових фундаментальних досліджень "Синтез нових гетероциклічних сполук з фармакологічною дією шляхом каскадної гетероциклізації" (номер дер-жавної реєстрації 0101U001372). Індивідуальний внесок автора полягає в розробці методів синтезу та вивченню хімічних перетворень 4-незаміщених 2-сульфанілпіри-динів, що містять естерну, карбамоїльну, арилкарбамоїльну або ціаногрупу в положенні 3, як нових перспективних біосубстратів.

Мета дослідження. Розробити методи синтезу 4-незаміщених-2-сульфаніл-3-етоксикар-боніл(карбамоїл, арилкарбамоїл, ціано)піридинів за реакцією нуклеофільного вінільного заміщення (SNVin), вивчити їх будову та можливі напрямки подальшої трансформації. Для досягнення мети передбачалося вирішити наступні конкретні завдання:–

синтезувати нові 4-незаміщені 2-сулфанілпіридини або піридин-2-тіолати N_метилморфо-лінію, що містять в положенні 3 етоксикарбонільну, карбамоїльну, арилкарбамоїльну або ціаногрупу взаємодією похідних 3-етоксиакрилової кислоти з різними СН-кислотами в присутності основи;–

встановити механізм утворення вперше одержаних речовин шляхом виділення їх нециклічних аналогів;–

встановити конкуруючі процеси при синтезі 4-незаміщених 2-сульфаніл-піридинів за реакцією SNVin;–

вивчити можливі шляхи подальших перетворень синтезованих сполук, зокрема, можливість одержання на їх основі конденсованих систем;–

вивчити можливості однореакторного синтезу 4-незаміщених конденсованих похідних піридину реакцією етоксиолефінів з 3-аміно-3-тіоксопропаннітрилом та алкілгалогенідами;

Об’єкт дослідження – 4-незаміщені 2-сульфанілпіридини та гетероциклічні системи на їх основі.

Предмет дослідження – нуклеофільне вінільне заміщення СН-кислотними компонентами, що містять тіокарбамоїльний фрагмент, етоксигрупи похідних 3-етоксиакрилових кислот як метод синтезу 4-незаміщених 2-сульфанілпіридинів.

Методи дослідження – експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із залученням ІЧ, ЯМР 1Н спектроскопії, мас-спектрометрії, елементного та рентгеноструктурного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше систематично вивчені можливості синтезу 4-незаміщених 2-сульфанілпіридинів з етоксикарбонільною, карбамоїльною та арилкарбамоїльною функціями в 3 положенні за реакцією нуклеофільного вінільного заміщення та шляхи їх подальшої трансформації. Це дозволило розробити оригінальні, регіоселективні, прості та зручні методи синтезу функціонально заміщених потенційно біологічно активних 4-незамі-щених-2-сульфанілпіридинів та їх похідних (всього 93 сполуки), що містять в положенні 3 етоксикарбонільну, карбамоїльну, арилкарбамоїльну, тіазолільну або ціаногрупу. Будова нових речовин підтверджена комплексом фізико-хімічних методів дослідження, а саме: ІЧ_, ЯМР 1Н та мас-спектроскопією, елементним та рентгеноструктурним аналізом.

Показана можливість однореакторного синтезу тієно[2,3-b]піридинів на основі N-феніл-3-етокси-2-ціанопроп-2-енаміду, 3-аміно-3-тіоксопропаннітрилу та алкілгалогеніду.

Знайдено новий шлях до 4-оксо-7-алкілсульфаніл-3,4-дигідропіридо[2,3-d]піримідинів, що полягає у взаємодії 6-алкілсульфаніл-2-аміно-3-арилкарбамоїлпіридинів з триетилортоформіатом або оцтовим ангідридом.

Вперше виділено продукти нуклеофільного вінільного заміщення, що утворилися в результаті взаємодії тіоксокарбамоїлвмісних СН-кислот з похідними 3-етоксиакрилової кислоти та знайдено шлях їх цілеспрямованої трансформації до етил-4-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-2,4-диціанобут-2-еноатів.

Вперше одержано 3-тіазолілзаміщені 2-аміно-6-сульфанілпіридин-5-(арил)карбамоїлпіри-дини. На основі останніх синтезовані 6-алкілсульфанілпохідні, які є потенційно біологічно активними сполуками.

Практичне значення одержаних результатів: розроблено зручні препаративні методи синтезу раніше невідомих 2-алкілсульфаніл-4-незаміщених піридинів та на їх основі важкодоступних похідних і нових гетероциклічних систем.

Особистий внесок здобувача полягає у вивченні та систематизації літературних даних, участі в постановці завдань дослідження, розробці програми й схеми дослідів, проведенні синтетичних експериментів по одержанню вихідних та цільових сполук, вимірюванні й інтерпретації їх фізико-хімічних і спектральних характеристик, обговоренні отриманих результатів, формулюванні наукових висновків, підготовці й написанні літературного огляду, тез доповідей, статей, дисертації та автореферату.

Рентгеноструктурні дослідження синтезованих сполук проведено спільно зі співробітником ІОХ НАН України д.х.н. Чернегою О. М. Автор висловлює подяку науковому керівнику д.х.н., проф. Дяченку В. Д. за допомогу, подану в постановці завдань дослідження та обговоренні отриманих результатів.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертаційного дослідження доповідалися і обговорювалися на засіданнях кафедри хімії та біохімії та щорічних наукових конференціях Луганського національного педагогічного університету імені Тараса Шевченка (2000-2003рр.), міжнародній школі молодих вчених "Органическая химия в ХХ веке" (Москва, 2000 р.), третьому всеросійському симпозіумі з органічної хімії "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль, 2001 р.), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.), на Українській конференції “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” (Ніжин, 2002 р.) та міжнародній конференції "Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNCH-2003)" (Харків, 2003 р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковано в 11 наукових роботах, в тому числі 2 літературних огляди, 4 статті у наукових фахових журналах, тези 5 доповідей на міжнародних та всеукраїнських конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, обговорення результатів дослідження, експериментальної частини, висновків, списку використаних джерел (269 найменувань) та двох додатків на 17 сторінках, що вміщують 11 таблиць. Обсяг дисертації 167 сторінок.

Основний зміст роботи

Реакція нуклеофільного вінільного заміщення в синтезі заміщених пентенів та б_сульфанілпіридинів

Синтез на основі 3-аміно-3-тіоксопропаннітрилу

Нами вперше показано, що взаємодія похідних етоксиметиліденціанооцтової кислоти (1а-е) з 3-аміно-3-тіоксопропаннітрилом (2) у присутності основи веде до продуктів нуклеофільного вінільного заміщення (3), які за м’яких умов реакції (20°С, N-метилморфолін у якості основи) утворюють солі (4а-г). Ці сполуки, на відміну від очікуваних амінопіридинів, мають у своїх ІЧ спектрах смуги поглинання двох, а не однієї, спряжених нітрильних груп у області 2180-2220 см–1. Окрім даних ІЧ спектроскопії, лінійність одержаних таким чином сполук доведена їх хімічними властивостями (див. нижче).

Стабілізацію одержаних енамінокарбонільних сполук (4) можна пояснити при поширенні на них терміну "нециклічна ароматичність". Відсутність циклічної делокалізації в даному випадку компенсується узгодженою донорно-акцепторною взаємодією функціональних груп. Сильні електронодонорні замісники – атом сульфуру з негативним зарядом та аміногрупа – зв’язані системою р-електронів з сильними електроноакцепторними замісниками – двома ціаногрупами та карбонілвмісним фрагментом. Ця взаємодія приводить до значної стійкості таких функціоналізованих енамінів і можливості їх виділення у вільному стані.

B = N-метилморфолін, NaOEt. 1 а X = EtOOC; б X = PhNHCO; в X = (б-нафтил)NHCO; г X = о-MeC6H4NHCO; д X = o-MeOC6H4NHCO; е X = м-MeOC6H4NHCO. 4 а X = EtOOC; б X = PhNHCO; в X = (б-нафтил)NHCO; г X = о-MeC6H4NHCO. 5 a X = o-MeOC6H4NHCO; б X = м-MeOC6H4NHCO.

Енамінокарбонільні сполуки такого типу відрізняються досить значною стабільністю до реакцій окиснення та приєднання, для них характерні нуклеофільні процеси з так званим "збереженням типу", тобто зі збереженням планарної шестиелектронної системи. Так, вони стійкі до дії брому у ДМФА та метанолі, а кип’ятіння солі (4б) в етанолі приводить до її циклізації у піридинтіолат (6).

Підвищення основності середовища в даній реакції робить неможливим виділення дієнів (4) – в даному випадку аміногрупа амінотіольного фрагменту атакує ціаногрупу. Це приводить до внутрішньомолекулярної гетероциклізації сполук (3) у сульфанілпіридини (5). Дана реакція цікава з тієї точки зору, що утворюються саме 2-амінозаміщені піридини (5, 6), а не 3-ціанопіридини, що були виділені у переважної більшості випадків при взаємодії СН-кислот з олефінами за умов реакції Міхаеля. Одним з пояснень знайденого в даній роботі напрямку циклізації за участю ціаногрупи є те, що взаємодія сполук (1) та (2) проходить за механізмом нуклеофільного вінільного заміщення (SNVin), при реалізації якого, за літературними даними, конфігурація молекул часто зберігається. Отже, алкен (1), імовірно, існує у вигляді Е-ізомеру. Саме він може дати конфігурацію сполуки (3), зручну для циклізації в амінопіридини (5) та (6).

Якщо ж припустити вільне обертання навколо зв’язку С2–С3 (внаслідок спряження електронодонорних груп дієну з електроноакцепторними через дієновий зв’язок), то участь у реакції циклізації можуть приймати як нітрильна, так і карбо-нільна групи. Те, що циклізація відбувається саме за нітрильною групою, можна пояснити на основі стеричних уявлень. Як вже зазначалось, скелет молекули сполук (4) внаслідок спряження має (при знаходженні молекули в енергетичному мінімумі) лежати в одній площині. Тоді атака нуклеофілу на карбонільну групу, що має sp2-гібридний атом вуглецю, а, отже, тригональна, потребує певних стеричних умов. А саме – нітроген має підходити до карбонільної групи зверху або знизу, що потребує вигинання молекули та порушення планарності її скелету. Атака ж дигональної нітрильної групи не передбачає цього порушення, і має відбуватися без стеричних перешкод:

Таким чином, в даному процесі показана перевага 6-екзо-діг-процесу над 6-екзо-триг-процесом.

Синтез на основі 3-аміно-3-тіоксопропанаміду

Ми запровадили 3-аміно-3-тіоксопропанамід (7) до реакції нуклеофільного вінільного заміщення з етоксиолефінами (1а-з) та (10). Каталіз даної взаємодії N-метилморфоліном в якості органічної основи виявився невдалим – кожного разу ми виділяли вихідний олефін. Це можна пояснити тим, що 3-аміно-3-тіоксопропанамід не є дуже сильною СН-кислотою, і сили N-метилморфоліну як основи не достатньо для його активації. Каталіз значно сильнішою основою – етилатом натрію приводить до якісно різних продуктів. В залежності від структури обраного алкоксиетилену утворюються пентени (8а, б), нікотинаміди (9а-е) або нікотинтіоамід (11).

1 а X = EtOOC; б X = PhNHCO; в X = (б-нафтил)NHCO; г X = о-MeC6H4NHCO; д X = o-MeOC6H4NHCO; е X = м-MeOC6H4NHCO; ж X = м-MeC6H4NHCO; з X = 4-фенілтіазол-2-іл. 8 а X = EtOOC; б X = PhNHCO. 9 а X = (б-нафтил)NHCO; б X = о-MeC6H4NHCO; в X = м-MeC6H4NHCO; г X = о-MeOC6H4NHCO; д X = м-MeOC6H4NHCO; е X = 4-фенілтіазол-2-іл

Виділення у вільному стані в ході реакції SNVin пентенів (8) дозволяє стверджувати, що утворенню піридинів (9) та (11) передує утворення відповідних лінійних структур. Інформативним критерієм, що дозволяє судити про те, чи є продукт реакції SNVin лінійним або циклічним, служать дані ІЧ спектроскопії. В ІЧ спектрах сполук (8) присутній сигнал спряженої нітрильної групи в області 2218-2224 см-1, у той час як в ІЧ спектрах піридинів (9) таких смуг поглинання не спостерігається. Ці характеристики підтверджують також і регіоселективність внутрішньомолекулярної гетероциклізації пентенів (8) за участю нітрильної групи.

Основним доказом того, що в реакції пропанамиду (7) с діетилетоксиметиленмалонатом (10) утворюється нікотинтіоамід (11), а не заміщений нікотинамід, є дані спектроскопії ЯМР 1Н. У ЯМР 1Н спектрі сполуки (11) зареєстровані сигнали двох протонів тіоамідної групи – два широких синглети в області 10.0 і 10.5 м. д., у той час як сигнали двох протонів амідної групи звичайно проявляються в більш сильній області [6.6–7.7 м. д. у сполук (8) та (9)], що також погоджується з літературними даними.

Таким чином, при замкненні циклу за участю ціаногрупи тіокарбамоїльна група більш нуклеофільна в порівнянні з карбамоїльною. У той же час при внутрішньомолекулярній циклізації за участю етоксикарбонільної групи карбамоїльна група виявляється більш реакційноздатною, ніж тіокарбамоїльна. Цей факт можна пояснити на основі стеричних уявлень. Нітрильна група з sp-гібридизованим атомом вуглецю дигональна, і її атака об’ємною тіокарбамоїльною групою (що має в даному випадку, певно, більшу нуклеофільність, ніж карбамоїльна) не зазнає перешкод. На відміну від неї, етоксикарбонільна група, що містить sp2-гібридний атом вуглецю, тригональна, й атака нуклеофілу потребує дотримання певних стеричних умов. А саме – менший об’єм карбамоїльної групи дозволяє їй легше, на відміну від тіокарбамоїльної, атакувати електрофільний центр естерної групи.

Синтез на основі N1-арил-3-аміно-3-тіоксопропанамідів

З метою одержання нових похідних заміщеного піридинтіону з арилкарбамоїльною групою в -положенні або в - та -положеннях піридинового ядра одночасно, нами вивчено взаємодію функціонально заміщених етоксиметиліденпохідних СН-кислот (1а-з) та (10) з N1-арил-3-аміно-3-тіоксопропанамідами (12а-в) в присутності основи.

1 а X = EtOOC; б X = PhNHCO; в X = (б-нафтил)NHCO; г X = о-MeC6H4NHCO; д X = o-MeOC6H4NHCO; е X = м-MeOC6H4NHCO; ж X = м-MeC6H4NHCO; з X = 4-фенілтіазол-2-іл. 12 а Ar = Ph; б Ar = o-MeC6H4. 13 а X = EtOOC, Ar = Ph; б X = PhNHCO, Ar = Ph; в X = о-MeC6H4NHCO, Ar = Ph; г X = м-MeC6H4NHCO, Ar = Ph; д X = о-MeOC6H4NHCO, Ar = Ph; е X = (б-нафтил)NHCO, Ar = o-MeC6H4; ж X = м-MeOC6H4NHCO, Ar = o-MeC6H4. 14 а X = м-MeOC6H4NHCO, Ar = Ph; б X = 4-фенілтіазол-2-іл, Ar = Ph; в X = м-MeC6H4NHCO, Ar = o-MeC6H4.

Дана реакція проходить за шляхом нуклеофільного вінільного заміщення та приводить в залежності від будови вихідного етоксиолефіну до відповідних пентенів (13а-ж), піридинтіолів (14а-в) або піридонів (15а, б).

ІЧ-спектри сполук (13а-ж), (14а-в) (у вазеліновій олії) мають характерний для ароматичних амінів набір смуг поглинання валентних коливань при ? 3100-3490 см_1. В ІЧ-спектрах пентенів (13а-ж) присутній сигнал спряженої нітрильної групи при ? 2224-2190 см-1, який відсутній у піридинів (14а-в).

Як відомо з літературних даних, етоксиметиленпохідні СН-кислот в деяких реакціях можуть бути так званими трансферами одного вуглецю – замикати метиновий місток між двома атомами нітрогену з утворенням шестичленного азагетероциклу. Загалом в реакціях, що вивчаються нами, така можливість має реалізовуватись при взаємодії даних олефінів з похідними монотіодіаміду малонової кислоти – сполуками (7), (12а-в), які містять фрагмент N–C–C–C–N, здатний до утворення піримідинового циклу. Формування таких піримідонів як конкуруючий з реакцією нуклеофільного вінільного заміщення процес відбувається при взаємодії діетилового естеру етоксиметиленмалонової кислоти з 1N-арил-3-аміно-3-тіоксопропанамідами (12а, в) у присутності етилата натрію.

12 а Ar = Ph; в Ar = o-MeOC6H4. 15 а Ar = Ph; б Ar = o-MeOC6H4. 17 а Ar = Ph; Z = Bu. б Ar = o-MeOC6H4; Z = Ph.

Як і в інших реакціях такого типу, спочатку нами були виділені тіоли (15а, б), які випадають у осад майже одразу після початку реакції. Утворення піримідонової системи (16) було доведено нами введенням у реакційну суміш алкілюючого агенту, що дозволило виділити продукти алкілювання піримідонів за атомом сульфуру (17а, б)

Синтез на основі етил-3-аміно-3-тіоксопропаноату

Дослідження, проведені на структурних аналогах мілрінону, показують, що головними фармакофорними групами, які визначають високу кародіотонічну активність сполуки, є замісники в 3 та 6 положеннях піридин-2(1Н)-ону. Тому при пошуку нових ефективних препаратів уявляється перспективним варіювання замісників саме третього та шостого положень піридинового ядра. З метою одержання нових 4_незаміщених піридинхалькогенонів, що мають у третьому положенні естерну групу, нами вивчена взаємодія алкоксиалкенів (1в-е) та (10) з етил-3-аміно-3-тіоксопро-паноатом (18) у присутності основи.

B = N-метилморфолін, NaOEt. 1 в X = (б-нафтил)NHCO; г X = о-MeC6H4NHCO; д X = o-MeOC6H4NHCO; е X = м-MeOC6H4NHCO. 20 а X = (б-нафтил)NHCO; б X = о-MeC6H4NHCO; в X = о-MeOC6H4NHCO; г X = м-MeOC6H4NHCO.

Показано, що дана реакція проходить за шляхом нуклеофільного вінільного заміщення (SNVin), імовірно, через стадію утворення відповідного інтермедіату (19). Останній в умовах реакції зазнає регіоселективну внутрішньомолекулярну гетероциклізацію до відповідних функціонально заміщених похідних нікотинової кислоти (20а-г) та (22). Будова останніх доведена фізико-хімічними, спектральними дослідженнями та шляхом алкілювання.

Відзначимо, що ІЧ-спектри синтезованих сполук (20а-г) містять характеристичні смуги поглинання валентних коливань карбонільної групи в області 1696-1728 см-1 та відповідні характеристичні смуги поглинання валентних та деформаційних коливань аміногрупи, і не мають смуг поглинання нітрильної групи. Це підтверджує їх циклічну будову.

Хімічні властивості пентенів та 2-сульфанілпіридинів

Алкілювання

Як відомо, найбільш характерною реакцією халькогенопіридинів, за допомогою якої можна довести наявність екзоциклічного атома сульфуру в молекулі, є взаємодія з алкілкалогенідами. Крім того, це дає змогу одержати речовини із заданими фармакологічними властивостями.

Для цієї мети нами вивчена взаємодія одержаних пентенів та 2-сульфаніл-піридинів з різними алкілгалогенідами. Негативний заряд на атомі сульфуру солей (4, 6), а також неподілена електронна пара атома сульфуру пентенів (8, 13) та сульфанілпіридинів (9, 14, 15, 20, 22) спряжена, відповідно, з дієновою системою та р-системою піридинового ядра, а через них з електроноакцепторними замісниками, які, внаслідок цього, значно знижують електронну густину на атомі сульфуру. Тому закономірно припустити, що нуклеофільні реакції за атомом сульфуру, такі як алкілювання, мають відбуватися із значними труднощами за жорстких умов. Ці жорсткіші умови мають впливати на реакційну здатність усієї молекули, що має привести до гетероциклізації лінійних структур у піридини, що й було підтверджено на практиці.

Реакцію проводили в полярному розчиннику – ДМФА або етанолі. За м’яких умов – відсутність еквімолярної кількості лугу та кімнатна температура – майже жодного разу алкілювання не було успішним, і ми виділяли вихідну сполуку. Виявлено, що при каталізі еквімолярною кількістю водного розчину гідроксиду калію та, якщо необхідно, при нагріванні реакційної суміші до температури кипіння алкілювання пентенів (4), (8) та (13) приводить відповідно до сульфідів (24) та (25). Таким чином, одночасно із процесом алкілювання відбувається атака аміногрупою карбонітрильного атома вуглецю, що приводить до гетероциклізації у відповідні піридини. У цьому процесі зберігається шестиелектронна система р-електронів, які в сфор-мованому продукті утворюють р-систему піридинового ядра, тобто, як нами вже було сказано раніше, для пентенів (4, 8, 13) характерні реакції із "збереженням типу".

X = EtOOC, ArNHCO; Z = H, Alk, C(O)NH, C(O)Ar.

EWG = CN, C(O)NH2, C(O)NHAr; X = EtOOC, ArNHCO.

Алкілювання піридинів (5, 6, 9, 14, 15, 20 і 22) завжди проходить регіоселективно за атомом сульфуру з утворенням алкілсульфанілпіридинів (24, 26), що відповідає загальним закономірностям хімії піридин-2-халькогенонів.

EWG = CN, C(O)NH2, C(O)NHAr, COOEt; X = EtOOC, ArNHCO, 4-феніл-1,3-тіазол-2-іл; ZH, Alk, Ph, C(O)NH, C(O)Ar.

Нами розроблено та запропоновано також однореакторний синтез таких сульфідів. Він полягає в послідовній взаємодії етоксиолефіну, СН-кислоти та основи, що утворюють відповідний пентен або піридин, та еквімолярної кількості алкілгалогеніду. Пентени та піридини in situ одразу після утворення алкілюються з утворенням алкілсульфанілпіридинів. Слід зазначити, що алкілювання у такий спосіб часто йде із значно вищими виходами кінцевих продуктів – алкілсульфанілпіридинів, ніж при виділенні пентенів та тіонів. Будову N3-(о-анізил)-2-аміно-6-пентилсульфаніл-5-ціанопіридин-3-карбоксамиду, одержаного за обома способами, було доведено методом РСА.

Таким чином, у вивчених нами реакціях циклізації з утворенням піридинової системи з двох можливих варіантів замикання піридинового циклу – за участю ціаногрупи та за участю карбонільної групи – участь у даному процесі завжди бере перша. Виключення з даної закономірності спостерігалось нами лише одного разу – при однореакторному алкілюванні пентену (8а) алілбромідом з утворенням 2-алілсульфаніл-6-оксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду.

Нами була виділена сполука (27), яка утворилася внаслідок циклізації пентену за участю не нітрильної (сполука 28), а етоксикарбонільної групи. Можлива причина утворення такого "атипічного" продукту – обертання навколо подвійного зв’язку С2–С3 дієну за даних умов реакції.

Синтез тіазолів за Ґанчем

Наявність в молекулі пентенів (4) декількох функціональних груп є сприятливим фактором для синтезу на їх основі не тільки піридинових, а й інших гетероциклічних систем. Так, присутність 1-аміно-1-сульфанілметиліденової групи робить можливим синтез за її участю тіазолів за Ґанчем. Було виявлено, що введення в реакцію алкілювання фенацилброміду за умови відсутності лугу дозволяє одержати тіазол (29) як продукт синтезу Ґанча:

Ґрунтуючись на спектроскопічних даних можна зробити висновок про те, що продукт (29) знаходиться у вигляді суміші (E-) та (Z-) ізомерів. Так як пентадієн (4a) існує у вигляді одного з р-діастереомерів, можна припустити, що протягом утворення тіазолу (29) можливе обертання навколо С2–С3 зв’язку пентадієну й, як наслідок, утворення рівної суміші двох р-діастереомерів.

При дії на одержаний тіазол сильної основи була одержана індивідуальна сполука. Взаємодія з етилатом натрію або NaОН приводить до утворення солі (30), будова якої доведена ІЧ, ЯМР 1Н та мас-спектроскопією.

Щоб довести структуру сполуки (30) зустрічним синтезом, ми ввели в реакцію нуклеофільного вінільного заміщення в якості метиленактивної сполуки (4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)ацетонітрил (31), реакція якого з етил-3-етокси-2-ціанопропеноатом (1а) при каталізі етилатом натрію веде до продукту реакції нуклеофільного вінільного заміщення (32).

Це є індивідуальна сполука, а не суміш р-діастереомерів, як у випадку одержання сполуки (29). При її аналізі було припущено, що вона є іншим р-діастереомером сполуки (30). Ґрунтуючись на тому положенні, що в реакціях нуклеофільного вінільного заміщення конфігурація вихідного олефіну найчастіше зберігається, а олефін (4а), як ми показали раніше, імовірно, існує у вигляді Е-ізомеру, й продукт (32) має саме Е-конфігурацію. Одержання різних ізомерів ми пояснюємо різними методами їхнього синтезу. Суміш р-діастереомерів (29) одержана нами в результаті синтезу Ґанча на основі поляризованої дієнової системи, в якої бар’єр обертання навколо зв’язку С2–С3 має бути достатньо низьким. Це приводить до рівного співвідношення р-діастереомерів. При їхній наступній обробці лугом можливо, Z-ізомер є менш розчинним, і тому саме його було виділено. Синтез сполуки (32) проводився як реакція SNVin, яка в даному випадку є стереоселективною й приводить до продукту з Е-конфігурацією.

Синтез конденсованих гетероциклічних сполук

Продукти реакції Торпа-Циглера – тієно[2,3-b]піридини (33а, б) синтезовані нами за трьома методами. Внутрішньомолекулярною циклізацією 2-алкілсульфаніл-піридин-3-карбонітрилів (24а, б) при обробці еквімолярною кількістю лугу (Метод А), при обробці пентенової системи (4б) б-галогенкарбонільною сполукою у присутності двократного надлишку лугу, минаючи стадію виділення відповідних алкілсульфанілпіридинів (24а, б) (Метод Б). За методом В тієнопіридини одержані однореакторним синтезом з 3-аміно-3-тіоксопропаннітрилу (2), олефіну (1б), б_галогенкарбонільної сполуки та еквімолярної кількості етилату натрію, без виділення пентену (4б) та продуктів його алкілювання (24а, б). Практична значимість цього методу для синтетичної органічної хімії очевидна – уникнення виділення та очищення проміжних продуктів значно збільшує вихід кінцевих конденсованих систем.

23 а Hlg = Cl, R = NH2; б Hlg = Br, R = п-MeC6H4. 24 а R = NH2; б R = п-MeC6H4. 33 а R = NH2; б R = п-MeC6H4.

Замкнення ланцюга N–C–C–C–N атомом карбону та синтез конденсованих піримідинових систем здійснений нами двома методами.

EWG = ArNHCO, CN.

По-перше – взаємодією трансферу метинової групи – триетилортоформіату з 2-амінопіридин-3-карбоксамідами були одержані конденсовані системи (34). За другим методом в надлишку оцтового ангідриду в присутності каталітичної кількості піридину при кип’ятінні сполуки (26) протягом 10 годин утворюється, як і у випадках з триетилортоформіатом, піридо[2,3-d]піримідинова система, але з метильним замісником в другому положенні – сполука (35). Таким чином, синтезовані нами піридини здатні до подальшого анелювання за кожної з двох b-сторін.

Тієнопіридин (33а) містить одразу два фрагменти N–C–С–С–N, які потенційно можуть бути замкнені в піримідинові цикли. Як агент, що замикає цей ланцюг, нами знову був використаний триетилортоформіат.

Структура 7-феніл-2Н,7Н-11-тіа-2,4,7,9,10-пентаазабензо[b]флуорен-1,6-діону (36) підтверджена спектроскопічними даними.

Таким чином, запропонована нами методика дозволяє проводити синтез конденсованої тетраядерної сполуки з простих лінійних молекул у дві стадії – спочатку однореакторною багатостадійною циклоконденсацію з утворенням біядерної структури, що містить замісники, здатні на другій стадії шляхом замикання метинового містка утворювати конденсовані піримідинові цикли.

Реакції бромування та діазотування в ряду алкілсульфанілпіридинів

З метою вивчення здатності синтезованих нами сполук до реакцій SEAr нами проведено бромування піридинів з арилвмісними замісниками різною кількістю брому. При цьому жодного разу не спостерігалося заміщення С4 атому гідрогену піридинового кільця, а завжди відбувалася атака бензольних ядер, відповідно до орієнтуючого впливу вже існуючих замісників.

При використанні еквімолярної кількості брому сульфіди (26а) та (26б) утво-рюють, відповідно, похідні (37) та (38), при взаємодії сполуки (26в) з надлишком брому в реакції приймає участь трикратний надлишок брому, й утворюється трибромпохідна (39), а при бромуванні амінопіридину (26г) індивідуальну сполуку (40) вдалося одержати, застосовуючи двомолярний надлишок брому.

З метою одержання нових 2-оксопохідних нікотинаміду, а також дослідження реакційної здатності спряженої з піридиновим ядром аміногрупи, нами проведено діазотування амінопіридинів (26д) та (24в). Знайдено, що в середовищі АсОН при обробці розчином NaNO2 у концентрованій H2SO4 при 18-22 °С амінопіридини утворюють відповідні оксопохідні (41) та (42). Таким чином, наведена реакція дозволяє одержувати нові сполуки піридинового ряду, змінюючи існуючі замісники вже одержаної піридинової структури.

висновки

1. Розроблено методи синтезу раніше невідомих функціонально заміщених б-сульфаніл-піридинів, незаміщених у г–положенні, що містять у в–положенні етоксикарбонільну, карбамоїльну, арилкарбамоїльну, тіазолільну або нітрильну групи:

– реакцією похідних 3-етокси-2-ціанопропенової кислоти з 3-аміно-3-тіоксопропаннітри-лом у присутності N-метилморфоліну або етилату натрію;

– реакцією естерів та анілідів 3-етокси-2-ціанопропенової кислоти та 3-етокси-2-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-проп-2-еннітрилу з 3-аміно-3-тіоксопро-панамідом у присутності етилату натрію;

– реакцією естерів та анілідів 3-етокси-2-ціанопропенової кислоти та 3-етокси-2-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-проп-2-еннітрилу з N1-арил-3-аміно-3-ті-оксопропанамідами у присутності етилату натрію;

– реакцією анілідів 3-етокси-2-ціанопропенової кислоти з етил-3-аміно-3-тіоксопропано-атом у присутності етилату натрію.

2. Показано, що формування піридинового ядра в даних реакціях проходить за участю нітрильної групи з формуванням 2-амінопіридинів. Участь карбонільної групи в процесі циклізації була відмічена лише одного разу – при утворенні 2-алілсульфаніл-6-оксо-5-ціано-1,6-дигідро-піридин-3-карбоксаміду.

3. Встановлено, що в синтезі 3N-арилнікотинамідів за реакцією SNVin при взаємодії діетилового естеру етоксиметиленмалонової кислоти з 1N-арил-3-аміно-3-тіоксопропанамідами в присутності етилата натрію конкуруючим процесом є утворення піримідинових структур, які in situ алкілюються до 6-алкілсульфаніл-3-арилпіримідин-4(3Н)-онів.

4. Вперше виділено у вільному вигляді лінійні продукти нуклеофільного вінільного заміщення різними тіокарбамоїлвмісними СН-кислотами етоксигрупи похідних 3-етоксипропенової кислоти – N-метилморфолінію 5-оксо-2,4-диціанопента-1,3-дієнтіолати та 4-(1-аміно-1-сульфаніл-метиліден)-2-ціанопент-2-ени, які можуть бути цілеспрямовано трансформовані до етил-4-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-2,4-диціанобут-2-еноатів.

5. Встановлена регіоселективність алкілювання одержаних пентенів за атомом сульфуру з подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією в піридинове кільце з утворенням 2-алкілсуль-фанілпіридинів. Аналогічні продукти одержані при алкілюванні 2-сульфанілпіридинів.

6. Взаємодія 6-алкілсульфаніл-2-амінопіридин-3-карбоксамідів із триетилортоформіатом або оцтовим ангідридом приводить до утворення заміщених 4-оксо-7-алкілсульфаніл-3,4-дигідро-піридо[2,3-d]піримідинів.

7. Розроблена методика синтезу конденсованої тетраядерної сполуки, 7-феніл-2Н,-Н-11-тіа-2,4,7,9,10-пентаазабензо[b]флуорен-1,6-діону, з простих лінійних молекул у дві стадії – однореакторною багатостадійною циклоконденсацію з утворенням біядерної структури, що містить замісники, здатні на другій стадії шляхом замикання метинового містка утворювати конденсовані цикли.

Основні результати дисертаційного дослідження опубліковано в роботах:

1. Дяченко В. Д., Ткачев Р. П. Функциональнозамещенные алкоксиэтилены в реакциях с нуклеофильными реагентами. Часть І. Синтез шестичленных гетероциклов // Журн. орган. химии.-2003.-Т. 39, Вып. 6.-С. 807-842. Особистий внесок здобувача – збір та систематизація літературних даних.

2. Дяченко В. Д., Ткачев Р. П. Активированные алкоксиэтилены в синтезе биологически активных производных пиридина и хинолина // Сборник трудов конференции "Кислород и серусодержащие гетероциклы" под ред. Карцева В. Г.-Москва.-2003.-Т. 1.-С. 241. Англійська версія – Dyachenko V. D., Tkachyov R. P. Activated alkoxyethylenes in synthesis of bioactive pyridine and quinoline derivatives // Сборник трудов конференции "Oxygen- and sulfur-containing heterocycles" Kartsev V. G. Ed.-Moscow.-2003.-Vol. 1.-P. 200. Особистий внесок здобувача – збір та систематизація літературних даних.

3. Дяченко В. Д., Ткачев Р. П. Синтез N-метилморфолиний 1-амино-4-фенилкарбамоил(этокси-карбонил)-2,4-дициано-1,3-бутадиен-1-тиолатов и их трансформация в производные пиридин-2-тиола // Журн. орган. химии.-2002.-Т. 38, Вып. 5.-С. 768-771. Здобувач експериментально показав, що реакція ціанотіоацетаміду з етоксиолефінами веде до нециклічних солей – тіолатів N-метилморфолінію.

4. Дяченко В. Д., Ткачев Р. П. Синтез и некоторые реакции замещенных N-фенил-никотинамидов // Вісник Харківського Національного університету.-Хімія.-2002.-№ 549, Вип. 8(31).-С. 50-56. Здобувач експериментально довів можливість синтезу похідних 3N-фенілнікотинаміду взаємодією 1N-феніл-3-аміно-3-тіоксо-пропанаміду з похідними 3-етоксиакрилової кислоти.

5. Дяченко В. Д., Ткачев Р. П. о-Толілкарбамоїлтіоацетамід як зручний реагент у синтезі похідних нікотинаміду // Наукові записки Тернопільського державного педагогічного університету.-Хімія.-2003.-Вип. 7.-С. 7-10. Здобувачем самостійно виконана експериментальна частина, встановлена будова синтезованих сполук.

6. Дяченко В. Д., Ткачев Р. П. 3-Амино-3-тиоксопропанамид в синтезе функциона-льно замещенных никотинамидов // Журн. орган. химии.-2003.-Т. 39, Вып. 8.-С. 1245-1250. Здобувач запропонував шлях синтезу 2-сульфанілпіридин-3-карбоксамідів взаємодією 3-аміно-3-тіоксопро-панаміду з заміщеними етоксиолефінами.

7. Ткачев Р. П., Якунин Я. Ю., Дяченко В. Д. Синтез и превращения 2-алкилтио-6-амино-3-циано-5-этоксикарбонилпиридинов // Тезисы докладов участников шко-лы молодых ученых "Органическая химия в ХХ веке".- Москва.-2000.-С. 23. Здобувачем показано умови синтезу раніше невідомих піридин-2-олів, в ході якого в м’яких умовах реакції аміногрупа трансформується в гідроксильну.

8. Дяченко В. Д., Ткачев Р. П. Функциональнозамещенные 1,3-бутадиены: синтез и превращения // Тезисы докладов участников третьего всероссийского симпозиума по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза".- Ярославль.-2001.-С. 43. Здобувачем самостійно виконана експериментальна частина, встановлена будова синтезованих сполук.

9. Ткачов Р. П., Дяченко В. Д. Нові трансформації похідних нікотинаміду // Тези доповідей ХІХ Української конференції з органічної хімії.-Львів.-2001.-С. 533. Здобувачем показано умови синтезу тієно[2,3-b]піридинів на основі 3-аміно-3-тіоксопропаннітрилу та функціонально замішених етоксиолефінів.

10. Ткачов Р. П., Дяченко В. Д. Синтез та реакції нових похідних 2-меркаптопіридину // Тези доповідей Української конференції „Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі”.-Ніжин.-2002.-С. 60. Здобувачем самостійно виконана експериментальна частина, встановлена будова синтезованих сполук.

11. Tkachyov R. P. Regioselective heterocyclisation of functionalisated 1,3-butadienthiolates // Abstracts of international conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (CNCH-2003).-Kharkiv.-2003.-P. 137. Здобувач запропонував шлях до раніше невідомих солей етил-4-(4-фенілтіазол-2-іл)-2-еноат-4-карбаніонів.

АНОТАЦІЯ

Ткачов Р. П. Синтез піридин-2-тіолів реакцією нуклеофільного вінільного заміщення, їх будова та властивості. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна, Харків, 2003.

В дисертаційній роботі розроблено препаративні підходи до синтезу за реакцією нуклеофільного вінільного заміщення ряду нових похідних 4-незаміщених 2-сульфанілпіридинів, що містять в третьому положенні етоксикарбонільну, карбамоїльну, арилкарбамоїльну або нітрильну групи, а також їх ациклічних аналогів. У ході роботи виявлені особливості перебігу вказаної реакції в залежності від реагентів та каталізаторів. На основі одержаних продуктів синтезовано нові алкілсульфанілпіридини, етил-4-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-2,4-диціанобут-2-еноат, тієно[2,3-b]піри-дини, піридо[2,3-d]піримідини та 7-феніл-2Н,7Н-11-тіа-2,4,7,9,10-пентаазабензо[b]флуорен-1,6-діон. Продемонстровано деякі синтетичні можливості одержаних алкілсульфанілпіридинів.

Ключові слова: 4-незаміщений 3-етоксикарбоніл(карбамоїл, арилкарбамоїл, ціано)-2-суль-фанілпіридин, активований етоксиалкен, СН-кислота, нуклеофільне вінільне заміщення, гетероциклізація, алкілювання.

АННОТАЦИЯ

Ткачев Р. П. Синтез пиридин-2-тиолов реакцией нуклеофильного винильного замещения, их строение и свойства. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Харьковский национальный университет им. В. Н. Каразина, Харьков, 2003.

Диссертационная работа посвящена разработке препаративных подходов к синтезу по реакции нуклеофильного винильного замещения ряда новых 4-незамещенных 2-сульфанил-пиридинов, которые содержат в третьем положении этоксикарбонильную, карбамоильную, арилкарбамоильную, тиазолильную или цианогруппу.

Установлено, что взаимодействие тиокарбамоилсодержащих СН-кислот – этил-3-амино-3-тиоксопропаноата, 3-амино-3-тиоксопропанамида, N1-арил-3-амино-3-тиоксопропанамидов и 3-амино-3-тиоксопропаннитрила, с активированными электрофильными этоксиалкенами в присутствии основания может приводить как к циклическим продуктам – пиридинтионам и их солям, так и к линейным – солям 2,4-дицианопента-1,3-диентиолатов и 4-(1-амино-1-сульфанилметилиден)-2-цианопент-2-енам.

Показано, что полученные ациклические соединения могут быть целенаправленно трансформированы в этил-4-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2,4-дицианобут-2-еноаты.

Установлено, что алкилирование полученных пентенов протекает по атому се-ры одновременно с гетероциклизацией с образованием 2-алкилсульфанилпроизводных никотиновой кислоты, строение которых подтверждено методом РСА. Аналогичные продукты получены также при алкилировании 2-сульфанилпиридинов.

Показано, что получение 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов возможно тремя методами: при обработке 2-сульфанил-3-цианопиридинов с метиленактивной группой основанием, при взаимодействии 2-сульфанилпиридинов с алкилгалогенидами, содержащими метиленактивную группу, в присутствии двукратного избытка КОН, а также однореакторным синтезом из соответствующих СН-кислоты, олефина и алкилгалогенида в присутствии этилата натрия.

Показано, что полученные производные пиридина, содержащие аминогруппу во втором положении и карбамоильную в третьем, способны к дальнейшей гетероциклизации с образованием пиридо[2,3-d]пиримидинов, а 2-амид-5-фениламид 3,6-диаминотиено[2,3-b]пиридин-2,5-дикар-боксокислоты способен образовывать конденсированную тетраядерную систему – 7-фенил-2Н,7Н-11-тиа-2,4,7,9,10-пентаазабензо[b]флуорен-1,6-дион.

Найдено, что бромирование полученных соединений протекает исключительно по бензольным ядрам заместителей пиридинового кольца, а реакция диазотирования приводит к образованию 2-оксо-1,2-дигидропиридинов.

Ключевые слова: 4-незамещенный 3-этоксикарбонил (карбамоил, арилкарбамоил, циано)-2-сульфанилпиридин, активированный этоксиалкен, СН-кислота, нуклеофильное винильное замещение, гетероциклизация, алкилирование.

SUMMARY

Tkachyov R. P. Synthesis of pyridin-2-thioles by reaction of nucleophilic vinylic substitution, their structure and properties. – Manuscript.

The dissertation presented for a Candidate’s Degree in Chemistry in speciality 02.00.03 – Organic Chemistry. – Kharkov V. N. Karazin National University, Kharkov, 2003.

The dissertation develops preparative methods to the synthesis of row of new derivatives of 4-unsubstituted 2-sulfanylpyridines, which contains ethoxycarbonyl, carbamoyl, arylcarbamoyl or cyanoin the third position, and their linear analogues, by reaction of nucleophilic vinylic substitution. Peculiarities of this reaction in dependence of reagents and catalizators were established. On the basis of obtained products new alkylsulfanylpyridines, ethyl-4-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,4-dicyanobut-2-enoate, thieno[2,3-b]pyridines, pyrido[2,3-d]pyrimidines and 7-phenyl-2Н,7Н-11-thia-2,4,7,9,10-pentaazabenzo[b]fluorene-1,6-dione were obtained. Some synthetical abilities of the obtained alkylsulfanylpyridines were showed.

Key words: 4-unsubstituted 3-etoxycarbonyl(carbamoyl, arylcarbamoyl, cyano)-2-sulfanylpyridine, activated ethoxyalkene, CH-acid, nucleophilic vinylic substitution, heterocyclization, alkylation.