Міністерство охорони здоров’я України

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТАРАН Світлана Григорівна

УДК 547.292:547.831:577.15/.17.07

СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ ПОХІДНИХ

2-ОКСО-4-ГІДРОКСИХІНОЛІНУ

15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

Харків-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоров’я України.

Науковий консультант: доктор хімічних наук, професор

УКРАЇНЕЦЬ Ігор Васильович

Національний фармацевтичний

університет, професор кафедри

фармацевтичної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

БОЛОТОВ Валерій Васильович

Національний фармацевтичний

університет, завідувач кафедрою

аналітичної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор

ЦУРКАН Олександр Олександрович

Інститут фармакології та токсикології АМН

України, головний науковий співробітник

Державної лабораторії з контролю якості

лікарських засобів

доктор фармацевтичних наук, професор

МАЗУР Іван Антонович

Запорізький медичний університет,

завідувач кафедрою фармацевтичної хімії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра

фармацевтичної хімії та фармаконозії

Захист відбудеться “_25” червня_2004 року о 1000_ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкинська 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера. 4).

Автореферат розісланий “22” травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук, професор Л.М. Малоштан

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Впровадження в медичну практику нових вітчизняних лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами – одне з важливіших соціальних та економічних завдань фармацевтичної галузі. Ключовим етапом створення оригінальних лікарських препаратів для боротьби з такими поширеними захворюваннями, як патології серцево-судинної системи, щитовидної залози, нервової системи, туберкульоз, запальні процеси та ін., є цілеспрямований синтез біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та низькою токсичністю.

Аналіз науково-технічної літератури за останні десятиріччя показав, що великі синтетичні можливості в напрямку створення нових ефективних лікарських субстанцій надають гетероциклічні сполуки, зокрема, похідні хіноліну. Хінолінове ядро є структурним фрагментом багатьох синтетичних лікарських засобів (антибактеріальні препарати – фтор-хінолони, нітроксолін, кислота налідиксова; анальгетик – глафенін; бронхолітик – фталма-хін; протималярійні препарати – хіноцид, плаквеніл та багато інших). Науковцями НФаУ запропоновано активні сполуки хінолінової структури з місцевоанестезуючою, анти-тире-оїдною, протимікробною та іншими видами фармакологічної дії. Особливу цікавість викли-кають 2-оксо-4-гідроксипохідні хіноліну, які широко розповсюджені у природі (головним чином у вигляді алкалоїдів), але разом з тим їх біологічна активність практично не вивчена. Тому розробка оригінальних лікарських препаратів – похідних 2-оксо-4-гід-роксихіноліну є актуальним напрямком досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України “Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку “структура-дія”, створення нових лікарських препаратів” (номер державної реєстрації 0198U007011).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є цілеспрямований синтез та впровадження в практику нових ефективних лікарських речовин на основі 2-оксо-4-гідрокси-хіноліну.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні завдання:

1. Розробити ефективний спосіб синтезу 3-алкілпохідних 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та вивчити їх поведінку в умовах реакцій ацилювання та бромування.

2. Провести порівняльний аналіз альтернативних методів одержання 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та дослідити напрямок їх фотохімічних перетворень.

3. Одержати 3-ацильні похідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та виходячи з них синтезувати трициклічні конденсовані сполуки – 2-алкіл(арил)заміщені 5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они та 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-они.

4. Синтезувати структурно близькі до 3-ациламіно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів бензиламіди 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтової кислоти.

5. Розробити препаративний спосіб одержання 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти.

6. Запропонувати найбільш ефективні способи синтезу ефірів та амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти.

7. Визначити умови утворення 3-гетерилпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну за реакцією взаємодії метилового ефіру 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти з ароматичними альдегідами.

8. Здійснити синтез вихідних ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, дослідити реакції їх хімічних перетворень та виходячи з них одержати алкіл-, арил- та гетериламіди цих кислот.

9. Розробити оптимальний метод синтезу гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.

10. Одержати низку структурних аналогів активної антитиреоїдної сполуки – 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихіноліну з модифікаціями в 3-гетерильному залишку і в хіноліновій частині.

11. Запропонувати економічно вигідний спосіб синтезу 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихіноліну і на його основі розробити технологічну документацію на одержання зазначеної потенційної лікарської субстанції.

12. Методами інструментального аналізу вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.

13. Дослідити біологічну активність синтезованих похідних хіноліну та зробити певні висновки щодо залежності фармакологічних властивостей цих сполук від їх структури.

14. Виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки та передати їх на поглиблені фармакологічні дослідження як потенційні лікарські субстанції.

Об'єкт дослідження – похідні 2-оксо-4-гідроксихіноліну та продукти їх хімічних перетворень.

Предмет дослідження – способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та продуктів їх хімічних перетворень.

Методи дослідження – методи органічного синтезу, хімічні, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (спектроскопія ПМР, хромато-мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз, поляриметрія, ІЧ- та УФ-спектроскопія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту, елементний аналіз), методи дослідження біологічної активності сполук, критичний аналіз одержаних результатів та їх узагальнення.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний науковий напрямок в синтезі біологічно активних структур на основі похідних хіноліну; при цьому одержано 486 нових сполук.

Розроблено ефективні методи одержання 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3іл)-, 3-(1Н-2-оксохінолін-3-іл)- і 3-бромпохідних 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-ди-гідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R-6-алкіл-3-оксоморфо-
ліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2-іл)хінолінів. Зазначені методи мають препаративне значення.

Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти захищено патентом України.

Вперше надано теоретичне обґрунтування можливісті здійснення конденсації за типом Дікмана за відсутністю основних каталізаторів.

Вперше встановлено, що за умов перебування на світлі 2-оксо-4-гідроксихіноліни з вільною аміногрупою в положенні 3 утворюють продукти конденсації ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)аміни.

Наведено ймовірні механізми замикання 3-ациламіно-2-оксо-4-гідроксихінолінів у 2R-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они під впливом оцтового ангідриду.

Запропоновано найбільш раціональний шлях одержання бензиламідів
3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот.

Запропоновано новий ефективний ацилюючий реагент 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом застосовано для одержання ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Розроблено економічний спосіб синтезу зазначеного діону.

Спектральними дослідженнями доведено, що структура синтезованої хінолін-3-оцтової кислоти відповідає 2-оксо-4-гідроксиформі.

Вперше за даними рентгеноструктурного аналізу встановлено особливості просторової будови симетричних діалкіламідів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти та визначена абсолютна конфігурація оптично активних 1-фенілетиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти.

Встановлено структури продуктів хімічних перетворень 1-R-3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів (в умовах реакцій ацилювання і бромування) та ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Рентгеноструктурним методом остаточно доведено, що нуклеофільне заміщення етилового ефіру 2,4-дихлорхінолін-3-карбонової кислоти в реакції з алкіламінами відбувається за положенням 4, а не 2 – як до цього помилково вважалося.

Досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових кислот з о-фенілендіаміном за умов піролізу та 2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику. Запропоновано механізми відповідних перетворень.

Вперше проведено широкі біологічні дослідження нових груп похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та споріднених структур на наявність протимікробної, протитуберкульоз-
ної, анти-ВІЛ-, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексуда-тивної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, протиракової, антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновані нові методи синтезу 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3іл)-, 3-(1Н-2-оксохінолін-3-іл)- і 3-бромзаміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло-
-[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідрокси-
-хінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіно-
-алкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2-іл)хінолінів мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в галузі органічного синтезу.

Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти („Хіноксикаїн”), захищений патентом України, дозволяє вдосконалити промислову схему синтезу цієї місцевоанестезуючої лікарської субстанції, що важливо для її впровадження в медичну практику.

Розроблено для подання до Державного фармакологічного центру МОЗ України технологічний регламент та проект АНД на перспективну лікарську субстанцію анти-тиреоїдної дії “Тиреохін”, яка знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень.

Результати дослідження протимікробної, протитуберкульозної, анти-ВІЛ, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексудативної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності одержаних похідних хіноліну надали змогу встановити певні закономірності впливу структурних змін похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну на їх фармакологічний ефект.

Виділено потенційні лікарські речовини гепатопротекторної, антитиреоїдної та протизапальної дії, які передано на поглиблені фармакологічні дослідження. Розроблено методики стандартизації цих сполук.

Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу та навчальний процес низки науково-дослідних та навчальних закладів України.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи, здійснено постановку мети та за-дач дослідження, а також їх реалізацію (в т. ч. синтетичну частину, УФ- та ІЧ-спектральні вимірювання, ТШХ-дослідження), проаналізовано та узагальнено результати хімічних, фі-зичних, фізико-хімічних і біологічних експериментів. Розроблено технологічний регламент на виробництво “Тиреохіну”, а також проект АНД на цю субстанцію.

В наукових публікаціях з колективом співавторів дисертантом особисто: досліджена та теоретично обґрунтована можливість внутрішньомолекулярної циклізації етилових ефірів 2-карбалоксималонанілової кислоти за відсутністю основних каталізаторів; розроблено ефективний метод синтезу 3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів та досліджено реакції їх ацилювання і бромування; запропоновано та апробовано конвергентну схему синтезу 3-ациламінопохідних 2-оксо-4-гідроксихінолінів; шляхом інтерпретації результатів інструментального аналізу продуктів розкладу 3-аміно-2-оксо-4-гідроксихінолінів встановлено структуру цих продуктів; інтерпретовано результати лужного гідролізу ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)амінів та встановлено структуру утворених продуктів; здійснено синтез 2-алкіларилоксазоло[4,5-c]хінолін-4(5Н)-онів та запропоновано методику отримання 2-R'-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-c]хінолін-5-онів; проаналізовано альтернативні шляхи синтезу бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот та теоретично обґрунтовано переваги лінійної синтетичної схеми; запропоновано та випробувано реакцію взаємодії триетилового ефіру етан-1,1,2-трикарбонової кислоти з метилантранілатом з метою одержання 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтових кислот; синтезовано новий ацилюючий реагент 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-c]хінолін-2,4-діон; випробувано методи синтезу ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти з використанням цього реагенту; запропоновано схеми синтезу низки 3-гетерилпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, виходячи з ефірів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти; синтезовано та досліджено хімічні перетворення вихідних ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти, на основі яких одержано N-заміщені аміди цих кислот; запропоновано удосконалений синтез гідрохлоридів ?-діалкіламіноалкіламідів 1-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; досліджено реакції взаємодії N-R-заміщених амідів 2-карбоксималонанілової кислоти з о-фенілендіаміном та 2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону з ароматичними амінами; проведено інтерпретацію результатів інструментального аналізу отриманих сполук; проаналізовано та систематизовано результати біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертації доповідався на Міжнародних (Харків, 2000, 2003) та Українській (Харків, 1997) конференціях “Хімія азотовмісних гетероциклів”; на XVII (Харків, 1995) та XVIII (Дніпропетровськ, 1998) Українських конференціях з органічної хімії; на науковій сесії Відділення хімії НАН України (1998), на V національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999), на міжінститутському колоквіумі “Химия азотистых гетероциклов” (Черноголовка, 1995) та на науково-практичних конференціях: “Патогенез, клиника и фармакотерапия эндокринопатий” (Харків, 1994), “Сучасні проблеми фармації” (Харків, 1994), “Досягнення сучасної фармації – в медичну практику” (Харків, 1996), “Вчені України – вітчизняній фармації” (Харків, 2000).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 31 статті та 19 тезах доповідей, одержано 2 патенти України.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури (Розділ 1), п’яти розділів експериментальної частини, висновків, списку літературних джерел та додатків. Загальний об’єм дисертації складає 345 сторінок. Робота ілюстрована 37 схемами, 19 рисунками, 41 таблицею. Перелік використаних літературних джерел містить 306 найменувань, з них 262 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. 3-Алкілпохідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів

Вибір гідрокси(оксо)хінолінів з алкільними замісниками в положенні 3 в якості об’єктів цілеспрямованого синтезу БАР зумовлений результатами аналізу літературних джерел, котрі свідчили про використання в народній медицині рослинних сполук зазначеної структури.
3-Алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни 5 були одержані за розробленою методикою, виходячи з антранілатів 1 і діетилових ефірів алкілмалонових кислот (схема 1).

Як виявилось, симетричні діаніліди 3, що практично завжди утворюються як домішка на проміжній стадії синтезу, в умовах основного каталізу з високими виходами циклізуються в цільові хіноліни 5. З цього виходило, що позбавлятися від діаналідів 3 недоцільно, а навпаки, в ряді випадків є виправданим введення в реакцію подвійної кількості антранілатів.

Таким чином, ефективність запропонованої методики визначається не тільки підвищенням виходу кінцевого продукту, але й скороченням синтетичної схеми та раціональним використанням антранілатів у кожному конкретному випадку. Разом з тим результати вивчення напрямків внутрішньомолекулярної конденсації симетричних діанілідів малонових кислот виявилися цікавими також і з теоретичної точки зору, оскільки було показано, що зазначена хімічна реакція можлива не тільки в присутності основних каталізаторів (за типом Дікмана) (схема 2), але і за їх відсутністю в умовах термолізу (схема 3). Найбільш вірогідно, що термічно активовані перетворення перебігають через стадію утворення єнолу 22 і завершуються переносом протону. Утворення проміжного аміду 17 підтверджується на прикладі термолізу діаніліду 23 (схема 3).

Як видно зі схеми 2, у випадку основного каталізу заключна стадія реакції супроводжується елімінуванням протону для діанілідів незаміщених малонових кислот 14, а для діанілідів заміщених малонових кислот 3, угрупуванням, що найлегше відходить, виявилося карбанілідне (схема 1).

Керуючись принципом хімічної модифікації біологічно активних речовин з метою посилення їх позитивних властивостей, нами одержано продукти ацилювання (9) та бромування (10) досліджуваних 3-алкіл-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів (схема 1).

2. 3-Амінопохідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів.

Хіноліни з аміногрупою в піридиновому кільці відомі як лікарські засоби різноманітної дії. Але 3-амінопохідні 2-оксо-4-гідроксихінолінів, зважаючи на їх хімічну лабільність, залишались практично невивченими ні в хімічному, ні в біологічному напрямках. Найбільш відома лінійна схема синтезу зазначених 3-амінопохідних дала змогу одержати цільові хіноліни 26 із задовільними виходами (схема 4). Щоб запобігти небажаним перетворенням, останню стадію синтезу амінопохідних 26 проводили в захищеній від світла колбі. Такі ж остороги необхідні при кристалізації та зберіганні цих сполук (альтернативний спосіб зберігання – переведення у гідрохлориди 32).

Однак недоліком наведеного методу є багатостадійність синтетичної схеми. В пошуках більш раціональних шляхів синтезу 3-амінопохідних 2-оксо-4-гідроксихінолінів нами була зроблена спроба одержати цільові продукти також шляхом конденсації за Дікманом, але виходячи з N-аміноацетилантранілатів (схема 5).

Для здійснення замикання циклу в потрібному напрямку метиленову групу аміноацетильного фрагменту активували за рахунок введення фталільного залишку. Хоча утворений при цьому анілід 28 внаслідок гідролізу і може вивільнити аміногрупу, все ж цей спосіб не можна вважати препаративним. Не привела до успіху спроба одержати хіноліни 26, виходячи з 3-бромпохідних 29 (схема 5).

Надзвичайна хімічна нестабільність 3-амінопохідних 26 змусила нас звернутися, як до більш перспективних БАР, до їх N-ацильних похідних 33. Розробити спрощену конвергентну схему синтезу сполук 33 вдалося, використавши той же принцип, що і при одержанні 3-алкілхінолонів 5 (схема 6). Запропонований спосіб не потребує виділення проміжних анілідів 35 і значно підвищує вихід кінцевого продукту.

Разом з цим, умови циклізації піридинового кільця (основний каталіз) унеможливлюють одержання цільових продуктів з N-ацильними залишками, чутливими до лужного середовища. Зрозуміло, наприклад, що обробка таких похідних з атомом галогену в ацильному залишку алкоголятами лужних металів спричинить заміщення галогену на алкоксигрупу. Тому в цих випадках для одержання відповідних 3-ациламінопохідних все ж необхідно звертатися до традиційної лінійної схеми синтезу, коли спочатку одержують 3-амінохінолін 26, а потім його ацилюють (схема 6, I метод). Посилання на хімічну нестійкість 3-амінохінолінів зустрічаються в літературі, але ж продукти їх перетворень залишались невивченими. Зважаючи на це, нами на прикладі 1-ізобутилпохідного 26 сумісно з Сидоренко Л.В. було проведено дослідження продукту фотохімічних процесів, яким піддавалася зазначена сполука.

За даними спектрів ПМР і хромато-мас-спектрів цей продукт має індивідуальний характер, а найбільш вірогідною структурою, що узгоджується з отриманими даними, є дихінолін 36 (схема 7). З метою підтвердження запропонованої структури було використано також і хімічний метод деструкції дихіноліну 36 г в умовах гідролізу (схема 7). Як основний продукт лужного гідролізу було ідентифіковано (хромато-мас-спектри, ТШХ) N-ізобутилантранілову кислоту (38).

Кислотний гідроліз дихінолонів 36 привів до утворення 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів (37), хоча і з дуже низькими виходами. Однак одержаний результат підказав нам шлях синтезу дигідроксипохідних 37, виходячи з 3-амінохінолінів 26. Спроба виявилася вдалою, що дало змогу рекомендувати розроблений метод як препаративний. Незважаючи на проведений комплекс досліджень з встановлення структури продуктів фотоконденсації 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів (26), остаточно підтвердити зроблений висновок дозволило рентгеноструктурне дослідження сполуки 36 г (рис. 1). При цьому встановлено наявність досить сильних внутрішньомолекулярних водневих зв’язків між атомами водню гідроксилу та карбонильним киснем у положенні 2. Ці зв’язки перешкоджають вільному обертанню хінолонових фрагментів навколо зв’язків N—C.

Зважаючи на структурні особливості 3-амінопохідних 30, які в о-положенні до аміногрупи містять гідроксил, було вирішено на їх основі здійснити синтез 2-алкіл (арил) похідних 5Н-оксазоло[4,5-c]хінолін-4-онів, що зарекомендували себе як нейротропні сполуки. В результаті було розроблено найбільш оптимальні способи синтезу цих сполук, виходячи з N-ацилхінолонів 33 (схема 8).

Якщо механізм утворення 2-алкілпохідних (схема 9, метод I) описано в літературі, то формування 2-арилоксазолохінолонів, на наш погляд, можна пояснити утворенням проміжних похідних 44, які внаслідок дегідратації під впливом оцтового ангідриду дають кінцеві продукти 41 с-ш (схема 9,метод II).

2-R'-6-Алкіл-6Н-3-оксоморфоліно[5,6-c]хінолін-5-они 52 з практично кількісними виходами було отримано циклізацією 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл-амідів галоїдкарбонових кислот 51 під впливом лужних каталізаторів (cхема 10).

Наукові публікації щодо виражених антиконвульсантних властивостей деяких похідних 3-амінохіназолонів привернули нашу увагу до цих сполук, що мають певну структурну схожість з 3-амінохінолінами 26. В результаті аналізу літературних даних ми дійшли висновку, що появі протисудомної активності сприяє наявність в структурі речовини угрупування C6H5-CH(R)-NHCOCH-. Тому об’єктами дослідження нами було обрано бензиламіди 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-оцтових кислот. Цільові бензиламіди 51 одержували двома альтернативними способами (схема 11), з яких перевагу слід надати лінійній схемі синтезу (метод А). Конвергентна схема (метод Б) потребує досить жорстких умов, недотримання яких може призвести до утворення побічних продуктів ациклічної структури. Синтез вихідного бензиламіду 3-аміно-4-оксо-хіназолін-2-іл-оцтової кислоти (50) здійснювали гідразинолізом бензоксазинону 49, одержаного при обробці бензиламіду 2-карбоксималонанілової кислоти (48) N,N-дициклогексилкарбодіімідом. Слід зазначити, що внутрішньомолекулярна циклодегідратація аміду 48 в цьому випадку відбувається, очевидно, за механізмом, аналогічним для етилового ефіру 2-карбоксималонанілової кислоти 47, тобто при участі гідроксильної групи і протону ариламідної функції.

3. 1Н-2-Оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтова кислота та її похідні.

Розширюючи напрямки цілеспрямованого пошуку БАР, було вирішено до базової структури 2-оксо-4-гідроксихіноліну ввести залишок оцтової кислоти, яка є відомим фармакофором. З одного боку, зазначені хінолони проявили себе як сполуки з різноманітними видами біологічної активності, з другого – всім добре відомі численні похідні оцтової кислоти (в тому числі такі ефективні лікарські препарати, як індометацин, парацетамол та інш.).

Спроба відтворити наведену в літературі методику синтезу 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти призвела до того, що необхідний проміжний метиловий ефір 57 було виділено з виходом усього 7%, що, доречі, узгоджується з літературними джерелами (схема 12). Ті ж джерела пояснюють таку низьку ефективність синтезу утворенням паралельно з ефіром 57 метилового ефіру азабензоциклогептенкарбонової кислоти 58, який і є основним продуктом на цій стадії. Хоча внаслідок лужного гідролізу ефір 58 перетворюється у кислоту 59, все ж загальний вихід останньої не перевищує 25Відповідь на питання щодо причин такої низької ефективності наведеного методу дає аналіз механізмів відповідних хімічних перетворень. Ясно, що побудова метилових ефірів 57 і 58 повинна перебігати через стадію утворення різних карбаніонів (55 і 56). Враховуючи, що карбоніл складноефірного угрупування має більш виражені електроноакцепторні властивості, ніж карбоніл аміду, переважне утворення аніону 56 сприймається цілком закономірним.

З цього витікало, що підвищенню виходу метилового ефіру 57 буде сприяти активування метиленової групи поряд з амідним карбонілом, і таку можливість надавало використання замість сукцинілхлориду (53) триетилового ефіру етан-1,1,2-трикарбонової кислоти (60). В результаті циклізація перебігає в необхідному напрямку, а вихід ефіру 57 підвищується практично на порядок. Відщеплення етоксикарбонільного угрупування, яке відбувається при цьому, дає підстави віднести цей синтез до того ж типу, що покладено в основу одержання 3-алкіл- (5) і 3-ациламінохінолонів (33). Запропонований метод з успіхом розповсюджено на синтез хінолін-3-пропіонової кислоти 66.

Для одержання складних ефірів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти поряд із загальновідомими методами (схема 13, Б і В) нами було використано оригінальний спосіб, що базується на застосуванні нового ацилюючого реагенту – 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-c]хінолін-2,4-діону (67, схема 13, А). На відміну від традиційних, цей спосіб має універсальний характер і може бути використаний навіть для ацилювання вищих спиртів. Додатковою аргументацією на користь запропонованого реагента є простота його синтезу (схема 13), причому найбільш економічним шляхом виявився термоліз ефіру 57 (метод I). За допомогою діону 67 було одержано також аміди хінолін-3-оцтової кислоти 70, котрі не вдалося синтезувати звичайним шляхом з ефірів. Реакційна здатність діону 67 виявилася достатньою для успішного синтезу амідів навіть із просторово ускладненими амінами (наприклад, діізопропіламіду).

Наявність метиленактивного угрупування в молекулі ефірів хінолін-3-оцтової кислоти підштовхнула нас до спроби використати їх для одержання 3-кумарин- і 3-хінолілпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, котрі цікавили нас як структурні аналоги ефективної антитиреоїдної сполуки – відповідного 3-бензімідазолілзаміщеного. Однак, всупереч сподіванням, після кип’ятіння в піперидині суміші метилового ефіру 57 з саліциловим альдегідом, замість кумаринпохідного було виділено піперидиламід 71. Зважаючи на те, що нам не вдалося одержати аміди хінолін-3-оцтової кислоти 70 ацилюванням амінів складними ефірами, найбільш вірогідним поясненням такого результату може бути проміжне утворення діону 67, який має більш виражену ацилюючу здатність. Наступна заміна піперидину на піридин, котрий виключає можливість амідування, все ж надала можливість одержати бажані 3-гетерилпохідні 72 і 73.

4. Амідовані похідні 1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот

Серед похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну особливу зацікавленість викликають аміди відповідної 3-карбонової кислоти, які є структурними аналогами 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Окрім того, що введення амідної функції надає широкі синтетичні можливості, за даними літератури зазначені 3-карбоксаміди є перспективною групою БАР. Тому однією з задач дослідження було здійснити синтез відповідних амідів із алкільними, арильними та гетерильними замісниками в амідному фрагменті молекули.

Схема 13

Як показують результати попередніх досліджень, при одержанні амідів 1-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, особливо у випадку використання коштовних амінів, найбільш придатним шляхом синтезу цільових продуктів є реакція ацилювання амінів відповідними етиловими ефірами. Цей спосіб забезпечує високі виходи та ступінь чистоти кінцевого продукту.

Нами було розглянуто різноманітні можливості одержання 1-алкілзаміщених ефірів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти алкілуванням 1-незаміщених ефірів, внаслідок чого зроблено висновок, що ці методи мають скоріше теоретичне, ніж практичне значення з причини невеликих виходів кінцевих продуктів та економічної неефективності. Тому вихідні 1-алкілзаміщені ефіри 76 було синтезовано нами за відомою схемою, тобто ацилюванням етилових ефірів N-алкілантранілових кислот етоксималонілхлоридом з наступною обробкою утворених анілідів 74 водним розчином гідроксиду калію (схема 14).

При заміні алкільного замісника на арильний провести циклізацію у водному середовищі не вдається через легкість гідролізу амідного зв’язку анілідів 76, тому реакцію проводять у спиртовому розчині етилату натрію.

Для здійснення синтезу амідованих похідних хінолін-3-карбонової кислоти з модифікацією в хіноліновій частині виходили з відповідних ефірів 85, 87.

На відміну від 4-хлорхінолін-3-карбоксилатів, які при взаємодії з ДМСО легко перетворюються в 4-гідроксипохідні, спроба замінити будь-який атом хлору ефіру 77 на гідроксигрупу цим методом не дала бажаного результату. Здійснити таку заміну вдалося за допомогою безводного ацетату натрію. При взаємодії 2,4-дихлорхінолінів з нуклеофільними реагентами зазвичай утворюється суміш 2- і 4- заміщених ізомерів. Ймовірно, що аналогічного результату можливо очікувати і у випадку ефіру 77. Однак в експерименті з еквімолекулярною кількістю ацетату натрію ця сполука утворює з високим виходом етиловий ефір 1Н-2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонової кислоти (79). Навпаки, в реакції з подвійною кількістю алкіламіну заміщується атом хлору в 4-положенні дихлорзаміщеного ефіру 77. Цікаво, що раніше аналогічний продукт було помилково ідентифіковано нами як 2-алкіламіно-4-хлорпохідне (рис. 2).

, м Схема 14

76, 81: а R = H; б R = Me; в R = Et; 80: а R = Bu; б R = CH2Ph; в R = фурфурол; 82: а R = Me; б R = Et; в R = С6Н13; 87: R= 6-Br; б R = 6,8-Cl2;

Але ж проведене пізніше рентгеноструктурне дослідження сполуки 80 а однозначно довело, що вона має структуру 2-хлор-4-бутиламіно-3-карбетоксихіноліну (рис. 3).

Подібно до 3-алкілхінолінів 5 ефіри 76 в умовах реакції бромування утворюють 3-бром–2,4-діоксопохідні 81, кислотний гідроліз яких приводить до 3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів 82 (схема 14). Цікаво, що такі ж продукти були виділені після бромування 1-R-2,4-діоксохінолін-3-карбонових кислот 31. Легкість декарбоксилювання бромзаміщених кислот 83, що відбувається вже при кімнатній температурі, свідчить про їх досить сильні кислотні властивості. Такі властивості можна пояснити як наявністю внутрішньомолекулярних водневих зв’язків (саме цим фактором пояснюють легкість амідування 1-R-2,4-діоксо-3Н-хінолін-3-карбонових кислот), так і електроноакцепторним впливом атому брому. Врешті, синтез 1-R-3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів 82 бромуванням кислот 31 настільки простий, що може бути рекомендований як препаративний.

Виходячи з міркувань, наведених вище, алкіламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 88-89 ми синтезували взаємодією відповідних етилових ефірів 76 з алкіламінами за схемою 15.

Цікаво, що обробка хлорпохідного 90 фторидом калію на окису алюмінію в безводному ацетонітрілі замість очікуваного 3-оксазолінохінолону 91 призвела до утворення 5-гідрокси-2,3-дигидро-7Н-1,4-оксазацикло[3,2-c]хінолін-6-ону (92) (метод А), структура якого була доведена зустрічним синтезом при кип’ятінні 2-хлоретиламіду з алкоголятами лужних металів або органічними основами (метод Б).

Відомо, що деякі рослини, які містять алкалоїди – похідні 2-оксо-4-гідроксихіноліну, використовують в народній фітотерапії як протисудомні засоби. Також було встановлено, що наявність S(-) 1-фенілетиламідного угрупування в молекулі похідних малонової кислоти сприяє появі виражених протисудомних властивостей. З огляду на ці факти було вирішено синтезувати 1-фенілетиламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот вказаної конфігурації та дослідити їх протисудомну дію (схема 16).

Схема 16

93 а-в: R =H, Alk C1-C5;

Спроба підтвердити оптичну чистоту одержаних амідів 93а методом спектроскопії ПМР з використанням лантаноїдних зсуваючих реагентів не дала позитивного результату, бо навіть в спектрах рацемічної суміші ()1-фенілетиламідів 93в не спостерігалося дублювання будь-яких сигналів. Вірогідно, пояснити неефективність застосованого методу в нашому випадку можливо хімічними властивостями досліджуваних сполук. Зрештою, для вирішення цього питання довелось вдатися до синтезу антиподів амідів 93а. Порівняння фізико-хімічних параметрів амідів 93а і 93б показало, що вони відрізняються лише напрямком оптичного обертання, що свідчить про їх енантіомерну чистоту.

Разом з тим привертало увагу те, що на відміну від аналогічних амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, аміди 93а і 93б мають протилежний напрямок обертання у порівнянні з вихідними 1-фенілетиламінами. Це примусило нас, для остаточного встановлення істинної просторової конфігурації утворених амідів, звернутися до методу рентгеноструктурного аналізу. Проте, дослідження, проведене на прикладі 1-амілпохідного не дало однозначної відповіді. Оскільки явище аномального розсіювання рентгенівських променів, яке полягає в основі визначення абсолютної конфігурації речовин, стає достатньо помітним тільки на атомах елементів третього та наступних періодів, було вирішено ввести в досліджувану молекулу атом брому (95, схема 16). Результати рентгеноструктурного аналізу сполуки 95 показали, що хіральний центр в його молекулі має S-конфігурацію, тобто обернення конфігурації при ацилюванні оптично діяльних 1-фенілетиламінів етиловими ефірами 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот не відбувається. Цікаво, що на відміну від свого бромнезаміщеного аналогу 93а, амід 95 має такий же напрямок обертання, як і вихідний амін.

Синтез гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти (99), який виявився ефективною місцевоанестезуючою речовиною, довів, що діалкіламіноалкіламіди 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 96 заслуговують більш пильної уваги, в тому числі (у вигляді галоїдалкілатів) як потенційні протимікробні засоби. Разом з тим, методи одержання цих сполук не забезпечували високі виходи і чистоту кінцевих продуктів, що особливо стосується 1-алкілпохідних (за даними ВЕРХ, вони, як правило, містять домішки 1Н-похідних). Враховуючи, що місцеві анестетики з огляду на особливості їх застосування (переважно у вигляді парентеральних лікарських форм) потребують особливої чистоти субстанцій, зрозумілою є актуальність розробки більш досконалого способу синтезу зазначених амідів 96.

Досить простим вирішенням цієї проблеми, як ми вже згадували раніше, є проведення Дікманівської конденсації етилових ефірів N-алкіл-2-карбалкоксианілідів малонової кислоти (74) у водному середовищі (схема 14, метод А). Солі 75, як відомо, є надзвичайно інертними по відношенню до нуклеофільних реагентів. Тому пропонується обробляти їх мінеральною кислотою з метою виділення ефірів 76, котрі потім вже піддаються амідуванню. Необхідно відмітити, що крім додаткових витрат з-за низьких температур плавлення та високої ліпофільності ефірів 76, така операція носить вельми трудомісткий характер. Уникнути цього вдалося в результаті обробки солей 75 льодяною оцтовою кислотою в спиртовому середовищі та наступного амідування, що проводиться у тому ж реакційному посуді (схема 17).

Схема 17

97: R = Alk C1-C6; N+R+R = пиперидил; морфоліл; n=2-3; 98: R=Alk C1-C8; R=R= Alk C1-C3; Alk = C1-C4; Hal = Cl, Br, J; n =2-3.

Причому, якщо при здійсненні синтезу в 96 % етанолі достатньо еквівалентної кількості оцтової кислоти, то у випадку абсолютного етанолу потребується її подвійна кількість (вірогідно, за рахунок утворення протонованої форми ацетату калію). В цілому наведена методика одержання амідів 96 досить проста у виконанні, та, разом з тим, дозволяє синтезувати кінцеві продукти 97 і 98 високого ступеня чистоти (за даними ВЕРХ, вміст основної речовини в гідрохлорідах 97 складає 99,11-99,4 %). Переваги розробленого нами методу синтезу були основою для одержання патенту України на спосіб одержання потенційного місцевоанестезуючого засобу хіноксікаїну (99).

Розглядаючи можливості одержання біологічно активних речовин за реакцією взаємодії ефірів хінолін-3-карбонових кислот з амінами, слід зважити на те, що ацилювання о-заміщених анілінів в деяких випадках супроводжується циклізацією утвореного аніліду у відповідний 3-гетерилхінолін.

Прикладом такого синтезу є взаємодія етилового ефіру 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти з о-фенілендіаміном, в результаті чого професором Українцем І.В. було одержано 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихінолін (108 а), що виявився досить перспективною антитиреоїдною субстанцією, яка сьогодні завершує доклінічні випробування під назвою “Тиреохін”. Однак, враховуючи, що впровадження нових оригінальних лікарських препаратів завжди потребує великих витрат, для одержання оптимального результату зазвичай попередньо проводяться цілеспрямовані дослідження з метою удосконалення параметрів вихідної БАР. В ході таких досліджень вивчається вплив окремих структурних фрагментів на фармакологічну дію речовини, а крім того, паралельно розробляються найбільш економічні методи її синтезу. Виходячи з цих міркувань, нами було отримано сполуки з модифікацією як в гетерильному (100, 102) так і в хіноліновому фрагменті (103. 104, 108б,в, 117, 120, 123), (схеми 18, 19).

Цікаво, що спроба перейти від 3-бензімідазолілзаміщеного хіноліну до 3-хіназолінового через циклізацію анілідів 101 при кип’ятінні в оцтовому ангідриді не мала успіху. Цільові 3-хіназолони 102 вдалося одержати з практично кількісними виходами при обробці анілідів 101 водними розчинами лугів, що не є характерним для реакції замикання хіназолонового циклу.

Бензімідазолілхіноліни 108б,в з атомами брому в бензольному кільці хінолінової системи одержано з високими виходами шляхом піролізу суміші ефірів 2-карбоксималонанілових кислот 105 з о-фенілендіаміном. До речі, ця реакція була визначена нами, як найбільш ефективний спосіб одержання “Тиреохіну”. При заміні вихідних ефірів 105 на відповідні аміди 111 нам також вдалося виділити 3-бензімідазолілпохідні 108а, але в незначній кількості. Детальне вивчення цієї реакції дозволяє вважати, що взаємодія о-фенілендіаміна з амідами 111 переважним чином перебігає через стадію утворення амідів 4-оксо-3,1-бензоксазін-2-ілоцтової кислоти (112), які потім реагують з о-фенілендіаміном з утворенням амідів 113 (шлях А). Найбільш вірогідним поясненням виділення в деяких випадках метилен-біс-2,2-бензімідазолу (114) може бути переамідування відповідних амідів бензімідазол-2-ілоцтової кислоти 113.

Другий напрямок (шлях Б) – це нуклеофільна атака амідів 111 о-фенілендіаміном по карбонільному атому вуглецю алкіламідного фрагменту, що приводить до діаніліду 106, котрий далі через сполуку 107 перетворюється в оксихінолон 108.

Здійснюючи цілеспрямований синтез речовин антитиреоїдної дії, не можна залишити поза увагою той факт, що існуючі тиреостатики містять в своїй структурі тіо- або меркаптоугрупування. Виходячи з цього, нами було одержано тіоаналоги “Тиреохіну” (108а), причому як альтернативні використовувалися шляхи введення необхідних замісників або у вихідні ефіри, або у вже готовий хінолон (схема 19). Структура монохлорзаміщеного похідного 121 підтверджена при порівнянні його ЕСП зі спектром модельної сполуки 125.

І.В. Українцем було показано, що 3-бензімідазолілхінолін 108а в невеликій кількості утворюється при піролізі суміші ацилантранілу (126) з о-фенілендіаміном. Нами було встановлено, що в середовищі розчинника ця реакція приводить до більш очікуваного для взаємодії такого типу продукту – внутрішній солі 130, яка є досить стабільною, а в умовах термолізу перетворюється в бензодіазепінохіназолон 131 (схема 20). Такий результат узгоджується з літературними даними щодо реакції між сполукою 126 і аніліном. Хоча більш детальне дослідження цієї реакції, проведене нами, показало, що поряд з основним продуктом 134 утворюється 5% аніліду 132, все ж, як і у попередньому випадку ароматичний амін переважним чином атакує атом С в положенні 2 (схема 20).

5. Біологічні властивості похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну

Біологічні дослідження синтезованих сполук проводили за 14 напрямками в НФаУ, а також у відповідних закладах України, Росії та США. Отримані при цьому результати свідчать про достатню ступінь ефективності попередніх прогнозів щодо параметрів фармакологічної дії досліджуваних структур (схема 21).

Особливої уваги заслуговує група хінолінів антитиреоїдної дії, яка на фармацевтичному ринку сьогодні представлена практично одним препаратом – мерказолілом, який до того ж є досить токсичним та обтяжений побічною дією. Окрім “Тиреохіну”, який знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень, нами одержано ще декілька цікавих тиреостатиків, найбільш перспективним з яких є піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (71). Ця сполука суттєво перевищує активність мерказолілу при відсутності струмогенної дії. Помітна антитиреоїдна дія зафіксована у деяких 2-карбаміланілідів 101, 3-кумаринхінолінів 73 та 1Н-2-оксо-3,4-дигідроксихіноліну (37а). Що ж стосується структурних аналогів “Тиреохіну”, то хоча проведені випробування і не виявили сполуки, кращої за модельну, все ж отримані результати дозволили визначити певні закономірності зв’язку “структура – дія”, що дало змогу запропонувати ряд рекомендацій для цілеспрямованого пошуку потенційних антитиреоїдних засобів.

Як і очікувалось, виражена протисудомна дія знайдена у бензиламідів хіназолілоцтових кислот 51 та у S(+)-1?-фенілетиламідів 93.

Високу вибіркову активність по відношенню до St. аureus при досить незначній токсичності виявили деякі йодалкілати 98. Разом з тим протитуберкульозна активність досліджуваних хінолінів може бути охарактеризована як помірна. Не дало позитивних результатів тестування 3-алкілпохідних 5 на наявність анти-ВІЛ- та протиракової активності. Але ці ж сполуки 5, а також їх 4-О-ацильні похідні володіють вираженими антиоксидантними та мембраностабілізуючими властивостями.

Один з гідрохлоридів 97 (2-морфолілетиламід 1-етил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти) за рівнем місцевоанестезуючої дії перевищує препарати порівняння новокаїн, тримекаїн і лідокаїн і лише незначно поступається своєму структурному аналогу – “Хіноксикаїну”, але ж значно виграє у порівнянні з усіма цими сполуками за рахунок своєї низької токсичності.

При дослідженні синтезованих хінолінів на сечовидільну функцію нирок, встановлено наявність сечогінної дії у багатьох похідних, та разом з тим вона у кращих випадках лише досягала рівня гіпотіазіду.

Високий антиексудативний ефект встановлено при дослідженні арил- та гетериламідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти; деякі з цих похідних перевищували рівень активності ортофену при значно нижчій токсичності.

Дещо несподіваним виявились дані щодо високої активності тіадіазоліламідів 88 проти деяких збудників рослинних хвороб, проте вони дають підстави розглядати ці сполуки як потенційні фунгіциди для застосування в сільському господарстві. Найбільш перспективні сполуки: піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (тиреостатична дія); 6-метилпіридил-2-амід тієї ж кислоти (протизапальна дія) і 3-ноніл-2-оксо-4-гідроксихінолін (антиоксидантна та мембраностабілізуюча дія) передано на доклінічні дослідження. На завершальній стадії доклінічних випробувань знаходиться перспективний тиреостаик „Тиреохін”.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано перспективний напрямок створення потенційних лікарських речовин на основі похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, для чого проведено систематичні, аналітичні та біологічні дослідження зазначених похідних та споріднених їм структур.

2. Розроблено оригінальні ефективні методи синтезу:

- 3-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів (спосіб має універсальний характер, використаний для одержання 3-алкіл-, 3-ациламінопохідних а також 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової та 3-пропіонової кислот);

- гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (спосіб захищено Патентом України та використано для удосконалення промислової схеми одержання місцевоанестезуючої лікарської субстанції „Хіноксикаїн”);

- 3-(кумарин-3?-іл)- та 3-(1?Н-2?-оксохінолін-3?-іл)-2-оксо-4-гідроксихінолінів;

- 1-R-3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів;

- 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів;

- 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів;

- 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів;

- 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2?-іл)хінолінів;

- бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-іл оцтових кислот.

Запропоновано механізми відповідних хімічних перетворень.

3. Вперше на прикладі етилових ефірів 2-карбалкоксималонанілових кислот надано теоретичне обгрунтування можливісті здійснення конденсації за Дікманом без застосування основних каталізаторів, що відрізняється від класичних умов цієї реакції.

4. Встановлено, що під впливом світла 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихіноліни піддаються самоконденсації з утворенням ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)амінів, структуру яких доведено методами рентгеноструктурного аналізу, хромато-мас-спектрометрії, спектроскопії ПМР та ідентифікацією продуктів їх гідролітичного розкладу. За результатами дослідження кислотного гідролізу діамінів запропоновано ефективний метод синтезу 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів.

5. Запропоновано новий ацилюючий реагент – 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом застосовано для одержання ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Вивчено альтернативні шляхи утворення зазначеного діону та обрано найбільш ефективний.

6. Одержано низку структурних аналогів активної антитиреоїдної сполуки – 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихіноліну з модифікаціями в 3-гетерильному залишку та в хінолоновій частині. В ході синтетичних пошуків досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових кислот з о-фенілендіаміном за умов піролізу та 2-карбоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику. Запропоновано механізми відповідних перетворень. Визначено найбільш оптимальний шлях синтезу „Тиреохіну”, який використано при розробці технологічного регламенту на виробництво зазначеної субстанції.

7. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за допомогою комплексу сучасних методів дослідження (спектроскопія ПМР, рентгеноструктурний аналіз, мас-спектрометрія, ІЧ- та УФ-спектроскопія, поляриметрія, ВЕРХ, ТШХ, елементний аналіз). При цьому встановлено:

- відповідність хінолінового фрагменту в молекулах відповідних